Cátedra de Farmacología Aplicada

Facultad de Ciencias Médicas. UNLP ACTUALIZACIÓN 2020

ARTRITIS REUMATOIDE
FARMACOS ANTIREUMATICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD
(FAME O DMARD)
Dr. Eliseo Ferrari*, Dra. Debora Nor**, Dr. Osvaldo Farina***
* Prof. Adjunto. Cátedra de Farmacologìa Aplicada. FCM UNLP.
** Jefa de T. Prácticos. Cátedra de Farmacologìa Aplicada. FCM UNLP.
*** Prof. Titular. Cátedra de Farmacologìa Aplicada. FCM UNLP.

La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria, autoinmune, sistémica y crónica, de

etiología desconocida, que afecta primariamente al tejido sinovial. Aunque en ocasiones
puede tener compromiso extraarticular afectando a diversos órganos y sistemas, como ojos,
pulmones y pleura, corazón y pericardio, huesos, piel y vasos sanguíneos.1
La prevalencia es de 0,5 a 1,1%. Predomina en mujeres en relación 3:1.1,2,5 En la Argentina
la incidencia es de 2,4 por 10.000 y la prevalencia en un estudio en Luján fue de 0,94%.

Fisiopatología
La AR se caracteriza por una inflamación crónica y persistente de la sinovial articular. El
tejido sinovial inflamado sufre hiperplasia e infiltración por células inflamatorias, linfocitos
CD4 y linfocitos T y aumento de la vascularización. Hay afluencia de monocitos, macrófagos
y fibroblastos que producen diferentes citoquinas y activan enzimas encargadas del daño
articular.1
La etiología de la AR no se conoce aún con exactitud. Hay evidencias que factores
genéticos y factores ambientales interactúan en pacientes susceptibles para desarrollar la
enfermedad.1
Entre los factores genéticos participa principalmente el sistema HLA DRB1, aunque otros
genes estarían implicados (PTPN 22, TNF FAIP3, STAT3).1,3,4
Sobre estos factores intervienen factores del medio ambiente como tabaquismo,
alteraciones del microbioma intestinal, de las fauces o de la flora presente en el parénquima
pulmonar.1,3,4 Recientemente se ha planteado el papel de las infecciones crónicas
periodónticas como fenómeno causal. La relación entre el medio ambiente y la
predisposición genética se daría a través de producción de secuencias de péptidos
derivados de bacterias y virus con homología estructural con autoantígenos que serían
presentados a los linfocitos T a través del sistema HLA DR (figura 1). Los macrófagos
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sinoviales secretan varias interleuquinas (IL1, 6, 12,15, 18 y 23) y expresan HLA de tipo II,
que serán necesarios para la presentación de antígenos y posterior activación de los
linfocitos T.
Las células T activas segregan distintas interleuquinas (IL 17 e interferón) que a su vez
activan a los macrófagos que secretan múltiples mediadores, entre los que encontramos
IL-17 y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) que activarán la respuesta inmune humoral
e inflamatoria en la sinovial (Figura 1). Estas activan al ligando del receptor nuclear kappa
(RANK L) que promueve diferenciación y activación del osteoclasto. También se activan
prostaglandinas y metaloproteasas, que amplifican los síntomas de la enfermedad (Figura
1).
El TNFα cumple un papel fundamental en la patogénesis a través de la activación de
citoquinas y moléculas de adhesión, que permiten la proliferación de fibroblastos en la
membrana sinovial, la promoción de la angiogénesis y la inducción del dolor.
Los linfocitos B, activados a través de sus receptores de membrana CD20 y CD 80/86,
perpetuarán la respuesta inflamatoria mediante la producción de autoanticuerpos, dirigidos
contra proteínas de la estructura articular y mediadores que amplificarán dicha respuesta
(IL-6; TNFα; linfotoxina beta).1
Los linfocitos infiltran las regiones perivasculares y hay proliferación de células endoteliales.
Esto produce neovascularización, y la sinovial inflamada comienza a crecer en forma
irregular, formando un tejido invasivo denominado “pannus”. Este “pannus” invade cartílago
y hueso produciendo su erosión y destrucción. La hiperplasia de la membrana sinovial juega
entonces un papel fundamental en el daño articular. Asimismo, se encuentra limitada la
regeneración del cartílago articular por la pérdida de condrocitos.1
El proceso inflamatorio produce erosiones, pérdida de la masa ósea y osteoporosis. El
mecanismo propuesto es la producción de citoquinas que activan al receptor factor
activador nuclear kappa-beta (RANKL), con la consecuente activación de osteoclastos. El
TNF-α y la IL-1 también actuarían como amplificadores de la diferenciación y activación de
los osteoclastos. Con el tiempo se produce erosión ósea, destrucción del cartílago y
desaparición completa de la integridad articular.
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Figura 1 El daño articular comienza con la proliferación de macrófagos sinoviales y fibroblastos en la articulación luego de un
elemento que actúa como disparador, ya sea autoinmune o infeccioso. Sea cual fuere el disparador, la AR resulta de una
respuesta autoinmune con la formación de autoanticuerpos, como lo es el factor reumatoide (FR) y los anticuerpos
anticitrulinados (CCP). Una vez que el proceso autoinmune está plenamente establecido, la membrana sinovial en la AR se
organiza en un tejido invasivo que puede degradar el cartílago y el hueso. La activación de los osteoclastos es otro paso en
el daño articular y los fibroblastos activos producen incremento de los niveles de RANK-L que colabora en el daño de las
estructuras óseas periarticulares.

Manifestaciones clínicas
La presentación clásica suele ser como una poliartritis simétrica, con afección preferencial
de las manos. Suele comprometer articulaciones metacarpofalángicas, interfalángicas
proximales y carpo. Respeta las articulaciones interfalángicas distales.
Se acompaña de rigidez matinal cuya duración suele ser mayor a 1 hora.1,2,3
Con la evolución, se desarrollan deformidades en las manos, como desviación cubital, o
dedo en ojal o en cuello de cisne, que ocasionan limitaciones funcionales.
En oportunidades se presentan con síntomas sistémicos como mialgias, fiebre, pérdida de
peso y depresión. 2,3
Muchos de los pacientes que se presentan a la consulta inicial con poliartritis no evolucionan
a formas más severas. En un estudio de seguimiento de en un año de duración, hasta un
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40 a 50% de los pacientes que se presentaron con poliartritis tuvieron un curso auto
limitado.4
Otros grupos de pacientes tienen formas progresivas, eso se asocia a una reducción de su
expectativa de vida en 5 a 15 años y marcada incapacidad laboral. Los pacientes con mucha
actividad inicial, niveles elevados de factor reumatoide, positividad de los anticuerpos contra
los péptido citrulinados (CCP), erosiones tempranas son los que tiene mayor tendencia a la
progresion.
Pueden desarrollarse manifestaciones extrarticulares que pueden agravar el curso
evolutivo de la enfermedad. Se presentan nódulos subcutáneos, afectacion ocular
(Queratitis, S. de Sjogren), pulmonar (derrame pleural, fibrosis pulmonar, nódulos),
vasculitis, cardiovascular y neurológica

Evaluación
Imágenes.
Radiografía de pies y manos al momento del diagnóstico, y de cualquier otra articulación
comprometida. Los signos radiológicos de AR no suelen ser precoces. En el momento del
diagnóstico 20 a 30% de los casos presentan erosiones y a los 2 años el 60%.8
Por esa razón se eliminaron de los criterios diagnósticos, aunque la presencia de cambios
radiológicos típicos facilita el diagnóstico. Los principales signos radiológicos son:2,3,5,6
• Tumefacción de partes blandas periarticulares.
• Osteoporosis subcondral.
• Pinzamiento articular.
• Erosiones (15 a 30% el primer año y 60% a los dos años)
• Alteraciones del eje.
• Anquilosis.
• Mutilaciones.
Algunos estudios de imágenes como la ecografía articular,1,2 en manos experimentadas
puede ayudar al demostrar sinovitis o erosiones con mayor precocidad. Algo similar ocurre
con la resonancia nuclear magnética.2
Laboratorio
Es común la anemia normocítica normocrómica del tipo de las enfermedades crónicas.
Es común la elevación de los reactantes de fase aguda, como la ERS. Si bien en algunos
pacientes puede no estar elevada. En un estudio de 2.500 pacientes con AR en 44% de
los casos, tuvieron ERS menor a 30 mm en 1era hora.1,2,7 La PCR se eleva, aunque no tan
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marcadamente como en los procesos infecciosos. Una elevación marcada que supera los
100 mg/l es más comunes en artritis sépticas, cristálicas o vasculitis.
En formas severas puede haber como hallazgos inespecíficos leucocitosis y trombocitosis.1
El factor reumatoide es una inmunoglobulina M, dirigida contra a fracción Fc de la
inmunoglobulina G. Se produce localmente en el tejido sinovial. Puede ser positivo en 80-
90% de los pacientes con AR. Pero la especificidad es baja, pues es positivo en otras
afecciones, aunque en títulos más bajas. Las enfermedades reumatológicas que pueden
presentar FR son: lupus (15-30%), síndrome de Sjögren (75-95%), enfermedad mixta del
tejido conectivo (50-60%), polimiositis (10%), crioglobulinemia (50- 60%). También puede
ser positivo en enfermedades no reumatológicas como endocarditis subaguda, sífilis,
hepatitis B y C, alveolitis fibrosante, sarcoidosis y cirrosis biliar primaria.1,2 Además, 5% de
las personas sanas.
El anticuerpo anti péptido citrulinado CCP tienen baja sensibilidad, alrededor de 47- 76 %,
pero elevada especificidad 90 a 96 %. En el contexto de una AR temprana un CCP (+) es
altamente específico con un valor predictivo positivo de casi 100 %.1,2

Figura 2
Criterios de diagnóstico ARA 1987

Diagnóstico
En el año 1987 la Asociación Americana de
Reumatología (ACR) elaboró los criterios clásicos de
diagnóstico que planteaban que un paciente tenía AR
si reunía al menos 4 de los 7 criterios que se presentan
en la Figura 2. Los primeros 4 debían estar presentes
por al menos 6 semanas. La sensibilidad de estos criterios era de 91-94%, y la
especificidad, de 89%. En el año 2010 los criterios se actualizaron para facilitar un
diagnóstico más precoz de acuerdo a sugerencias de la ACR (figura 3).1,2,3,10
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Figura 3 nuevos criterios diagnóstico de AR del ACR 2010.

Los principales diagnósticos diferenciales son:

• Fibromialgia.
• Osteoartritis erosiva.
• Espondiloartropatías seronegativas.
• Artritis reactivas autolimitadas.
• Osteoartritis.
• Artritis paraneoplásica.
• Artropatías cristálicas.

Medición de la actividad de la enfermedad

Para la medición de la actividad de la enfermedad se deben emplear escalas validadas,
como el score DASH 28, la escala RAPID o bien el score HAQ.1,2,3
El escore DASH 28 es uno de los mas prácticos, toma en cuenta la actividad, dolor,
tumefacción referida por el paciente en 28 articulaciones y las correlaciona con los niveles
de marcadores inflamatorios como ERS y PCR. Todo ello se lleva luego a un calculador
disponible en páginas web, que hace el cálculo. Un puntaje mayor a 5,1 implica intensa
actividad de la enfermedad, un escore menor a 2,6 remisión clínica y valores intermedios
actividad parcial.
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TRATAMIENTO

OBJETIVOS TERAPEUTICOS
a) Lograr alivio de los síntomas.
b) Reducir las deformidades articulares.
c) Reducir la mortalidad.
d) Manejar las comorbilidades, particularmente osteoporosis y riesgo cardiovascular.

AINEs
Los AINEs se deben emplear para mejoría del dolor. No cambian el curso evolutivo de la
enfermedad y no previenen el daño articular progresivo.1,2,3
Durante el curso de la enfermedad, más de la mitad de los pacientes con AR consumen
AINEs regularmente para el manejo sintomático del dolor y la inflamación1,2,9

CORTICOIDES
Los corticoides son recomendados en forma temporaria hasta que logren el efecto las
drogas de acción mediata.
Se emplean en dosis bajas de 5 a 10 mg de prednisona.
Son más útiles los 2 primeros años9 y logran reducción de las erosiones articulares.
Si bien el objetivo es suspenderlos una vez que las drogas de acción mediata logran la
remisión, entre el 30 y el 60% de los pacientes emplean corticoides de manera crónica.9
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FARMACOS ANTIREUMATICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD

(FAME O DMARD)
Los Fármacos Modificadores de la Enfermedad, o de acción mediata en artritis reumatoide
son conocidas por las siglas FAME (o por la sigla inglesa DMARD (disease-modifyng
antirheumatic drugs).
Son un grupo de medicamentos que modulan la actividad inflamatoria y logran remisiones
de la enfermedad, aunque demoran más de 6 a 8 semanas para comenzar a actuar y no
siempre logran un efecto completo.

Los FAME se pueden clasificar en sintéticos y biológicos

SINTETICOS BIOLOGICOS
Metotrexato Etanercept
Hidroxicloroquina Infliximab
Sulfazalasina Adalimumab
Leflunomida Certolizumab
Golimumab
Abatacept
tocilizumab
Rituximab
Tofacinib
Anakinra

Los FAME comúnmente utilizados comprenden a la metrotexato, hidroxicloroquina,

sulfasalazina, y leflunomida. Asimismo, existen terapias biológicas que pueden ser
incluidas entre los FAME, que incluyen los dirigidos contra de factor de necrosis tumoral
(TNF)-alfa, etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab; el antagonista de los
receptores de IL-6, tocilizumab, el bloqueador de la coestimulación de células T,
abatacept (CTLA4-Ig) y el anti-CD20 de células B, rituximab. Otros FAME menos utilizados
por la relación beneficio/riesgo incluyen minociclina, aziatropina, ciclosporina, ciclofosfamida
y el agente biológico anakinra, antagonista de los receptores de interleuquiina (IL)-1.

Podemos resumir las características generales de este grupo en las siguientes

consideraciones
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 Logran controlar la inflamación y destrucción articular a largo plazo

 Tienen una latencia entre 6 semanas a 6 meses

 Mejoran la sintomatología y calidad de vida a largo plazo.

 Disminuyen la progresión de la enfermedad, con remisiones transitorias.

 Mejoran el Pronóstico y Evolución

 Disminuyen la deformación y disfunción articular

 Retrasan el daño Radiológico

 Controlan los indicadores de inflamación: FR, ERS, PCR.

 Tienen mayor eficacia con el inicio temprano

 La respuesta terapéutica tiene amplia variabilidad

 Requieren monitoreo de la toxicidad a largo plazo

 ¿Eficacia a largo plazo?

 Resultan útiles en otras Enfermedades Reumatológicas y Autoimnunes.

Analizaremos las principales características de los FAME sintéticos. Referimos al material

de “Terapias biológicas” para el análisis de los biológicos

METOTREXATO
El metotrexato (MTX) es un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa, que impide que
el ácido fólico sea reducido en tetrahidrofolato. La ausencia de estos cofactores (folatos y
poliglutamatos) impide la síntesis de timidilato y nucleótidos de purina que interrumpe la
formación de ADN, ARN y proteínas. Adicionalmente presenta otras acciones como
Inhibición de interleukinas 1, 6 y 8
Tiene actividad inmunosupresora al inhibir la replicación y la actividad de linfocitos B y T.

Eficacia clínica. Indicaciones

En Artritis reumatoide la respuesta al tratamiento puede esperarse al cabo de
aproximadamente 3-6 semanas, siendo una de las más precoces dentro de las drogas
antirreumáticas modificadoras de la enfermedad (FAMEs). Se considera droga de primera
línea en pacientes con enfermedad moderada o severa.1,2,9
También es de elección en Psoriasis Severa
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Seguridad
Las reacciones adversas son dosis dependientes.
Los efectos adversos frecuentes son
 Intolerancia digestiva, náuseas, vómitos y diarrea.
 Mucositis, en particular úlceras orales.
 Puede ocasionar anemia macrocítica, aunque el uso preventivo de folato reduce su
aparición.12
Hepatotoxicidad. Puede producir elevación de las enzimas hepáticas TGO y TGP.
Se ha descrito desarrollo de fibrosis y cirrosis en 1% de los casos luego de 5 años de
tratamiento continuo.
Son factores de riesgo para la toxicidad hepática el consumo de alcohol, diabetes,
obesidad, hepatitis B y C crónica, insuficiencia renal, uso concomitante de medicamentos
hepatotóxicos, dosis acumulada (más de 1.5 g) y la edad.
Si las transaminasas persisten elevadas más de 2-3 veces el valor normal, debería
suspenderse el tratamiento. En pacientes con persistentes alteraciones de enzimas
hepáticas y tratamiento a largo plazo, con factores de riesgo, pueden requerirse biopsias
hepáticas.1,2,12
Reacciones pulmonares. Puede desarrollarse neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar. Se
manifiestan como tos seca, disnea y fiebre. Se evidencia hipoxemia e infiltrados pulmonares
en la radiografía de tórax. 12
Hematológicos. Mielosupresión: leucopenia, trombocitopenia, anemia e infecciones
oportunistas. 12
Alteración de la fertilidad, que puede ser permanente. Debe analizarse la posibilidad de
preservación de esperma/óvulos. Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas
anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 2 años después del mismo. 12
Los suplementos de folato reducen la frecuencia de efectos adversos (mucositis, alopecia,
intolerancia gastrointestinal, hepatotoxicidad) sin alterar la eficacia del metotrexato.
Conveniencia
El metotrexato puede administrarse por vía oral, intramuscular, subcutánea o endovenosa.
Se elimina 80% por riñón, por lo que debe ajustarse la dosis en pacientes con función renal
deteriorada.
Contraindicaciones:
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 Insuficiencia hepática.
 Alcoholismo.
 Insuficiencia renal severa.
 Alteración hematológica severa.
 Inmunodeficiencia.
 Infecciones graves, agudas o crónicas tales como la tuberculosis y HIV.
 Estomatitis, úlceras orales, enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa.
 Embarazo, lactancia.
 Vacunas con microorganismos vivos.
Dosificación
La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato una vez a la semana.
Dependiendo de la actividad de la enfermedad y la tolerancia del paciente, puede
aumentarse gradualmente a razón de 2,5 mg semanales.
La dosis de 20 a 30 mg/semana son las más efectivas
El uso parenteral se puede plantear ante intolerancia oral o falta de respuesta.
Se debe indicar ácido fólico para reducir la toxicidad, a la dosis de 1 mg diario o bien 5 mg
a las 48 horas de la dosis de MTX.

Monitoreo y medidas de seguridad recomendado

Antes de comenzar o de reinstaurar el tratamiento se recomienda realizar un examen de
laboratorio que incluya hemograma con recuento de plaquetas, enzimas hepáticas,
bilirrubina, albúmina y creatinina; una radiología de tórax.
Durante el tratamiento (con mayor frecuencia los primeros meses de uso), debe
considerarse el riesgo de mucositis y explorar la cavidad bucal. Deben realizarse exámenes
de laboratorio que incluyan hemograma con plaquetas, hepatograma: transaminasas y
albúmina. En pacientes con persistentes alteraciones de enzimas hepáticas y tratamiento a
largo plazo, con factores de riesgo, pueden requerirse biopsias hepáticas.1,2,12 También
debe evaluarse la función renal.

HIDROXICLOROQUINA
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Su mecanismo de acción no es totalmente conocido. Produce estabilización de enzimas

lisosómicas, suprime parcialmente la respuesta de los linfocitos T a los mitógenos y
disminuye la quimiotaxia de leucocitos. Su efecto antinflamatorio es discreto. 1,2
Eficacia clínica
Es de utilidad en formas leves de AR, o cuando se sospechan síndrome e superposición
con lupus, donde como veremos tiene un rol más importante.
Logra repuesta en 40 a 60 %
Puede asociarse a otras drogas de acción mediata como parte de un tratamiento triple.
Comienza a actuar en 3 a 6 meses, a veces tarda 9 a 12 meses. En 2 años solo 45 %
continúan en tratamiento.1,2
Efectos adversos
Frecuentes
Intolerancia digestiva: anorexia, náuseas, vómitos, diarrea. Puede producir mucositis. Se
desarrollar a veces reacciones cutáneas como rash, reacciones de fotosensibilidad,
urticaria y pigmentación de la piel.
Graves
Retinopatía que puede ser progresiva y se manifiesta con alteraciones en la percepción del
color rojo y escotomas, hasta llegar a amaurosis total.1,2 La retinopatía suele presentarse
después de varios años de evolución, pero justifica la realización de estudios oftalmológicos
periódicos.
Prolonga el QT, lo que resulta peligroso en combinación con fármacos antiarrítmicos como
la amiodarona.
Raros: Neurológico, muscular, cardíaco (miocardiopatía)
Conveninencia
Tiene muy buena biodisponibilidad oral, que no se afecta con alimentos
La eliminación es hepática y Renal
Requiere ajustes en la insuficiencia renal
Contraindicaciones
Hipersensiblidad
Retinopatía
Déficit G-6PD por el riesgo de hemólisis
Una de las ventajas de la HQ es que puede emplearse durante el embarazo.
El monitoreo debe incluir un examen Oftalmológico y Cardiovascular periódico
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SULFASALAZINA
El Mecanismo de acción no es claro, dependería de la sulfapiridina.
Se consideran
- Inhibición de la de la DHFR
- Eliminación de radicales libres liberados por PNM.
- Inhibición de la síntesis de IL1 y TNFα, Lipoxigenasa, FN- κβ
Eficacia clínica
Si bien su eficacia inicial es similar al MTX, pero se reduce en el tiempo.1,2,9
Puede utilizarse como monoterapia o en el tratamiento combinado
La latencia para el efecto terapéutico es de 1-2 meses
Otras indicaciones: Enfermedad inflamatoria intestinal. Artritis seronegativas
Efectos Adversos
Los más frecuentes son gastrointestinales.
Puede producir reacciones de hipersensibilidad, rash cutáneo, elevación de enzimas
hepáticas, neumonitis, e intolerancia digestiva. A nivel hematológico, puede producir
anemia y leucopenia.

LEFLUNOMIDA
La leflunomida inhibe la enzima dihidroorotato-deshidrogenasa humana a través de un
metabolito activo. Esta enzima interviene en la síntesis de novo de pirimidina, ejerciendo
una actividad antiproliferativa sobre linfocitos B y T. También disminuye la activación de
linfocitos T.1,2,3
Eficacia clínica
La eficacia es similar al MTX
Está particularmente indicada en pacientes que no responden con MTX, al cual se asocia
con lo que se logra aumentar la respuesta terapéutica
También es una alternativa al MTX ante intolerancia o efectos adversos.
El efecto terapéutico normalmente comieza después de 4 o 6 semanas y puede
incrementarse hasta los 4 o 6 meses.
Seguridad
Son frecuentes náuseas, vómitos y diarrea (20%)
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La mielosupresión y el riesgo de infecciones oportunistas suele ser menor que con otros
inmunosupresores.
El principal efecto adverso es la hepatotoxicidad (la mayor parte de las veces ocurre en los
primeros seis meses de tratamiento). Es más frecuente cuando se asocia con otros
fármacos hepatotóxicos o consumo de alcohol. La elevación de las transaminasas exige
disminuir y hasta suspender la administración.
En el 10% de los pacientes puede elevarse la presión arterial.
Puede producir rush cutáneo y alopecía
Es teratogénica y las mujeres en edad fértil deberían utilizar medidas anticonceptivas
eficaces durante el tratamiento y hasta 2 años después del mismo.
Conveniencia
Se administra por vía oral, separada de los alimentos.
Eliminación: 48% heces, 42% renal.
Contraindicaciones.
Insuficiencia hepática, estados de inmunodeficiencia como HIV, pacientes con alteraciones
hematológicas, con infección activa grave, insuficiencia renal y embarazo.
Monitoreo. Debe solicitarse Hemograma y transaminasas antes de iniciar el tratamiento con
leflunomida, y luego cada dos semanas durante los primeros seis meses de tratamiento, y
posteriormente cada ocho semanas.
Dosificación
La dosis de mantenimiento recomendada para artritis reumatoide es de 20 mg una vez al
día.

Tabla 1 Drogas de acción mediata sintéticas

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MANEJO TERAPEÚTICO
La droga de elección en el tratamiento es el metotrexato, la dosis de inicio es 7,5 mg/ por
semana en una sola toma. Se va aumentando paulatinamente hasta llegar a 20 o 25 mg
por semana. La dosis de 20 a 30 mg sería más efectiva que la dosis de 7,5 a 15 mg, de
manera que se tiene que tratar de acuerdo a la tolerancia individual de llegar a la dosis
objetivo.1,2,7 El uso parenteral se puede plantear ante intolerancia oral o falta de respuesta.

Terapias combinadas
La combinación de diferentes FAME sintéticos se puede ensayar ante respuesta subóptima
a MTX. Con monoterapia se obtiene respuesta en 1/3 de los casos, pero la asociación de
FAME sintéticos permite extender la respuesta a 2/3 de los pacientes.1,2
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¿Combinación de FAME o terapias biológicas?

Muchas guías recomiendan –ante el fracaso a un FAME en dosis apropiada– el empleo de
la terapia biológica. Sin embargo, hay evidencias que demuestran que la eficacia de los
tratamientos combinando diferentes FAME sintéticos, es similar a los agentes biológicos, al
igual que la tolerancia, con la ventaja de un menor gasto en salud.1,2
En el estudio TACIT15 se comparó la terapia biológica vs combinaciones de FAME sintéticos
en AR no respondedores. Participaron del estudio 205 pacientes. De ellos, 101 fueron
tratados con un antiTNF, en su mayor parte adalimumab (58 de 101), vs diferentes
combinaciones de FAME en otros 104 pacientes. La combinación más común fue MTX +
leflunomida (62 de 104). No se pudieron demostrar diferencias sintomáticas en la escala
HAQ – 0,45 vs. -0,30, (margen de no
inferioridad elegido fue -0,22).
En la escala DASH 28, el efecto fue más
rápido a los 6 meses con la terapia
biológica, pero a los 12 meses los efectos
se igualaron (Figura 7).

Figura 7: Escala DASH 28 estudios TACIT.

En otro estudio16 se reclutaron pacientes con AR mayores a 18 años no respondedores a

FAME. Se incluyeron un total de 353 pacientes.
La variable primaria elegida fue el escore DASH 28 y la variable secundaria la progresión
radiológica evaluada por score de SHARP, cuya escala va
de 0 a 380 puntos. Se comparó tratamiento triple
consistente en metotrexato (dosis media MTX 19,5 mg),
sulfasalazina e hidroxicloroquina vs terapia biológica. Al
cabo de 48 semanas no hubo diferencias en la escala
DASH 28 (−2.1 VS. −2.3 P = 0.26) como se puede ver en
la Figura 8. Tampoco hubo diferencias en la escala
radiológica, escore de SHARP 0,54 vs 0,29 P: 0,43.

Figura 8: Estudio comparativo terapia triple vs biológicos.

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Estos estudios tuvieron corta duración como para evaluar la eficacia a largo plazo. Pero hay
que tener en consideración que el uso prolongado de terapia biológica expone al paciente
a efectos adversos serios que analizaremos más adelante.1,2

En resumen, en los pacientes con AR activa sin respuesta a tratamiento con dosis
adecuadas de los FAME sintéticos por 3-6 meses, definida como un score sintomático
DASH 28 de, al menos, 5,1; se debe considerar
1. combinación de FAME sintéticos.
2. alguna de las alternativas de terapia biológica.1,2,3,13,14
De acuerdo a la relación beneficio/riesgo/costo sería razonable indicar una terapia biológica
ante el fracaso a Drogas de acción mediata (FAME) al menos 2 de ellos combinados
que incluya MTX en dosis de hasta 25 mg por semana por 3 a 6 meses.

¿Qué terapia biológica?

Los agentes biológicos logran mejoría de los síntomas y reducen la progresión radiológica,
pero su costo es una limitante para su uso extendido. En países con mayores recursos
como Estados Unidos, el costo anual de un antiTNF es alrededor de 10 a 35 mil dólares por
año.1,2 Hay pocos estudios comparativos entre los diferentes agentes biológicos empleados
en AR como para sugerir superioridad de alguno de ellos.1,2,14
A la hora de elegir una terapia biológica, muchas de las guías recomiendan inicio de
tratamiento con un antiTNF, dado que esta citoquina tiene un papel clave en la progresión
de la AR. El TNF es producido por el macrófago activado y es el principal responsable de
la inflamación y cambios destructivos de la articulación. El bloqueo del TNF reduce los
niveles de citoquinas inflamatorias como IL-1, IL-6, and IL-8 y otorga beneficios clínicos,
radiológicos y funcionales. La eficacia es similar entre los diferentes agentes,1,2,3 y mayor
cuando se combinan con MTX. Todos estos medicamentos se deben administrar con
metotrexato.1,2,3,14,15
Antes de iniciar una terapia biológica es de obligación realizar una evaluación para
descartar infecciones que podrían reactivarse. Entre ellas la TBC latente es una de las más
comunes, por eso es de regla hacer reacción de PPD y Rx de tórax. Asimismo se debe
hacer serología para virus B y C.
Hay insuficiente información sobre seguridad a largo plazo de las diferentes alternativas de
terapia biológica. Se han descripto efectos adversos serios como infecciones oportunistas,
reactivación de TBC, reactivación de virus hepatitis B, y patógenos intracelulares.13,14
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Hay mayor riesgo de neoplasias sólidas y linfoma. Aumentan el riesgo de cáncer de piel no
melanoma. Aumento de riesgo de insuficiencia cardíaca.13
Pueden ocasionar alteraciones autoinmunes, autoanticuerpos (anti ADN, ANA),
enfermedades desmielinizantes como neuritis óptica, brotes de esclerosis múltiple y
desmielinización inespecífica.
Más frecuentes y menos graves son las reacciones inflamatorias locales en el sitio de
inyección, síndrome gripal postinfusión con IFX, reacciones pulmonares, hepatotoxicidad,
anemia aplásica y pancitopenia.
Las terapias biológicas se han mostrado efectivas y algunas de ellas llevan más de 2
décadas de uso. Pese a eso su costo es prohibitivo, equivalente a los 12 mil dólares anuales
en Argentina. Algo difícil de afrontar en una enfermedad crónica. Dado que son
macromoléculas se hace difícil la síntesis de genéricos, pero se han sintetizado los últimos
años los biosimilares, que son moléculas distintas, pero que comparten la actividad de la
droga original.1,2
Una vez iniciada la terapia biológica, ante falta de respuesta a los 6 meses, se podría
cambiar por otro antiTNF o inhibir otra vía patogénica.

A continuación, se presenta un algoritmo de tratamiento en AR (Figura 9).

Figura 9: Esquema de tratamiento en AR.

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