Síndromes paraneoplásicos

Los síndromes paraneoplásicos (SP) son síndromes clínicos raros ligados

a pacientes con enfermedades malignas que reúnen un conjunto de
síntomas secundarios a los efectos a distancia de las sustancias
producidas por el tumor o por la respuesta inmune a éste. Los tumores
malignos más comunes asociados a SP son: cáncer de pulmón, mama,
ovario, renal, gástrico, pancreático, hepatocelular, leucemias y linfomas.
Los síntomas pueden ser generales, endocrinos, neuromusculares,
cutáneos, hematológicos, etc.

Fisiopatología

Es muy compleja. Cuando se desarrolla una neoplasia maligna, el cuerpo

intenta producir una respuesta inmune para destruirla, por lo cual se
sintetizan anticuerpos en contra del tumor; pero en algunos casos se
producen anticuerpos que causan respuesta inmune cruzada contra
tejidos normales, destruyéndolos y originando el SP. En otras situaciones,
el tumor produce sustancias activas fisiológicamente (hormonas o sus
precursores, enzimas, citosinas). La incidencia de los SP en personas con
cáncer ronda entre el 2 y 15% de los casos. No hay una preferencia de
género o raza. El pronóstico varía en cada individuo. En algunos casos es
indicativo de mal pronóstico y algunos muy pocos casos, como los que
desarrollan osteoartropatía hipertrófica, puede ser de buen pronóstico.

Los SP ocurren en pacientes con diagnóstico de cáncer activo, en

remisión o incluso en pacientes sin diagnostico aún. Los SP pueden ser la
primera manifestación de una enfermedad maligna, por lo que en
pacientes sin cáncer conocido que presenten algún SP debe iniciarse una
búsqueda exhaustiva. Realizar una historia clínica completa, con énfasis
en los antecedentes heredofamiliares, y una exploración física minuciosa
pueden aportar elementos para la sospecha de alguna neoplasia.

Síntomas

Entre los generales tenemos la fiebre, anorexia-caquexia y diaforesis,

entre otros. Estos síntomas pueden ser consecuencia de la liberación de
las citosinas por parte de la respuesta del cuerpo al tumor.
Estudios complementarios

En los pacientes bajo sospecha de un SP sus estudios deben incluir

estudios de sangre (biometría hemática, química sanguínea, velocidad
de sedimentación globular [VSG], pruebas de función hepática), orina,
líquido cefalorraquídeo (LCR), autoanticuerpos, endoscopia y estudios
de imagen. Se deberán realizar estudios más específicos conforme
avance la sospecha diagnóstica. Los autoanticuerpos pueden ayudar a
confirmar el origen paraneoplásico de la sintomatología. La mayoría de
ellos van en contra de estructuras del sistema nervioso.

En cuanto a estudios de imagen, tenemos tomografía computarizada

(TC), resonancia magnética (RM) y tomografía por emisión de
positrones-tomografía computarizada (PET-CT).

Tratamiento

El tratamiento varía según el tipo de SP que se presente, aunque en

general consta de dos partes: la primera consiste en el manejo estándar
del tumor primario (cirugía, quimioterapia, radioterapia) y la segunda,
en la inmunosupresión (especialmente en pacientes con
autoanticuerpos detectables). Entre las opciones se tienen los
corticoesteroides, inmunosupresores, inmunoglobulinas, cambio de
plasma, anticuerpos monoclonales, entre otros.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS ENDOCRINOLÓGICOS

Los síndromes paraneoplásicos endocrinos o humorales ocurren como

un efecto a distancia de un tumor, independientemente del efecto local
de sus metástasis, condicionadas por la producción ectópica de péptidos
hormonal, o sus precursores, citosinas y, más raramente, hormona
tiroidea o vitamina D.

La importancia del conocimiento de estos síndromes radica en la

posibilidad de poder establecer tempranamente el diagnóstico de una
afección oncológica hasta entonces no diagnosticada, evitar el error
diagnóstico al que pueden inducir estos síndromes por el cuadro clínico
predominante o porque sirven para monitorizar la evolución y la
respuesta al tratamiento de la neoplasia que los origina.

Comprenden un grupo heterogéneo de síndromes clínicos que se

caracterizan por tumores que liberan al torrente sanguíneo péptido
funcionales u hormonas que provocan desajustes del metabolismo. Los
más frecuentes son el síndrome inapropiado de la secreción de la
hormona antidiurética (SIADH), hipercalcemia, hipoglucemia y síndrome
de Cushing.

Síndromes Inapropiados de la secreción de la hormona antidiuretica

El síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética se

define por la liberación mantenida de hormona antidiurética. Se
caracteriza por una hiponatremia hipotónica con una insuficiente
dilución urinaria. El tejido óseo es un gran reservorio de iones de
sodio, por lo que se puede considerar la posibilidad de que su
deficiencia estimule la resorción ósea y así su liberación, con la
consecuente pérdida de densidad mineral ósea aumentando el riesgo
de fractura.

Esta enfermedad se caracteriza por el hecho de que el cuerpo retiene

agua en vez de eliminarla normalmente en la orina. Este proceso
interrumpe el equilibrio de ciertos minerales llamados electrolitos,
especialmente el sodio.

Los síntomas pueden variar según la rapidez con la que se desarrolle

la enfermedad. En algunos casos, se pueden padecer náuseas,
vómitos, dolor de cabeza, confusión, debilidad y fatiga. El tratamiento
consiste en restringir la ingesta de líquidos y, en algunos casos,
suministrar medicamentos para ajustar el equilibrio de electrolitos. Las
afecciones subyacentes también pueden necesitar tratamiento.

Hipercalcemia

La Hipercalcemia generalmente es el resultado de la hiperactividad

de las cuatro pequeñas glándulas en el cuello (glándulas paratiroides)
o de un cáncer. El exceso de calcio en la sangre afecta a muchos de
los sistemas de órganos.

Se presenta hasta en el 10% de todos los pacientes con cáncer

avanzado y generalmente con lleva un mal pronostico. Existe cuatro
mecanismo para el desarrollo de la Hipercalcemia maligna: secreción
de la proteína relacionada con la hormona paratiroideas por las
células tumorales (retención renal de calcio y fosforo), actividad
osteolitica de la metástasis a hueso, secreción tumoral de la vitamina
D y secreción ectópica de la hormona paratiroidea.

Los síntomas de la Hipercalcemia varían desde moderados hasta

graves. Pueden incluir aumento de la sed y la orina, dolor de vientre,
náuseas, dolor en los huesos, debilidad muscular, confusión y fatiga.

El tratamiento consiste en el uso de fármacos o la eliminación

quirúrgica de una glándula demasiado activa.

Síndrome de Cushing

El síndrome de Cushing es un trastorno hormonal. Es causado por la

exposición prolongada a un exceso de cortisol, una hormona producida
por las glándulas adrenales. Algunas veces, tomar medicinas con
hormonas sintéticas para tratar una enfermedad inflamatoria conduce al
síndrome de Cushing. Ciertos tipos de tumores producen una hormona
que puede hacer que el cuerpo produzca demasiado cortisol.

El 5% de los casos de Cushing son de origen maligno, principalmente

tumores neuroendocrinos. Se debe a la secreción tumoral de una
proteína similar a la hormona adrenocorticotropina u hormona liberada
de adrenocorticotropina.Las manifestaciones clínicas incluyen
hipertensión, hipocalcemia, debilidad muscular y edema generalizado.

El tratamiento se basa en el control tumoral primario. El manejo

adyuvante consiste en inhibir la producción esteroidea. Los fármacos
incluyen: ketoconazol, mitotano y metirapona. Se pueden utilizar
antihipertensivos y diuréticos para el control de los síntomas.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS REUMATOLÓGICOS

Los principales SP reumatológicos son la osteoartropatía hipertrófica, la

vasculitis leucocitoclástica y la dermatomiositis. Normalmente preceden
al diagnóstico de la enfermedad maligna.

Osteoartropatía hipertrófica

Se caracteriza por la periostosis y formación ósea subperióstica en

huesos grandes y falanges (hipocratismo digital). Las vías implicadas son
el factor de crecimiento endotelial vascular, el factor de crecimiento
derivado de plaquetas y las prostaglandinas. El manejo amerita control
del tumor maligno primario. Otros medicamentos útiles pueden ser
bifosfonatos, antiinflamatorios o radiación paliativa.

Vasculitis leucocitoclástica

Afecta principalmente a personas con neoplasias hematológicas. Su

establecimiento se ha atribuido a los antígenos tumorales circulantes.
Estos antígenos se depositan en vasos pequeños en forma de
inmunocomplejos, activando el complemento e inflamación. El cuadro
consta de púrpura palpable en miembros pélvicos, dolor, prurito, astenia,
fiebre y ataque al estado general. El tratamiento de la neoplasia maligna
mejora o resuelve este síndrome. Como manejo dirigido se pueden usar
colchicina y corticoesteroides. El uso de metotrexato, azatioprina o
inmunoglobulina debe considerarse para casos resistentes.

Dermatomiositis

Se trata de una miopatía inflamatoria, afección de piel y debilidad de

músculos proximales. Clásicamente presentan rash en heliotropo
(eritema violáceo acompañado o no de edema localizado en los
párpados y tejidos perioculares) y pápulas de Gottron (lesiones
sobreelevadas eritematovioláceas que conforman pápulas o placas en
prominencias óseas, sobre todo en articulaciones metacarpofalángicas,
interfalángicas proximales y/o interfalángicas distales). Las neoplasias
más comunes relacionadas son: cáncer de mama, ovario, pulmón o
próstata.

El diagnóstico es sugerido por elevación de creatina fosfocinasa,

hallazgos característicos de electromiografía y la biopsia muscular. El
manejo se basa en la utilización de esteroides, y en casos más graves uso
de inmunosupresores.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS DERMATOLÓGICOS

Su presentación es rara. Normalmente anteceden a la neoplasia o

predicen una recurrencia. Entre ellas tenemos la acantosis nigricans, que
es un engrosamiento hiperpigmentado de la piel en la axila y región
cervical. Se asocia principalmente a adenocarcinoma gástrico. El 50% de
los pacientes tienen afección de mucosas. Se debe a la producción
tumoral del factor de crecimiento transformante α y factor de
crecimiento epidérmico. Su tratamiento se basa en el control del
primario La eritrodermia consta de una dermatitis descamativa
generalizada que puede ser acompañada de prurito, fiebre y escalofríos.
El manejo se fundamenta en el tratamiento del tumor primario y uso de
esteroides tópicos.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS HEMATOLÓGICOS

Los Síndrome paraneoplasicos hematológicos por lo general son

asintomáticos y se asocian a enfermedad maligna avanzada. Algunos de
ellos son: trombocitosis, granulocitosis, eosinofilia y aplasia pura de
células rojas.

Trombocitosis

Su causa es la producción tumoral de citosinas como la interleucina (IL) 6.

Los valores promedio rondan los 400 x10 A diferencia de la
trombocitopenia esencial, ésta rara vez da síntomas, por lo que no está
indicado dar tratamiento alguno.

Granulocitosis

Puede estar presente hasta en el 15% de los pacientes con tumores

malignos sólidos. Los rangos varían de los 12hasta los 30 x 10/l, aunque
algunos casos logran excederlos 50 x 10 /l. El protocolo de estudios
incluye la VSG, proteína C reactiva y fosfatasa alcalina leucocitaria. Las
neoplasias más frecuentes en asociación son: cáncer de pulmón,
gastrointestinal, mama, riñón y ginecológicos. Al parecer, el mecanismo
se debe a la liberación tumoral de sustancias similares al factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Las
características de los granulocitos paraneoplásicos lo hacen con poca
tendencia a la leucostasis.

Tromboflebitis migrans (síndrome de Trousseau)

Se caracteriza por la presencia de episodios de trombosis venosa

profunda, recurrente y con localización atípica, dichos episodios son
acompañados por signos inflamatorios locales, y leucocitosis. Se asocia a
adenocarcinomas mucinosos, principalmente páncreas; otros cánceres
relacionados son los carcinomas de la mama, ovario, próstata, pulmón y
algunos tumores digestivos.
Aplasia pura de células rojas.

Ocurre principalmente en pacientes con timoma. Se debe a la reacción

autoinmune contra los precursores de células rojas por células T
autorreactivas. El aspirado de médula ósea demuestra la casi ausencia
de precursores de células rojas. El tratamiento se basa en el control de la
neoplasia de base y uso de inmunosupresores.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS NEUROLÓGICOS

Se producen a consecuencia de la reacción inmunológica cruzada entre

las células tumorales y células del sistema nervioso. Se producen auto
anticuerpos (conocidos como anticuerpos onconeurales), siendo los más
importantes anti-CV2, anti-HU, anti-MA2, anti-Ri y anti-Yo. Preceden
comúnmente al diagnóstico de malignidad. Las neoplasias más
frecuentes son: cáncer pulmonar de células pequeñas, linfoma y
mieloma múltiple. Los síntomas dependen del área afectada, siendo los
siguientes: cambios cognitivos o de personalidad, ataxia, déficit de pares
craneales, debilidad y obnubilación.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Encefalomielitis

Se trata de la afección multifocal del SNC supratentorial e infratentorial,

médula espinal y/o sistema nervioso autónomo. Las entidades
específicas incluyen:

Mielopatía.
Se trata de una grave complicación neurológica del cáncer, se caracteriza
por dolor, incontinencia vesical y parálisis. Su patogenia obedece a una
reacción autoinmune ante los antígenos compartidos por el tumor y el
SNC.

El anticuerpo anti-Hu se detecta en casos con mielopatía paraneoplásica

secundaria a encefalomielitis y se relaciona con cáncer de pulmón y
mama.
Encefalitis límbica.

La encefalitis límbica es un proceso inflamatorio confinado a las

estructuras del sistema límbico; se caracteriza por alteraciones del
estado de ánimo, sueño, convulsiones, alucinaciones y pérdida de
memoria de corto plazo que progresa a demencia. Generalmente, este
tipo de encefalitis se relaciona con títulos altos de ANNA-1 (anticuerpo
nuclear antineuronal tipo-1), anti-Hu, anticuerpo Ma2 y anti-amfifisina.

En la fisiopatogenia de este síndrome se integra la respuesta inmune

mediada por células T citotóxicas. Los tumores primarios relacionados
son el carcinoma pulmonar de células pequeñas (CPCP), cáncer de
testículo, mama, colon, paratiroides y el linfoma de Hodgkin.

Degeneración cerebelosa paraneoplásica.

Frecuentemente, los pacientes afectados por este proceso degenerativo

refieren dificultad al caminar, que se presenta en lapso de semanas o
pocos meses; además, se agrega ataxia, diplopía, disartria y disfagia,
algunos casos refieren visión borrosa, oscilopsia y opsoclonus
transitorio.

La degeneración cerebelosa se caracteriza por la pérdida extensa de

células de Purkinje e infiltrados inflamatorios en la corteza cerebelosa,
núcleo cerebeloso profundo y núcleo olivar inferior. Los tumores
malignos asociados a la degeneración cerebelosa son el cáncer de mama
y/o de ovario; sin embargo, otros cánceres han sido relacionados con el
proceso degenerativo como el carcinoma pulmonar de células pequeñas
y el linfoma de Hodgkin.

Síndrome opsoclono-mioclono.

Este síndrome integra alteraciones de los movimientos oculares y

mioclonos multifocales que se presentan como movimientos rápidos
involuntarios, arrítmicos, caóticos, multidireccionales con un
componente de torsión horizontal, vertical y suele acompañarse por
sacudidas mioclónicas en el tronco y las extremidades; también pueden
estar presentes la ataxia cerebelosa, el temblor y la encefalopatía. En
niños el síndrome se relaciona frecuentemente con el neuroblastoma,
aparentemente, la edad pediátrica frecuente de presentación es 18
meses y parece afectar con mayor frecuencia a las niñas. En los adultos
el síndrome opsoclonomioclono se asocia al carcinoma pulmonar de
células pequeñas, cáncer de mama y ovario.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

Neuropatía sensomotora o síndrome Guillain-Barré (SGB).

Polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda, afecta sistema

nervioso periférico. Se caracteriza por parálisis flácida ascendente,
bilateral y simétrica (debilidad muscular y pérdida de reflejos
osteotendinosos), asociado a cáncer de pulmón y linfoma.

Neuropatía del sistema autónomo.

Se caracteriza por hipotensión ortostática, vejiga neurogénica,

alteraciones del peristaltismo esofágico e intestinal, cuadros de
pseudoobstrucción intestinal y arritmias cardiacas que pueden provocar
muerte súbita. Se asocia a CPCP, cáncer de páncreas, tiroides, recto,
carcinoide y enfermedad de Hodgkin.

Se debe realizar una extensa consideración de otras causas en el

diagnóstico diferencial, tales como procesos infecciosos, agentes tóxicos
y enfermedades metabólicas. Los estudios pueden incluir: imagen (rayos
X, tomografía, PET-CT para búsqueda de tumor primario), serológicos,
electroencefalografía, conducción nerviosa, electromiografía y de LCR. Si
a pesar de todos los estudios no se logra detectar tumor asociado, se
deberá llevar la revisión clínica y radiográfica cada 3-6 meses por un
lapso de 2-3 años (posterior a la cual la posibilidad de cáncer disminuye).

La modulación del sistema inmune es la piedra angular del tratamiento,

motivo por el cual un tratamiento exitoso de la neoplasia de fondo no
resulta en mejoría neurológica necesariamente. Los medicamentos
utilizados son: esteroides, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato,
anticuerpos monoclonales, plasmaféresis e inmunoglobulinaLa
importancia de los Síndrome paraneoplasicos no radica en su frecuencia,
sino en el hecho de que su adecuado diagnóstico puede permitir
identificar un tumor pequeño y potencialmente curable. El principal
paso para controlar o estabilizar el síndrome es tratar el tumor con el
que está relacionado.