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SÍNDROME DE PRADER-WILLI (Ausencia de 15q11-q13 de origen
CASO 38 paterno, MIM 176270)
Deleción cromosómica, disomía uniparental
PRINCIPIOS
• Impresión
• disomía uniparental
• Microdeleción
• Recombinación entre secuencias de ADN repetidas
PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS
• Edad de inicio: Infancia
• Dificultades de alimentación infantil
• Hiperfagia y obesidad infantil
• Hipotonía
• Deterioro cognitivo
• Baja estatura
• Dismorfismo
HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
JT nació a las 38 semanas de gestación después de un embarazo y un
parto sin complicaciones. Era la segunda hija de padres no
consanguíneos. Poco después del nacimiento, sus padres y las
enfermeras notaron que estaba hipotónica y se alimentaba mal. Sus
padres y su hermana mayor gozaban de buena salud; ella no tenía
antecedentes familiares de neuromuscular,
trastornos del desarrollo, genéticos o de la alimentación. La revisión
de la historia clínica no reveló antecedentes de convulsiones
manifiestas, insultos hipóxicos, infección, anomalías cardíacas o
anomalías de electrolitos o glucosa en sangre. En el examen, JT no
tenía dificultad respiratoria ni dismorfismo; su peso y talla eran
apropiados para la edad gestacional; estaba severamente hipotónica
con letargo, llanto débil, reflejos disminuidos y mala succión. La
evaluación posterior incluyó pruebas de infecciones congénitas e
hipotiroidismo congénito; mediciones de amonio en sangre,
aminoácidos en plasma y ácidos orgánicos en orina; micromatriz
cromosómica; y prueba de metilación para la región de Prader-Willi/
Angelman en 15q11-13 (consulte el Capítulo 6).SNRPN), y la
micromatriz cromosómica reveló una deleción en el cromosoma
15q11-q13. El genetista explicó a los padres que JT tenía el síndrome
de Prader-Willi. Después de mucha discusión y reflexión, los padres
de JT decidieron que no podían cuidar a una niña discapacitada y la
dieron en adopción.
ANTECEDENTES
Etiología e incidencia de la enfermedad
El síndrome de Prader-Willi (PWS, MIM 176270) es un trastorno del
desarrollo panétnico causado por la pérdida de expresión de genes en el
cromosoma 15q11-q13 derivado del padre. La pérdida de genes
expresados paternamente puede surgir por varios mecanismos;
aproximadamente el 70% de los pacientes tiene una deleción de 15q11-
q13, el 25% tiene disomía uniparental materna, menos del 5% tiene
mutaciones dentro del elemento de control de impronta y menos del 1%
tiene otra anomalía cromosómica (consulte el Capítulo 6). PWS tiene una
incidencia de 1 en 10.000 a 1 en 15.000 nacidos vivos.
Patogénesis
Muchos genes dentro de 15q11-q13 se expresan de manera
diferencial, dependiendo de si la región se hereda del padre
o de la madre. En otras palabras, algunos genes expresados
por 15q11-q13 paterno no se expresan por 15q11-q13
materno, y otros genes expresados por 15q11-q13
materno no se expresan por 15q11-q13 paterno. Este
fenómeno de expresión diferencial de un gen según se
herede del padre o de la madre se conoce como impronta
(véanse los capítulos 3 y 6). El mantenimiento de la
expresión correcta de genes impresos requiere el cambio de
la impresión al pasar por la línea germinal; todas las
improntas se apagan en las células gonadales, y luego las
improntas maternas se activan en los óvulos, mientras que
las improntas paternas se activan en los espermatozoides.
La eliminación de 15q11-q13 durante la meiosis masculina da lugar a
niños con SPW porque a los niños formados a partir de un
espermatozoide que lleva la eliminación les faltarán genes que están
activos solo en el 15q11-q13 derivado del padre. El mecanismo que
subyace a esta eliminación recurrente es la recombinación ilegítima
entre secuencias repetidas de pocas copias que flanquean el intervalo de
eliminación (ver Capítulo 6). Con menos frecuencia, la herencia de una
deleción que abarca esta región ocurre si un paciente hereda un
cariotipo desequilibrado de un padre que tiene una translocación
equilibrada.
El hecho de no cambiar las improntas maternas a improntas
paternas durante la meiosis masculina da lugar a niños con PWS
porque los niños formados a partir de un espermatozoide con una
impronta materna 15q11-q13 no podrán expresar genes activos
solo en la impronta paterna 15q11-q13. La falla de impresión surge
de mutaciones dentro del elemento de control de impresión.
La disomía uniparental materna también da lugar a PWS porque el
niño tiene dos cromosomas 15 maternos y ningún cromosoma 15
paterno. Se cree que la disomía uniparental materna se desarrolla de
forma secundaria al rescate de la trisomía, es decir, la pérdida del
cromosoma 15 paterno de un producto concebido con trisomía del
cromosoma 15 secundario a no disyunción materna.
A pesar de las observaciones de que la pérdida de una impronta
paterna 15q11-q13 da lugar a PWS, ya pesar de la identificación de
muchos genes impresos dentro de esta región, aún se desconoce la
causa precisa de PWS. Aún no se ha demostrado definitivamente que
PWS sea el resultado de una mutación en un gen específico.
Fenotipo e Historia Natural
En la primera infancia, PWS se caracteriza por hipotonía grave, dificultades
para alimentarse e hipogonadismo, con criptorquidia en los varones. La
hipotonía mejora con el tiempo, aunque los adultos permanecen levemente
hipotónicos. El hipogonadismo, que es de origen hipotalámico, no mejora con
la edad y suele provocar un desarrollo puberal retrasado e incompleto, así
como infertilidad. Las dificultades de alimentación generalmente se resuelven
dentro del primer año de vida, y entre 1 y 6 años, los pacientes desarrollan una
hiperfagia extrema y un comportamiento de búsqueda de alimentos
(acaparamiento, búsqueda de comida y robo). Este comportamiento y una baja
tasa metabólica provocan una marcada obesidad. La obesidad es una de las
principales causas de morbilidad debido en gran parte a la enfermedad
cardiopulmonar y

Figura C-38 Niña de 12 meses con síndrome de Prader-Willi. Tenga en cuenta su
coloración clara, diámetro bifrontal estrecho, ojos en forma de almendra y boca hacia
abajo. La hiperfagia, con la obesidad central resultante, generalmente no comienza
hasta la edad de 2 a 6 años.Ver Fuentes y Agradecimientos.
diabetes mellitus no insulinodependiente (tipo 2). La longevidad
puede ser casi normal si se evita la obesidad.
La mayoría de los niños con PWS tienen retraso en el desarrollo
motor y del lenguaje, así como una discapacidad intelectual leve (CI
promedio, 60 a 80). También tienen problemas de conducta, como
berrinches, trastornos obsesivo-compulsivos y mala adaptación a los
cambios de rutina. Estos problemas de comportamiento continúan hasta
la edad adulta y siguen siendo incapacitantes. Aproximadamente del 5%
al 10% de los pacientes también desarrollan psicosis durante la edad
adulta temprana.
Otras anomalías asociadas con PWS incluyen estatura baja,
escoliosis, osteoporosis y dismorfismo. Las características
dismórficas incluyen un diámetro bifrontal estrecho, ojos
almendrados, boca triangular y manos y pies pequeños.Figura C-38).
Además, muchos pacientes tienen hipopigmentación del cabello, los
ojos y la piel.
Gestión
Aunque a menudo se sospecha sobre la base de la historia y las
características físicas, el diagnóstico de PWS se define por la ausencia de
una impronta paterna 15q11-q13. La pérdida de la impronta paterna se
detecta mediante análisis de ADN que muestran que el
CASO 38 — SÍNDROME DE PRADER-WILLI 467
Los genes impresos tienen solo un patrón de metilación materno. Si
los estudios de ADN confirman PWS, el asesoramiento genético
requiere un cariotipo posterior y FISH para 15q11-q13 para
determinar si PWS surgió de la herencia de una translocación
cromosómica.
Actualmente no hay medicamentos disponibles para tratar la hiperfagia; una
dieta muy baja en calorías y restrictiva y el ejercicio siguen siendo los pilares para el
control de la obesidad. El reemplazo de la hormona del crecimiento puede normalizar
la estatura y mejorar la masa corporal magra. El reemplazo de hormonas sexuales
promueve características sexuales secundarias, pero con frecuencia empeora los
problemas de comportamiento en los hombres y aumenta el riesgo de accidente
cerebrovascular en las mujeres. El manejo del comportamiento y los inhibidores de la
recaptación de serotonina son las terapias más efectivas actualmente disponibles
para el trastorno del comportamiento. Los pacientes adultos generalmente se
desempeñan mejor en viviendas protegidas (hogares grupales) y entornos laborales.
RIESGO DE HERENCIA
El riesgo de recurrencia del PWS en futuros hijos de padres está
relacionado con la causa molecular. Para los defectos de impronta, el
riesgo puede llegar al 50 %, mientras que para la deleción de 15q11-q13
o la disomía uniparental materna, el riesgo de recurrencia es inferior al 1
%. El riesgo de recurrencia si uno de los padres tiene una translocación
equilibrada depende de la naturaleza de la translocación, pero puede
llegar al 25 %; en contraste, todos los pacientes con PWS informados
hasta la fecha con una translocación desequilibrada han tenido un
reordenamiento cromosómico de novo.
PREGUNTAS PARA LA DISCUSIÓN EN GRUPOS PEQUEÑOS
1. El síndrome de Angelman también surge de defectos de impronta
de 15q11-q13. Compare y contraste los fenotipos y los
mecanismos moleculares causales del síndrome de Prader-Willi y
el síndrome de Angelman.
2. ¿Cómo podría la impronta explicar los fenotipos asociados con la
triploidía?
3. El síndrome de Beckwith-Wiedemann y el síndrome de Russell-Silver
también parecen estar causados por la expresión anormal de genes
impresos. Explique.
4. Los padres de JT la dieron en adopción. ¿Debería haberse hecho el
consejo genético de otra manera? ¿Qué es el asesoramiento
genético no directivo?
REFERENCIAS
Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, et al: Síndrome de Prader-Willi, gineta med 14:10–
26, 2012.
Driscoll DJ, Miller JL, Schwartz S, et al: Síndrome de Prader-Willi. Disponible de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1330/.