Evasión de las defensas del anfitrión

La promesa de tratamientos que permiten al sistema inmunitario del anfitrión reconocer y

destruir las células cancerosas, que constituyó durante largo tiempo uno de los «santos
griales» de la oncologia, está llegando finalmente a dar fruto, en gran parte por el mayor
conocimiento de las vias, por las que las células cancerosas eluden la respuesta del anfitrión.
Paul Ehrlich concibió, por primera vez, la idea de que las células tumorales fueran reconocidas
como extrañassy eliminadas por el sistema inmunitario. Posteriormente, Lewis Thomas y
Macfarlane Burnet formalizaron este concepto, acuñando el término rigilancia inmerrtaria,
segun el cual una función normal del sistema inmunitario consiste en «examinar en todo
momento el organismo por si aparecen células malignas para luego destruirlas. Esta idea se ha
corroborado por numerosas observaciones, como la presencia de infiltrados linfociticos
alrededor de los tumores las alteraciones reactivas en los ganglios linfaticos que drenan los
focps cancerosos; los resultados empiricos, en su mayoria con tumores trasplantados; la mayor
incidencia de ciertos canceres entre las personas y los ratones con inmunodeficencia ;
demostración directa de la presencia de linfocitos T especificos del tumor y aniticuerpos en
los pacientes oncologicos, de forma más reciente y directa. la respuesta de los canceres
avanzados a preparados que actúan estimulando las respuestas latentes de los linfocitos T del
anfitrion (se describe mas adelante) El hecho de que el cancer afecte a personas inmunoompe-
tentes revela la imperfesción de esta vigilancia inmuntaria no obstante, el que algunos
tumores incumplan esta norma no impide que se aborten muchos otros. Suponiendo que el
siste- ma inmunitario fuera capaz de reconocer v eliminar los cánceres incipientes, hay que
pensar que los tumores que se expan- den deben estar compuestos por cëlulas que resultan
invisibles sistema inmunitario del anfitrión o que liberan factores que suprimen activamente la
inmunidad de este. El termino inmuno edición del cancer se ha empleado para describir la
capacidad del sistema inmunitario para configurar y moldear las propiedades inmunógenas de
las células tumorales, de forma que, al final, se produce una selección darwiniana delos
subclones más dotados para evitar la eliminación inmunitaria. A favor de esta idea se ha
descubierto, en los últimos anos, que los tumores producen una serie de factores que
fomentan la inmunotoleran cia y la innmunodepresión, y que los preparados neutralizantes de
estos factores pueden hacer que el tumor revierta, incluso si el enfermo sufre un cancer
avanzado. Estas respuestas clinicas alentadoras suponen una prueba firme de que la evasion
de la inmunidad del anfitrion representa, en efecto, un rasgo carac- teristico de muchos
canceres humanos, si no de todos. En la seccion siguiente se exploran algunas cUestiones
vantes para la inmunidad tumoral: e la naturaleza de los antigenos tumorales? Que sistemas
efectores del anfitrion reconocen las células tumorales? Conmo eluden los tumores estos
mecanismos del anfitrion? Ycomo se podria explotar en terapéutica la reacción inmuitaria
contra el tumor?

Antigenos tumorales.

Los antigenos hallados en los tumores, que inducen una respuesta inmunitaria, se han
detectado en muchos tumores empíricos y en algunos cánceres humanos. antigenos tumorales
se pueden clasificar según su estructura molecular y su origen. Las categorias principales de
antigenos tumorales son estas.
  Productos de genes mutados.

La transformación neoplásica, como ya se ha comentado, se debe a alteraciones genéticas de

los protooncogenes y de los genes supresores de tumores; estos genes mutados codifican
proteinas variantes que el sistema inmunitario jamás ha detectado, por lo que no las reconoce
como propias. Ademas, dada la inestabilidad genética, los cánceres suelen albergar una carga
elevada de mutaciones en sus genomas. La mayoria de mutaciones adquiridas suelen ser
«pasajeras, es decir, mutaciones neutras en lo que respecta a la capacidad de la celula
cancerosa y, en consecuencia, relación en el fenotipo transforma- embargo, el azar puede
hacer que algunas de las mutaciones pasajeras incidan en las secuencias codificantes de los
genes y den origen a variantes de las proteinas que actúan como antigenos tumorales. Los
productos de protooncogenes, genes supresores de tumores y genes «pasaje ros= alterados se
traducen en el citoplasma de las células tumorales y al igual que cualquier proteina del
citoplasma, pueden entrar en la vía de procesamiento de antigenos de la categoría I del
complejo principal de histocompatibilidad y ser reconocidos por los linfocitos T CDS+LAdemas,
estas proteinas pueden entrar en la via de procesamiento de los antigenos de categoría II por
las células presentadoras de antigenos que han fagocitado células tumorales muertas ser
reconocidas, asimismo, por linfocitos T CD4Algunos enfermos de cancer presentan linfocitos
CD4+yCDS+cir- culantes que respondena peptidos derivados de oncoproternas mutadas, como
RAS P53 BCR-ABL La inmunización de animales con proteinas RAS o p53 mutadas induce
linfocitos T eitotoxicos y respuestas de rechazo contra los tumores que expresan estas
proteinas miutadas. Sin embargo, en la actualidad se desconoce la mayoría de estos
neoantigenos tumorales especificos, reconocidos por los linfocitos T cito tóxicos de los
pacientes con cancer .

 Proteinas celulares sobre expresadas manera aberrante.

Los antigenos tumorales tambien pue den ser proteínas celulares normales que se expresan de
forma anómala en las células tumorales. Uno de estos antigenos es la tirosinasa, enzima que
interviene en la biosintesis de la melanina y solo se expresa por melanocitos nonmales
melanomas. Resulta sorprendente que el sistema inmunitario pueda responder a este
autoantigeno norma. La explicación más probable es que tirosinasa normalmente se genera
en cantidades muy pequeñas v por un numero tan reducido de células que probablemente no
sea reconocida por el sistema inmunitario y tampoco induzca tolerancia. Otro grupo de
antigenos tumorales, los antigenes del cscer testicular, es codificado por genes silentes en
todos los tejidos adultos, salvo en las células germinales del tesiculo, de ahi su nombre.
Aunque esta proteinasta presernteen el lo, no es expresada sobre la superficie celular en
forma anti genica, porque los espermatozoiddes no expresan antigonos de clase I del CPH. Por
lo tanto, a efectos prácticos as antigenos resultan especificos del tumor El prototipo de este
grupo es la familia del gen de los antigenos kdel melanca (MAGE). Originalmente deseritos en
los melanom antigenos MAGE son expresados, sin embargo, ondivenss tipos de tumores. AsL
el MAGE-1 es expredo por 3 de los melanomas v un número variable de canci e pulmon,
higado, estomago y esofago, Existen algunos otros miembros de la familia MAGE
denominados de forma diversa RAGE GAGE con otros acronimos de fantasia.
  Antigenos tumorales producidos por virus oncógenos.

Algunos virus se asocian al cáncer. No debe extrañar, pues, que estos virus produzcan
proteínas que el sistema inmu-nitario reconoce com no extrañas. Los más potentes, entre
estos antigenos, son las proteínas producidas por virus ADN latentes. En la especie humana,
algunos ejemplos son los virus del papiloma humano (VPH) y el virus de Epstein-Barr (VEB).
Existen pruebas abundantes de que los linfocitos T citotóxicos reconocen los antígenos virus y
de que un sistema inmunitario comnpetente contri buye a la vigilancia frente a los tumores
inducidos por virus, su capacidad para reconocer y destruir las célu las infectadas por virus. De
hecho, el concepto de vigilancia inmunitaria frente a los tumores se ilustra de forma especial
por los tumores inducidos por virus ADN.

 Antigenos oncofetales.

Los antigenos oncofetales son proteinas que se expresan en gran cantidad sobre las células
cancerosas y por los tejidos normales en desarrollo (fetales). principio se pensaba que eran
totalmente especificos de los tumores v de los tejidos fetales, pero, a medida que se han
mejorado las ténicas de detección de estos antigenos, ha quedado claro que su expresión en
los adultos no se limita a los tumores. Las cantidades de estas tan en los tejidos y en la diversas
enfermeda des inflamatorias y. de hecho, se encuentran también en pequeña cantidad en los
tejidos normales. No hay pruebas de que los antigenos oncofetales constituyan importantes o
dianas de la inmunidad antitumoral. No obstante, las proteinas oncofetales son lo
suficientemente especificas como para actuar de marcadores que facilitan el diagnostico y el
tratamiento clinico del tumor Los dos antigenos oncofetales mejor estudiados son el antígeno
carci- noembrionario (CEA) y la c-fetoproteína (AFP). que se exponen en el apartado
«Marcadores tumorales. –

 Glucolípidos y glucoproteinas alterados de la superficie celular .

La mayoria de los tumores humanos y experimentales expresan cantidades superiores

normales de glucoproteinas y lucolipidos de la superficie y/o formas anormales de estos, que
pueden constituir marcadores diagnósticos y dianas terapéuticas. Estas moléculas alteradas
incluyen gangliósidos, antigenos de grupos sanguineos y mucinas. Las mucinas son
glucoproteinas de alto peso molecular que contienen numerosas cadenas laterales glucidicas
con enlace O y un núcleo polipeptídico. Los tumores suelen mostrar una expresión mal
regulada de las enzimas que sintetizan estas cadenas laterales glucidicas, lo que determina la
aparición de epitopos especificos tumorales sobre ellas o sobre el núcleo polipeptidico
expuesto de forma anomala. Algunas mucinas han constituido el eje de estudios diagnóstieos y
terapéuticos, como CA-125 y CA-19-9, expresadas por los carcinomas ovaricos, y MUC-1,
expresiada tanto por los carcinomas ováricos como mamarios. A diferencia de muchas
mucinas, MUC-1 es una proteina integral de la membrana que se expresa normalmente solo
en la superficieapical del epitelio ductal mamario, un lugar relativamente secuestrado del
sistema inmunitarnio. Sin embargo, en los carcinonmas ductales de mama, la molécula se
expresa de manera no polarizada v contiene nuevos epitopos glucidicos y peptidicos tumora-
Tes especiticos que sce detectan ccn anticuerpos nales murinos. Los epitopos peptidicos
inducen respuestas de anticuerpos y de linfocitos T por parte de los pacientes con cancer y se
pueden considerar por tanto, dianas aspirantes para vacunas antitumorales de as pacientes
con cáncer de mama y posiblemente de ovario.

 Antígenos de diferenciación especificos del tipo celular.

Los tumores expresan moléculas nomalmente presentes en las células originarias. Estos
antigenos se denominan antigenos de diferenciación, porque resultan específicos de las
estirpes concretas o estadios de diferenciación de los distintos tipos celulares. Estos antígenos
de diferenciación suelen ser autoantígenos y, en consecuencia, no inducen respuestas
inmunitarias en los anfitriones portadores del tumor Revisten importancia como posibles
dianas para la inmu- noterapia y como medio de identificación del tejido originario del tumor.
Hoy se conocen varios ejemplos de anti- cuerpos monoclonales que reconocen antigenos
especificos celulares y constituyen compuestos antineoplásicos muy eficaces. Los anticuerpos
contra CD20, una proteina transmembrana expresada sobre la superficie de todos los linfo-
citos B maduros normales, muestran una amplia actividad citocida contra los linfomas y
leucemias de linfocitos B maduros, se utilizan ampliamente para el tratamiento de estos
tumores. Se cree que estos anticuerpos inducen la destrucción celular a través de diversos
mecanismos, como la opsonización y fagocitosis de las celulas tumorales, la cito- toxicidad
celular dependiente de anticuerpos y la fijación del complemento. Los truven los linfocitos
anticuerpos anti-CD20 tambien dos células madre hematopoveticas, después del tratamiento
vuelven a aparecer los linfocitos B normales Los anticuerpos moneclonales tambien se pueden
aco normales, pero, como respetan las par de forma covalente a farmacos, toxinas o
sustancias radiactivas; en este caso, el anticuerpo actua como un misil guiado y suministra el
cabezal terapeutico a los canceres que expresan determinados antigenos de superficie. Esta
estrategia ha surtido, en este momento, efecto en el tratamiento de algunos cánceres. Por
ejemplo, CD30 es miembro de la familia de los receptores TNF de proteinas transmembrana,
expresadas por determinados linfomas de linfoci-tos T y la mayoría de las enfermedades de
Hodgkin. Hace poco se han producido anticuerpos anti-CD30, vinculados a un citotóxico,
obteniéndose una respuesta llamativa en linfomas CD30-positivos que no habian respondido a
los tratamientos convencionales actualidad se estan evaluando otros anticuerpos de este tipo,
como los anticuerpos específicos de HER2 conjugados con toxinas. Por último, se han obtenido
ciertos resultados alentadores en ensayos clinicos con anticuerpos bien especificos, que
disponen de dos superficies diferentes de reconocimiento del antigeno, una que se liga al
antigeno tumoral y la segunda que se liga a la molécula senalizadora CD3 de las células
tumorales.