Endocrinopatías hipofisarias tumorales

Los adenomas pituitarios representan aproximadamente 15% de los tumores intracraneales. El

manejo de estos tumores benignos requiere el diagnóstico de la enfermedad intraselar
específica y completa, tratamiento multidisciplinario de los efectos masivos locales y
endocrinopatías periféricas. Dado que los tumores pueden producir diferentes hormonas, sus
consecuencias y manejo varían ampliamente.

Patogénesis
Los linajes diferenciados de células pituitarias que expresan hormonas pueden dar lugar a
adenomas, a menudo acoplados con hipersecreción hormonal autónoma. Los síndromes
hipersecretores distintos dependen de la célula de origen: los adenomas corticotropina
secretores dan como resultado la enfermedad de Cushing, los adenomas somatotrofos
secretores de hormona de crecimiento dan como resultado acromegalia, los adenomas
lactotrófilos secretores de prolactina producen hiperprolactinemia, y adenomas tirotropos
resultan en hipertiroidismo. Los adenomas gonadotrofes, que típicamente no secretan,
conducen al hipogonadismo y a menudo se manifiestan incidentalmente como una masa selar.
Las señales proliferativas permisivas de hormona hipotalámica y paracrina conducen a un ciclo
celular hipofisario desregulado, con aneuploidía, variación del número de copias
cromosómicas y senescencia celular que restringe la transformación maligna.
La prevalencia de adenomas pituitarios ha aumentado a 115 casos por cada 100.000 habitantes
en las últimas décadas, probablemente como resultado de una mayor sensibilización y mejores
estudios de diagnóstico por imágenes y hormonas.10 La prevalencia relativa de prolactinomas
(54 casos por cada 100.000 habitantes) y adenomas no funcionales (42 por cada 100.000)
pueden reflejar un sesgo de notificación con respecto a las series quirúrgicas frente a las no
quirúrgicas, ya que la mayoría de los prolactinomas se tratan médicamente y no se capturan en
los informes de diagnósticos quirúrgicos.
Clasificación
Los microadenomas tienen menos de 10 mm de diámetro. Independientemente del origen
celular, los macroadenomas ( 10 mm) pueden afectar a estructuras vasculares y neurales
paraselares críticas, con defectos de campo visual resultantes, incluyendo hemianopia
bitemporal y disminución de la agudeza, y dolores de cabeza. Los factores de transcripción y
hormonas pituitarias específicas de la célula, así como fenotipos bioquímicos, de imagen y
clínicos claros, definen las características tumorales y los síndromes endocrinos, permitiendo
un tratamiento individualizado.
La evaluación de una masa pituitaria debe incluir imágenes por resonancia magnética (IRM) y
un examen del campo visual para la localización precisa del tumor y la evaluación de los efectos
de la masa compresiva local. La hipersecreción hormonal debe evaluarse para distinguir los
tumores no secretores de los secretores, y la función pituitaria-reserva debe ser probada.
Aproximadamente el 30% de los adenomas resecados quirúrgicamente presentan crecimiento
postoperatorio persistente o progresivo hasta por cuatro décadas o incluso más, con invasión
local y un aumento del porcentaje de células positivas para Ki-67. En un estudio, más del 40%
de los 50 adenomas pituitarios agresivos mostraron invasión del seno cavernoso. Los tumores
particularmente propensos al crecimiento invasivo y la recidiva incluyen aquellos que surgen
de somatotrofos escasamente granulados, corticotrofos silenciosos, células de Crooke
corticotróficos (Células no neoplásicas positivas a CK20 con un anillo hialino citoplasmático
prominente que desplaza los gránulos basófilos normales de las células corticotrópicas), y
lactotrofos en hombres de mediana edad o mayores. Representan menos del 0,5% de los
tumores de hipófisis y responden de manera inconsistente a la temozolomida.

Manejo
El manejo integral de un adenoma hipofisario incluye resección quirúrgica transesfenoidal,
irradiación y terapia médica, cada una con ventajas y desventajas específicas para el tipo de
adenoma. Pueden ser necesarios métodos en serie o combinados. La cirugía generalmente está
indicada para masas de 10 mm o más de diámetro y aquellas que tienen extensión extraselar o
características de compresión central, así como para el crecimiento persistente del tumor,
especialmente si la visión está comprometida o amenazada.
Síndromes genéticos
Los adenomas pituitarios pueden ocurrir en asociación con varios síndromes genéticos muy
raros. La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 se relaciona con adenomas pituitarios, tumores
de paratiroides e islotes pancreáticos y, con menor frecuencia, tumores carcinoides, tiroideos y
suprarrenales. El síndrome McCune-Albright se caracteriza por displasia fibrosa poliostótica y
pigmentación cutánea, con precocidad sexual, hipertiroidismo, hipercortisolismo,
hiperprolactinemia y acromegalia. Se han reportado casos raros de adenomas pituitarios
familiares en familias con predisposición a tumores somatotróficos en la niñez o en la edad
adulta joven, y cerca de 25% de estos tumores se han vinculado a mutaciones en la línea
germinal en AIP (el gen de la proteína que interactúa con los receptores de hidrocarburos), que
no suele encontrarse con adenomas esporádicos.
Adenomas no secretores
Aunque varias lesiones pueden presentarse como masas selares no secretoras, la mayoría son
adenomas no secretores del linaje gonadotroph. Estos adenomas expresan productos
hormonales diferenciados y factores de transcripción específicos de la célula, pero dado que
los respectivos niveles hormonales de la sangre periférica no son elevados, los adenomas no
están asociados con fenotipos de síndrome sistémico. Los adenomas celulares no expresan
ningún producto hormonal.
Características clínicas y diagnóstico
Los adenomas no secretores pueden no ser reconocidos durante años y generalmente se
diagnostican debido a efectos de masa local o hipogonadismo o se detectan incidentalmente.
La compresión quiasmal causa déficits graduales y progresivos en la visión, y alrededor de dos
tercios de los pacientes tienen niveles disminuidos de gonadotropina e hipogonadismo.
Tratamiento
La resección completa de un macroadenoma no secretor se logra en aproximadamente 65% de
los pacientes, con función visual restaurada en hasta 80% de los pacientes e hipopituitarismo,
cuando está presente, invertido en aproximadamente 50%. La invasividad tumoral
preoperatoria determina en gran medida el riesgo de tumor postoperatorio persistente o
recurrente que requiera irradiación adyuvante y reoperación. La radiocirugía se relaciona con
altas tasas de control tumoral en un análisis multicéntrico con 512 pacientes seguidos por una
mediana de 36 meses, y la insuficiencia hipofisaria se desarrolló en 21% de los pacientes.
Adenomas secretores de prolactina
Los prolactinomas son el tumor secretor más común, representando hasta el 60% de todos los
adenomas pituitarios y más del 75% de los adenomas pituitarios en las mujeres.
Características clínicas
La mayoría de los pacientes con masa pituitaria y prolactina sérica superior a 150 ng por
mililitro (rango de referencia, <20) presentan prolactinoma. Un nivel de prolactina de más de
250 ng por mililitro es generalmente diagnóstico de un macroprolactinoma, y la masa tumoral
generalmente se correlaciona con el nivel de prolactina sérica. Prolactinomas grandes (>10 mm
de diámetro) que son agresivos representan menos del 5% de los tumores y se caracterizan por
niveles muy altos de prolactina (>1000 ng por mililitro) y una relación hombre:mujer de 9:1.
En un estudio con 45 hombres y 51 mujeres con prolactinomas, los tumores en los hombres
eran más grandes que los de las mujeres (diámetro medio, 26 2 mm vs. 10 1 mm) y crecieron
más agresivamente, con un nivel medio de prolactina sérica de 2789
572 ng por mililitro en hombres frente a 292 74 ng por mililitro en mujeres.
Diagnóstico
La hiperprolactinemia es causada principalmente por el embarazo, prolactinomas,
medicamentos, lesión en la pared torácica e interrupción funcional o mecánica del transporte
de dopamina pituitaria. Los niveles de prolactina son elevados en aproximadamente 30% de
los pacientes con acromegalia.
Los niveles de prolactina deben medirse en todas las pacientes con una masa selar; por el
contrario, la hiperprolactinemia no explicada por el embarazo o la exposición a fármacos
neurolépticos debe inducir imágenes hipofisarias para descartar una masa hipofisaria.
Tratamiento
Los niveles de prolactina deben normalizarse, con la función sexual y la fertilidad restaurada,
la galactorrea detenida, y la masa tumoral eliminada o reducida, mientras que la función
pituitaria se mantiene. Debe abordarse la baja densidad o sea.
Acromegalia
La acromegalia, con una incidencia de aproximadamente 10 casos por cada millón de personas
es causada por un tumor somatotrófico secretor de hormona de crecimiento. Los niveles altos
de hormona de crecimiento y del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) se asocian
con una disfunción somática y metabólica sorprendente.
Enfermedad de Cushing
Los adenomas corticotróficos secretores de corticotropina, que representan hasta 15% de los
tumores de hipófisis, con una incidencia de 1,6 casos por cada millón de personas son
típicamente pequeños (aproximadamente 6 mm de diámetro) y son de 5 a 10 veces más
comunes en las mujeres que en los hombres. La secreción excesiva de corticotropina conduce
a hipercortisolemia suprarrenal. Los adenomas corticotróficos representan aproximadamente
el 70% de los casos de síndrome de Cushing, con hipercortisolismo iatrogénico, corticotropina
ectópica o producción de hormona liberadora de corticotropina, y lesiones suprarrenales
productoras de cortisol que representan el resto.
Características clínicas
Las características cushingoides típicas incluyen facies lunares pletóricas con piel fina, estrías
púrpura y hematomas fáciles. Se observa obesidad central, hipertensión, intolerancia a la
glucosa o diabetes y, especialmente en mujeres más jóvenes, trastornos menstruales y
osteoporosis, así como emaciación y debilidad muscular proximal, acné, hirsutismo, depresión,
psicosis y susceptibilidad a infecciones.
Diagnóstico
El diagnóstico exacto de la enfermedad de Cushing puede ser desafiante. Aproximadamente
40% de los tumores de corticotropina que secretan corticotrofo que no son visibles en las
imágenes, y al menos 10% de las personas en la población general tienen microadenomas
pequeños y clínicamente silenciosos. Por lo tanto, el trastorno puede ser sobrediagnosticado,
especialmente porque las características clínicas de la hipercortisolemia se superponen con
otros trastornos mucho más comunes, como la obesidad, la hipertensión, la intolerancia a la
glucosa y la osteoporosis.
Tratamiento
La adenomectomía transesfenoidal selectiva se recomienda como terapia inicial para la
enfermedad de Cushing, con remisión lograda en aproximadamente 75% de los pacientes y
recurrencia vista en aproximadamente 10%. Aunque la cirugía más radical ofrece el potencial
de resección total del adenoma, las tasas de complicación son más altas y el daño pituitario es
más probable con la resección total.
Tumores secretores de tirotropina
Representan aproximadamente 1% de los adenomas, Los tumores secretores de tirotropina
conducen a niveles elevados o incorrectamente suprimidos de tirotropina con niveles normales
o elevados de hormona tiroidea. La resección y el tratamiento adyuvante son necesarios para
resultados bioquímicos adecuados.