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HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (Receptor de
CASO 16 lipoproteínas de baja densidad [LDLR] Mutación, MIM 143890)
Dominante autosómico
PRINCIPIOS
• Modificadores ambientales
• Efectos fundadores
• Dosis de genes
• Modificadores genéticos
PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS
• Edad de inicio: heterocigoto: edad adulta temprana o media;
homocigoto—infancia
• Hipercolesterolemia
• Aterosclerosis
• Xantomas
• Arco córneo
HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
LL, un poeta francocanadiense de 45 años de edad, previamente sano,
ingresó por un infarto de miocardio. Tenía un pequeño xantoma en el
tendón de Aquiles derecho. Su hermano también tenía enfermedad de las
arterias coronarias (CAD); su madre, abuela materna y dos tíos maternos
habían muerto de CAD. Además de su historial familiar y sexo, sus
factores de riesgo para CAD y aterosclerosis incluían un nivel elevado de
colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), obesidad leve,
inactividad física y tabaquismo. Sobre la base de los antecedentes
familiares, se creía que LL tenía una forma autosómica dominante de
hipercolesterolemia El análisis molecular reveló que era heterocigoto
para una deleción de los 5′extremo del gen del receptor de LDL (
LDLR), una mutación que se encuentra en el 59 % de los
francocanadienses con hipercolesterolemia familiar. La evaluación de
sus hijos reveló que dos de los tres niños tenían niveles elevados de
colesterol LDL. El cardiólogo explicó a LL que, además de la terapia
con medicamentos, el tratamiento efectivo de su CAD requería
cambios en la dieta y el estilo de vida, como una dieta baja en grasas
saturadas y baja en colesterol, mayor actividad física, pérdida de peso
y dejar de fumar. LL no cumplió con el tratamiento y murió un año
después de un infarto de miocardio.
ANTECEDENTES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La hipercolesterolemia familiar (FH, MIM 143890) es un trastorno
autosómico dominante del metabolismo del colesterol y los lípidos
causado por mutaciones en LDLR(véase el capítulo 12). La HF ocurre
entre todas las razas y tiene una prevalencia de 1 en 500 en la mayoría
de las poblaciones blancas. Representa algo menos del 5% de los
pacientes con hipercolesterolemia.
Patogénesis
El receptor de LDL, una glicoproteína transmembrana expresada
predominantemente en el hígado y la corteza suprarrenal, juega un papel clave en la
homeostasis del colesterol. Se une a la apolipoproteína B-100, la única proteína de las
LDL, y a la apolipoproteína E, una proteína que se encuentra en las lipoproteínas de
muy baja densidad, las lipoproteínas de densidad intermedia, los remanentes de
quilomicrones y algunas lipoproteínas de alta densidad. Los receptores de LDL
hepáticos eliminan aproximadamente el 50 %
de lipoproteínas de densidad intermedia y del 66% al 80% de
LDL de la circulación por endocitosis; Las vías independientes
del receptor de LDL poco conocidas eliminan el resto de las LDL.
Las mutaciones asociadas con FH ocurren a lo largo LDLR; 2% a
10% son grandes inserciones, deleciones o reordenamientos
mediados por recombinación entrealuminio se repite dentro LDLR.
Algunas mutaciones parecen ser negativas dominantes. La mayoría
de las mutaciones son mutaciones privadas, aunque algunas
poblaciones, como los libaneses, los canadienses franceses, los
indios sudafricanos, los judíos asquenazíes de Sudáfrica y los
afrikaners, tienen mutaciones comunes y una alta prevalencia de la
enfermedad debido a los efectos fundadores.
Mutaciones homocigotas o heterocigotas de LDLR
disminuyen la eficiencia de la lipoproteína de densidad
intermedia y la endocitosis de LDL y provocan la
acumulación de LDL en plasma al aumentar la producción
de LDL a partir de lipoproteínas de densidad intermedia y
disminuir la eliminación hepática de LDL. Los niveles
elevados de LDL en plasma causan aterosclerosis al
aumentar la eliminación de LDL a través de vías
independientes del receptor de LDL, como la endocitosis de
LDL oxidada por macrófagos e histiocitos. Los monocitos,
que se infiltran en la íntima arterial y endocitosan LDL
oxidada, forman células espumosas y liberan citocinas que
provocan la proliferación de células de músculo liso de la
media arterial. Inicialmente, las células del músculo liso
producen suficiente colágeno y proteínas de matriz para
formar una cubierta fibrosa sobre las células espumosas;
debido a que las células espumosas continúan endocitando
LDL oxidada, sin embargo,
El entorno, el sexo y los antecedentes genéticos modifican el efecto
de las mutaciones del receptor de LDL en los niveles plasmáticos de LDL
y, por lo tanto, la aparición de aterosclerosis. La dieta es el principal
modificador ambiental de los niveles plasmáticos de LDL; por ejemplo, la
mayoría de los heterocigotos FH tunecinos tienen niveles de LDL en el
rango normal de América del Norte y rara vez desarrollan enfermedad
cardiovascular y xantomas. De manera similar, los heterocigotos FH
chinos que viven en China rara vez tienen xantomas y enfermedades
cardiovasculares, mientras que los heterocigotos FH chinos que viven en
sociedades occidentales tienen manifestaciones clínicas similares a las de
los heterocigotos FH blancos. El colesterol de la dieta suprime la síntesis
de receptores de LDL, lo que eleva los niveles de LDL en plasma; este
efecto del colesterol de la dieta se ve potenciado por los ácidos grasos
saturados, como el palmitato de los productos lácteos, y mejorado por
los ácidos grasos insaturados, como oleato y linoleato. Debido a que una
dieta similar no eleva los niveles de LDL por igual entre los pacientes,
otros factores ambientales y genéticos también deben influir en el
metabolismo de las LDL. Algunas familias con FH segregan un locus
dominante diferente que reduce el LDL plasmático, lo que proporciona
evidencia de un modificador genético. Otras formas de HF incluyen la
hipercolesterolemia tipo B (MIM 144010), causada por la apolipoproteína
B-100 defectuosa del ligando, y la hipercolesterolemia autosómica
dominante (MIM 603776), debida aPCSK9mutaciones En sujetos con la
LDLR mutación IvS14+1G-A, el fenotipo puede estar alterado por un
polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) enAPOA2, un SNP en EPHX2, o
un SNP enGHR. Un SNP en la región promotora del gen G-sustrato (GSBS)
se correlaciona con niveles elevados de colesterol total en plasma. Un
SNP en el intrón 17 deITIH4era

Figura C-16Un xantoma del tendón de Aquiles de un paciente con
hipercolesterolemia familiar.Ver Fuentes y Agradecimientos.
asociado con la susceptibilidad a la hipercolesterolemia en una
población japonesa.
Fenotipo e Historia Natural
La hipercolesterolemia, el hallazgo más temprano en la HF, por lo
general se manifiesta al nacer y es el único hallazgo clínico durante
la primera década en pacientes heterocigotos; a todas las edades, la
concentración de colesterol plasmático es superior al percentil 95 en
más del 95% de los pacientes. Arcus corneae y xantomas tendinosos
comienzan a aparecer al final de la segunda década y al morir, el
80% de los heterocigotos FH tienen xantomas.Figura C-16). Casi el
40% de los pacientes adultos tienen poliartritis no progresiva
recurrente y tenosinovitis. Como se tabuló, el desarrollo de CAD
entre los heterocigotos FH depende de la edad y el género. En
general, el nivel de colesterol no tratado es superior a 300 mg/dL.
La HF homocigota se presenta en la primera década con
xantomas tendinosos y arcus corneae. Sin un tratamiento
agresivo, la HF homocigota suele ser letal a la edad de 30 años.
La concentración de colesterol sin tratar está entre 600 y 1000
mg/dL.
Gestión
El colesterol LDL plasmático elevado y los antecedentes familiares
de hipercolesterolemia, xantomas o CAD prematura sugieren
fuertemente un diagnóstico de HF. La confirmación del diagnóstico
requiere la cuantificación de la función del receptor de LDL en los
fibroblastos de la piel del paciente o la identificación delLDLR
mutación. En la mayoría de las poblaciones, la plétora deLDLRLas
mutaciones excluyen el análisis directo de ADN a menos que exista
una fuerte sospecha de una mutación en particular. Sin embargo, la
ausencia de confirmación por ADN no interfiere con el manejo de
pacientes con HF porque un diagnóstico molecular definitivo de HF
no proporciona información pronóstica o terapéutica más allá de la
que ya se deriva de los antecedentes familiares y la determinación
del nivel de colesterol LDL en plasma.
Independientemente de si tienen FH, todos los pacientes con niveles
elevados de colesterol LDL requieren una normalización agresiva de la
concentración de colesterol LDL para reducir su riesgo de CAD; la
normalización rigurosa de la concentración de colesterol LDL puede
prevenir y revertir la aterosclerosis. En heterocigotos FH, la adherencia
rigurosa a una dieta baja en grasas y alta en carbohidratos
CASOdieciséis—Hipercolesterolemia familiar 423
Tasas específicas por edad y sexo (%) de CAD y muerte en
heterocigotos con hipercolesterolemia familiar
machos Hembras
Envejecer CANALLA Muerte CANALLA Muerte
30 5 — 0 —
40 20-24 — 0-3 0
50 45-51 25 12-20 2
60 75-85 50 45-57 15
70 100 80 75 30
CAD, Enfermedad de las arterias coronarias.
De Rader DJ, Hobbs HH: Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas. En Kasper
DL, Braunwald E, Fauci AS, et al, editores:Principios de medicina interna de
Harrison, ed. 16, Nueva York, 2004, McGraw-Hill.
la dieta generalmente produce una reducción del 10% al 20% en el
colesterol LDL, pero la mayoría de los pacientes también requieren
tratamiento con una o una combinación de tres clases de
medicamentos: secuestradores de ácidos biliares, inhibidores de la
3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa y ácido nicotínico (ver
Capítulo 13). Las recomendaciones actuales son el inicio de la
terapia con medicamentos a los 10 años de edad para pacientes con
un nivel de colesterol LDL de más de 190 mg/dL y antecedentes
familiares negativos para EAC prematura, y a los 10 años de edad
para pacientes con un nivel de colesterol LDL de más de de 160 mg/
dl y antecedentes familiares positivos de EAC prematura. Entre los
homocigotos FH, la aféresis de LDL puede reducir los niveles de
colesterol plasmático hasta en un 70%. La eficacia terapéutica de la
aféresis aumenta cuando se combina con una terapia agresiva con
estatinas y ácido nicotínico.
RIESGO DE HERENCIA
Debido a que la HF es un trastorno autosómico dominante, cada hijo de
un padre afectado tiene un 50 % de posibilidades de heredar la
mutación. LDLRalelo los heterocigotos FH no tratados tienen un riesgo
del 100 % de desarrollar CAD a la edad de 70 años si son hombres y un
riesgo del 75 % si son mujeres (ver Tabla). La terapia médica actual
reduce notablemente este riesgo al normalizar la concentración de
colesterol en plasma.
PREGUNTAS PARA LA DISCUSIÓN EN GRUPOS PEQUEÑOS
1. ¿Qué información proporciona FH sobre las causas poligénicas más
comunes de aterosclerosis y CAD?
2. La apolipoproteína B-100 defectuosa familiar es una genocopia de FH. ¿Por
qué?
3. Los aceites vegetales se hidrogenan para hacer algunas margarinas.
¿Qué efecto tendría el consumo de margarina sobre la expresión del
receptor de LDL en comparación con el consumo de aceite vegetal?
4. Discutir la susceptibilidad genética a la infección y la posible
ventaja heterocigota en el contexto del papel del receptor de LDL
en la infección por hepatitis C.
REFERENCIAS
Rader DJ, Hobbs HH: Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas. En Longo D, Fauci AS,
Kasper DL, et al, editores: Principios de medicina interna de Harrison, ed. 18, Nueva
York, 2012, McGraw-Hill.
Sniderman AD, Tsimikas S, Fazio S: El fenotipo de la hipercolesterolemia grave:
diagnóstico clínico, manejo y terapias emergentes, J Am Coll Cardiol
63:1935–1947, 2014.
Varghese MJ: hipercolesterolemia familiar: una revisión, Ann Pediatr Cardiol 7:107–
117, 2014.
Youngblom E, Knowles JW: hipercolesterolemia familiar. Disponible de:http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK174884/.