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SÍNDROME DE MARFAN (FBN1 Mutación, MIM 154700)

CASO 30 Dominante autosómico

PRINCIPIOS montaje. Por lo tanto, la haploinsuficiencia también puede contribuir a la patogénesis

• Mutaciones negativas dominantes
• expresividad variable
PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS
• Edad de inicio: primera infancia
• Estatura desproporcionadamente alta
• anomalías esqueléticas
• Ectopia del cristalino
• Prolapso de la válvula mitral
• Dilatación y ruptura aórtica
• Neumotórax espontáneo
• Ectasia dural lumbosacra
HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
JL, una estrella de baloncesto de la escuela secundaria saludable de
16 años, fue remitida a la clínica de genética para una evaluación del
síndrome de Marfan. Su físico era similar al de su padre. Su padre,
un hombre alto y delgado, había muerto durante un trote matutino;
ningún otro miembro de la familia tenía antecedentes de anomalías
esqueléticas, muerte súbita, pérdida de la visión o anomalías
congénitas. En el examen físico, JL tenía un hábito asténico con
paladar ojival alto, pectus carinatum leve, aracnodactilia, relación
brazo-altura de 1,1, soplo diastólico y estrías en hombros y muslos.
fue referido por
ecocardiografía, que mostró dilatación de la raíz aórtica con
insuficiencia aórtica. Al examen oftalmológico se objetivó
iridodonesis bilateral y ligero desplazamiento superior del cristalino.
Sobre la base de su examen físico y los resultados de las pruebas, el
genetista les explicó a JL ya su madre que tenía el síndrome de
Marfan.
ANTECEDENTES
Etiología e incidencia de la enfermedad
El síndrome de Marfan (MIM 154700) es un trastorno panétnico,
autosómico dominante, del tejido conjuntivo que resulta de
mutaciones en el gen de la fibrilina 1 (FBN1,MIM 134797). Este
síndrome tiene una incidencia de aproximadamente 1 en 5000.
Aproximadamente del 25% al 35% de los pacientes tienen
mutaciones de novo. Las mutaciones que conducen al síndrome de
Marfan están dispersas por todo el gen, y cada mutación suele ser
exclusiva de una familia.
de la enfermedad.
Además del síndrome de Marfan, las mutaciones en FBN1 puede
causar otros síndromes, incluido el síndrome de Marfan neonatal,
características esqueléticas aisladas, ectopia lentis autosómica
dominante y el fenotipo MASS (signos marfanoide, que incluyen metro
prolapso de la válvula itral o metroyopia, limítrofe y no progresiva a
agrandamiento órtico y no específico sesquelético y shallazgos de
parentesco). En general, los fenotipos son bastante consistentes dentro
de una familia, aunque la gravedad del fenotipo puede variar
considerablemente. Hasta la fecha, no han surgido correlaciones claras
genotipo-fenotipo. La variabilidad intrafamiliar e interfamiliar sugiere
que los factores ambientales y epigenéticos juegan un papel importante
en la determinación del fenotipo.
La evidencia reciente en modelos de ratón sugiere que la fibrilina 1 no es
simplemente una proteína estructural y que el síndrome de Marfan no es el
resultado de una debilidad estructural de los tejidos. Más bien, las
microfibrillas de fibrilina 1 normalmente se unen y reducen la concentración y
la actividad de los factores de crecimiento en la superfamilia TGFβ. La pérdida
de fibrilina 1 conduce a un aumento en la abundancia local de TGFβ no unido y
en la activación local de la señalización de TGFβ. Este aumento de la
señalización contribuye de manera significativa a la patogenia, como lo
demuestra el rescate por parte de los antagonistas de TGFβ de los cambios
pulmonares y vasculares observados en ratones con deficiencia de fibrilina 1
(cap. 13).
FENOTIPO E HISTORIA NATURAL
El síndrome de Marfan es un trastorno multisistémico con anomalías
esqueléticas, oculares, cardiovasculares, pulmonares, cutáneas y durales. Las
anomalías esqueléticas incluyen estatura alta desproporcionada (relación
entre la altura y la extensión del brazo > 1,05; relación entre los segmentos
superior e inferior < 0,85 en adultos), aracnodactilia, deformidades del pectus,
escoliosis, laxitud articular y paladar estrecho. Las anomalías oculares
asociadas con el síndrome de Marfan son ectopia lentis (Figura C-30), córneas
planas y aumento de la longitud del globo que causa axial

Patogénesis
FBN1 codifica fibrilina 1, una glicoproteína de matriz extracelular
con amplia distribución. La fibrilina 1 se polimeriza para formar
microfibrillas en tejidos elásticos y no elásticos, como la adventicia
aórtica, las zónulas ciliares y la piel.
Las mutaciones afectan la síntesis, el procesamiento, la secreción, la
polimerización o la estabilidad de la fibrilina 1. Los estudios de depósito de
fibrilina 1 y los ensayos de expresión en cultivos celulares generalmente han
sugerido una patogénesis negativa dominante; es decir, la producción de
fibrilina 1 mutante inhibe la formación de microfibrillas normales por fibrilina 1
Figura C-30Ectopia del cristalino.Vista con lámpara de hendidura del ojo izquierdo de un
normal o estimula la proteolisis inapropiada de microfibrillas extracelulares. La
paciente con síndrome de Marfan. Elasteriscoindica el centro del cristalino que se desplaza
evidencia más reciente en modelos de ratón del síndrome de Marfan sugiere superior nasalmente; normalmente, el cristalino está en el centro de la pupila. Elflechas
que las cantidades medias de fibrilina 1 normal son insuficientes para iniciar indicar el borde de la lente que es anormalmente visible en la pupila.Ver Fuentes y
microfibrilar efectivo. Agradecimientos.

miopía. Las anomalías cardiovasculares incluyen prolapso de la
válvula mitral, insuficiencia aórtica y dilatación y disección de la
aorta ascendente. Son comunes las estrías atróficas y las hernias
recurrentes, y puede ocurrir ectasia dural lumbosacra. En este
trastorno se pueden observar neumotórax espontáneo y vesículas
apicales.
Muchas características del síndrome de Marfan se desarrollan con la edad.
Las anomalías esqueléticas, como la deformidad del tórax anterior y la
escoliosis, empeoran con el crecimiento óseo. La subluxación del cristalino a
menudo está presente en la primera infancia, pero puede progresar durante la
adolescencia. El desprendimiento de retina, el glaucoma y las cataratas
muestran una mayor frecuencia en el síndrome de Marfan. Las complicaciones
cardiovasculares se manifiestan a cualquier edad y progresan a lo largo de la
vida.
Las principales causas de muerte prematura en pacientes con
síndrome de Marfan son insuficiencia cardiaca por insuficiencia valvular y
disección y rotura aórtica (v. fig. 13-6). A medida que ha mejorado el
tratamiento quirúrgico y médico de la dilatación aórtica, también ha
mejorado la supervivencia. Entre 1972 y 1993, la mediana de edad de
mortalidad en los pacientes de Marfan aumentó de 49 a 74 años para las
mujeres y de 41 a 70 años para los hombres.
Gestión
El síndrome de Marfan es un diagnóstico clínico basado en el
reconocimiento de rasgos característicos en los sistemas ocular,
esquelético y cardiovascular y el tegumento. La dilatación de la raíz
aórtica y la ectopia del cristalino tienen un peso desproporcionado en los
criterios diagnósticos, dada su relativa especificidad para este trastorno.
Aunque la confirmación molecular de unaFBN1 La mutación no es un
requisito para el diagnóstico, puede desempeñar un papel fundamental
en niños con manifestaciones clínicas emergentes o en presentaciones
atípicamente leves de la enfermedad. FBN1 la secuenciación de genes
carece de especificidad o sensibilidad completas para el síndrome de
Marfan y, por lo tanto, no puede sustituir a una evaluación clínica
integral. Sin embargo, puede ser de particular importancia para el
diagnóstico prenatal y presintomático y en la discriminación del
síndrome de Marfan de otras entidades en el diagnóstico diferencial,
algunas de las cuales requieren protocolos de tratamiento diferentes.
Actualmente no existe una cura para el síndrome de Marfan; por lo
tanto, el tratamiento se centra en la prevención y el manejo sintomático.
El manejo oftalmológico incluye exámenes frecuentes, corrección de la
miopía y, a menudo, reemplazo de lentes. El tratamiento ortopédico
incluye aparatos ortopédicos o cirugía para la escoliosis. La reparación de
la deformidad del pectus es en gran parte cosmética. La fisioterapia o las
ortesis pueden compensar la inestabilidad articular. El manejo
cardiovascular incluye una combinación de terapia médica y quirúrgica.
El tratamiento médico intenta prevenir o retrasar la progresión de la
dilatación aórtica mediante la reducción de la frecuencia cardíaca, la
presión arterial y la fuerza de eyección ventricular históricamente con
bloqueadores β-adrenérgicos. Un trabajo reciente con modelos de ratón
del síndrome de Marfan documenta una protección notable contra el
aneurisma aórtico y la disección con el uso de bloqueadores de los
receptores de angiotensina como losartán, que funcionan a través de
una combinación de reducción del estrés hemodinámico y antagonismo
de la cascada de señalización β del crecimiento transformador. Clínico
CASO30—Síndrome de Marfan 451
los ensayos de losartán en el síndrome de Marfan están en curso. La
protección cardiovascular también se logra mediante la restricción de la
participación en deportes de contacto, deportes competitivos y ejercicio
isométrico. Se recomienda el reemplazo profiláctico de la raíz aórtica
cuando la dilatación aórtica o la regurgitación aórtica se vuelven
suficientemente graves. La mayoría de los pacientes ahora reciben un
reemplazo de raíz aórtica con conservación de válvula que elimina la
necesidad de anticoagulación crónica.
El embarazo puede precipitar agrandamiento o disección aórtica
progresiva. Se cree que las disecciones aórticas son secundarias a los
cambios hormonales, del volumen sanguíneo y del gasto cardíaco
asociados con el embarazo y el parto. La evidencia actual sugiere que
existe un alto riesgo de disección en el embarazo si la raíz aórtica mide
más de 4 cm en el momento de la concepción. Las mujeres pueden optar
por someterse a un reemplazo aórtico con preservación de la válvula
antes del embarazo.
RIESGO DE HERENCIA
Los pacientes con síndrome de Marfan tienen un riesgo del 50 % de tener
un hijo afectado por el síndrome de Marfan. En las familias que segregan
el síndrome de Marfan, los individuos en riesgo pueden identificarse
mediante la detección de la mutación (si se conoce en la familia) o
mediante evaluación clínica. El diagnóstico prenatal está disponible para
familias en las que elFBN1 se ha identificado la mutación.
PREGUNTAS PARA LA DISCUSIÓN EN GRUPOS PEQUEÑOS
1. La homocistinuria tiene muchas características superpuestas con el
síndrome de Marfan. ¿Cómo se pueden distinguir estos dos trastornos
por la historia clínica? por examen fisico? ¿Por pruebas bioquímicas?
2. ¿Qué son las mutaciones negativas dominantes? ¿Qué son las mutaciones de
ganancia de función? Contrasta los dos. ¿Por qué las mutaciones negativas
dominantes son comunes en los trastornos del tejido conectivo?
4. Si se quisiera diseñar un tratamiento curativo para un trastorno
causado por mutaciones negativas dominantes, ¿qué debe lograr
la terapia a nivel molecular? ¿En qué se diferencia esto del
tratamiento de una enfermedad causada por mutaciones de
pérdida de función?
REFERENCIAS
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www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1335/.
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