Taller 4 - MBE

Integrantes: Ronaldo García, Alejandro Madrigal, Salomón Manzur, Gregorio Múnera

​ 1) ¿Cuál es la pregunta principal subyacente en este estudio? (escriba,

además, todas las preguntas que motiven este artículo)

Pregunta principal: ¿Cuáles son los resultados clínicos del uso de Evolocumab en pacientes
que cursan con enfermedad cardiovascular?

Preguntas que adicionalmente, lo motivan:

¿Qué tan eficaz es la prevención de efectos cardiovasculares en pacientes que utilizan

evolocumab?

¿Qué tan eficaz es la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes que utilicen

evolocumab como monoterapia, en comparación con los que lo utilizan acompañado de la
terapia de estatinas/ezetimibe?

¿Qué tanto pueden reducirse los niveles de colesterol LDL y la intensidad de la terapia con
estatinas en pacientes, a los cuales se les ha añadido evolocumab?

​
​ 2) Ahora, elabore una pregunta estructurada (Formato PICO) que permita
dirigir una búsqueda de literatura, en caso de requerir ayudas adicionales para
sustentar su respuesta.

¨¿Existe algún tipo de asociación entre la disminución de valores de LDL mayores o iguales
a 70 ya en tratamiento con estatinas adicionando evolocumab 140mg cada 2 semanas,
clasificando el riesgo cardiovascular, los eventos cardiovasculares la hospitalización y la
muerte?

Población/paciente: Pacientes con enfermedad aterosclerótica cardiovascular establecida y

niveles de colesterol LDL mayores o iguales a 70 mg/dl, que estén recibiendo terapia con
estatinas.

Intervención-Exposición: Adición de (ya sea 140 mg cada 2 semanas o 420 mg mensuales)

evolocumab.

Comparativa: Comparación de pacientes descritos anteriormente, que reciben PCSK9,

específicamente Evolocumab 140 mg cada 2 semanas, frente a los que reciben placebo.
Evaluando el riesgo cardiovascular, eventos cardiovasculares, hospitalización y muerte.
Resultados: El tratamiento con evolocumab en un contexto de tratamiento con estatinas,
redujo los niveles de colesterol LDL a una mediana de 30 mg por decilitro y redujo el riesgo
de eventos cardiovasculares.

Tiempo: Seguimiento durante 2.2 años de tratamiento con evolocumab.

​ 3) Análisis según guía JAMA - ECA

1. ¿Son válidos los resultados del estudio?

- Guías primarias:

a) ¿Se aleatorizó la asignación de pacientes a los tratamientos?

- Si se aleatorizó; de la siguiente manera: En el ensayo clínico realizado, se incluyeron
27,564 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica y niveles de
colesterol LDL de cifras iguales o mayores de 70 mg/dL en terapia con estatinas. La
asignación fue aleatoria, proporción 1:1 para recibir evolocumab (140 mg cada 2
semanas o 420 mg mensuales) o un placebo en inyección subcutánea (1:1). El
seguimiento medio de los pacientes fue de 2.2 años. La aleatorización fue distribuida
doble ciego.
b) ¿Todos los pacientes que ingresaron en el estudio fueron debidamente
contabilizados y atribuidos al final del mismo?
- En este ensayo clínico aleatorizado, que se llevó a cabo entre febrero de 2013 y
junio de 2015, participaron un total de 27,564 pacientes de 49 países diferentes, lo
que representa un total de 1,242 lugares. Estos pacientes se dividieron
aleatoriamente en dos grupos, uno que recibió evolocumab (13,784 pacientes) y otro
que recibió un placebo (13,780 pacientes). En los resultados del estudio a todos los
pacientes se les describe teniendo en cuenta los procesos del tratamiento por el que
pasaron de la siguiente forma: 27,525 pacientes (99.9%) recibieron al menos una
dosis del agente de estudio. Interrupción prematura del 12.5% de los pacientes
(5.7% por año), la retirada del consentimiento en el 0.7% (0.3% por año) y la pérdida
de seguimiento en el 0.1% (0.03% por año). Aunque algunos pacientes
interrumpieron el tratamiento del estudio, se continuó el seguimiento de todos los
pacientes, tanto los que siguieron el tratamiento como los que no, por lo que
podemos concluir que todos los pacientes menos 0.1% (0,03% por año) fueron
contabilizados y atribuidos al final del estudio de forma correcta.
c) ¿Se completó el seguimiento?
- Si se completó el seguimiento, en el estudio se deja claro que a pesar de que no
todos los pacientes completaron el estudio, si se especifica de forma clara el
 desenlace de cada uno de la siguiente forma: 27,525 pacientes (99.9%) recibieron al
menos una dosis del agente de estudio. Interrupción prematura del 12.5% de los
pacientes (5.7% por año), la retirada del consentimiento en el 0.7% (0.3% por año) y
la pérdida de seguimiento en el 0.1% (0.03% por año), en ambos grupos de estudio,
las tasas fueron similares. En el estudio, los pacientes fueron seguidos durante un
período de 26 meses, en promedio, un rango de 22 a 30 meses. Durante este
tiempo, se registraron 59,865 años de seguimiento. Siendo la identificación del punto
final primario completa para el 99.5% de los años-paciente potenciales de
seguimiento.
d) ¿Se analizaron los pacientes en los grupos a los que fueron
aleatorizados?
- Según el artículo los pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria en dos grupos
de estudio, asignando así a un grupo a los pacientes que iban a recibir
EVOLOCUMAB y a otro grupo a los que recibieron un placebo. En el artículo se
especifica el porcentaje de pacientes de cada grupo, los pacientes que
descontinuaron tanto el medicamento como el placebo, los que murieron durante el
tratamiento y los que se se incluyeron en el análisis de eficacia-seguridad de ambos
grupos.

- Guías secundarias:
e) ¿Los pacientes, los trabajadores sanitarios y el personal del estudio
estaban "ciegos" al tratamiento?
- Según el artículo el personal del estudio tenía conocimiento de qué pacientes
recibían el medicamento y cuáles recibían el placebo. Los pacientes y los
trabajadores sanitarios no tenían conocimiento de quienes recibían o no el
medicamento. El artículo nos menciona que ni los pacientes, ni los trabajadores de
la salud, ni el personal del estudio tenía información de algunos valores de lípidos.
f) ¿Eran los grupos similares al comienzo del ensayo?
- La respuesta es sí, los grupos eran muy similares al comienzo del ensayo ya que el
número de participantes en cada grupo varía en apenas cuatro participantes, la
edad, el sexo, la raza, el peso entre otras variables coincidían o tenían datos muy
similares.
g) Aparte de la intervención experimental ¿los grupos recibieron el mismo
trato?
- Al inicio del estudio se puede encontrar una gran diferencia entre el tratamiento ya
que el 69,3% de los pacientes estaba en tratamiento médico con estatinas de alta
intensidad pero al momento de tomar algunos parámetros de control como lo es el
colesterol LDL y al evaluar riesgos a largo plazo de estos pacientes se notó una
diferencia considerable entre los pacientes que recibieron estatinas los cuales
tuvieron una mejor evolución, disminuyendo así el riesgo de desarrollar algún evento
no deseado.

2. ¿Cuáles fueron los resultados?

 a) ¿Qué tan grande fue el efecto del tratamiento?

El evolocumab demostró tener un impacto multidimensional en la salud cardiovascular de

los pacientes. Si bien, los resultados demostrados se limitan a modificar el riesgo
cardiovascular, se encontró que los hallazgos permean la gran mayoría de los rubros a
tratar en este ámbito en particular. Es por esto, que según los autores, se demostró que la
adición de este inhibidor de PCSK9 a la terapia con estatinas, redujo significativamente el
riesgo de presentar nuevos eventos cardiovasculares, muerte cardiovascular, infartos
miocárdicos, accidentes cerebrovasculares y hospitalización por angina inestable o
revasculación coronaria. Además, se demostró que el fármaco en estudio, logró reducir la
intensidad de la terapia con estatinas, así como niveles de colesterol LDL en sangre. Es por
esto, que se podría confirmar la gran magnitud del efecto del evolocumab.

“ La magnitud del beneficio de evolocumab en la reducción del riesgo de eventos coronarios

mayores, ataques cerebrovasculares y revascularización coronaria urgente es en gran
medida consistente con el beneficio observado con las estatinas en la reducción del
colesterol LDL por milimol/litro.”

b) ¿Cuán precisa fue la estimación del efecto del tratamiento?

Específicamente, los autores mencionan una disminución de niveles de colesterol LDL en

sangre de hasta 59%, comparándolo con el placebo; 15% en la reducción de la variable
principal y 20% en la variable secundaria de riesgo cardiovascular (citadas y explicadas
detenidamente en el siguiente párrafo). Se podría decir entonces, que la estimación del
efecto del tratamiento fue respaldada por cifras congruentes y que por lo tanto ha sido
bastante precisa.

“Cuando se añadió al tratamiento con estatinas, el inhibidor de PCSK9 evolocumab redujo

los niveles de colesterol LDL en un 59% respecto a los niveles basales en comparación con
placebo, desde una mediana de 92 mg por decilitro (2,4 mmol por litro) hasta 30 mg por
decilitro (0,78 mmol por litro). Este efecto se mantuvo sin evidencia de atenuación. En este
estudio específico de resultados cardiovasculares, encontramos que la adición de
evolocumab a la terapia con estatinas redujo significativamente el riesgo de eventos
cardiovasculares, con una reducción del 15% en el riesgo de la variable principal compuesta
de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización
por angina inestable o revascularización coronaria y una reducción del 20% en el riesgo de
la variable secundaria clave clínicamente más grave de muerte cardiovascular, infarto de
miocardio o accidente cerebrovascular.

(...)

En conclusión, la inhibición de PCSK9 con evolocumab en un contexto de tratamiento con

estatinas redujo los niveles de colesterol LDL a una mediana de 30 mg por decilitro (0,78
mmol por litro) y redujo el riesgo de acontecimientos cardiovasculares. Estos hallazgos
muestran que los pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica se benefician de
la disminución de los niveles de colesterol LDL por debajo de las metas actuales.”
3. ¿Los resultados me ayudarán a cuidar a mis pacientes?

a) ¿Pueden aplicarse los resultados al cuidado de mi paciente?

La población del estudio, aunque es muy específica, probablemente comparte

características con nuestros pacientes, un paciente con enfermedad aterosclerótica y otras
enfermedades crónicas no transmisibles, en tratamiento con estatinas, al cual queremos
impactar más en su riesgo cardiovascular.

¨La edad media de los pacientes fue de 63 años, y el 24,6% de los pacientes eran mujeres;
El 81,1% de los pacientes tenían antecedentes de infarto de miocardio, el 19,4%
antecedentes de ictus no hemorrágico previo y el 13,2% enfermedad arterial periférica
sintomática. Al inicio del estudio, el 69,3 % de los pacientes recibía tratamiento con
estatinas de alta intensidad y el 30,4 % recibía tratamiento con estatinas de intensidad
moderada; El 5,2% de los pacientes también tomaban ezetimiba. Durante el ensayo, sólo el
9,8 % de los pacientes presentó alteraciones en su tratamiento hipolipemiante de base. La
tasa de uso de terapias preventivas secundarias fue alta, con el 92,3 % de los pacientes
tomando terapia antiplaquetaria, el 75,6 % tomando bloqueadores beta y el 78,2 % tomando
un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o un bloqueador del receptor
de angiotensina (ARB), un antagonista de la aldosterona, o ambos al ingresar al ensayo.¨

b) ¿Se consideraron todos los resultados clínicamente importantes?

En el contexto de riesgos, los resultados son una disminución muy marcada de estos, pero
cuando se habla de tasas de eventos cardiovasculares, como muerte cardiovascular,
muerte por cualquier causa, hospitalización por angina inestable o hospitalización por
insuficiencia cardiaca descompensada, el evolocumab no mostró diferencias
estadísticamente significativas. Ahora, en el contexto de importancia clínica, aunque las
tasas no cambiaron significativamente, los riesgos sí y eso es en lo que nosotros buscamos
impactar en un paciente crónico y es la manera que tenemos de cuantificar que tan
bueno/malo está siendo nuestro tratamiento de elección. Entonces en congruencia con eso,
sí son clínicamente importantes.

¨Evolocumab redujo significativamente el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de

miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable o
revascularización coronaria. (...)

La magnitud de la reducción del riesgo con respecto al criterio principal de valoración tendió
a aumentar con el tiempo, del 12 % (IC del 95 %, 3 a 20) en el primer año al 19 % (IC del 95
%, 11 a 27) después del primer año. año. Asimismo, para el punto final secundario clave, la
reducción del riesgo aumentó del 16 % (IC del 95 %, 4 a 26) en el primer año al 25 % (IC
del 95 %, 15 a 34) después del primer año.

En términos de resultados individuales, evolocumab no tuvo ningún efecto observado sobre

la mortalidad cardiovascular y, por lo tanto, los valores de P para otros resultados deben
considerarse exploratorios. Hubo reducciones del 21 al 27 % en el riesgo de infarto de
miocardio, accidente cerebrovascular y revascularización coronaria, pero no se observaron
efectos en las tasas de hospitalización por angina inestable, muerte cardiovascular u
hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o muerte por
cualquier causa.¨

c) ¿Los beneficios probables del tratamiento valen los posibles daños y costos?

Teniendo los beneficios claros y viendo que no hay efectos adversos mayores o posibles
daños a los cuales se enfrenten estos pacientes, relacionados con el tratamiento de
evolocumab, el único factor importante sería el costo, el cual, en Colombia al día de hoy
está alrededor de 700.000 cop, pero teniendo en cuenta que en la actualización del Plan de
Beneficios en Salud de diciembre del 2021 este medicamento se incluye, deja de ser el
costo una preocupación para el personal salud. Entonces se podría concluir que los
beneficios sí valdrían los posibles daños y costos.

¨No se observaron diferencias significativas entre los grupos en las tasas generales de
eventos adversos, eventos adversos graves o eventos adversos que se cree que están
relacionados con el agente del estudio y conducen a la interrupción del régimen del estudio.
Asimismo, las tasas de eventos relacionados con los músculos, cataratas, eventos adversos
neurocognitivos y accidente cerebrovascular hemorrágico no difirieron significativamente
entre los dos grupos. Las reacciones en el lugar de la inyección fueron raras, pero fueron
más frecuentes con evolocumab (2,1 % frente a 1,6 %). La gran mayoría de las reacciones
(aproximadamente el 90 % en cada grupo) se clasificaron como leves y solo el 0,1 % de los
pacientes de cada grupo dejó de recibir el agente del estudio debido a una reacción en el
lugar de la inyección. Las tasas de casos adjudicados de diabetes de nueva aparición no
difirieron significativamente entre los dos grupos (cociente de riesgos instantáneos, 1,05; IC
del 95 %, 0,94 a 1,17). Las tasas de reacciones alérgicas tampoco difirieron
significativamente entre los grupos (3,1 % frente a 2,9 %). En el grupo de evolocumab, se
desarrollaron nuevos anticuerpos de unión en 43 pacientes (0,3 %) y no se produjo
desarrollo de anticuerpos neutralizantes en ningún paciente.¨