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Hepatitis C: Historia natural, diagnóstico y tratamiento

William Otero R, MD
Profesor Titular de Medicina, Unidad de Gastroenterología,
Universidad Nacional de Colombia
Expresidente Asociación Colombiana de Gastroenterología
Ex presidente Asociación Colombiana de Endoscopia Digestiva
Miembro Honorario Sociedad Venezolana de Endoscopia Digestiva
Miembro Honorario Sociedad Dominicana de Gastroenterología

Introducción

A nivel mundial hay 130 a 170 millones de personas crónicamente infectadas

por el virus de la hepatitis C (VC), que corresponde al 2-3% de la población

global (1,2). Cada año se detectan 3-4 millones de casos nuevos y de todos los

infectados, mueren 500.000 personas (3). Dada su prevalencia y la mortalidad

asociada, esta infección es un serio problema de salud pública.

Comparativamente afecta por lo menos cuatro veces más personas que la

infección por VIH (4). En Estados Unidos (EU), la infección crónica por el VC,

es la principal causa de muerte por enfermedades hepáticas y la primera

indicación de trasplante hepático, superando ligeramente a la enfermedad

hepática grasa alcohólica (NAFLD/NASH) (5). La infección por VC asintomática

a menos que haya progresado a cirrosis o hepatocarcinoma o produzca

manifestaciones extra-hepáticas (2,3). Universalmente, este virus produce el

27% de los casos de cirrosis y el 27% de los hepatocarcinomas (6,7).

Epidemiologia y factores de riesgo

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Entre los diferentes países, la prevalencia de VC varía desde <1% a > 10% (8).

La prevalencia más alta se encuentra en África (Egipto y Camerún) y el Medio

Oriente y la más baja en Australia, países de Europa Occidental y las

Américas con 1.25%(9). En EU hay 2.7 a 4.1 millones de personas

crónicamente infectadas por el VC (10). En Colombia la mayoría de los

estudios de prevalencia, se han hecho en bancos de sangre (11). En esos

estudios, la prevalencia es de 0.97% y el genotipo 1b, representa más del 80%

de los casos (11). La prevalencia aumenta con la edad, siendo más alta en las

personas mayores de 60 años (12).

El factor de riesgo fundamental es el ingreso de sangre contaminada a través

de la piel o de las mucosas (15-16). Una fuente importante, fueron las

transfusiones de sangre realizadas antes de 1992, ya que antes de esa fecha,

no estaban disponibles, las pruebas de detección del virus (15-16). La

probabilidad de trasmitir la enfermedad era de 74,5/10.000 donantes, siendo

Colombia, uno de los países con más alto riesgo en Latinoamérica (13). En la

actualidad, con la disponibilidad de las pruebas para detectar el VC y la

implementación de las mismas en los bancos de sangre, la probabilidad de

transmisión por transfusiones es extremadamente baja, del orden de 1/100.000

donantes (14). Otros importantes factores de riesgo adicionales son los

siguientes: transfusión de derivados sanguíneos realizadas antes de 1987,

hemodiálisis, tatuajes y perforaciones ornamentales como los “piercing” cuando

no se realizan con las debidas medidas de bioseguridad (7). Así mismo, es de

riesgo la drogadicción intravenosa (1,7). El 30% de las infecciones nuevas

están relacionadas con esta drogadicción y el 60% de los usuarios de esta

modalidad, están infectados con el VC (7,16). El mecanismo de transmisión, es

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compartir las jeringas contaminadas con sangre de los crónicamente infectados

(1,6, 16). La transmisión del VC entre los drogadictos que utilizan la vía

intranasal, no es cero, ya que existe la posibilidad de contagio a través de los

instrumentos requeridos para la inhalación, los cuales se pueden contaminar a

partir de las lesiones traumáticas en la mucosa septal o a partir de las lesiones

que se desarrollan por la acción directa de las drogas sicoactivas utilizadas

(16,17).

En los pacientes con insuficiencia renal crónica que están en hemodiálisis, el

VC es la principal causa de hepatitis aguda (18)). La prevalencia entre ellos es

variable, pero consistentemente es mayor que en la población general (19). La

transmisión de paciente a paciente en las unidades de hemodiálisis, es el

principal mecanismo para la propagación de la enfermedad (18-20), debido

fundamentalmente a fallas en las medidas de reprocesamiento, y protocolos de

bioseguridad básicos interinstitucionales (21). Sin embargo también es posible,

que el mayor requerimiento de transfusiones de esos pacientes, pueda tener

alguna participación (19). La transmisión sexual no es muy efectiva y según

algunos estudios, es inferior al 2% cuando uno de los cónyuges tiene

anticuerpos positivos contra el VC. (22).

La transmisión vertical de madre a hijo es infrecuente y los factores de riesgo

más importantes son una carga viral elevada en el tercer trimestre del

embarazo y la co-infección por VIH (21).

Los profesionales de salud tienen riesgo inherente de exposición a fluidos

contaminados, e inoculación accidental, ya que el VC ha sido aislado no

solamente en sangre, sino también en líquido cefalorraquídeo y líquido ascítico

entre otros (22). En 2012, la CDC consideró que un factor de riesgo adicional,
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es haber nacido entre 1945 a 1965, independientemente de tener los factores

de riesgo antes mencionados (“Baby boomer”: personas nacidas en el “Baby

boom” o período inmediatamente después de la 2da guerra mundial) (23). Este

grupo poblacional, explica el 68% de las infecciones crónicas actualmente

identificadas (23). Con base en estos datos, es obligatorio solicitar anticuerpos

anti Hepatitis C, a las personas nacidas en esos años (23).

En la tabla 1 se mencionan los grupos de pacientes con mayor riesgo de

infección, en quienes amerita búsqueda activa de la enfermedad.

Tabla 1. Factores de riesgo para hepatitis C

Transfusiones o trasplantes antes de 1992

Transfusión de factores de coagulación para hemofilia, antes de 1987
Infección por VIH
Hemodiálisis
Elevación de aminotransferasas >6 meses
Hijos de madres con hepatitis C
Parejas de infectados por hepatitis C
Punción accidental con agujas u otros elementos en el hospital
Personas nacidas entre 1945 a 1965 (“Baby boomer”)
Tatuajes y “piercing” sin adecuadas medidas de bioseguridad

Características del Virus

El VC, es un virus RNA de cadena simple positiva que pertenece a la familia

Flaviviridae y al género Hepacivirus (24). Hasta el momento, hay más de 11

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tipos que de acuerdo a sus características, han sido agrupados en seis

genotipos específicos de 1-6 (25). Cada uno de ellos, tiene diferente capacidad

para producir infección crónica y de responder a los diferentes esquemas

terapéuticos con interferón (24). Dentro de cada genotipo hay más de 50

subtipos que se denominan a, b, c, d, etc (25). El virus tiene forma esférica,

mide 40 a 70 nm de diámetro (25). El genoma está en el interior de una

cápside icosaédrica, y tienen 9.600 pares de bases, configurando tres

proteínas estructurales (Core, E1 y E2) y seis proteínas no estructurales (NS2,

NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B), que participan en su replicación (26). El

entendimiento de esas características ha permitido el desarrollo de los nuevos

medicamentos (27). La proteína NS3 es bloqueada por diferentes

medicamentos (Telaprevir, boceprevir, simeprevir paritaprevir, asunaprevir

faldaprevir, vaniprovir, grazoprevir etc) (28). La proteína NS5A, es bloqueada

por otros (lediplasvir, ombistavir, daclatasvir, elbasvir) y la NS5B por sofosbuvir,

dasabuvir y beclabuvir (29).

El ciclo del virus comienza con la adhesión a su receptor en el hepatocito,

permitiendo la entrada al mismo por endocitosis (24). Posteriormente se

fusiona con la membrana del endosoma y el genoma viral se libera al

citoplasma celular (27,29). El genoma del VC actúa como RNA mensajero y

comienza la traducción y producción de la poliproteína única, la cual es

segmentada por proteasas para generar las proteínas estructurales y no

estructurales (29). Posteriormente se replica el RNA y comienza el ensamblaje

de las nuevas partículas virales en el retículo endoplásmico, las cuales son

transportadas y liberadas fuera de la célula por exocitosis (30) y así

sucesivamente se repite el ciclo, con reinfección de nuevos hepatocitos.

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Historia natural

Al adquirir el VC, este puede producir hepatitis aguda o crónica. Ambas formas

son asintomáticas en su inmensa mayoría. La hepatitis aguda, sólo es aparente

en el en 10% de los pacientes (31). En ellos, los síntomas aparecen 2-26

semanas después de la exposición, con una media de 7-8 semanas (31).

El cuadro clínico es indistinguible de otras hepatitis agudas, virales y no virales.

La ictericia se encuentra en el 68%, coluria y acolia en el 39%, náuseas en el

34% y dolor abdominal en hipocondrio derecho en 25% (32). Al igual que en el

resto de las hepatitis agudas, las aminotransferasas se elevan 10-20 veces el

límite superior normal (32, 33) y la elevación ocurre inmediatamente después

de la aparición de los síntomas clínicos (33) Después del contagio, el RNA viral

se detecta entre la primera y segunda semana y los anticuerpos anti VC, se

detectan después de 8 a 12 semanas (32,33). Durante las primeras semanas el

diagnóstico solo podrá hacerse con la detección del RNA del VC (7,32) y

posteriormente aparecerán los anticuerpos.

La resolución espontánea en la hepatitis aguda sintomática, se produce en el

52% de los pacientes (7,32,33), en contraste con 0-9% de quienes la presentan

en forma asintomática (32).

De todos los infectados, 15-45% eliminan el virus en los primeros seis meses

de la enfermedad, sin necesidad de tratamiento y el restante 55-85% quedan

crónicamente infectados (33, 34). Se considera que hay infección crónica

cuando el RNA del virus persiste más de seis meses (34). La resolución

espontánea de la infección crónica es prácticamente nula y por lo tanto se

necesita tratamiento para curarla. De los crónicamente infectados, del 20-30%

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desarrollarán cirrosis después de 25-30 años (7,32,34). En la figura 1, se

muestra la historia natural de la enfermedad.

No se sabe con exactitud los mecanismos implicados en la persistencia crónica

del VC, sin embargo lo más sobresaliente al respecto, es la capacidad del virus

para bloquear la producción interferones tipo I y II como el interferón alfa, beta

y gama (35). Así mismo se ha encontrado que durante esta infección, hay

defectos en la eficacia de las células dendríticas para la presentación de

antígenos a las células T y B, así como también incapacidad de los anticuerpos

neutralizantes producidos por las células B para resolver la infección temprana

y proteger contra la re-infección o incluso favorecer la entrada del VC a los

hepatocitos (35).

Los factores asociados con progresión a cirrosis son los siguientes: genética

del individuo, tiempo de duración de la infección (más de 20 años), sexo

masculino, consumo de alcohol >50 gr/día, co-infección con otros virus como

hepatitis B o VIH, obesidad (IMC mayor a 30), negros no hispánicos y además

de factores propios del virus como el genotipo y carga viral (36). En la figura 2,

se muestra la historia natural de la infección por el VC.

Figura 2. Historia natural de la infección por virus C

Contagio con hepatitis C

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Hepatitis aguda Infección crónica

10% (RNA > 6 meses)
55-85%

Resolución de la 25 a 30 años
Hepatitis
15-45% Cirrosis
20-30%

Descompensació Hepatocarcinoma
n 1-4%/año

Manifestaciones clínicas de la infección crónica.

En la gran mayoría de los pacientes la infección es asintomática y la alteración

más frecuente es el hallazgo incidental de elevación de aminotransferasas (37).

En muchos casos, la enfermedad se detecta en casos avanzados cuando ya

hay cirrosis con las complicaciones de hipertensión portal y/o insuficiencia

hepática (7, 34). Por esa ausencia de síntomas, se estima que menos del 5%

de la población mundial infectada por VC, es consciente de su enfermedad y en

EU, sólo el 50% de los enfermos lo sabe (38).

La queja sintomática más frecuente es la fatiga y esta puede ser tan severa

que es una indicación de tratamiento (véase más adelante) (23). Otras

manifestaciones menos comunes incluyen mialgias, artralgias, y pérdida de

peso (7,20).

Manifestaciones extra-hepáticas.

El VC es una enfermedad sistémica, ya que además de ser hepatotrópico,

también es linfotrópico y se replica por fuera del hígado, por lo cual, puede
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producir alteraciones en diferentes órganos y sistemas (39-42). Del 40 al 74%

de los pacientes crónicamente infectados, desarrollan por lo menos una

enfermedad extra-hepática por esa infección (33). Los sitios extra-hepáticos

más frecuentemente afectados son los riñones, piel, tiroides, ojos,

articulaciones, sistema nervioso central, sistema cardiovascular, sistema

endocrino y sistema inmune (7, 33,43). Los pacientes infectados, con

frecuencia presentan síntomas generales como irritabilidad, depresión y

dolores musculo-esqueléticos (40,43) El compromiso sistémico explica que los

pacientes con la infección, tienen dos veces aumentada la mortalidad de todas

las causas, comparados con lo no infectados (43). En la tabla 2, se muestran

las diferentes alteraciones sistémicas relacionadas con el VC.

Tabla 2. Manifestaciones extra-hepáticas del VC

Asociación establecida Asociación posible

Crioglobulinemia mixta, vasculitis Síndrome seco y síndrome de Sjögren.
crioglobulinémicas
Linfoma no Hodgkin de células B Ulceras de la córnea (Mooren)
Enfermedades tiroideas: hipotiroidismo,
Asociación significativa hipertiroidismo, tiroiditis crónica.
Porfiria cutánea tarda Negropatías no crioglobulinémicas
Liquen plano Neuropatías
Gamapatías monoclonales Fibrosis pulmonar
Diabetes mellitus tipo 2, resistencia a la
insulina
Artralgias, poliatritis inflamatoria
Trombocitopenia inmune
Compromiso del sistema nervioso
central: alteración cognitiva, depresión.

Diagnóstico.

La investigación del VC está indicada en todos los individuos con riesgo de

adquirir la enfermedad (Tabla 1), independientemente de la existencia o no de

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manifestaciones clínicas (7, 26, 44). Otra indicación para investigarlo es la

elevación crónica de las aminotransferasas (> seis meses) (7,26, 44) y los

pacientes con alteraciones extrahepáticas en las cuales hay evidencia de

causalidad como crioglobulinemia mixta, porfiria cutánea tarda, liquen plano o

gamapatías monoclonales, tabla 2. También se ha recomendado que

anualmente se realice serología de VC, a los pacientes con VIH y a los

usuarios de drogas ilícitas intravenosas ( 7, 26,43).

El diagnóstico de infección crónica, se hace cuando la prueba serológica de

anticuerpos anti hepatitis C es positiva y también es positivo el RNA del virus C

(23,32). El enfoque diagnóstico se inicia con anticuerpos anti Hepatitis C

(serología). Estas pruebas serológicas mediante inmuno-ensayo enzimático

(EIA) o ELISA tienen sensibilidad y especificidad, cercanas al 99% (44). Una

serología positiva puede indicar las siguientes posibilidades: infección activa

por VC (aguda o crónica), infección previa resuelta o un resultado falso positivo

(23). Por lo anterior, es necesario realizar de manera complementaria, una

prueba cuantitativa (carga viral) o cualitativa (positivo o negativo) para detectar

RNA del VC, las cual debe tener umbral de detección de 25 UI/mL o menos

(44). Una prueba con esa característica tiene especificidad superior al 99%

(44). Si la prueba de RNA es positiva, se confirma el diagnóstico de infección

por el VC. Si el RNA es negativo, el cuadro puede corresponder a un resultado

falso positivo de la serología o a una infección previa resuelta o infección

curada con el tratamiento. Hay casos de infección real con serología negativa y

por ello, es fundamental solicitar el RNA en los siguientes pacientes: inmuno-

suprimidos (VIH, medicamentos), pacientes en hemodiálisis, pacientes con

exposición al virus C en los seis meses previos o pacientes con infección

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crónica por el virus B. La infección crónica por el virus B, puede inhibir la

replicación del virus C y esa viremia disminuida, puede ser incapaz de inducir

anticuerpos anti VC, pero sí detectarse con el RNA del mismo (37). Cuando se

solicite el RNA del VC, se debe pedir también la genotipoficación del mismo. En

las figuras 2, A y B, se muestra la interpretación de las pruebas diagnósticas

para el VC. Las pruebas cualitativas son más sensibles que las cuantitativas y

pueden detectar cargas virales menores a 10 UI/mL de RNA (Amplicor Roche)

y son las más frecuentemente utilizadas para determinar la respuesta viral

sostenida después del tratamiento, como se comentará más adelante.

Figura 2. Diagnóstico de la hepatitis C.

A Anti C positivo

RNA VC positivo RNA VC Negativo

Infección crónica Infección resuelta

Ocasionalmente infección Serología Falsa positiva
aguda Curación con tratamiento

B.

RNA VC positivo RNA VC Negativo

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Infección actual
Aguda o
Crónica
Serología falsa (-) (VIH,
Inmusuprimidos,
hepatitis B crónica, etc)

Hallazgos histológicos de la hepatitis crónica por VC.

La histología es el estándar de oro para determinar el grado de inflamación y el

estado de fibrosis (F). El grado de fibrosis, se correlaciona con la progresión a

cirrosis y en el pasado, ayudaba a decir el tratamiento (45). Sin embargo en la

actualidad, con los nuevos medicamentos que tienen eficacia superior al 95%

la real utilidad del grado de fibrosis, sería básicamente estratificar o priorizar los

pacientes para la iniciación del tratamiento. Las alteraciones histológicas

abarcan un amplio espectro, que van desde cambios inflamatorios mínimos,

necrosis en puentes y grados variables de fibrosis, hasta cirrosis (45), El

compromiso es difuso y hay zonas con mayor o menor actividad (45). El primer

índice de actividad histológica utilizado, fue el de Knodell y col en 1981 (46).

Este índice valora de manera semi-cuantitativa la actividad dela enfermedad.

En 1996, autores Franceses introdujeron el sistema METAVIR , para estudiar

específicamente la histología en hepatitis por VC (47). Este sistema evalúa la

actividad (A) y la fibrosis (F). La actividad histológica (A), clasifica los hallazgos

de acuerdo a la presencia de necrosis de interface de la siguiente manera: A0:

no actividad, A1:actividad leve, A2: actividad moderada y A3: actividad intensa.

La fibrosis clasifica las alteraciones así: F0: no fibrosis, F1.fibrosis sin septos,
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F2: fibrosis con algunos septos, F3: fibrosis sin cirrosis, F4: cirrosis. Desde su

introducción, este sistema ha sido ampliamente aceptado y validado en

diferentes estudios y ha demostrado adecuada correlación inter-observador en

la evaluación del grado de fibrosis (46,47). Este sistema es ampliamente

aceptado desde su introducción y en la actualidad ayuda a seleccionar los

pacientes para el tratamiento, dado el alto costo del mismo que impediría

ofrecerlo a todos los pacientes. No obstante la importante información aportada

por la histología, la biopsia es un procedimiento invasivo, tiene “error de

muestreo” y puede tener complicaciones (48). Por lo anterior se han

desarrollado métodos no invasivos para determinar los diferentes estados de

fibrosis (48). Al respecto estos métodos permiten discriminar los extremos del

espectro: ausencia de fibrosis o fibrosis avanzada y cirrosis.

Tratamiento, generalidades.

En el pasado, el tratamiento para la infección aguda (cuando estaba indicado) y

para la infección crónica, se hacía con interferón estándar (IF) mas ribavirina

(RBV) y posteriormente hasta hace dos años con interferón pegilado (IFP) mas

RBV durante 12 meses (7,23). El IF mas RBV curaba la enfermedad en 20-30-

20% (7) y el IFP mas RBV en el 50% de los pacientes con VC genotipo 1

(7,28). La base fisiopatológica para utilizar tales medicamentos, era reforzar la

inmunidad del huésped con el interferón y aprovechar los efectos antivirales

generales de la ribavirina (25).

En el 2011, se tuvieron disponibles los “antivirales de acción directa” (DAAs)

de primera generación, boceprevir y telaprevir, los cuales se adicionaban

individualmente al esquema de IFP mas ribavirina (7, 25,28). Esos DAAS

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iniciales tienen actividad sobre la proteína NS3 (antiproteasa). Con esas

nuevas combinaciones, la curación del VC se lograba en 65- 75% de los

pacientes, pero con mayores efectos colaterales y con esquemas muy

complejos y duración de un año (49-52). El desarrollo de la biología molecular,

hizo posible que desde 2014, se tuvieran los nuevos DAAs de segunda

generación, que desplazaron e hicieron rápidamente obsoletos los DAAs de

primera generación.

En la actualidad, el tratamiento de la infección crónica por VC, es libre de

interferón y combina dos o más DAAs orales de segunda generación, con los

cuales se logra curación en 95-100% de los infectados, con tratamientos de 8-

12 semanas (50-52). Hasta el momento no hay estudios con estos novedosos

medicamentos en el tratamiento de la infección aguda por VC.

Diversos medicamentos, necesitan el ácido gástrico para su absorción,

especialmente los inhibidores de proteasas, por lo cual, se desaconseja la

utilización simultánea de inhibidores de la bomba de protones (IBP) (53),

aunque sus niveles pueden aumentarse cuando se combinan con ritonavir

(54,55). Con las siguientes combinaciones, no se deben utilizar dosis alta de

IBPs: ombistavir/paritaprevir/ritonavir o ledipasvir/Sofosbuvir (54,55).

Infección crónica.

Los avances en el tratamiento de la infección crónica por el VC, constituye uno

de los logros más trascendentales y sin precedentes de la medicina en las

últimas décadas. Con la combinación de dos o más medicamentos de acción

directa de segunda generación, en la actualidad, el VC, se puede curar

prácticamente en todos los pacientes, independientemente de la severidad de

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la enfermedad, la raza del paciente o el genotipo viral (56). Adicionalmente

estos nuevos medicamentos tienen mínimos efectos adversos y se administran

por vía oral, en contraste con los esquemas con interferón, que se

administraban por vía parenteral (subcutánea) y tenían efectos adversos serios

y con duración de un año. Cuando se logra respuesta viral sostenida (RNA

negativo seis meses después del tratamiento), el 99% de los pacientes

permanecen con el virus negativo a los 5 años de seguimiento (57).

Los medicamentos actuales se pudieron obtener gracias al conocimiento

profundo de los mecanismos de replicación de VC y de sus características

estructurales. Con base en esa información, se pudieron identificar los sitios

claves que podían ser blancos terapéuticos. Así surgieron los DAAs de

segunda generación que inhiben proteasas, polimerasa, y la proteína NS5A,

entre otros (28).

Beneficios del tratamiento.

La curación del VC trae múltiples beneficios a los pacientes. Se reduce en un

90% la mortalidad relacionada con enfermedades hepáticas y el trasplante

hepático (23,25), se mejora la fibrosis hepática e incluso se puede revertir la

cirrosis en los estados iniciales de la misma. De igual manera, se disminuye el

riesgo de cáncer del hígado en más 70% (28). Estudios recientes, han

demostrado que el tratamiento con los nuevos medicamentos es costo-eficaz

para todos los grados de fibrosis, siendo mayor el beneficio para F3

comparado, comparado con los demás (58).

El tratamiento también puede curar manifestaciones extra-hepáticas de la

infección crónica por el VC como poli-artritis, glomerulonefritis y síndrome

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nefrótico (59). Sin embargo, cuando hay alteraciones severas y avanzadas de

la función renal por la glomerulonefritis, no se logra la recuperación, como

tampoco en casos avanzados e neuropatías (59). La curación del VC, reduce

tanto los síntomas como la mortalidad de manifestaciones extra-hepáticas

severas. Hay regresión del 75% de linfomas no Hodgkin y otros desórdenes

linfoproliferativos (23). Adicionalmente al erradicar la infección, hay notable

mejoría de la calidad de vida en los diferentes dominios de la misma incluyendo

la salud social, emocional y física (7,23, 33) y también se reducen todas las

causas de mortalidad, que estaban aumentadas por la infección con este virus.

En la tabla 4, se muestran las alteraciones que podrían prevenirse con la

curación del VC.

Tabla 4. Enfermedades por VC que se pueden evitar o mejorar al curar la

infección

Cirrosis
Carcinoma hepatocelular
Diabetes Mellitus
Crioglobulinemia mixta esencial
Poliareropatía
Vasculitis
Neuropatía
Glomerulonefritis y síndrome nefrótico
Enfermedad Renal terminal
Linfoma no Hodgkin y otros linforpoliferativos
Fatiga

El tratamiento ideal, seria aquel que cumpla con siguientes características, baja

resistencia, buena tolerancia, corta duración, espectro extendido

(pangenotipos), una sola toma diaria, alta tasa de respuesta viral sostenida, y
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bajo costo (60). Los esquemas disponibles cumplen prácticamente todo lo

anterior, excepto que son muy costosos para los sistemas de salud.

Qué pacientes deberían recibir tratamiento?

Cuando se utilizaba interferón pegilado mas ribavirina, el tratamiento se

indicaba para los pacientes quienes tenían un estado de fibrosis F3 o F4

(cirrosis). Esa selección obedecía fundamentalmente a que no se justificaba,

someter los pacientes a los múltiples efectos adversos de ese tratamiento que

sólo curaba máximo al 50% de los casos. Con la alta eficacia de los esquemas

actuales, se considera que todos los pacientes deberían recibir tratamiento (23,

63). El único inconveniente de tratar a todos los infectados, es el alto costo del

tratamiento, que oscila entre 50.000 a 80.000 dólares (38). Si se tratara a todos

los infectados, por cada paciente tratado, sería necesario, no dar tratamiento a

durante un año a 10 pacientes con enfermedades crónicas generales (61). Sin

embargo los altos costos actuales de dichos medicamentos (a pesar de sus

bajos costos de producción), han limitado su utilización en todos los infectados.

Una situación histórica, muy similar a la ocurrida en los años ochenta con el

tratamiento farmacológico para la infección por VIH (64). Por ese alto precio, se

ha propuesto, estratificar los pacientes con el fin de dar tratamiento a los que

más lo necesitan y no colapsar los sistemas de salud de los diferentes países.

La Asociación Europea para el Estudio de Enfermedades Hepáticas

recomienda tratamiento para los pacientes de acuerdo a la estratificación, que

se muestra en la tabla 5 (63).

Tabla 5. Indicación de tratamiento en pacientes crónicamente infectados

por VC.
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Indicación de tratamiento
Todos los pacientes que tengan infección y hayan recibido tratamiento previo o no
(“naives”), con enfermedad hepática compensada o descompensada.

Tratamiento prioritario
Pacientes con fibrosis F3 o F4(cirrosis), incluyendo cirrosis descompensada.
Pacientes Coinfectados con VIH
Pacientes Coinfectados con virus B
Pacientes con indicación de trasplante de hígado
Pacientes con recurrencia del virus C después de trasplante de hígado
Pacientes con manifestaciones extra-hepáticas clínicamente significativas
Pacientes con fatiga debilitante
Pacientes con riesgo de trasmitir hepatitis C (Drogadicción intravenosa, hombres
homosexuales con prácticas sexuales de alto riesgo, pacientes en hemodiálisis,
mujeres que estén lactando y desean embarazarse, pacientes encarcelados).

Tratamiento justificado
Pacientes con fibrosis F2

Pacientes en quienes el tratamiento puede ser diferido

Enfermedad leve (F0 o F1) y ninguna de las manifestaciones extra-hepáticas
mencionadas

Tratamiento no recomendado
Pacientes con expectativas de vida limitada debido a comorbilidades no relacionadas
con el hígado

Los diferentes esquemas de tratamiento con sus tasas de eficacia se muestran

en la tabla 6 (7, 23,60, 63).

Tabla 4. Esquemas farmacológicos actuales para el tratamiento de

hepatitis C

Esquema Genotip Cirrosis Duración RVS

o (semanas) (%)
Sofosbuvir + ledipasvir G1 Si 12 95

No 8 96
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Paritaprevir + ritonavir, G1a Si 24 95

(ribavirina)
dasabuvir + ombitasvir
No 12

G1b si/ No 12 100

Sofosbuvir + daclatasvir G1 Si 12 98

No 12 98

Sofosbuvir + Ribavirina G2 Si 12 97

No 16 97

Sofosbuvir + G2 Si 24 96

No 12 94

daclaclatasvir

Sofosbuvir + Ribavirina G3 Si/No 8 86

Sofosbuvir + daclatasvir G3 Si 12

98%

No 24 84

Sofosbuvir + ledipasvir G3 Si/No 24 100

Grupos especiales:

Pacientes con recaída de VC pos trasplante de hígado.

El tratamiento de la hepatitis C post-trasplante se realiza con los mismos

esquemas libres de interferón, que se utilizan en los pacientes con la infección

crónica por VC sin trasplante (55,64). En aquellos con cirrosis descompensada

la tasa de respuesta es considerablemente menor por ende y ante la no

existencia de contraindicación la tendencia es añadir ribavirina con el fin de

optimizar respuesta (55). En la tabla 6, se muestran algunos esquemas para

esa población de pacientes.

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Tabla 5. Esquemas de tratamiento para VHC en pacientes con recaída post-

trasplante hepático, según genotipo.

Genotipo Tratamiento

G1 Sofosbuvir / simeprevir con /sin RBV.

Sofosbuvir / daclatasvir con /sin RBV.

Sofosbuvir / ledipasvir con /sin RBV.

Paritaprevir/ritonavir, dasabuvir y ombitasvir más RBV

(Viekira Pack ®). Contraindicado en cirrosis

descompensa (Child B o C)

G2 sofosbuvir más RBV

G3 Sofosbuvir / ledipasvir con /sin RBV.

Sofosbuvir / daclatasvir con /sin RBV

Co-infección VIH / VHC

El 25% de los pacientes portadores de VIH, tienen infección simultánea con VC

(65). La co-infección, aumenta la severidad y la progresión de la enfermedad

hepática, con mayor riesgo de cirrosis.

El tratamiento es similar a los población general infectada por VHC, ajustes en

relación a genotipo, comorbilidades y grado de enfermedad hepática. La

modificación radica en el especial cuidado que se debe tener al potencial riesgo

de interacciones medicamentosas cuando el tratamiento antirretroviral se toma

concomitantemente con agentes DAA lo cual puede limitar la terapéutica (65).

La respuesta viral sostenida es similar con tasas superiores al 98%, sin

embargo los estudios actuales excluyen estados de inmunosupresión profunda

(recuento de CD4 <100 células / ml) por lo tanto muy poco existen datos

relacionados con la seguridad y la eficacia en esas cohortes (66).A diferencia

 21

de los esquemas antiguos con interferón, los actuales, no tienen menor eficacia

por la infección simultánea de VIH (66).

Enfermedad renal crónica

Pacientes con alteración renal leve a moderada definida como tasa de

depuración de creatinina entre 60 - 30 mL /min, no requieren ajuste de dosis

con antivirales de acción directa (67). En pacientes con compromiso más

avanzado de la función renal, estadios 4 y 5 con tasas de depuración inferior a

30 ml/min, se recomienda la combinación Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir con

Dasabuvir dos veces al día. Sin embargo, los resultados actuales son limitados

en cuanto a seguridad y eficacia. En caso de que se requiera la adición de

ribavirina se debe ajustar la dosis a 200 mg tres veces a la semana dado a la

posibilidad de hemólisis y solo debe ser administrada a aquellos con niveles de

hemoglobina superiores 10 g / dl (68). El sofosbuvir, no se debe utilizar, cuando

la tasa de filtración glomerular es menos de 30 ml/min (55).

Otra posibilidad en este subgrupo de pacientes con enfermedad renal crónica

avanzada e infección por genotipos 1a,1b, o 4 quienes la posibilidad de

trasplante renal no es probable seria la combinación de Elbasvir / Grazoprevir

durante 12 semanas (69). También pueden considerados otros esquemas

utilizando por ejemplo daclatasvir, que presenta una excreción mínima renal

(70). Este medicamento, ha sido sometido a estudios de farmacocinética en

pacientes con enfermedad renal crónica, incluso los que están en hemodiálisis,

pero sin infección por VC. Los resultados sugieren que es un medicamento
 22

seguro en ese tipo de pacientes. Sin embargo como debe ser combinado con

otros, será necesario utilizar concomitantemente aquellos con igual perfil de

seguridad Los resultados sugieren una adecuada estabilidad y perfil de

seguridad (55,70). Por ejemplo la asociación con un inhibidor nucleósido de la

polimerasa NS5B, por el momento no es conveniente, porque a la fecha no hay

estudios suficientes que permitan determinar el nivel requerido de ajuste de la

dosis, así como también el perfil de seguridad y la eficacia (70).

Pacientes con cirrosis.

Los pacientes con cirrosis, constituyen una población especial ya que la

erradicación del VC les reduce el riesgo de progresión o descompensación de

la misma, así como también la aparición de hepato-carcinoma y también la

muerte relacionada con enfermedades del hígado (55, 70,71). Adicionalmente

se revierten o se mejoran los síntomas de descompensación hepática, los

parámetros de hipertensión portal, se mejora la calidad de vida y se disminuyen

o desaparecen las manifestaciones extrahepáticas relacionadas con el VC (71,

72). Cuando se logra respuesta viral sostenida, se detiene la progresión de la

fibrosis y en muchos casos hay regresión de la misma (73,74). Con los DAAs

actuales, en general combinados con RBV, en cirrosis compensada (Child A),

el VC se logra erradicar en 90% de los pacientes (55). En este tipo de

pacientes, la elección de los medicamentos depende de los siguientes factores:

genoripo del VC, tratamientos previos, interacciones de los medicamentos

antivirales con los que el paciente esté recibiendo y la severidad de la cirrosis

(Child-Pugh o MELD) (55). En pacientes con cirrosis descompensada (Child-

Pugh B y C), no se recomiendan los inhibidores de proteasas (23). La RBV

 23

produce anemia hemolítica y este efecto se presenta con dosis mayores a 1000

mg/día (55). Para los pacientes con cirrosis descompensada, los esquemas

actualmente recomendados se muestran la tabla 6 (55). En estos pacientes, se

ha demostrado mejoría del puntaje de severidad de la cirrosis (Child-Pugh) en

seguimientos a un año, sin embargo no se sabe si hay regresión de la cirrosis

(75,76) Los pacientes con cirrosis avanzada, que no puedan ser trasplantados,

el tratamiento con los actuales DAAs les puede mejorar las complicaciones

relacionadas con la severidad de la cirrosis (77). Así mismo, hay mejoría de la

cirrosis y disminución de la mortalidad, de los pacientes que están en lista de

espera para trasplante hepático (74.75)

Tabla 6. Esquemas recomendados para pacientes con cirrosis descompensada

Genotipo SOF +RBV LDV/SOF+RVB DCV+SOF SOF/VEL+RBV SOF+SMV

+RBV +/- RBV

Solo Child B
1 Si Si Si Si
2 Si Si Si
3 Si Si
4 Si Si Si
5 Si Si Si
6 Si Si Si Si
Modificado de referencia 55

Glosario sobre el tratamiento de la hepatitis C crónica (23,63).

Respuesta viral sostenida: Carga viral negativa seis meses después de

finalizado el tratamiento. Este es el objetivo del tratamiento.

“Naive”. Pacientes sin tratamiento previo.

 24

“Rellapser”. Pacientes con carga viral indetectable al final del tratamiento,

pero con reaparición posterior, que no logran respuesta viral sostenida (RVS).

Respondedores parciales. Presentan disminución de 2 log (dos ceros) al

inicio del tratamiento, sin lograr respuesta al final del tratamiento.

“Null responder”. Fracaso en la reducción de al menos 2 log en la semana 12

de tratamiento. De forma similar y luego del inicio del esquema propuesto, se

ha establecido la necesidad de categorizar el grado de respuesta terapéutica

en relación al grado de modificación de la carga viral, los cuales se exponen a

continuación, sin embargo es altamente probable que luego de que se posibilite

el uso de esquemas con AADs de forma general, se abandone su uso

sistemático, dado los niveles de respuesta establecidos, y por ende la no

indicación de realizar seguimiento estrecho de su efecto. Así pues se pueden

encontrar los siguientes escenarios (49):

Respuesta viral rápida. Negativización de la carga viral en las primeras

cuatro semanas

Respuesta viral rápida extendida. Carga viral indetectable hasta la semana

doce de tratamiento.

Respuesta de fin de tratamiento. Carga viral negativa al finalizar el

tratamiento. Se debe estar atento, a la existencia de predictores de respuesta

inadecuada, a los esquemas farmacológicos mencionados, ya que estos

podrían determinar la variabilidad del mismo, como lo son: el género masculino,

pacientes mayores de 65 años, obesos, afroamericanos, confección con VIH o

VHB. Estas características obligan a la modificación en el tratamiento bien sea

en su duración o esquema (50).

 25

Agradecimientos. Expreso mis sinceros agradecimientos al doctor Hernando

Marulanda, médico especialista en medicina interna, fellow de

Gastroenterología de la Universidad Nacional de Colombia, por su invaluable

ayuda en la selección de las publicaciones más relevantes sobe el tema, así

como también la lectura crítica y redacción sobre las mismas. Al doctor James

Yurgaky, médico especialista en Medicina interna, Especialista en

endocrinología y actualmente fellow de Gastroenterologìa de la Universidad

Nacional de Colombia, por participar activamente en las discusiones sobre

cada tópico revisado en este capítulo. Agradecimientos especiales a la doctora

Lina Otero Parra, por la lectura crítica del manuscrito y las oportinas

recomendaciones. La ayuda de estos excelentes profesionales permitió una

mejor versión sobre los conceptos claves de la enfermedad.

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