Inmunología del Trasplante

• ¿Qué es un trasplante?

• ¿Por qué a veces funcionan y a veces no?

• ¿Qué entendemos por… y cuál es el

origen de la compatibilidad?

• ¿Qué es el rechazo?

• ¿Cómo ocurre el rechazo?

 ¿Qué es un Trasplante?

En esencia un trasplante es tomar un “tejido”

de un lugar y colocarlo en otro, ya sea del
mismo organismo o de uno distinto.
¿Por qué a veces funcionan y
a veces no?

El resultado de un trasplante es influenciado

por la compatibilidad o histocompatibilidad
que existe entre los individuos que funcionan
como donador y receptor.
 ¿Qué da esta
histocompatibilidad?
La compatibilidad tiene su origen en el genotipo/fenotipo
de los individuos. Los genes más relevantes en la
compatibilidad poseen algunas características
particulares.
¿Qué genes poseen estas
propiedades?
El más importante grupo de genes que poseen estas
características y por lo tanto crucial en la compatibilidad
se denomina como complejo principal de
histocompatibilidad.
El descubrimiento de los genes del MHC
ocurre, de manera muy importante,
debido a la obtención de resultados
variables en la realización de trasplantes.
Experimentalmente los genes del MHC fueron
identificados gracias al estudio de los trasplantes
Polimorfismo alélico dentro de los genes del MHC
Los genes del complejo principal de histocompatibilidad son los más
importantes cuando se habla de compatibilidad, sin embargo, no son
los únicos. El resto, dan origen a lo que de se denomina como
antígenos menores de histocompatibilidad.
 Antecedentes de los Trasplantes
• 700 AC. El primer registro histórico es del cirujano hindú Sushrutu el cual toma
un segmento de piel de un paciente para reparar su nariz amputada.

• ~ 1400. Cirujanos italianos reparan narices utilizando piel extraída de los

brazos del paciente.

• 1503. Se reporta el primer alotrasplante en donde se toma piel de un esclavo

para reconstruir la nariz de su amo.

• ~1800. El trasplante de piel se hace común. No se hace distinción en cuanto al

tipo de trasplante (autotrasplante, alotrasplante o xenotrasplante).

• 1908. Carrel trasplanta los riñones de varios gatos. Todos los animales
eventualmente mueren.

• 1936. El cirujano ruso Voronoy reporta el primer trasplante alotrasplante renal.

El paciente muere poco después.
• 1952. Se realiza el primer trasplante renal exitoso usando el riñón de un
gemelo idéntico.
Dependiendo de la compatibilidad entre
los individuos involucrados en un
trasplante, éstos se dividen en diversas
categorías
• Trasplante Autólogo (autotrasplante). El tejido es del
mismo individuo.

• Trasplante Singénico. El tejido es de un individuo distinto

pero genéticamente idéntico (ej. gemelos homocigóticos).

• Trasplante Alogénico (alotrasplante). El tejido es de un

individuo distinto pero de la misma especie.

• Trasplante Xenogénico (xenotrasplante). El tejido es de

un individuo de otra especie.
¿Qué sucede si no hay
compatibilidad?
En casos de incompatibilidad se oberva el
fenómeno de rechazo
 ¿Qué es el rechazo?
El rechazo podría ser definido como una respuesta
inmune y reacción inflamatoria que va dirigida contra el
tejido trasplantado y que termina con la muerte de éste.
 ¿Qué es el rechazo?
Algunas evidencias experimentales muestran que el sistema inmune
es el responsable de que se presente el rechazo.
En muchos aspectos, el rechazo es como una respuesta inmune
cualquiera…. Pero que está dirigida contra el tejido trasplantado, y por
ello se le conoce de forma particular como respuesta alogénica.
¿Qué es lo que ocurre en el nódulo linfático?
Existen dos formas de iniciar una respuesta alogénica
¿Cómo es posible que se pueda iniciar
una respuesta alogénica por
alopresentación directa?
El TCR es una molécula que reconoce péptidos
unidos a moléculas clase I y II del MHC.

Por lo tanto, los linfocitos T maduros deben ser

capaces de reconocer péptidos asociados a
dichas moléculas.
La forma en que el sistema inmune se asegura de que TCR y MHC
sean capaces de interactuar en un individuo ocurre durante la
selección positiva de linfocitos en el timo en un proceso también
conocido como restricción por MHC.
¿Cómo un receptor seleccionado para
reconocer moléculas del MHC propias,
reconoce moléculas de MHC de otro
individuo (alogénicas)?
Para explicar lo anterior existen varios
modelos
Modelo del mimetismo molecular.
Modelo de flexibilidad del TCR
Fig. 3. Examples illustrate the structural basis for
crossreactivity of T-cell receptors. (A) Flexibility of
the BM3.3 T-cell receptor (TCR)
facilitates recognition of two different peptides
presented by allogeneic H-2Kb. TCR residues
positioned within 5A ° of the allogeneic major
histocompatibility complex (MHC) molecule are
shown in red to illustrate that there are
differences in the residues that come in close
proximity to each complex of H-2Kb and bound
peptide. (B) Molecular mimicry is predicted to
contribute to the crossreactivity of the 2C TCR
with two different complexes of MHC and bound
peptide. A shared region of negative charge shown
in red is contributed by Asp 77 of H-2Kb and by
position 8 of the QLSPFPFDL peptide bound by H-
2Ld. Both bound peptides possess a large aromatic
hydrophobic side chain shown in green at
equivalent positions. Structural information was
obtained from the
Protein Data Bank (accession codes 1FO0 for
BM3.3-INFDFNTI-H-2Kb, 1 nam for BM3.3-
RGYVYQGL-H-2Kb, 2CKB for EQYKFYSV-H-2Kb, and
1LDP for H- 2Ld peptide complexes), and
molecular models were generated using RASMOL
(70).
¿Cómo ocurre el rechazo?
El rechazo se clasifica en 4 categorías
dependiendo del tiempo en el que se presenta y
de los mecanismos involucrados:

• Rechazo hiperagudo.

• Rechazo agudo.

• Rechazo crónico.

• Rechazo por vasculopatía asociada al trasplante.

 Rechazo Hiperagudo
• Se presenta en cuestión de minutos.

• Es llevado a cabo por anticuerpos y complemento, hay destrucción del

endotelio y se genera trombosis y pérdida del trasplante por isquemia y
posterior necrosis.
 Rechazo Agudo
• Se presenta en cuestión de días o semanas.

• Es mediado por linfocitos T CD8 citotóxicos, hay destrucción del

endotelio y se genera trombosis y pérdida del trasplante por isquemia y
posterior necrosis.
 Rechazo Crónico
• Se presenta en cuestión de meses o años.
• Es mediado también por linfocitos T CD8 citotóxicos. El mecanismo es el
mismo que en caso del rechazo agudo.
 Vasculopatía Asociada al Trasplante
• Se presenta en cuestión de meses o años.
• Es mediado por la generación de fibrosis en el endotelio provocando una
forma de arterioesclerosis.
• Este proceso es favorecido por reacciones inmunes, presencia de
citocinas que favorecen la proliferación de fibroblastos o por reparación
del daño causado al endotelio por linfocitos T CD4 y macrófagos
activados.
 Trasplante de células hematopoyétcas.

En la actualidad existen diversas fuentes de

células hematopoyéticas con la finalidad de
realizar un trasplante.

• Médula ósea.

• Aféresis de precursores hematopoyéticos movilizados.

• Sangre de cordón umbilical.

 Trasplante de células hematopoyétcas.
• Está indicado para corregir defectos a nivel hematopoyético.
• El individuo es sometido a un régimen de condicionamiento (depleción de
células del sistema inmune y otras) generalmente a través de radiaciones;
previo a la realización del trasplante.
• Para un resultado exitoso la compatibilidad HLA entre donador y receptor
debe ser prácticamente del 100%.
La principal y más importante complicación del trasplante de médula ósea es
la enfermedad de injerto contra huésped.

Enfermedad de injerto contra huésped ó

Graft versus Host Disease (EICH ó GVHD)
• Como en este caso el sistema inmune es del donador; los tejidos del
receptor son los que sufren el rechazo.

• La enfermedad injerto contra huésped está mediada principalmente por

linfocitos T maduros que se encuentran en la médula ósea.

• Hay también participación, aunque en menor medida, de células NK.

• La forma aguda de la GVDH se caracteriza por muerte de células epiteliales

en la piel, hígado y tracto gastrointestinal. Se manifiesta clínicamente por
erupción, ictericia, diarrea y hemorragia gastrointestinal.

• La forma crónica de la GVDH se caracteriza por fibrosis y atrofia de uno o

más órganos sin una evidencia de muerte celular aguda.

• Si la reacción de injerto contra huésped es superada el trasplante puede

llegar a ser exitoso.
¿Cómo determinamos compatibilidad entre dos
individuos?
Cultivo Mixto de Linfocitos
 ¿Hay manera de evitar el rechazo?

• Para controlar o retardar el rechazo se utilizan fármacos

inmunosupresores, los cuales pueden ser clasificados en:
• Glucocorticoides. Actúan inhibiendo la expresión de genes de citocinas; entre
ellas, y de forma importante la IL-2.

• Citostáticos. Actúan inhibiendo la división celular como la ciclofosfamida

(alquilación de DNA), el metotrexate (evita síntesis de tetrahidrofolato) y la
azatioprina (inhibe síntesis de purinas).

• Anticuerpos. Se usan principalmente monoclonales dirigidos contra CD3

(eliminación de linfocitos T) o contra el receptor de IL-2 (antagonista).

• Fármacos que actúan sobre inmunofilinas. Entre ellos se encuentran la

ciclosporina y el tacrolimus (inhiben la calcineurina) que evitan la transcripción de la
IL-2. También está el sirolimus que se une a mTOR e inhibe la respuesta a IL-2.
Xenotrasplantes

Discusión
 Antecedentes.
• Uno de los principales impedimentos
para el xenotrasplante de porcinos a
primates es la existencia de anticuerpos
naturales contra un oligosacárido
presente en el endotelio vascular porcino.

• Se ha demostrado que estos anticuerpos

son responsables no solo del rechazo
hiperagudo, sino que también participan
en rechazo humoral agudo del
xenotrasplante (RHAX).

Objetivo.
• Determinar la eficacia de un xenotransplante utilizando cerdos
“knock out” para el oligosacárido Galα1-3 Galβ1-4 GlcNAc como
donadores de riñón a primates.

Chen G, et al. Nat Med. 2005 Dec;11(12):1295–8.

El modelo experimental

Chen G, et al. Nat Med. 2005 Dec;11(12):1295–8.

Citotoxicidad
dependiente de IgG
complemento
no-Gal

IgM
no-Gal
Creatinina Sérica
(Función Renal)

CDC

Chen G, et al. Nat Med. 2005 Dec;11(12):1295–8.

Los hallazgos histológicos son consistentes con
una CDC y por lo tanto de RHAX

Chen G, et al. Nat Med. 2005 Dec;11(12):1295–8.

Chen G, et al. Nat Med. 2005 Dec;11(12):1295–8.
 Conclusiones
• Los riñones de los cerdos Gal-KO no se rechazna en forma
hiperaguda.

• La función del órgano trasplantado se mantiene por alrededor de

5 -8 días.

• Hay evidencias histológicas y serológicas que confirman el rechazo

humoral agudo del xenotrasplante (AHXR).

• El rechazo humoral agudo del xenotrasplante no depende de

anticuerpos anti-Gal y por lo tanto se sigue presentando.

• Serán necesarias mayores modificaciones del donador para poder

tener mayor éxito con los xenotrasplantes.