1.

Factor reumatoideo

Los factores reumatoides (FR) son anticuerpos con varios isotipos y afinidades que pueden variar según el
estado de salud del individuo, estos anticuerpos son dirigidos contra la porción Fc de la inmunoglobulina G.
El factor reumatoide comúnmente conocido es un FR IgM, aunque rara vez se encuentran otros tipos de
inmunoglobulinas, incluidas IgG e IgA. Se ha planteado la existencia de FR de clase IgM cuando hay un
estado de salud óptimo, mientras que puede ocurrir un cambio de clase hacia FR IgG o IgA con mayor
afinidad para su IgG antigénica, en condiciones patológicas.

Los FR no se encuentran solo en la artritis reumatoide (AR) sino en una amplia gama de patologías que
incluyen otras enfermedades autoinmunes y no autoinmunes. Se han encontrado hasta en un 4% de los
individuos jóvenes y sanos y también en los ancianos. Aunque no se determinan de manera rutinaria, su
presencia puede tener valor pronóstico, ya que se asocian a enfermedad más grave. Y puede determinarse
mediante:

➔ Aglutinación de hematíes de carnero sensibilizados con Ig humana (prueba de Waaler-Rose).

➔ Aglutinación de partículas de látex rodeadas de Ig humanas (test de látex de Suiger y Plotz).
➔ Radioinmunoanálisis.
➔ ELISA.
➔ Nefelometría.

Como valor referencial para el Factor Reumatoideo: es hasta 20 U/L

● Valoración Clínica: Situaciones clínicas en las cuales puede detectarse factor reumatoide:

ENFERMEDADES REUMÁTICAS

Artritis reumatoide (AR): la sensibilidad de los test de detección para la AR alcanza el 90% para el FR
IgM. Sin embargo, los pacientes con AR tienen diferentes momentos de aparición de FR así estudios con
pacientes con AR leve-moderada han demostrado que, los test parecen ser positivos en un porcentaje
mucho menor.

Por ello, se ha agregado las pruebas de anticuerpos antipéptidos citrulinados (ACPA) para aumentar la
especificidad de los criterios de clasificación de la AR. Estudios han demostrado que la ACPA tiene una
mayor especificidad que la FR para la artritis reumatoide temprana, por lo tanto, además de los signos y
síntomas clínicos (dolor articular leve, rigidez y cansancio), la combinación de los resultados positivos de
la ACPA y la FR proporciona una mayor sensibilidad y es más útil para llevar al diagnóstico. La utilidad
clínica de los FR para estimar el pronóstico y la respuesta al tratamiento de la AR es limitada.

La patogenia de la AR implica una interacción compleja entre las células B, las células T y las células
dendríticas. Una multitud de factores ambientales y genéticos conduce a la pérdida de tolerancia a las
proteínas que tienen un residuo de citrulina, lo que conduce a la producción de autoanticuerpos como
anticuerpo anti-proteína/péptido citrulinado cíclico (ACPA) y FR. Podría ser posible que este estímulo
antigénico particular también inicie la producción de células B productoras de FR que experimentan un
cambio de isotipo y, a su vez, son más capaces de mantener la cascada inflamatoria.

La participación de FR en la formación del complejo inmunológico puede conducir a una mayor fijación del
complemento y al reclutamiento de células inflamatorias como macrófagos, neutrófilos y linfocitos. Esto da
como resultado daño tisular y proporciona un circuito de retroalimentación positiva para la producción de
incluso más autoanticuerpos. Tal mecanismo podría explicar una respuesta inflamatoria autoinmune y
autosuficiente que finalmente causa artritis.

Síndrome de Sjögren: sensibilidad FR 75-95%. Es un trastorno autoinmunitario en el cual se destruyen

las glándulas que producen las lágrimas y la saliva, lo que causa resequedad en la boca y en los ojos.
Este trastorno puede afectar a otras partes del cuerpo, incluso los riñones y los pulmones

Enfermedad mixta del tejido conectivo: sensibilidad FR 50-60%. La enfermedad mixta del tejido
conectivo tiene signos y síntomas (hipomotilidad esofágica, erupciones cutáneas, neuralgia del trigémino,
pleuritis, pericarditis e hipertensión pulmonar) de una combinación de trastornos, principalmente lupus,
 esclerodermia y polimiositis

Crioglobulinemia mixta esencial de tipos 2 y 3: sensibilidad FR 40-100%. grupo de enfermedades que

causan daño e inflamación de los vasos sanguíneos en todo el cuerpo (vasculitis). Existen tres tipos
principales de esta afección, los tipos II y III se encuentran en personas que tienen una afección
inflamatoria prolongada (crónica), como una enfermedad autoinmunitaria o hepatitis C. La mayoría de las
personas con el tipo II de crioglobulinemia tienen una infección por hepatitis C crónica.

Lupus eritematoso sistémico: sensibilidad FR 15-35%. Es una enfermedad crónica en la que el sistema
inmunitario del paciente ataca a diferentes órganos y tejidos (puede afectar a la piel, las articulaciones, los
riñones, los pulmones, el sistema nervioso, etc.) provocando daño e inflamación.

Polimiositis (PM) / dermatomiositis (DM): sensibilidad FR 5-10%. La PM es una miopatía inflamatoria

crónica, adquirida e idiopática. La DM es una forma de miopatía inflamatoria asociada con dermatitis, en
ambas enfermedades los cambios inflamatorios pueden afectar al corazón, al intersticio pulmonar y a los
vasos sanguíneos.

ENFERMEDADES NO REUMÁTICAS SUJETOS SANOS

Estas presentan estimulación antigénica crónica lo Aunque los factores reumatoides no se detectan
cual ocurre, sobre todo, en aquellas que presentan habitualmente en la circulación sin un estímulo
complejos inmunes circulantes o activación inmunogénico. Se han detectado FR hasta en el 5%
policlonal de los linfocitos B.
de individuos jóvenes y sanos.
Infecciones crónicas o indolentes: endocarditis
bacteriana subaguda,hepatitis crónica por virus B o La prevalencia aumenta con la edad, incluso hasta
C, tuberculosis, sífilis, enfermedades parasitarias, el 25%. Los valores de anticuerpos suelen ser
lepra o infecciones virales (rubéola, paperas, inferiores a 1:160.
influenza, VIH). *En la hepatitis C, la prevalencia del
FR puede ser del 70-75%, sobre todo cuando se
acompaña de crioglobulinemia. (La producción de
FR cesa cuando se resuelve la infección)

Enfermedades pulmonares inflamatorias o

fibrosantes: sarcoidosis, silicosis, asbestosis,
fibrosis pulmonar idiopática.

Enfermedades malignas.

Cirrosis biliar primaria.

● Utilidad de la medición

El FR proporciona información valiosa para el diagnóstico de una artritis reumatoide (AR). Como la
sensibilidad y especificidad del FR no son muy buenas, generalmente se solicita junto a otras pruebas.
Aproximadamente un 80% de las personas afectadas por AR presenta un resultado positivo para la prueba
del FR, pero también puede ser negativo en personas con signos clínicos de AR. Por tanto, la determinación
indiscriminada de factor reumatoide no es una buena técnica de cribado para la AR. Tampoco es
recomendable determinar factor reumatoide en pacientes con artralgias como única manifestación clínica.
Por tanto, el valor diagnóstico aumenta cuando se solicitan en un contexto clínico adecuado (rigidez
matutina articular, distribución simétrica de la afectación articular, síndrome seco, etc.).

Cuanto más alto es el valor de factor reumatoide, mayor es la probabilidad de padecer una enfermedad
reumática, siempre y cuando se excluyan otros procesos inflamatorios no reumatológicos.

Dadas las prevalencias de FR positivo en población general, el valor predictivo positivo (VPP) en población
asintomática es muy bajo. Aunque la incidencia de AR en casos de Fr positivo aumenta cuando los títulos de
determinación son más altos.

2. Antiestreptolisina
Anticuerpo anti estreptocócico de utilidad clínica, cuyo valor se expresa en unidades Todd.

Las hemolisinas son proteínas que provocan la lisis de los glóbulos rojos, además en otras líneas celulares y
generan toxicidad. El estreptococo betahemolítico grupo A genera estas hemolisinas.

Los estreptococos son bacterias esféricas grampositivas, ampliamente distribuidas en la naturaleza. Algunos
forman parte del microbiota normal del ser humano, pero en otras ocasiones son capaces de producir graves
enfermedades debido al resultado directo de la infección causada por ellas, o también puede ser por la
respuesta inmunológica desencadenada en el organismo contra ellos. Los estreptococos elaboran
sustancias extracelulares y enzimas

S. pyogenes β-hemolítico del grupo A produce dos hemolisinas o estreptolisinas, las cuales son
responsables de la ruptura de las membranas de los eritrocitos y a su vez dañan otro tipo de células.

La primera hemolisina es la estreptolisina O: es una proteína extracelular que tiene actividad hemolítica en
estado reducido. Esta proteína está encargada de una porción de hemólisis en el crecimiento del medio en
las placas de agar sangre. Se combina cuantitativamente con antiestreptolisina O (ASO): Es un anticuerpo
que se manifiesta en el ser humano después de la infección por cualquier estreptococo que produzca
estreptolisinas O. Este anticuerpo bloquea la hemólisis provocada por la estreptolisinas O y este fenómeno
es la base para la prueba cuantitativa para el anticuerpo. La segunda hemolisina es la estreptolisina S:
enzima que produce las zonas hemolíticas alrededor de las colonias de estreptococos que crecen en la
superficie del medio de cultivo de agar sangre. Es elaborada en presencia de suero, de ahí el nombre de
estreptolisinas S. No es antigénica, pero puede ser inhibida por un inhibidor inespecífico que a menudo esta
presente en el suero de los seres humanos.

Valores referenciales: Hasta 200 U/L

Elevación:

● Infección estreptocócica pasada o actual debida a estreptococo B-hemolítico del grupo A: amigdalitis,
escarlatina, sepsis puerperal, erisipela, etc.
● Fiebre reumática
● Título de ASTO superior a 500 U solo se registra en la fiebre reumática o en la glomerulonefritis
postestreptocócica.

Utilidad:

● Diagnóstico diferencial entre Artritis reumatoide (ASTO 12-250 U) y la fiebre reumática activa
(ASTO>500 U), cuando el paciente refiere únicamente poli artralgias. (Dolor en 4 o más
articulaciones).
● Es importante indicar que los valores de ASTO no sirven como índice de actividad reumática ni para
el pronóstico, ya que pueden observarse valores altos de ASTO en enfermos ya curados, sin
marcadores de inflamación.

Anticuerpos

En caso de solicitarse es preferible la determinación seriada: un aumento del valor de más de 4 veces
confirma una respuesta inmunológica a microorganismos estreptocócicos.

● Los anticuerpos aparecen 1 semana después de la infección.

El valor aumenta a las 3 o 4 semanas y disminuye con rapidez, aunque puede permanecer elevado durante
meses.

● 20-30% de las infecciones graves estreptocócicas no se detecta ASTO.

● 60-70% tampoco se detecta en pacientes con pioderma estreptocócico. (Infección cutánea localizada
con vesículas que avanzan a pústulas)
 ● Tampoco en el 50% en pacientes con glomerulonefritis post estreptocócica.

Los falsos positivos se asocian con Tuberculosis, hepatopatías difusas, LES o contaminación bacteriana.

Prueba

Para la determinación de antiestreptolisina O, anticuerpo producido por el organismo en contra de la

estreptolisina O, se emplea un método de neutralización en el cual el anticuerpo mencionado, de estar
presente en el suero del paciente, debe neutralizar un preparado estandarizado de estreptolisina O de
manera que la misma no pueda llevar a cabo su actividad hemolítica (Pérez et al., 2019).

Para el desarrollo de esta prueba se debe obtener como muestra suero del paciente, se debe contar con
reactivos como solución tampón, suspensión de hematíes al 5%, preparado estandarizado de estreptolisina,
solución salina y agua bidestilada (Brizuela-Lab, n.d.; Química clínica Aplicada S.A.,2011).

3. Péptido citrulinado
La prueba serológica más utilizada para el apoyo diagnóstico de la Artritis Reumatoide es el Factor
Reumatoide, sin embargo, no es específico para esta enfermedad. El péptido cíclico citrulinado es un
marcador específico y sensible de la Artritis Reumatoide. Además, es un buen marcador pronóstico, ayuda a
predecir la progresión erosiva y no erosiva, y se encuentra presente en las etapas tempranas de la
enfermedad. Esta técnica diagnóstica apoyará a los médicos para escoger una óptima terapia para estos
pacientes.

● Definición y Formación:
Los péptidos citrulinados son proteínas que contienen residuos de citrulina. Existen cambios químicos que
ocurren con las proteínas después de ser sintetizadas, como es el caso de la citrulinación, que consiste en
una transformación postranscripcional del aminoácido arginina en citrulina mediante la intervención de la
enzima peptidil arginina deiminasa (PAD). Esto cambia sus propiedades antigénicas.
La conversión de arginina en citrulina es capaz de activar la respuesta inmune, ya que la citrulina es el
elemento imprescindible que forma parte del epítopo antigénico debido a que su ausencia elimina la
reactividad.
En la sinovia inflamada existen macrófagos que expresan PAD2 y granulocitos con PAD4 que citrulinizan
proteínas; sin embargo, la citrulinación de proteínas no es un proceso específico de la AR, sino que es un
cambio fisiológico asociado a la inflamación, y no está limitada a la sinovia. La citrulinación puede ser
desencadenada por factores ambientales como tabaquismo o por un agente infeccioso; puede conducir a la
formación de anti-CCP si los linfocitos de individuos susceptibles (con epítope compartido) contienen el
antígeno leucocitario humano [HLA], reconociendo los epítopes citrulinados.
En los procesos inflamatorios, cuando ocurre la muerte celular, hay un flujo de calcio del exterior al interior
de la célula, activando las PAD, dentro de un proceso fisiológico de citrulinación de proteínas intracelulares
que facilita su degradación. Se han identificado seis isoformas de la PAD, de las cuales solamente los
isotipos 2 y 4 poseen relevancia en la AR, demostrándose recientemente que tanto la presencia de anti-CCP
como la expresión de PAD4 anteceden a la aparición de manifestaciones clínicas en la AR. De igual modo,
la expresión de PAD2 y proteínas citrulinadas en el líquido sinovial sugiere que la citrulinación es un cambio
fisiológico asociado a la inflamación, pero es un proceso propio de la AR, la formación de anticuerpos
patogénicos dirigidos a proteínas citrulinadas
Las proteínas citrulinadas se comportan como neoantígenos y son presentadas por las células
presentadoras de antígeno unidas a moléculas del HLA-DR (antígenos de histocompatibilidad). Esto produce
una estimulación de las células T, que a su vez, estimulan las células B para producir autoanticuerpos anti-
PCC. Los anticuerpos se unen a las proteínas citrulinadas produciendo una estimulación del sistema
mononuclear fagocítico. Alteraciones en este proceso pueden llevar a una respuesta anómala perpetuando
la inflamación, lo que conlleva a artritis reumatoide.

● ANTICUERPOS CONTRA PÉPTIDOS CITRULINADOS CÍCLICOS EN LA EVOLUCIÓN DE LA

ENFERMEDAD
Dentro de un ambiente inflamatorio, cuando se producen los péptidos citrulinados en el espacio extracelular,
pueden acceder fácilmente al sistema inmune y, así, desencadenar una respuesta inmunológica; no
obstante que los procesos inflamatorios son frecuentes, sólo una mínima parte de la población desarrolla
anti-CCP, los cuales son muy específicos de la AR.
Se ha demostrado que la presencia de antiCCP positivos se encuentra asociada con una evolución
rápidamente progresiva de la AR, con el temprano desarrollo de lesiones erosivas, alteraciones radiológicas,
mayor actividad de la enfermedad y pérdida de la función, en comparación con los pacientes que son anti-
CCP negativos para las AR seropositivas. También se les considera predictores independientes del
pronóstico de la enfermedad, ya que en las AR seronegativas, la positividad de los anti-CCP tiene relación
con el desarrollo de enfermedad erosiva.
La presencia de anti-CCP se relaciona con mayor daño estructural y una evolución más severa de la
enfermedad; así mismo, existe relación entre la producción de anti-CCP y la susceptibilidad a la AR, en
presencia de los alelos del HLA-DR. Los anticuerpos anti-CCP son más útiles en la práctica clínica, sobre
todo los de segunda generación, ya que comparados con el FR, tienen la misma sensibilidad, pero son más
específicos.
PRUEBA
Para el diagnóstico de la artritis reumatoide, además de los criterios clínicos, se encuentran las pruebas
serológicas del factor reumatoideo y los anticuerpos anti-péptido citrulinado cíclico. El factor reumatoideo fue
el primer auto-anticuerpo asociado a la artritis reumatoide y es el más ampliamente usado en el diagnóstico
de la enfermedad; puede ser principalmente de tipo IgM, IgA o IgG y está dirigido contra la fracción
constante (fracción Fc) de las IgG. Este tipo de anticuerpos se encuentra en el 80% de los pacientes con
artritis reumatoide, lo que le confiere una buena sensibilidad, sin embargo, puede ser detectado en pacientes
con otras enfermedades reumáticas o inflamatorias e incluso en algunos individuos sanos (principalmente
ancianos), por lo que no tiene una gran especificidad (aproximadamente 69%)

Se ha demostrado que los anticuerpos anti-péptido citrulinado cíclico pueden ser detectados en etapas
tempranas de la enfermedad, incluso antes de la positividad del factor reumatoideo, por lo que tienen una
alta capacidad predictiva y facilitan el inicio de un tratamiento temprano, evitando las complicaciones
asociadas.
Los anti-PCC como apoyo a la práctica médica
Al igual que la mayoría de los autoanticuerpos en enfermedades autoinmunes, los anticuerpos anti-PCC
aparecen y son detectables en el suero años antes del inicio de las manifestaciones y diagnóstico de AR. Se
ha reportado detección de éstos hasta 18 años antes del diagnóstico de la enfermedad, y en promedio,
aproximadamente preceden el desarrollo de enfermedad clínica por cinco años.
En pacientes con artritis de aparición reciente, con cuadros que no permiten un diagnóstico preciso un 75%
de los positivos (anti-PCC) evoluciona a una AR a un año plazo.
Preparación del paciente y manejo de las muestras
● Tipo de muestra
- Suero humano a partir de sangre venosa recolectada en tubos secos (tapa roja) o en tubos
separadores de suero (tapa amarilla).
- Plasma humano recolectado en tubos separadores de plasma con heparina de litio (tapa verde) o
EDTA de potasio (tapa morada).
● Manejo y conservación de las muestras
Las muestras pueden ser almacenadas o procesadas en un plazo máximo de 22 horas a temperatura
ambiente o hasta siete días después de 2 °C a 8 °C. Si la realización de la prueba se toma más tiempo del
indicado, se recomienda tomar el suero o el plasma del coágulo, la sangre o del gel separador y almacenarlo
a -20 °C.
Para el transporte de muestras se recomienda que el suero o plasma sean separados del coágulo, los
glóbulos rojos o el gel separador, y que sean transportados en hielo o hielo seco, debidamente rotulados.
● Valores esperados
Los resultados se expresan en unidades/mL (U/mL) y dependen del estuche usado.
- Negativo: menor que 5,0 U/mL
- Positivo: mayor o igual a 5,0 U/mL
● Interpretación de resultados
Un resultado negativo indica la ausencia de anticuerpos anti-péptido citrulinado cíclico o niveles inferiores al
rango detección 0,5 U/mL a 200,0 U/mL. Un resultado positivo indica la presencia de anticuerpos anti-
péptido cíclico citrulinado y sugiere la posibilidad de tener artritis reumatoide, sin embargo no hace el
diagnóstico.
● Interferentes
No se recomienda usar muestras con las siguientes condiciones:
➢ Inactivadas por calor
➢ Severamente hemolizadas
➢ Con contaminación microbiana evidente
➢ Muestras diferentes a suero humano o plasma
- Las muestras deben estar libres de fibrina, glóbulos rojos y otras partículas. En caso de presentarse
se recomienda centrifugar a 10.000 gravedades o más, por 10 minutos antes del análisis.
- Las muestras deben estar libres de burbujas. Si están presentes pueden removerse con el palillo de
un aplicador estéril.
- Las muestras de pacientes con terapia anticoagulante o trombolítica pueden tener residuos de fibrina
debido a fallas en la formación del coágulo. Estos residuos deben eliminarse.
- Las muestras lipémicas deben ser centrifugadas y transferidas a un nuevo tubo que no contenga la
porción lipémica.

4. PCR
La proteína C reactiva (PCR) es una proteína formada en el hígado y enviada al torrente sanguíneo
en respuesta a una inflamación en cualquier parte del cuerpo. La inflamación es la respuesta en
defensa de nuestro cuerpo ante cualquier lesión o infección. Esta puede causar: enrojecimiento,
hinchazón y dolor. Cabe destacar que ciertas enfermedades autoinmunes y enfermedades crónicas
también causan procesos inflamatorios. Su rango referencial es de <5mg/dl.
Utilidad Clínica.
Por lo general esta es una prueba que nos ayuda en el diagnóstico de:
- Inflamación a causa de una infección.
 - Enfermedades inflamatorias crónicas.
- Riesgo de enfermedad cardiaca.
Cabe destacar que esta prueba ha sido un parámetro clave para la evolución de la enfermedad del
COVID-19. Estudios recientes demuestran que paciente con valores superiores de 40 mg/dl al momento de
ingresar a UCI, tiende a aumentar su tasa de mortalidad. La disminución sanguínea de proteína C reactiva
es un indicio de buena efectividad del tratamiento farmacológico utilizado.
Otro gran utilidad de la PCR es como un marcador de riesgo de enfermedad cardiaca ya que su
elevación repentina puede ser predictivo de una ataque cardíaco. Cabe destacar que para este marcador se
realiza una prueba de Proteína C reactiva de alta sensibilidad. Estudios demuestran que valores superiores
a 2 mg/l ya son importantes a nivel cardiaco. Mientras que, los valores menores nos indican un buen estado
de salud.

Interpretación
La PCR (proteína C reactiva) se mide en miligramos por decilitro (mg/dl). Normalmente, los resultados de
una prueba estándar de PCR se dan de la siguiente manera:

● Normal: menos de 5 mg/dl

● Alto: igual o más de 5 mg/dl

Un valor alto en el resultado del análisis de PCR es signo de inflamación aguda. Ese valor alto puede
deberse a una infección grave, a una lesión o a una enfermedad crónica. Sin embargo, esta prueba no es
específica de una enfermedad por lo que es necesario complementar con otras pruebas marcadoras de
inflamación para llegar a un diagnóstico específico.

Para poder evaluar el riesgo de una enfermedad cardiaca se utiliza la prueba Proteína C reactiva de alta
sensibilidad (PCRas). Esta a diferencia de la PCR tradicional es capaz de detectar valores mucho más bajos
presentes en la circulación. de acuerdo a esto podemos interpretar los valores referenciales de la siguiente
manera:

● Menor riesgo de enfermedad cardíaca: nivel de PCRas menor que 2,0 mg/l
● Mayor riesgo de enfermedad cardíaca: nivel de PCRas igual o mayor que 2,0 mg/l

Los niveles de PCR de una persona varían de acuerdo a la edad. La evaluación de riesgo de enfermedad de
las arterias coronarias deberá basarse en el promedio de dos pruebas de PCRas tomadas, idealmente, una
dos semanas después de la otra. Los valores de más de 2,0 mg/l podrían reflejar un mayor riesgo de ataque
cardíaco o de recurrencia de un ataque cardíaco.

Recuerda que el valor de PCRas es solo uno de los factores de riesgo de enfermedad de las arterias
coronarias. El hecho de que la PCRas sea alta no necesariamente significa que tienes un riesgo general
más alto de presentar una enfermedad cardíaca. Para evaluar el riesgo con más precisión, es necesario
hacer otras pruebas.