BASES MOLECULARES DEL CÁNCER



El cáncer es una enfermedad genética. La lesión genética no letal es la parte fundamental de la carcinogénesis. Los tumores se desarrollan como progenie clonal de una única célula progenitora genéticamente dañada. 

Cuatro clases de genes reguladores normales son dianas de la lesión genética :

Protooncogenes promotores del crecimiento. Genes supresores de tumores inhibidores del crecimiento. Genes reguladores de la apoptosis. Genes reguladores de la lesión del ADN.

proceso que recibe la denominación de progresión tumoral. por tanto. Las características de un tumor maligno se adquieren por etapas. a la transformación neoplásica.  . Los defectos en la reparación del ADN predisponen a mutaciones genómicas y. La carcinogénesis es un proceso de múltiples etapas.

Alteraciones esenciales para la transformación maligna Autosuficiencia en las señales de crecimiento Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento. Defectos en la preparación del ADN. Evasión de la apoptosis. .

Capacidad para invadir y metastizar. Capacidad para escapar al reconocimiento y regulación inmunitarias. .    Potencial replicativo ilimitado. Angiogénesis mantenida.

La actividad de las CDK está regulada por la unión de las ciclinas que son sintetizadas y degradadas de modo selectivo durante el ciclo celular.Ciclo celular normal  La progresión ordenada de las células a través del ciclo celular está orquestada por ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y por sus inhibidores.  .

p57) y la familia INK4/ARF(p161NK4a y P14ARF). El complejo ciclina D-CDK4 Dpapel crítico en la regulación del ciclo celular por fosforilación de la oncoproteína retinoblastoma (RB).p27. Los inhibidores de las CDK son reguladores importantes de la actividad ciclina CDK. Las dos clases principales son la familia Cip/Kip (p21.   . El sgte punto de decisión importante en el ciclo celular es la transición G2/M.

Entrada y progresión de la célula a través del ciclo celular. Activación transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento . Transmisión de la señal al núcleo. .Autosuficiencia en las señales de crecimiento      Unión del factor de crecimiento al receptor de la superficie celular. Inducción y activación de los factores nucleares reguladores que inician la transcripción del ADN.

oncogenes y oncoproteínas Oncogenes: Genes que promueven el crecimiento celular autónomo de las células cancerosas.    . Protooncogenes: Genes celulares normales que afectan al crecimiento y la diferenciación.Protooncogenes. Oncoproteínas: Productos proteicos de los oncogenes .

Transducción en retrovirus (oncogén vírico o v-onc) onc) . convirtiéndolos asi en c-onc (oncogenes celulares). Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes por: .Cambios in situ que afectan a la expresión y/o la función de los protooncogenes . .

MEN2B y en el carcinoma papilar del tiroides. Receptores de los factores de crecimiento: Varios oncogenes codifican factores de crecimiento. La mayoría de los tumores humanos no están causados por v-oncs . sino mas bien c-oncs.   .Como ejemplo.las mutaciones y las redistribuciones del gen RET se producen en MEN2A. vcFactores de crecimiento: Algunos protooncogenes codifican factores de crecimiento .como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG).

RAS activa la vía de las MAP cinasas y promueve la mitosis.en este estado.Oncogén RAS    Aproximadamente del 15% al 20% de todos los tumores humanos portan proteínas RAS mutadas. y por tanto permanecen atrapadas unidas a GTP y permanentemente activadas transmitiendo señales .pero aún carecen de actividad GTPasa. Las proteínas RAS mutadas se unen a GAP . Las proteínas RAS normales alternan entre un estado activado transmisor de señales y un estado inactivo. .

sino también por inactivación de genes que normalmente suprimen la proliferación celular.Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento: genes supresores de tumores El cáncer puede originarse no sólo por activación de oncogenes promotores de crecimiento.(genes de tumores) tumores)  .(genes supresores celular.

ejem. .Genes supresores de tumores  Gen RB : Varios virus ADN oncogénicos (p. papilomavirus humano) sintetizan proteínas que se unen a pRb y desplazan los factores de transcripción E2F.. contribuyendo asi a que las células se ciclen de modo persistente.

induce la transcripción de genes que causan la parada del ciclo celular y la reparación del ADN.  .sustancias químicas o irradiación . Gen p53: La función del gen p53 normal es p53: prevenir la propagación de las células lesionadas genéticamente.aumenta de forma regulada la transcripción de p53 normal que . Cuando se daña el ADN por la luz ultravioleta .a su vez .

 . Vía del gen APC/B-catenina . se desarrollan miles de pólipos adenomatosos en el colon . Gen NF-1 : La pérdida homocigotica de NF-1 NFNFimpide la conversión de RAS activo a RAS inactivo . Se hallan continuamente para dividirse.las cél. de los que uno o mas llegan a convertirse en carcinoma de colon. En los nacidos con APC/Bun alelo mutado para este gen .

-Reparación de la recombinación. las proteínas defectuosas permiten que se produzcan mutaciones en tres tipos de sistemas de reparación del ADN : .Reparación de los errores de emparejamientos -Reparación de la escisión de nucleótidos.sin embargo.Reparación del ADN e inestabilidad genómica en las células cancerosas  Los genes de reparación el ADN no son directamente oncogénicos . .

ejem:MSH2 y MLH1) La pérdida de la función de correción ortográfica de las enzimas de reparación del mismatch lleva la acumulación gradual de errores en múltiples genes . .como los protooncogenes y los genes supresores de tumores.Síndrome hereditario de cáncer de colon no polipósico Los pacientes nacen con una copia defectuosa de varios genes de reparación del ADN implicados en la reparación de los mismatch (p.

Xerodermia Pigmentosa   Los pacientes padecen cáncer de piel como consecuencia de los efectos mutagénicos de la luz ultravioleta. . Estos pacientes tienen mutados los genes de reparación por escisión de nucleótidos requeridos para la corrección de la formación de dímeros de pirimidinas inducidos por la luz UV.

BRCABRCA-1 y BRCA  Aproximadamente del 5 al 10% de los carcinomas de mama son familiares .y los que tienen mutaciones del BRCA-2 cáncer de mama en el varón. ca´ncer BRCAca´ de ovario. melanoma.  .y en el 80% de los casos se observan mutaciones en BRCA-1 o BRCA-2. BRCABRCALos individuos que heredan copias defectuosas de BRCABRCA-1 tienen también un mayor riesgo de padecer carcinoma de ovario.

. Las células neoplásicas superan esta limitación al reactivar la telomerasa . mas del 90% de los tumores humanos muestran actividad telomerasa.Potencial replicativo ilimitado: telomerasa La enzima telomerasa no está activa en la mayoría de las células somáticas.

son tortuosos . como el factor de crecimiento insulinoide .de contorno irregular y por tener muchas fugas.Desarrollo de angiogénesis mantenida   El crecimiento de nuevos vasos también puede estimular la proliferación del tumor por la produccón endotelial de proteínas . . Los nuevos vasos del tumor difieren de la vasculatura normal.

Invasión y metástasis Invasión de la matriz extracelular Separación unas de otras de las células tumorales. Unión a los componentes de la matriz. Degradación de la matriz extracelular. Migración de las células tumorales. .

un tej. Tumorales) . rico en inhibidores de proteasas podría ser resistente a la penetración por las cél.Diseminación vascular y asentamiento de las células tumorales    Drenaje vascular y linfático desde el tumor primario Interacción de las células tumorales con receptores específicos de una localización determinada. El microambiente del órgano o la localización (p..ejem.

Eliminación de los elementos reguladores normales en los protooncogenes . . son propensos a la sobrexpresión.Disregulación de los genes asociados al cáncer  Cambios cromosómicos: .Formación de nuevos genes híbridos . . de este modo.

Cambios epigenéticos : silenciamiento de genes supresores de tumores por metilación del ADN La metilación de los promotores sin cambios en las secuencias de las bases del ADN pude causarla inactivación de genes supresores de tumores.  .Amplificación génica  La reduplicación y la amplificación de las secuencias del ADN pueden ser la base de la activación de protooncogenes asociada con la sobreexpresión.

Perfiles moleculares  La determinación de las concentraciones de ARNm por análisis de micromatrices permite en la actualidad obtener perfiles de expresión génica o formas moleculares propias de cada tumor. .

Agentes adquiridos (ambientales)que dañan el DNA: · Químicos · Radiación · Virus CÉLULA NORMAL Reparación del ADN adecuada Daño del DNA Mutaciones heredadas en: ·Genes que afectan a la reparación del DNA · Genes que afectan al crecimiento celular o la apoptosis Alteraciones en genes que regulan la apoptosis Apoptosis disminuida Fallo en la reparación del DNA Mutaciones en el genoma de las células somáticas Activación de Inactivación de genes oncogenes supresores tumorales promotores del crecimiento Proliferación celular no regulada Expansión clonal Angiogénesis Escape de la inmunidad Mutaciones adicionales Progresión tumoral Neoplasia maligna Invasión y metástasis .

FGF) Receptores para factores inbibidores del crecimiento (TGF.) (cadherinas) Receptor del factor de crecimiento (receptor EGF) Reguladores del ciclo celular (ciclina D. p16INK4a) Inhibidor de la apoptosis (BCL-2) Factor de Transcripción (MYC) Regulador del ciclo celular y la apoptosis (p53) Reparación del DNA . CDK4) Transductor de señales (RAS) Inhibidor del ciclo celular (RB) Inhibidor del transductor de señales Regulador de la transcripción (va al núcleo) Reguladores del ciclo celular (inhibidor de las CDK.Moléculas de adhesión Factores de crecimiento (PDGF.

Radiación ionizante Carcinógenos Mutágenos Célula con mutaciones o pérdida de p53 Célula normal (p53 normal) Hipoxia Daño del DNA p53 activado se une al DNA Daño del DNA Genes dependientes de p53 inactivados Ausencia de detención del ciclo celular Ausencia de reparación del DNA Expansión y mutaciones adicionales Regulación transcripcional estimuladora de los genes diana P21 (inhibidor de CDK) GADD45 (reparación del DNA) Células mutadas Detención en G1 (gen de apoptosis) Reparación eficaz Fallo en la reparación Células normales Apoptosis Tumor maligno .

Múltiples ciclos de replicación celular Telómeros cortos Punto de control intacto Punto de control eludido: acortamiento adicional del telómero Detención proliferativa Apoptosis Fusión del cromosoma Recombinación no recíproca Inestabilidad genómica Reactivación de la telomerasa MUERTE CELULAR CÁNCER .

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