SINDROME DE PRADER-WILLI

AUSENCIA DE LA REGIÓN 15q11-q13 DERIVADA DEL PADRE

CARACTERÍSTICAS
FENOTÍPICAS

.
 HISTORIA Y HALLAZGOS
FÍSICOS

J.T. ha nacido a las 38 semanas de gestacion, tras un embarazo y un parto sin complicaciones. Es el segundo
hijo de padres no consanguineos. Al poco de nacer, los padres y las enfermeras notaron que era hipotonico y
se alimentaba con dificultad. Los padres y la hermana mayor presentan buena salud, y no hay historia familiar
de trastornos neuromusculares, del desarrollo, genéticos o de alimentación. La revisión de su expediente
clínico no evidencia historia de crisis convulsivas, hipoxia, infecciones, anomalías cardíacas ni anomalías de
glucosa o electrólitos en sangre. Al examen, J.T. no presenta difi cultades respiratorias ni rasgos dismórficos,
excepto por escroto hipoplásico y criptorquidia Su peso y estatura son apropiados para la edad gestacional.
Tiene una hipotonia pronunciada y letargia, llanto debil, refl ejos disminuidos y succion debil. A continuacion,
se le realizan pruebas para infecciones congenitas e hipotiroidismo congenito, una resonancia magnetica
cerebral, determinacion del amonio en sangre, aminoácidos plasmáticos y ácidos orgánicos en la orina,
pruebas para hipotiroidismo y determinación del cariotipo con hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para
analizar la deleción del locus del síndrome de Prader-Willi (15q11-q13). Todos los resultados de estas pruebas
son normales, excepto la FISH, que evidencia una deleción en el cromosoma 15q11-q13. El genetista informa a
los padres de que J.T. tiene el síndrome de Prader-Willi. Después de mucho sopesar la cuestión, los padres de
J.T. decidieron que no podían hacerse cargo de un niño discapacitado y lo entregaron en adopción.
ETIOLOGÍA E INCIDENCIA
DE LA ENFERMEDAD

• El síndrome de Prader-Willi (PWS, MIM 176270) es un trastorno del desarrollo

común a todas las etnias causado por la pérdida de la expresión de genes en el
cromosoma 15q11-q13 derivado del padre.
• Aproximadamente el 70% de los pacientes tienen una deleción de la región 15q11-
q13, el 25% tiene una disomía uniparental materna, menos del 5% tiene mutaciones
en el elemento que controla el imprinting y menos del 1% tiene una anomalía
cromosómica.
• El síndrome de Prader-Willi tiene una incidencia de 1 en 10000 a 1 en 15000 nacidos
vivos.
 PATOGENIA

• Muchos de los genes situados en 15q11-q13 se expresan de manera distinta, dependiendo de

si la región ha sido heredada del padre o de la madre.
• Este fenómeno de expresión diferencial de un gen dependiente de si ha sido heredado del
padre o de la madre se conoce como impronta o ´´imprinting´´
• La deleción de 15q11-q13 durante la meiosis del varón da lugar a niños con el síndrome de
Prader-Willi porque los niños formados a partir de un espermatozoide portador de la
deleción carecerán de los genes que sólo están activos en la región 15q11- q13 derivada del
padre.
• La incapacidad de realizar el cambio de la impronta materna a la paterna durante la meiosis
del varón da lugar a niños con el síndrome de Prader-Willi, porque los niños formados a partir
de un espermatozoide con un 15q11-q13 con impronta materna no serán capaces de expresar
los genes que sólo están activos en el 15q11-q13 con impronta paterna.
 FENOTIPO E HISTORIA
NATURAL
 En la fase de lactancia, el síndrome de Prader-Willi se caracteriza por
una hipotonía grave (dificultades para ingerir alimentos e
hipogonadismo con criptorquidia).
 Los pacientes desarrollan una hiperfagia extrema y un
comportamiento de búsqueda constante de comida (la buscan, la
almacenan y la hurtan).
 La mayoría de los niños con el síndrome de Prader-Willi tienen retraso
del desarrollo motor y del lenguaje, así como retraso mental ligero (CI
medio entre 60 y 80) e importantes dificultades de aprendizaje.
 También presentan problemas de comportamiento, como rabietas,
trastornos obsesivo-compulsivos y dificultad para adaptarse a los
cambios de rutina.
 Otras anomalías que se asocian con el síndrome de Prader- Willi son la
baja estatura, la escoliosis, la osteoporosis y la dismorfia.
 Otros rasgos dismorficos incluyen la disminución del diámetro
bifrontal, ojos almendrados, boca triangular y
 manos y pies pequeños
 CONTROL Y
TRATAMIENTO

• La pérdida de esta impronta paterna se detecta mediante

el análisis de DNA, que muestra que los genes con
impronta sólo tienen el patrón de metilación materna.
• En la actualidad, no se dispone de medicación para tratar
la hiperfagia. Los principales medios para controlar la
obesidad siguen siendo la dieta y el ejercicio.
• La hormona del crecimiento puede normalizar la estatura
y mejorar la masa muscular.
• La administración de hormonas sexuales produce el
desarrollo de las características sexuales secundarias, pero
a menudo empeora los trastornos de conducta en los
varones y eleva el riesgo de derrame cerebral en las
mujeres.
 RIESGO DE HERENCIA

 El riesgo de herencia del síndrome de Prader-Willi en los futuros hijos de los

progenitores depende de la causa molecular.
 Para los defectos de impronta, el riesgo puede llegar al 50%, mientras que
para la deleción de 15q11-q13 y para la disomía uniparental materna el riesgo
de recurrencia es inferior al 1%.
 El riesgo si un progenitor es portador de una translocación equilibrada
depende del tipo de translocación, pero puede alcanzar el 25%.
CUESTIONARIO
 1. EL SÍNDROME DE ANGELMAN TAMBIÉN SE PRODUCE
POR DEFECTOS DE IMPRONTA EN 15Q11-Q13. COMPARE
LOS FENOTIPOS Y MECANISMOS MOLECULARES
CAUSANTES EN EL SÍNDROME DE PRADER-WILLI Y LOS DE
ANGELMAN.
 SÍNDROME DE ANGELMAN SÍNDROME DE PRADER-WILLI

FENOTIPO ₋ Tengan un cabello, piel y ojos hipopigmentados en ₋ Hipotonía grave

relación a la familia.
₋ Boca grande con los dientes separados y anchos o una
protrusión lingual o prognatismo.
₋ Bruxismo o autoagresión en situaciones de frustración.
₋ Ausencia de lenguaje oral.
₋ Un retraso mental, ya sea leve o severo.
₋ Se les provoca la sonrisa de forma muy fácil y carcajadas a
veces no acordes con la estimulación dada.
₋ Dificultades para ingerir los alimentos
₋ Hipogonadismo
₋ Desarrollar hiperfagia
₋ Retraso del desarrollo motor y del
lenguaje.
₋ Problemas de comportamiento.
₋ Baja estatura , escoliosis, ojos
almendrados, boca triangular, manos
y pies pequeños.

MECANISMO • Deleción del alelo materno 15q11-q13 (en un 70% de los • Perdida de la expresión de genes
MOLECULAR casos). en el cromosoma 15q11-q13
• Disomía uniparental de 15q11-q13 de origen paterno (en derivado del padre.
un 3% de los casos) • Deleción de la región 15q11-q13.
• Mutación del gen de UBE3A (en un 6% de los casos) 70%
• Mutación del centro de impronta (1% de los casos) • Disonomía uniparenteral
• Etiología desconocida, con clínica de SA (20% de los casos) materna. 25%.
• 2. ¿Cómo puede la impronta explicar los fenotipos
asociados a la triploidía?

La impronta genómica también puede actuar influenciando el

fenotipo de varias enfermedades en función de que sean
heredadas del padre o de la madre.
El genoma heredado de la madre parece ser más importante
para el desarrollo fetal, mientras que el heredado del padre
es más importante para el desarrollo de los tejidos
extraembrionario.
 • 3. Los síndromes de Beckwith- Wiedemann y de Russell-
Silver también parecen estar causados por la expresión
anormal de genes con impronta.

La otra región del genoma humano donde se han identificado

genes con impronta genómica es la 11p15.5. Esta región
cromosómica está implicada en el síndrome de Beckwith-
Wiedeman (SBW).

La región crítica de este síndrome contiene los genes IGF2

(factor de crecimiento similar a la insulina 2), H19 y
p57KIP2. Estos tres genes se ha visto que están “improntados”,
el IGF2 tiene expresión paterna, mientras que H19 y p57KIP2
tienen expresión materna.
 • 4. Los padres de J.T. lo entregaron en adopción. ¿Debería
haberse conducido el asesoramiento genético de otra
forma?¿Qué es el asesoramiento no directivo?

Sí, porque para poder ofrecer un correcto

consejo genético se debe determinar el
mecanismo que ha ocasionado el PWS en el
paciente.
Se refiere al proceso de consejo genético. Según este
principio, el consejero genético tiene la
responsabilidad de proporcionar al paciente la
información precisa acerca de una prueba o un
resultado y debe mantenerse neutral y no intentar
influir en las decisiones tomadas por el paciente.