P. 1
BASES MOLECULARES DEL CÁNCER

BASES MOLECULARES DEL CÁNCER

|Views: 755|Likes:
Publicado porJudit Lope

More info:

Published by: Judit Lope on Jun 10, 2011
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PPT, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

06/12/2013

pdf

text

original

BASES MOLECULARES DEL CÁNCER



El cáncer es una enfermedad genética. La lesión genética no letal es la parte fundamental de la carcinogénesis. Los tumores se desarrollan como progenie clonal de una única célula progenitora genéticamente dañada. 

Cuatro clases de genes reguladores normales son dianas de la lesión genética :

Protooncogenes promotores del crecimiento. Genes supresores de tumores inhibidores del crecimiento. Genes reguladores de la apoptosis. Genes reguladores de la lesión del ADN.

Las características de un tumor maligno se adquieren por etapas.  .proceso que recibe la denominación de progresión tumoral. a la transformación neoplásica. por tanto. Los defectos en la reparación del ADN predisponen a mutaciones genómicas y. La carcinogénesis es un proceso de múltiples etapas.

Alteraciones esenciales para la transformación maligna Autosuficiencia en las señales de crecimiento Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento. Defectos en la preparación del ADN. . Evasión de la apoptosis.

Capacidad para invadir y metastizar.    Potencial replicativo ilimitado. Angiogénesis mantenida. . Capacidad para escapar al reconocimiento y regulación inmunitarias.

La actividad de las CDK está regulada por la unión de las ciclinas que son sintetizadas y degradadas de modo selectivo durante el ciclo celular.Ciclo celular normal  La progresión ordenada de las células a través del ciclo celular está orquestada por ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y por sus inhibidores.  .

 El complejo ciclina D-CDK4 Dpapel crítico en la regulación del ciclo celular por fosforilación de la oncoproteína retinoblastoma (RB). El sgte punto de decisión importante en el ciclo celular es la transición G2/M. Los inhibidores de las CDK son reguladores importantes de la actividad ciclina CDK.p27.p57) y la familia INK4/ARF(p161NK4a y P14ARF).   . Las dos clases principales son la familia Cip/Kip (p21.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento      Unión del factor de crecimiento al receptor de la superficie celular. Transmisión de la señal al núcleo. Entrada y progresión de la célula a través del ciclo celular. Inducción y activación de los factores nucleares reguladores que inician la transcripción del ADN. . Activación transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento .

   . Protooncogenes: Genes celulares normales que afectan al crecimiento y la diferenciación. Oncoproteínas: Productos proteicos de los oncogenes . oncogenes y oncoproteínas Oncogenes: Genes que promueven el crecimiento celular autónomo de las células cancerosas.Protooncogenes.

 Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes por: .Cambios in situ que afectan a la expresión y/o la función de los protooncogenes . .Transducción en retrovirus (oncogén vírico o v-onc) onc) . convirtiéndolos asi en c-onc (oncogenes celulares).

como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG).MEN2B y en el carcinoma papilar del tiroides. Receptores de los factores de crecimiento: Varios oncogenes codifican factores de crecimiento.Como ejemplo. sino mas bien c-oncs. La mayoría de los tumores humanos no están causados por v-oncs .   .las mutaciones y las redistribuciones del gen RET se producen en MEN2A. vcFactores de crecimiento: Algunos protooncogenes codifican factores de crecimiento .

Las proteínas RAS mutadas se unen a GAP . .en este estado.Oncogén RAS    Aproximadamente del 15% al 20% de todos los tumores humanos portan proteínas RAS mutadas. Las proteínas RAS normales alternan entre un estado activado transmisor de señales y un estado inactivo.RAS activa la vía de las MAP cinasas y promueve la mitosis.pero aún carecen de actividad GTPasa. y por tanto permanecen atrapadas unidas a GTP y permanentemente activadas transmitiendo señales .

sino también por inactivación de genes que normalmente suprimen la proliferación celular.(genes de tumores) tumores)  .(genes supresores celular.Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento: genes supresores de tumores El cáncer puede originarse no sólo por activación de oncogenes promotores de crecimiento.

contribuyendo asi a que las células se ciclen de modo persistente. .Genes supresores de tumores  Gen RB : Varios virus ADN oncogénicos (p.ejem.. papilomavirus humano) sintetizan proteínas que se unen a pRb y desplazan los factores de transcripción E2F.

a su vez . Gen p53: La función del gen p53 normal es p53: prevenir la propagación de las células lesionadas genéticamente.aumenta de forma regulada la transcripción de p53 normal que . Cuando se daña el ADN por la luz ultravioleta .induce la transcripción de genes que causan la parada del ciclo celular y la reparación del ADN.  .sustancias químicas o irradiación .

Se hallan continuamente para dividirse. de los que uno o mas llegan a convertirse en carcinoma de colon.  . En los nacidos con APC/Bun alelo mutado para este gen . Vía del gen APC/B-catenina . Gen NF-1 : La pérdida homocigotica de NF-1 NFNFimpide la conversión de RAS activo a RAS inactivo .las cél. se desarrollan miles de pólipos adenomatosos en el colon .

sin embargo. . -Reparación de la recombinación. las proteínas defectuosas permiten que se produzcan mutaciones en tres tipos de sistemas de reparación del ADN : .Reparación del ADN e inestabilidad genómica en las células cancerosas  Los genes de reparación el ADN no son directamente oncogénicos .Reparación de los errores de emparejamientos -Reparación de la escisión de nucleótidos.

.como los protooncogenes y los genes supresores de tumores.ejem:MSH2 y MLH1) La pérdida de la función de correción ortográfica de las enzimas de reparación del mismatch lleva la acumulación gradual de errores en múltiples genes .Síndrome hereditario de cáncer de colon no polipósico Los pacientes nacen con una copia defectuosa de varios genes de reparación del ADN implicados en la reparación de los mismatch (p.

Estos pacientes tienen mutados los genes de reparación por escisión de nucleótidos requeridos para la corrección de la formación de dímeros de pirimidinas inducidos por la luz UV. .Xerodermia Pigmentosa   Los pacientes padecen cáncer de piel como consecuencia de los efectos mutagénicos de la luz ultravioleta.

y en el 80% de los casos se observan mutaciones en BRCA-1 o BRCA-2.y los que tienen mutaciones del BRCA-2 cáncer de mama en el varón. ca´ncer BRCAca´ de ovario. BRCABRCALos individuos que heredan copias defectuosas de BRCABRCA-1 tienen también un mayor riesgo de padecer carcinoma de ovario.  .BRCABRCA-1 y BRCA  Aproximadamente del 5 al 10% de los carcinomas de mama son familiares . melanoma.

Potencial replicativo ilimitado: telomerasa La enzima telomerasa no está activa en la mayoría de las células somáticas. mas del 90% de los tumores humanos muestran actividad telomerasa. . Las células neoplásicas superan esta limitación al reactivar la telomerasa .

Desarrollo de angiogénesis mantenida   El crecimiento de nuevos vasos también puede estimular la proliferación del tumor por la produccón endotelial de proteínas . . son tortuosos . Los nuevos vasos del tumor difieren de la vasculatura normal.de contorno irregular y por tener muchas fugas. como el factor de crecimiento insulinoide .

. Unión a los componentes de la matriz. Migración de las células tumorales. Degradación de la matriz extracelular.Invasión y metástasis Invasión de la matriz extracelular Separación unas de otras de las células tumorales.

Tumorales) .un tej.Diseminación vascular y asentamiento de las células tumorales    Drenaje vascular y linfático desde el tumor primario Interacción de las células tumorales con receptores específicos de una localización determinada.ejem.. rico en inhibidores de proteasas podría ser resistente a la penetración por las cél. El microambiente del órgano o la localización (p.

.Formación de nuevos genes híbridos .Disregulación de los genes asociados al cáncer  Cambios cromosómicos: . de este modo. son propensos a la sobrexpresión.Eliminación de los elementos reguladores normales en los protooncogenes . .

Amplificación génica  La reduplicación y la amplificación de las secuencias del ADN pueden ser la base de la activación de protooncogenes asociada con la sobreexpresión.  . Cambios epigenéticos : silenciamiento de genes supresores de tumores por metilación del ADN La metilación de los promotores sin cambios en las secuencias de las bases del ADN pude causarla inactivación de genes supresores de tumores.

.Perfiles moleculares  La determinación de las concentraciones de ARNm por análisis de micromatrices permite en la actualidad obtener perfiles de expresión génica o formas moleculares propias de cada tumor.

Agentes adquiridos (ambientales)que dañan el DNA: · Químicos · Radiación · Virus CÉLULA NORMAL Reparación del ADN adecuada Daño del DNA Mutaciones heredadas en: ·Genes que afectan a la reparación del DNA · Genes que afectan al crecimiento celular o la apoptosis Alteraciones en genes que regulan la apoptosis Apoptosis disminuida Fallo en la reparación del DNA Mutaciones en el genoma de las células somáticas Activación de Inactivación de genes oncogenes supresores tumorales promotores del crecimiento Proliferación celular no regulada Expansión clonal Angiogénesis Escape de la inmunidad Mutaciones adicionales Progresión tumoral Neoplasia maligna Invasión y metástasis .

FGF) Receptores para factores inbibidores del crecimiento (TGF.) (cadherinas) Receptor del factor de crecimiento (receptor EGF) Reguladores del ciclo celular (ciclina D.Moléculas de adhesión Factores de crecimiento (PDGF. CDK4) Transductor de señales (RAS) Inhibidor del ciclo celular (RB) Inhibidor del transductor de señales Regulador de la transcripción (va al núcleo) Reguladores del ciclo celular (inhibidor de las CDK. p16INK4a) Inhibidor de la apoptosis (BCL-2) Factor de Transcripción (MYC) Regulador del ciclo celular y la apoptosis (p53) Reparación del DNA .

Radiación ionizante Carcinógenos Mutágenos Célula con mutaciones o pérdida de p53 Célula normal (p53 normal) Hipoxia Daño del DNA p53 activado se une al DNA Daño del DNA Genes dependientes de p53 inactivados Ausencia de detención del ciclo celular Ausencia de reparación del DNA Expansión y mutaciones adicionales Regulación transcripcional estimuladora de los genes diana P21 (inhibidor de CDK) GADD45 (reparación del DNA) Células mutadas Detención en G1 (gen de apoptosis) Reparación eficaz Fallo en la reparación Células normales Apoptosis Tumor maligno .

Múltiples ciclos de replicación celular Telómeros cortos Punto de control intacto Punto de control eludido: acortamiento adicional del telómero Detención proliferativa Apoptosis Fusión del cromosoma Recombinación no recíproca Inestabilidad genómica Reactivación de la telomerasa MUERTE CELULAR CÁNCER .

You're Reading a Free Preview

Descarga
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->