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UNIVERSIDAD DE LAS FUERZAS ARMADAS ESPE DEPARTAMENTO DE CIENCIAS DE LA VIDA Ingeniera en Biotecnologa

HLA y Trasplantes
Carolina Carrin Adriana Chiriboga Aurora Daz

CONCEPTOS GENERALES

Trasplante: transferir clulas, tejidos u rganos desde un sitio a otro.

Aplicacin: Resolver enfermedades mediante la implantacin de un rgano, tejido o clulas sanos desde un individuo a otro.

Inmunologa de los trasplantes

Desventajas : Escasez de rganos. Ej. Perodo de espera por un rin en EEUU es de aprox. 800 das.

Sistema inmunitario: fuerte rechazo de injertos.

Alternativa: agentes inmunosupresores

Auntoinjerto: tejido propio de un mismo individuo transferido de un sitio a otro Isoinjerto: tejido transferido entre individuos idnticos genticamente Aloinjeto: tejido transferido entre miembros genticos diferentes de la misma especie Xenoinjerto: tejido trasplantado entre especies diferentes

Tipos de transplantes

Ms aceptados: autoinjerto e insoinjertos Trasplantes

El rechazo de aloinjertos manifiesta especificidad y memoria

El rechazo de aloinjertos manifiesta especificidad y memoria

Las clulas T desempean una funcin clave en el rechazo de los aloinjertos

INFLUENCIA DE LOS ANTGENOS ERITROCTICOS Y LOS MHC

Respuesta ante un aloinjerto

Perfiles antignicos similares propician la aceptacin de los aloinjertos

Tejidos histocompatibles

Similares desde el punto de vista antignico

No inducen inmunorreaccin ACEPTACIN

Tejidos histoincomplatibles

Diferencias antignicas de importancia

Activan inmunorreaccin RECHAZO

Loci de MHC estrechamente relacionados se heredan en grupo HAPLOTIPO


Antgenos determinantes de la histocompatibilidad CODIFICADOS 40 loci

Complejo mayor de histocompatibilidad ( MHC)

HAPLOTIPO

Combinacin de ALELOS de diferentes LOCI de un cromosoma que son trasmitidos juntos.

Cepa endogmica A

Cepa endogmica B

Cepa endogmica Todos los animales son homocigotos en cada locus MHC

Haplotipo b

Haplotipo k

EJEMPLO
injerto

No injerto

No injerto

injerto MHC b/k

HERENCIA EN POBLACIONES EXOGMICAS Compleja alto grado de polimorfismo por locus de MHC heterocigosidad en la mayora de los loci

Probabilidad del 25 % de heredad haplotipos idnticos.

Reacciones de rechazo de injertos

Determinacin de los antgenos eritrocticos y los MHC de donantes y receptores de injertos

Grupos Sanguneos (antgenos eritrocticos)

Antgenos de histocompatibilidad mayor

Eritrocitos, C. epiteliales, C. endoteliales

Desarrollado varios procedimientos de determinacin del tipo tisular para identificar estos antgenos

Procedimientos para la tipificacin de los antgenos HLA

Colorantes: azul de tripn o eosina

Evaluacin: Capacidad de captacin o exclusin del colorante

Procedimientos para la tipificacin de los antgenos HLA


Leucocitos del R y D Fosos Anticuerpos especficos para diversos allos de MHC I y II Placa de microtitulacin Tincin (+)

Transplante puede tener buenos resultados incluso cuando no haya una compatibilidad del 100%

Procedimientos para la tipificacin de los antgenos HLA


Medir el grado de compatibilidad de los MHC de clase II entre donantes potenciales y receptor Cuanto ms grandes sean las diferencias en el MHC clase II entre las clulas del donante y las del receptor , tanto ms elevada ser la captacin de timidina [3H] observada en la prueba MLR

Microcitotoxicidad

MLR

Procedimientos para la tipificacin de los antgenos HLA

Se confirma la importancia de la compatibilidad de MHC para la aceptacin de aloinjertos por datos obtenidos en trasplante renal

Efecto de la compatibilidad entre los antgenos de clases I y II sobre la supervivencia del injerto
Mdula sea y rin Hgado y corazn
90 % 70%

La supervivencia del injerto depende principalmente de la compatibilidad de MHC de clase II

La compatibilidad o incompatibilidad de los antgenos de clase uno tiene un efecto menor sobre la supervivencia de los injertos, a menos que haya incompatibilidad de MHC II tambin.

RECHAZO DEL INJERTO MEDIADO POR CLULAS

Puede darse por 3 vas:

Reconocimiento Alognico

Reconocimiento Directo
TCR del receptor reconoce HLA del donante como propio.

Reconocimiento Indirecto
HLA donante procesado por CPA del receptor, los presenta como Ags extraos en el HLA propio.

Receptores KIR
Reconocen en la clula diana el polimorfismo HLA.

Reconocimient o Alognico

Se debe a una inmunoreaccin mediada por clulas a los aloantgenos (MHC) expresados sobre las clulas del injerto.

Mecanismos de Rechazo

Dos etapas:

Etapa de Sensibilizacin
LTCD4+ y LTCD8+ reconocen aloantgenos(HLA) expresados en las clulas del injerto extrao y proliferan en reaccin a estos.

Mecanismos de Rechazo

Etapa Efectora
Reacciones mediadas por clulas: H. tarda, citotoxicidad mediada por LT, lisis de anticuerpos ms complemento y ADCC.

CD y Clulas endoteliales del donante induce en el hospedador proliferacin intensa de LT.

Etapa de Sensibilizacin

Clula proliferativa principal es LTCD4+: reconoce a los aloantgenos de clase II.

Reconocimiento: Forma directa Pptidos aloantignicos que CPA exhiben.

Rechazo del injerto se da principalmente por la entrada de macrfagos y LT al injerto

TH secretan citocinas:

Etapa Efectora

IL-2: proliferacin de los LT y generacin LTc efectores. IFN : promueve entrada y activacin de macrfagos en el injerto. IFN :efecto citotxico sobre las clulas del injerto. Citocinas: aumentan la expresin MHCI y MHCII.

Mecanismos de Rechazo

Reacciones de rechazo hiperagudo: 24 h de relizarse el transplante

Manifestaciones Clnicas del rechazo de Injertos

Mecanismos que explican la presencia de Acs a MHC alognicos

Transfusiones repetidas de sangre. Embarazos repetidos. Las personas que han recibido un injerto previo.

Se inician durante las primeras semanas que siguen al transplante.

Reacciones de Rechazo Agudo

Infiltracin masiva de macrfagos y LT


En el sitio de destruccin tisular

Activacin y proliferacin de TH

Ocurre en meses o aos del transplante

Reacciones de Rechazo Crnico

Reaccin humoral
Y mediados por clulas del receptor

Tratamiento inmunosupresor

Desventajas

Inespecficos: tienen como resultado inmunosupresin generalizada de las reacciones a todos los antgenos, no slo a los del aloinjerto Medidas inmunosupresoras tienen como finalidad desacelerar la proliferacin de linfocitos activados: afecta a la multiplicacin de cualquier clula no inmunitarias Los pacientes sometidos a tratamiento inmunosupresor prolongado estn en mayor peligro de sufrir cncer, hipertensin y enfermedad sea metablica.

Tratamiento inmunosupresor general

Drogas utilizadas
Los inhibidores de la mitosis impiden la proliferacin de las clulas T
Ciclofosfamida: Azatioprina: agente alquilante inhibidor potente de que se inserta en la la mitosis, hlice del DNA y inmediatamente forma enlaces antes y despus del cruzados, Micofenolato : se Metotrexato : acta trasplante para rompindola. Eficaz obtiene del moho como antagonista disminuir la contra clulas que se penicilium y bloquea del cido flico al proliferacin de la sntesis de bloquear la sntesis multiplican con clulas T como rapidez .Se purinas. de las purinas. reaccin a los administra en el aloantgenos del momento del injerto injerto Disminuye la para bloquear la proliferacin de proliferacin de las clulas B y T clulas T.

Corticoesteroides
Los corticosteroides suprimen la inflamacin
Prednisona y la dexametasona que son antiinflamatorios potentes . Se administran con frecuencia a los receptores de trasplantes en conjunto con un inhibidor de la mitosis

Prevenir las crisis agudas de rechazo del injerto

CsA y FK-506
Bloquean la activacin de las clulas T en reposo Inhibicin de la transcripcin de genes que codifican la IL-2 y el receptor de IL-2 de alta afinidad que son esenciales para la activacin de cel. T.

Rapamicina
Bloque la ploriferacin y diferenciacin de las clulas TH activadas en la fase G1 del ciclo celular.

Efectos en general:
Reducen la activacin posterior de diversas poblaciones participantes en el rechazo de injertos, entre ellas las de clulas TH, TC, NK y B y macrfagos.

Algunos metabolitos micticos son inmunosupresores :

Los linfocitos son sensibles a los rayos X.


Radiacin linfoide total: se somete al receptor a exposiciones mltiples a radiacin X de timo, bazo y ganglios linfticos antes de la ciruga de trasplante. No se radia la mdula sea

La radiacin linfoide total elimina los linfocitos

Proliferan en ella las clulas linfoides progenitoras y renuevan la poblacin de linfocitos recirculantes.

Estos linfocitos recin formados parecen ser ms tolerantes a los antgenos del injerto.

Agente inmunosupresor especfico de antgeno : 1. Reducir la inmunorreaccin a los aloantgenos del injerto 2. Preservar la capacidad del receptor de reaccionar a otros antgenos extraos.

Tratamiento inmunosupres or especfico

Los anticuerpos pueden suprimir las reacciones de rechazo de injerto : Pueden emplearse anticuerpos monoclonales para suprimir slo las clulas T que se han activado. Pueden utilizarse anticuerpos para agotar globales o especficas de clulas ciertas poblaciones