Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
com
La estimulación de la inmunidad de las mucosas tiene un gran potencial en vacunología e inmunoterapia. Sin embargo, el sistema
inmunológico de las mucosas es más complejo que el sistémico, tanto en términos de anatomía (tejidos inductivos y efectores) como efectores
(células y moléculas). Por lo tanto, los inmunólogos que ingresan a este campo necesitan una terminología precisa como medio de
comunicación crucial. Las abreviaturas de las moléculas de función inmunitaria de las mucosas relacionadas con el sistema de
inmunoglobulina A secretora fueron definidas por el Comité de Nomenclatura de la Sociedad para la Inmunología de las Mucosas en 1997, y se
recapitulan brevemente en este artículo. Además, recomendamos y justificamos la nomenclatura estándar y las abreviaturas de los
compartimentos de células inmunitarias discretemucosas, pertenecientes y más allá del tejido linfoide asociado a las mucosas.
1 Laboratorio de Inmunohistoquímica e Inmunopatología (LIIPAT), Instituto y Departamento de Patología, Hospital Universitario Rikshospitalet, Oslo, Noruega. 2 División de
Inmunología de las Mucosas, Departamento de Microbiología e Inmunología, Instituto de Ciencias Médicas, Universidad de Tokio, Tokio, Japón. 3 Departamento de Anatomía
Funcional y Aplicada, Facultad de Medicina de Hannover, Hannover, Alemania. 4 Departamento de Microbiología e Inmunología, Centro Witebsky de Patogénesis e Inmunología
Microbiana, Universidad Estatal de Nueva York, Buffalo, Nueva York, EE. UU.Correspondencia : P Brandtzaeg ( per.brandtzaeg@medisin.uio.no )
Figura 1 Representación del sistema inmunológico de la mucosa humana. Los sitios inductivos para la inmunidad de la mucosa están constituidos por MALT regional con sus
folículos de células B y epitelio asociado a folículos que contienen células M (M) a través del cual los antígenos exógenos se transportan activamente para alcanzar las CPA, incluidas
las CD, los macrófagos, las células B y las CDF. . Además, las CD intra o subepiteliales inactivas pueden capturar antígenos en el sitio efector (ejemplificado por la mucosa nasal en
el medio) y migrar a través de los linfáticos de drenaje a los ganglios linfáticos locales / regionales donde se convierten en APC activas, que estimulan a las células T para producir o
regular a la baja. respuestas inmunes (supresoras). Las células B y T ingenuas ingresan a MALT (y a los ganglios linfáticos) a través de HEV. Después de estar preparado para
convertirse en células B y T de memoria / efectoras, migran de MALT y los ganglios linfáticos a la sangre periférica para su posterior extravasación en los sitios efectores de la
mucosa (ejemplificado por la mucosa intestinal a la derecha). Este proceso está dirigido por el perfil local de las moléculas de adhesión vascular y las quimiocinas, las células
endoteliales ejerciendo así una función de guardián local La lámina propia del intestino contiene pocos linfocitos B pero muchos plasmablastos y células plasmáticas IgA (dímeros /
polímeros) e IgM (pentámeros) que expresan la cadena J. Además, normalmente hay algunas células plasmáticas IgG raras con un nivel de cadena J variable (J) y muchas células T
(principalmente CD4 +). Las características adicionales son la generación de SIgA y SIgM a través del transporte epitelial mediado por pIgR (mSC), así como la fuga paracelular de
cantidades más pequeñas (flecha quebrada) de anticuerpos IgG tanto producidos localmente como derivados del plasma hacia la luz. También puede haber algún transporte activo
de IgG mediado por el receptor Fc neonatal (no indicado). Tenga en cuenta que la IgG no puede interactuar con la cadena J para formar un sitio de unión para pIgR. También se
muestra la distribución de linfocitos intraepiteliales (principalmente receptor de células T / + CD8 + y algunas células T / +). de una celda M y su "bolsillo" que contiene varios tipos
de celda. La caricatura se modificó de Brandtzaeg y Pabst 1 con permiso de Elsevier. APC, células presentadoras de antígenos; DC, células dendríticas; CDF, células dendríticas
foliculares; HEV, vénulas endoteliales altas; MALT, tejido linfoide asociado a mucosas; mSC, componente secretor de membrana; pIgR, receptor de Ig polimérico; SIgA, IgA
secretora; SIgM, IgM secretora.
Figura 2 Ilustración de tres compartimentos de células inmunes de la mucosa. ( a, b) Tinción de inmunofluorescencia de tres colores de células B (CD20, verde), células T (CD3,
rojo) y epitelio (citoqueratina, azul) en la criosección del parche de Peyer humano. ( B) Detalles de las áreas de células M enmarcadas a la izquierda en el epitelio asociado al
folículo ( a) cubriendo un folículo de células B. ( C) Tinción de inmunofluorescencia de dos colores para IgA (verde) e IgG (rojo) en una sección de la mucosa del intestino grueso
humano normal. El epitelio de la cripta muestra transporte selectivo de IgA y sólo se observan unas pocas células productoras de IgG dispersas en la lámina propia junto con
numerosas células plasmáticas de IgA. ( D) Tinción de inmunofluorescencia de tres colores para linfocitos T CD4 + (rojo) y CD8 + (verde) en la mucosa duodenal humana normal.
El epitelio de las vellosidades es azul (citoqueratina). Tenga en cuenta que la mayoría de los elementos con expresión de CD4 débil que se ven en el fondo son macrófagos o
células dendríticas. Las imágenes de inmunofluorescencia son imágenes originales del laboratorio Brandtzaeg.
reproducido de Brandtzaeg y Pabst 1 con permiso de Elsevier.
fuente de superficie (s) convencional (B2) que expresan IgA cebada el sobrecrecimiento tuvo una reducción de ~ 50% de la proporción de PC de la mucosa IgA1:
(memoria / efectora) y células B mucosas conmutadas de clase. 9,10 IgA2. dieciséis
El término MALT se acuñó por primera vez para enfatizar que los Por último, la expansión de las células T de memoria / efectoras
folículos de células B asociados a la mucosa organizados solitarios y los aparentemente puede tener lugar dentro del epitelio de superficie, que a
agregados linfoides más grandes tienen características comunes y son el menudo se denomina compartimento de linfocitos intraepiteliales (IEL) (
origen de las células que trafican con los sitios efectores de las mucosas. 11 Tabla 2). Existe una considerable "conversación cruzada" tanto dentro
MALT se subdivide según las regiones anatómicas ( Tabla 2), y la como entre los compartimentos LP e IEL. 17
Cabe señalar que, aunque LP se considera un sitio efector, sigue siendo folículo característico que contiene células de "microfold" o "membrana" (M). 1
importante para la expansión de las células B y su diferenciación terminal a Estas células epiteliales delgadas especializadas transfieren eficazmente
las células plasmáticas (PC). 9 Además, se ha informado que se produce un antígenos solubles y especialmente en partículas tales como microorganismos
de la luz intestinal. 18
cambio independiente de células T de células B a expresión de IgA en LP
murino. 10 Este evento puede involucrar particularmente al gran El tejido linfoide asociado al intestino (GALT) comprende los PP, el apéndice y
contingente de células B1 derivadas de la cavidad peritoneal en ratones, los folículos linfoides aislados (ILF), que se consideran sitios inductores de las
una posibilidad que sigue siendo controvertida, sin embargo, debido a células B y T de la mucosa. La aparición de otros elementos similares a GALT,
hallazgos discrepantes. 1,13 No existe evidencia que sugiera que las células como vellosidades llenas de linfocitos y parches criptográficos, depende de la
B1 pueblan significativamente la mucosa intestinal humana, 1,9 y no se han especie ( Figura 3), y estas estructuras no parecen estar implicadas en la
encontrado previamente signos convincentes de cambio de clase a IgA en inducción de células B. 1 De hecho, no se ha identificado una función
LP intestinal humano normal. 14 No obstante, en el intestino grueso, las inmunológica concluyente para las vellosidades llenas de linfocitos humanos
bacterias podrían inducir factores de cambio en las células epiteliales y las dominadas por células T extremadamente raras; 19 y aunque originalmente se
células dendríticas (DC) LP que pueden impulsar el desarrollo de células B pensó que los criptoparches eran el origen de los IEL en ratones, 20 Los datos
independientes de las células T hacia la subclase IgA2. 15 La primera más recientes han cuestionado esta noción y han proporcionado evidencia que
evidencia de este papel de la microbiota intestinal se obtuvo ya en 1995 al sugiere que los IEL son dependientes del timo incluso en esta especie. 21 En
mostrar que los segmentos yeyunales con bacterias cambio, estas pequeñas estructuras linfoides pueden representar precursores
de las ILF marinas. 22
Tabla 2 Nomenclatura recomendada para los compartimentos de células inmunes asociados a las mucosas
Los primeros estudios en animales demostraron que no solo los PP, sino hiperplasia, facilitando la visibilidad macroscópica de los PP. 31
también los LN mesentéricos (MLN) son fuentes precursoras enriquecidas para Por lo tanto, el número de PP humanos identificables
los PC productores de IgA intestinal. 23,24 La diferenciación de las células B sIgA + macroscópicamente aumenta de unos 50 al comienzo del
tiene lugar durante su dispersión a los sitios efectores. 25,26 Así, la fracción último trimestre a 100 al nacer y 250 en la adolescencia,
diferenciada de linfocitos B con IgA citoplásmica fue solo del 2% en los PP pero luego disminuye hasta llegar a aproximadamente 100 entre
aumentó al 50% en los MLN, al 75% en la linfa del conducto torácico y finalmente los 70 y 95 años de edad. 30
al 90% en el LP intestinal debido a la maduración terminal a los CP. 27 Estos Además, el intestino humano alberga al menos 30.000 ILF, aumentando
hallazgos fundamentales dieron lugar al término "ciclo celular de IgA". 28 En los en densidad distalmente. 32 El intestino delgado normal contiene en
seres humanos, una relación clonal entre las células B sIgA + en PP y las PC promedio solo 1 folículo por cada 269 vellosidades en el yeyuno, pero uno
productoras de IgA en LP proporciona un fuerte apoyo a esta noción. 29 Estudios por cada 28 vellosidades en el íleon; 19 en el intestino grueso normal, la
posteriores han demostrado que las células T, así como las células B que densidad de las ILF, como se observa en las secciones de tejido, aumenta
expresan otros isotipos distintos de IgA, pero inducidas en PP, también exhiben de 0,02 por mm de unidad de longitud de la muscularis mucosae en el
propiedades de búsqueda intestinal. 9 colon ascendente a 0,06 por mm en el rectosigmoide. 33
Sin embargo, no aparecen centros germinales hasta poco después del mucho más frecuentes en la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn que
nacimiento, lo que refleja la dependencia de la estimulación antigénica que en el intestino grueso sano, pero probablemente tengan la misma
en la niñez también induce algunos efectos foliculares. naturaleza funcional que las ILF colónicas normales. 36
figura 3 Delimitación de la distribución de células linfoides en varios compartimentos de la pared intestinal con algunas diferencias de especies indicadas. Los linfocitos pueden
salir de la pared intestinal a través del drenaje de los linfáticos aferentes a los ganglios linfáticos mesentéricos (MLN), o a través de la sangre portal que llega al hígado donde
aparentemente tiene lugar una importante regulación de la inmunidad, particularmente la inducción de tolerancia. Las abreviaturas de uso común (ver Tabla 2) se muestran para
varios agregados de células linfoides como las placas de Peyer (PP). La frecuencia de células M (no indicadas, ver Fig. 1) en el epitelio asociado a folículos de PP es muy variable
entre diferentes especies, y no se ha identificado un marcador confiable para estas células epiteliales especializadas en humanos. Tenga en cuenta también que, en contraste con
el cebado dependiente de antígeno de las células B que tiene lugar en los PP de mamíferos y aves, El PP ileal continuo presente en rumiantes, cerdos y perros parece ser un
órgano linfoide primario responsable del desarrollo de células B independientes del antígeno, similar a la bolsa de Fabricio en el pollo (no indicado). Este PP puede medir hasta 2 m
de largo y constituyen el 80-90% del tejido linfoide intestinal. Los reptiles y los peces no tienen PP. En estas especies, el sistema inmunológico intestinal está compuesto por
leucocitos dispersos en el epitelio y pequeños agregados linfoides no organizados ocasionales.
(Modificado de Brandtzaeg y Pabst 1 con permiso de Elsevier.)
CONFUSIÓN PERSISTENTE SOBRE EL CONCEPTO DE MALT Como se mencionó anteriormente, la distinción funcional entre sitios
Aunque GALT es la parte más grande y mejor definida de MALT, los inductivos y efectores no es absoluta, 9 pero las señales de extravasación,
sitios adicionales potencialmente inductivos para las células B de la migración y acumulación de células B y T vírgenes frente a las de
mucosa se asocian regularmente con la oro y la nasofaringe, como las memoria / efectoras dentro de estos compartimentos inmunitarios son, sin
amígdalas en los seres humanos. Curiosamente, los mecanismos embargo, diferentes. 7,38,43,44 Por lo tanto, es confuso cuando los autores,
celulares-moleculares implicados en la organogénesis de varias incluso en las principales revistas y libros de texto, se refieren a los
estructuras MALT muestran similitudes y diferencias bastante compartimentos efectores de la mucosa y sus células (p. Ej., Linfocitos LP e
intrigantes aún inexplicables. 1,35–39 IEL) como parte de MALT. Esto está en conflicto directo con la definición
Los roedores carecen de amígdalas, pero las estructuras MALT clásica de tejido linfoide como se establece en textos autorizados como
emparejadas se encuentran a ambos lados del conducto nasofaríngeo Terminologia Anatomica (Terminología Anatómica Internacional). 45
sistema inmunológico de las mucosas: término que se introdujo especialización funcional talizada, así como los conceptos clásicos de
originalmente para resaltar la integración entre varios sitios inductivos y histología.
sitios efectores separados. 11 Aunque esta noción ha sido operativamente
bastante útil, el término confunde ahora este tema porque un trabajo DIVULGACIÓN
El autor declaró no tener ningún conflicto de intereses.
reciente ha revelado una compartimentalización sorprendente en las
señales de referencia para las células efectoras / memoria que migran a
© 2008 Sociedad de Inmunología de las Mucosas
diferentes tejidos de la mucosa. 7,9,38,44
lo tanto, no se les debe referir como pertenecientes a MALT. Inmunidad 26, 812–826 (2007).
16. Kett, K., Baklien, K., Bakken, A., Kral, JG, Fausa, O. y Brandtzaeg, P. Respuesta del isotipo
También en particular, diferentes señales están operando en los
de células B intestinales en relación con la carga bacteriana local: evidencia de
compartimentos inductores de la mucosa frente a los efectores adaptación a la subclase A de inmunoglobulina. Gastroenterología
de la mucosa, con respecto tanto a la organogénesis como a los 109, 819–825 (1995).
17. Lefrancois, L. & Puddington, L. Células T de la mucosa intestinal y pulmonar: los
mecanismos de localización. Este conocimiento se deriva
héroes locales luchan por mantener el status quo. Annu. Rev. Immunol. 24,
principalmente de ratones manipulados genéticamente, 681–704 (2006).
Por último, este sistema no debe denominarse sistema inmunitario de la 18. Neutra, MR, Mantis, NJ y Kraehenbuhl, JP Colaboración de células epiteliales
mucosa "común", que puede tomarse erróneamente para sugerir una con tejidos linfoides mucosos organizados. Nat. Immunol. 2,
1004–1009 (2001).
integración uniforme de todos los sitios efectores de la mucosa. Ahora sabemos
19. Moghaddami, M., Cummins, A. & Mayrhofer, G. Vellosidades llenas de
que la localización de las células inmunitarias cebadas en los diversos tejidos de linfocitos: comparación con otras agregaciones linfoides en la mucosa del
la mucosa está solo parcialmente integrada porque las señales de extravasación, intestino delgado humano. Gastroenterología 115, 1414-1425
(1998).
migración y retención locales son en gran medida específicas del sitio. 7,9,38,44 La
20. Onai, N. et al. Papel fundamental de CCL25 (TECK) -CCR9 en la formación de
nomenclatura descrita anteriormente para el sistema inmunológico de las criptoparches intestinales y la consiguiente aparición de linfocitos T
mucosas está en armonía con sus compartimentos. intraepiteliales. En t. Immunol. 14, 687–694 (2002).
21. Guy-Grand, D., Azogui, O., Celli, S., Darche, S., Nussenzweig, MC, Kourilsky, P. et 36. Carlsen, HS, Baekkevold, ES, Johansen, FE, Haraldsen, G., Brandtzaeg, P.
al. Linfopoyesis extratímica de células T: ontogenia y contribución a los La quimiocina 1 que atrae células B (CXCL13) y su receptor CXCR5 se
linfocitos intraepiteliales intestinales en ratones atímicos y entímicos. J. Exp. expresan en tejido linfoide asociado al intestino normal y aberrante.
Medicina. 197, 333–341 (2003). Intestino 51, 364–371 (2002).
22. Pabst, O., Herbrand, H., Friedrichsen, M., Velaga, S., Dorsch, M. Berhardt, G. 37. Harmsen, A., Kusser, K., Harson, L., Tighe, M., Sunshine, MJ, Sedgwick, JD et al.
et al. Adaptación de tejido linfoide intestinal solitario en respuesta a la Vanguardia: la organogénesis del tejido linfoide asociado a la nariz (NALT) se
señalización CCR7 del receptor microbiano y de quimiocinas. J Immunol produce independientemente de la linfotoxina (LT) y del receptor huérfano
177, 6824–6832 (2006). relacionado con el receptor del ácido retinoico, pero la organización de NALT
23. Craig, SW & Cebra, parches de JJ Peyer: una fuente enriquecida de precursores depende de la LT. J. Immunol. 168, 986–990 (2002).
para inmunocitos productores de IgA en el conejo. J. Exp. Medicina. 38. Kiyono, H. y Fukuyama, S. Inmunidad mucosa mediada por NALT frente a
134, 188-200 (1971). parche de Peyer. Nat. Rev. Immunol. 4, 699–710 (2004).
24. McWilliams, M., Phillips-Quagliata, JM y Lamm, ME Los linfoblastos B del ganglio linfático 39. Fukuyama, S., Nagatake, T., Kim, DY, Takamura, K., Park, EJ y Kaisho, T. et
mesentérico que se encuentran en el intestino delgado están comprometidos al. Vanguardia: singularidad del requisito de quimiocinas linfoides para el
previamente con la síntesis de IgA. J. Exp. Medicina. 145, 866–875 (1977). inicio y maduración de la organogénesis del tejido linfoide asociado a la
25. Guy-Grand, D., Griscelli, C. y Vassalli, P. El sistema linfoide asociado al intestino: nasofaringe. J. Immunol. 177, 4276–4280
naturaleza y propiedades de las grandes células en división. EUR. J. Immunol. (2006).
4, 435–443 (1974). 40. Kuper, CF, Koornstra, PJ, Hameleers, DM, Biewenga, J, Spit, BJ y
26. Roux, ME, McWilliams, M., Phillips-Quagliata, JM & Lamm, ME Vía de diferenciación Duijvestijn, AM et al. El papel del tejido linfoide nasofaríngeo.
de los precursores del parche de Peyer de las células plasmáticas de IgA en el Immunol. Hoy dia 13, 219-224 (1992).
sistema inmunitario secretor. Cell Immunol. 61, 141-153 (1981). 41. Perry, M. y Whyte, A. Inmunología de las amígdalas. Immunol. Hoy dia 19,
27. Parrott, DM El intestino como órgano linfoide. Clin. Gastroenterol. 5, 414–421 (1998).
211-228 (1976). 42. Brandtzaeg, P. Inmunología de amígdalas y adenoides: todo lo
28. Lamm, ME Aspectos celulares de la inmunoglobulina A. Adv. Immunol. 22, que el cirujano ORL necesita saber. En t. Congr. Ser. (ICS) 1254,
223-290 (1976). 89–99
29. Dunn-Walters, DK, Isaacson, PG & Spencer, J. El análisis de secuencia de genes (2003) (Elsevier) / En t. J. Pediatr. Otorrinolaringol, 2003, 67 (Supl. 1):
de IgVH humana indica que las células plasmáticas de la lámina propia ileal se S69-S76.
derivan de parches de Peyer. EUR. J. Immunol. 27, 463–467 43. Kunkel, EJ & Butcher, EC Chemokines y la migración específica de
(1997). tejido de linfocitos. Inmunidad dieciséis, 1-4 (2002).
30. Cornes, JS Número, tamaño y distribución de las placas de Peyer en el 44. Johansen, F.-E., Baekkevold, ES, Carlsen, HS, Farstad, IN, Soler, D. & Brandtzaeg, P.
intestino delgado humano. Intestino 6, 225-233 (1965). La inducción regional de moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas
31. Spencer, J. y MacDonald, TT Ontogeny of human mucosal immunity. En explica la localización dispar de las células B humanas al efector mucoso y
Ontogenia del sistema inmunológico del intestino ( MacDonald, TT, ed.) 23–50 sistémico sitios: dispersión de amígdalas. Sangre 106,
(CRC Press, Boca Raton, FL, 1990). 593–600 (2005).
32. Trepel, F. Número y distribución de linfocitos en el hombre. Un 45. Comité Federativo de Terminología Anatómica (FCAT). Terminologia
análisis crítico. Klin. Wochenschr. 52, 511-515 (1974). Anatomica; Terminología anatómica internacional 52, 100-101 Thieme
33. O'Leary, AD & Sweeney, EC Complejos linfoglandulares del colon: estructura Stuttgart, Nueva York, 1998).
y distribución. Histopatología 10, 267-283 (1986). 46. Williams, PL (ed.) Anatomia de Gray 38ª ed., 144-145 (Churchill
34. Hamada, H., Hiroi, T., Nishiyama, Y., Takahashi, H., Masunaga, Y., Hachimura, S et Livingstone, Edimburgo, 1995).
al. Identificación de múltiples folículos linfoides aislados en la pared 47. Csencsits, KL, Jutila, MA & Pascual, DW La expresión de direccionamiento mucoso y
antimesentérica del intestino delgado del ratón. J. Immunol. 168, las interacciones de unión con linfocitos ingenuos varían entre los tejidos
57–64 (2002). linfoides craneales, orales y nasales asociados. EUR. J. Immunol.
35. Dohi, T., Rennert, PD, Fujihashi, K., Kiyono, H., Shirai, Y., Kawamura, YI 32, 3029-3039 (2002).
et al. La eliminación de parches colónicos con receptor de linfotoxina-Ig 48. Csencsits, KL & Pascual, DW La ausencia de L-selectina retrasa las respuestas de las
previene la colitis de tipo de células Th2. J. Immunol. 167, 2781-2790 células B de la mucosa en los tejidos efectores no intestinales. J. Immunol. 169,
(2001). 5649-5659 (2002).