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Antidepresivos e insomnio: estudios en pacientes que consultan por insomnio
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Palabras clave:
The drawbacks in the prolongate consume of the BZD hypnotics and the new no-BZD molecules,
cause the searching of alternatives in the pharmacological treatment of insomnia. The important
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comorbility between insomnia and depression, added to the impact of some antidepressants in
the sleep regulation neurotransmission mechanisms, justify their use in the insomniacs patients.
There are few controlated studies made with antidepressants in no-depressed insomniacs patients
and it is necessary more information, but the results with the assayed drugs are in general
positive. In fact, in the last years it is observed an increased tendency in the prescription of
antidepressants drugs in the treatment of insomnia and a retraction in the use of the BZD-
receptors antagonist drugs.
Keywords:
TEXTO COMPLETO
INTRODUCCIÓN
El tratamiento del insomnio crónico está lejos de ser el adecuado, y las medidas farmacológicas
descansan fundamentalmente en sustancias hipnoticosedantes, que distan mucho de lo que
podría considerarse el inductor ideal del sueño. Ello explica la constante búsqueda de alternativas
a las benzodiazepinas (BZD) como fármacos para ayudar a dormir.
La presente revisión tiene como objetivo estudiar la aplicación de los fármacos antidepresivos
sedantes para el tratamiento de pacientes que consultan por insomnio, para lo que analizaremos
los inconvenientes del uso de las BZD, el problema de la comorbilidad insomnio/depresión,
algunos aspectos de la neurotransmisión en la regulación del sueño afectados por los distintos
fármacos antidepresivos, los estudios realizados con administración de diversos antidepresivos en
pacientes insomnes, la información sobre tendencias en la prescripción de psicofármacos en el
insomnio y, por último, aportaremos datos de nuestra propia experiencia acerca de prescripción
de antidepresivos en los pacientes que consultan por insomnio.
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Los fármacos de elección como hipnóticos son los agonistas de los receptores BZD2, pero éstos,
aunque eficaces a corto plazo1,3, presentan una serie de inconvenientes con su administración
prolongada, por lo que no se recomienda su uso por tiempo superior a 4 semanas1. Por otro lado,
su prescripción no se recomienda en pacientes con historia de abuso de drogas o alcohol.
Asimismo, están contraindicados en mujeres embarazadas y en pacientes con apnea del sueño.
Deben usarse con una cuidada vigilancia en pacientes con enfermedad hepática, renal o
pulmonar, y debe tenerse precaución cuando se administran a personas ancianas2.
Estas medicaciones hipnóticas presentan una serie de efectos indeseables, en función de las dosis
utilizadas, los perfiles farmacocinéticos de cada molécula y la duración de su administración4. Se
han descrito problemas de amnesia anterógrada, sedación residual diurna, insomnio de rebote al
suprimir su administración (sobre todo en moléculas con una vida media corta o intermedia), y
dependencia tanto psíquica como física2,5.
COMORBILIDAD INSOMNIO-DEPRESIÓN
El insomnio crónico suele conllevar una peor sensación subjetiva de salud física y psíquica.
Numerosos estudios han evidenciado una estrecha relación entre el insomnio y los trastornos
psiquiátricos, sobre todo afectivos, de forma que entre una tercera parte y la mitad de pacientes
con quejas de insomnio reúnen criterios diagnósticos de los trastornos psiquiátricos aludidos6.
Por otro lado, es sabido que el incremento del estrés o la deficiente capacidad para afrontarlo
están presentes en un gran número de insomnes. También se ha descrito que hasta un 80% de
pacientes con insomnio secundario a alteraciones médicas tiene puntuaciones significativamente
altas en una o más escalas clínicas del Minnesota Multiphasic Personality Inventory (MMPI), lo
que sugiere una relación muy estrecha entre el insomnio y la sintomatología psiquiátrica7.
En sentido contrario, los pacientes con trastornos psiquiátricos presentan quejas sobre su sueño.
Los enfermos con depresión son los mejor y más extensamente estudiados, y la enfermedad en
que parece haber una mayor modificación de los patrones de sueño es la depresión. Pero el
aspecto más relevante para nuestra revisión es dilucidar si hay una relación específica entre el
insomnio y la depresión, y cuál es la secuencia de esta relación. La alteración del sueño, ¿es causa
de la depresión?, ¿es una secuela? o ¿es un epifenómeno? Para ello hacen falta estudios
epidemiológicos prospectivos con seguimientos prolongados en el tiempo.
Ford y Kamerow8, en uno de los trabajos más rigurosos de investigación epidemiológica sobre
alteraciones del sueño y psicopatología, observaron que el riesgo de desarrollar un nuevo episodio
de depresión mayor era más alto en los pacientes con insomnio al inicio del estudio, y que
persistía un año más tarde, que en aquellos que no tenían insomnio, o que si lo tenían al inicio se
resolvía en poco tiempo. En otro estudio prospectivo, realizado en ancianos que vivían en
residencia, se muestra que el insomnio es el mejor predictor para el desarrollo de depresión9, y
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otro estudio realizado en estudiantes jóvenes, con una media de seguimiento posterior de 34
años, estableció que los sujetos con insomnio en el período de estudiante en la universidad tenían
un mayor riesgo (riesgo relativo, 2) de padecer depresión que los que presentaron insomnio por
estrés a una edad posterior (riesgo relativo, 1,8), en comparación con los sujetos sin problemas de
sueño10. Dado que la alteración del sueño forma parte de los criterios diagnósticos para la
depresión, podría objetarse que el insomnio no indica más que la existencia de una depresión
subclínica, pero estudios llevados a cabo en adultos jóvenes11 y mayores12 confirman el alto peso
que tiene el insomnio como factor causal de depresión, en comparación con otros síntomas
específicos de depresión, al valorar la contribución independiente de cada uno de ellos.
Estas observaciones, tal como sugiere Reynolds13 van en la línea del concepto teórico, que
considera que las alteraciones del sueño preceden a la expresión clínica completa de la depresión,
más que ser una secuela de ésta o un epifenómeno, lo que lleva a plantear 2 cuestiones: en
primer lugar, el posible papel preventivo de futuros trastornos psiquiátricos que desempeña
reconocer y tratar temprana y adecuadamente los insomnios, y en segundo lugar, reforzar la
justificación para una indicación y un uso de antidepresivos sedantes en el tratamiento de
pacientes que consultan por insomnio.
Tradicionalmente se ha considerado que la reducción del sueño REM ejercida por los
antidepresivos forma parte de su mecanismo de acción y es consecuencia del efecto
anticolinérgico y antimuscarínico, junto con el efecto facilitador noradrenérgico y serotoninérgico
de estos fármacos. Sin embargo, el incremento de sueño REM producido por algunos fármacos
antidepresivos, como la meclobamida y la nefazodona, introduce dudas a este respecto14.
Más relevante para el tema que nos ocupa es la acción de los fármacos antidepresivos sobre el
sueño no REM profundo. En la regulación de este sueño desempeñan un papel relevante las vías
del 5-hidroxi-triptófano (5HT), con un protagonismo de los receptores 5HT2A/2C. Ambos
receptores están estrechamente relacionados y es difícil precisar si el incremento de sueño no
REM profundo en humanos es debido al bloqueo del receptor 2A, al bloqueo del 2C o al de
ambos. Varias sustancias antidepresivas, especialmente los fármacos tricíclicos, la mianserina y la
trazodona, tienen una afinidad significativa por los receptores 5HT2A y 5HT2C, y su
administración aguda antagoniza las respuestas conductuales facilitadas por estos receptores.
Estos fármacos ejercen también una influencia positiva en la continuidad del sueño, por una
acción sedativa a través de bloqueadores α1-adrenoceptor y H1-receptor, combinada con su
acción bloqueadora de receptores 5HT2A/2C. Sin embargo, los antidepresivos no sedantes, como
la ritanserina y la nefazodona también mejoran las medidas de continuidad del sueño
posiblemente de forma exclusiva a través del bloqueo de los receptotes 5HT2A/2C14.
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Fármacos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o los inhibidores
de la monoaminooxidasa (IMAO) no tienen afinidad por los receptores 5HT2A/2C, con excepción
de la discreta afinidad de la fluoxetina por el receptor 5HT2C, y su acción sobre el sueño no REM
profundo es inexistente o bien lo reducen. En consecuencia, los ISRS tampoco mejoran la
continuidad del sueño, al menos inicialmente14.
Es un hecho constatado, tanto en sujetos sanos como en pacientes deprimidos, que los
antidepresivos mejoran la eficiencia del sueño, incrementan el sueño de ondas lentas y acortan la
latencia de inicio al sueño. Los tricíclicos sedantes (amitriptilina, doxepina y nortriptilina) son
eficaces para la inducción y el mantenimiento del sueño, pero la sedación diurna puede ser
relevante y, además, tienen efectos secundarios por su actividad anticolinérgica, que pueden ser
problemáticos, sobre todo en ancianos14,16,17. La trazodona es un antidepresivo atípico muy sedante
que mejora la continuidad del sueño, y sus efectos secundarios más relevantes son un exceso de
sedación diurna, hipotensión y priapismo18,19,20,21. Entre los ISRS, los hay que incluso pueden causar
insomnio, como la fluoxetina y la sertralina, mientras que los hay más sedativos, como la
paroxetina. Lo cierto es que existe el concepto arraigado de que los antidepresivos sedantes
pueden ser eficaces en pacientes insomnes no deprimidos y, de hecho, su utilización en este
sentido cada vez es más habitual, a pesar de que esta idea no está documentada suficientemente,
pues se han realizado pocos estudios controlados y afectan a fármacos, como la trimipramina, la
trazodona, la paroxetina y la doxepina.
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14 días tras suspender éste y estar tomando un placebo. Se obtuvieron datos objetivos del sueño
mediante monitorización electroencefalográfica (EEG) a domicilio y simultáneamente se aplicaron
tests psicométricos para evaluar síntomas de retirada, así como escalas subjetivas de calidad del
sueño y buen funcionamiento diurno. Con una dosis media de 166 mg, la trimipramina produjo
una mejoría significativa en la eficiencia del sueño y en el tiempo total de sueño, con un descenso
significativo del tiempo de vigilia. No se observó una reducción del sueño REM, ni se modificó el
sueño de ondas lentas. Los pacientes refirieron una mejoría subjetiva en la calidad de su sueño
nocturno y de su funcionamiento diurno. Los efectos secundarios se limitaron a sequedad de
boca, que se atribuyó a efectos anticolinérgicos de la sustancia. La suspensión del fármaco o la
discontinuidad en su administración no provocaron insomnio de rebote, aunque un subgrupo de
7 pacientes rebajó el tiempo total de sueño hasta valores inferiores a los basales, pero sin un
empeoramiento en la calidad subjetiva del sueño. Se concluyó que la trimipramina tenía
propiedades inductoras del sueño y era bastante bien tolerada, a pesar de que la dosis requerida
era elevada, aunque en ancianos debía considerarse la presencia de efectos anticolinérgicos y
debía extremarse la vigilancia de posibles cambios hemáticos. En otro estudio controlado, doble
ciego, realizado recientemente23, con dosis de 100 mg de trimipramina, se ha confirmado su
eficacia y se han observado unos resultados similares en cuanto a los datos objetivos y subjetivos
del sueño.
La paroxetina ha sido también objeto de estudio en cuanto a su eficacia para mejorar la calidad
del sueño25. En un trabajo abierto y con dosis flexibles, en 15 pacientes que cumplían criterios
diagnósticos DSM-IV de insomnio primario, se administró paroxetina una hora antes de acostarse
durante 6 semanas. La dosis media fue de 20 mg/día. Los pacientes fueron evaluados mediante
diarios de sueño, registros polisomnográficos, aplicados al inicio y al final del tratamiento, y
entrevistas clínicas semanales estandarizadas. Aunque los autores concluyen que se produjo una
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Respecto de la doxepina, se han publicado 2 trabajos, uno en 199626 y otro en 200127. En el primero
se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, en el que se administraron 25 mg de doxepina o
placebo a 10 pacientes con insomnio primario crónico y a 5 sujetos sanos. Se constató que tanto
tras un período de 2 semanas después de una única administración por vía intravenosa, como tras
un período de 3 semanas de administración oral diaria de 25 mg, se mejoraba la calidad y la
cantidad del sueño, y además se restauraba la secreción nocturna de melatonina. En el segundo
se realizó también un estudio aleatorizado, doble ciego, en el que se administró placebo o
doxepina a bajas dosis (25-50 mg) en un grupo de 47 pacientes que reunían criterios DSM-IV
diagnósticos de insomnio primario, con una evolución de varios años. Se obtuvieron datos
objetivos del sueño mediante polisomnografía, aplicada en condiciones basales, la primera noche
de tratamiento, a las 4 semanas, al inicio de la retirada y al finalizarla, a las 2 semanas. Las
características del sueño mejoraron rápidamente, con especial énfasis en el mantenimiento del
sueño, así como el rendimiento diurno. En algunos pacientes se observó insomnio rebote y 2 de
ellos fueron retirados del estudio, por los efectos indeseables aparecidos (incremento de las
enzimas hepáticas, leucopenia y trombopenia). Los autores concluyen que la doxepina es una
alternativa razonable para el tratamiento de insomnes, cuando éstos no pueden ser tratados con
fármacos agonistas de los receptores benzodiazepínicos.
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Sin embargo, hay algunos datos que indican un estancamiento en la prescripción y uso de los
hipnótico-sedantes BZD (a pesar de que siguen siendo el fármaco de elección para el tratamiento
del insomnio) y un incremento del consumo de antidepresivos en las alteraciones del sueño.
En una revisión sobre tendencias de prescripción en el tratamiento del insomnio se evalúan los
patrones de tratamiento farmacológico entre los años 1987 y 1996 en Estados Unidos37. Durante
20 años, los hipnóticos BZD han sido la medicación más prescrita para el insomnio y, a partir de
1993, el zolpidem había llegado a ser el hipnótico más usado. Estos hipnóticos han demostrado
ser eficaces pero, a pesar de ello, entre 1987 y 1991 hubo una reducción generalizada del
tratamiento farmacológico del insomnio junto con un incremento del tratamiento sintomático no
hipnótico, tendencia que se ha visto confirmada en los años siguientes, hasta 1996. En estos 10
años se ha observado una reducción del 53,7% en la prescripción de hipnóticos agonistas de los
receptores BZD, frente a un incremento del 146% en la prescripción de fármacos antidepresivos,
fundamentalmente trazodona. Junto a ello se ha producido una reducción del 63,2% de "otros
fármacos", y la prescripción de otras BZD "no hipnóticas" se ha mantenido estable. Es decir, se ha
producido un cambio importante, y mientras que en 1987 se originaban 5 veces más
prescripciones de hipnóticos que de antidepresivos, en 1996 hay más prescripciones de
antidepresivos para el insomnio que de hipnóticos. El antidepresivo más recetado en 1987 era la
amitriptilina, que ha pasado de un 4,2% de las prescripciones en 1987 a un 10,5% en 1996. La
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trazadona ha pasado de un 2,2 a un 17,7%. En conjunto los fármacos más prescritos fueron la
trazadona y el zolpidem. Las dosis utilizadas de trazadona fueron de 100 mg o menos en el 66,5%
de los pacientes. En el 38,2% de las prescripciones, la trazodona se asoció a la administración de
otro antidepresivo, fundamentalmente (30%) un ISRS y, en mucha menor proporción, un
inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, y tricíclicos o tetracíclicos. Los motivos
de esta conducta médica en las prescripciones no aparecen claros, pero probablemente tienen
relación con la dependencia y los efectos indeseables del uso continuado de los hipnóticos, junto
a un incremento de las terapias conductuales, una reducción de la percepción de la necesidad de
tratamiento y otras posibles influencias. Los autores del estudio se muestran críticos con esta
tendencia y no encuentran justificación para ella, a pesar de la relación del insomnio con la
depresión, pues las dosis utilizadas de trazodona son inferiores a las postuladas como
antidepresivo. Asimismo, resaltan la escasez de estudios controlados que avalen la eficacia
hipnótica de la trazadona y que aporten documentación acerca de las dosis eficaces, la duración
del tratamiento y los efectos secundarios.
EXPERIENCIA PROPIA
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1. Aplicación ineludible a todos los pacientes de medidas de higiene del sueño y terapia cognitivo-
conductual.
BIBLIOGRAFÍA
[2] Treating Insomnia in the primary care setting. Washington DC: National Sleep Foundation, 2000.
[6] Consequences of Insomnia and Its Therapies. J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl 10):33-8.
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[25] Nowell PD, Reynolds CF, Buysse DJ, Dew MA, Kupfer DJ..
Paroxetine in the treatment of primary insomnia: preliminary clinical and electroencephalogram sleep data..
J Clin Psychiatry, 60 (1999), pp. 89-95
Medline
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