INMUNIDAD FRENTE A

TUMORES

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Contenido
Generalidades de la inmunidad antitumoral ........................................................................... 3
1. Los tumores estimulan respuestas inmunes adaptativas específicas ................. 4
La presencia de ANTÍGENOS TUMORALES. Una evidencia de que los tumores
generan respuestas inmunes adaptativas específicas..................................................... 6
Clasificación clásica de los antígenos tumorales .......................................................... 6
Clasificación actual de los antígenos tumorales ........................................................... 6
Respuesta inmune frente a tumores ................................................................................ 9
2. Las respuestas inmunes no impiden con frecuencia el crecimiento de los
tumores ........................................................................................................................................... 11
Respuesta inmune contra tumores ...................................................................................... 11
Evasión de respuestas inmunes por parte de los tumores .......................................... 11
i. Escape del reconocimiento inmune mediante la perdida de la expresión de
Ags. .......................................................................................................................................... 12
ii. Inhibición activa de la respuesta inmune ............................................................. 13
3. El sistema inmune puede activarse para matar de forma eficaz a las células
tumorales y erradicar los tumores ......................................................................................... 18
Vacunas terapéuticas .............................................................................................................. 18
Bloqueo de vías inhibidoras para promover la inmunidad antitumoral ..................... 20
Uso de anticuerpos quiméricos............................................................................................. 21
Por último, ya… Potenciación de linfocitos....................................................................... 22

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Generalidades de la inmunidad antitumoral
En esta oportunidad veremos cómo es que se orquesta la respuesta

inmunológica frente a células en transformación tumoral. Sin embargo, este es un

tema un poco controvertido, porque no todos los inmunólogos sostienen que defendernos

contra los tumores sea exactamente una función del sistema inmune. Pero, aun así, hay

evidencias que avalan que una función del SI sea la de prevenir la aparición de un cáncer.

Lo que pasa es que, no todas las veces se puede ganar la batalla. Es decir, no siempre la

respuesta inmune logra prevenir o erradicar las células tumorales.

¿Qué es lo que nos da indicio de que el sistema inmune cumple una función

antitumoral? Por tres hechos o fundamentos…

1. Los tumores estimulan respuestas inmunes adaptativas que son específicas

para cada tumor.

2. Las respuestas inmunes no impiden con frecuencia el crecimiento de los

tumores, ya sea por la inmunoedición tumoral, la baja inmunogenicidad que

presentan las células tumorales que sabemos que no ajenas al organismo

(salvo casos de mutaciones claves que pueden ser inmunogénicas, no es lo mismo

que los patógenos que expresan patrones moleculares muy característicos y que

los hace muy inmunogénicos) y el crecimiento rápido de las mismas (lo que les

permite escapar al control inmunológico).

3. El sistema inmune puede activarse (exvivo o con distintas estrategias) para

matar de forma eficaz a las células tumorales y erradicar los tumores:

Inmunoterapia antitumoral.

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 1. Los tumores estimulan respuestas inmunes

adaptativas específicas
Esto se debe, a que la mayoría de los tumores, normalmente, están rodeados de

un infiltrado leucocitario. La presencia de estos infiltrados son indicio de un mejor

pronóstico que de aquellos que no lo presenten.

También se ha visto que los ganglios linfáticos que drenan la linfa proveniente de

la zona donde está instalada el tumor, están inflamados, o sea que, hay una inflamación

ganglionar que indica una activación inmunológica.

Ejemplo de experimento, una rata A a la que se la ha pintado en la piel con

una sustancia carcinogénica, el MCA (metilcolantreno), un hidrocarburo aromático

policíclico. Esta sustancia tiene anillos bencénicos similares a moléculas en el ADN, y

esta sustancia generalmente se encuentra en los humos de combustión (autos,

cigarrillos) entonces, se puede insertar en el ADN y mutarlo. Al ratón A se le indujo

un sarcoma en este caso, se le extirpa el tumor y se le pasa, en un primer caso,

al mismo ratón A qué se le extirpó el tumor, en este caso, lo rechaza. Luego, a

otro ratón B singénico (genéticamente idénticos) que también tuvo previamente un

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tumor, se le pasa el tumor del ratón A, y en este caso, el tumor se desarrolla en

el ratón B. Lo que pasa es el MCA actúa al azar en el ratón A y en el ratón B.

Ahora, si aislamos linfocitos TCD8+ del ratón A y las inyectamos al ratón B, se

erradica ese tumor.

En todo esto, hay que tener en cuenta varias cuestiones, por un lado, Hay

memoria inmunológica con respecto a las células del tumor, es decir, si al ratón A le

inyectamos las células tumorales que crecieron en el mismo ratón A, el tumor es

rechazado, porque ahí intervienen cuestiones inmunológicas. Por otro lado, hay

especificidad, el ratón B tuvo antes otro tumor, si le ponemos células tumorales de A,

no lo rechaza, por esta especificidad inmunológica. Y, por último, la respuesta

adaptativa, en manos de los linfocitos TCD8+.

A B B

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La presencia de ANTÍGENOS TUMORALES. Una evidencia de que los

tumores generan respuestas inmunes adaptativas específicas

Clasificación clásica de los antígenos tumorales

1. Antígenos específicos de tumores: expresados por las células tumorales,

pero no en las células normales.

2. Antígenos asociados a tumores: expresados tanto en células tumorales como

en las normales. En el tumor, se expresan de forma aberrante o anómala.

No todos estos ags. Pueden activar al sistema inmune, sobre todo,

los asociados a tumores (porque son proteínas normales, por lo tanto, no

necesariamente son una alerta para el S.I), pero algunos pueden ser

utilizados a nivel clínico como marcadores útiles para el diagnóstico y

seguimiento de la evolución del tumor.

Un ejemplo de antígeno asociado a tumor, el antígeno prostático específico

(PSA), útil para el diagnóstico de cáncer de próstata. Las probabilidades de padecer

cáncer de próstata son mayores cuando hay una mayor relación del PSA libre con

respecto al PSA total. El pronóstico también depende de la edad del paciente. Es un

antígeno que al estar expresado en forma aberrante no activa al sistema inmune, pero

a nivel clínico nos avisa que algo pasa.

Clasificación actual de los antígenos tumorales

Esta clasificación tiene que ver con la función de la proteína, o de la estructura

química de la proteína. Entonces veremos lo siguiente:

Oncogenes: son proteínas claves en la regulación de algunas funciones de la

célula: proliferación, crecimiento, apoptosis, migración, adherencia, etc. Si algunas

proteínas sufren mutaciones en algunas partes de su estructura comenzarán a tener

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funciones exageradas o no, y esto va a conducir a la desregulación del ciclo celular

normal de la célula, transformándolas en células malignas.

Por ejemplo, la proteína RAS, que es una GTPasa que se encuentra en muchas

cascadas de señalización intracelular. SI hay una mutación en el sitio activo de esta

GTPasa, que es el que se va a unir al GTP producirá como resultado la activación

permanente de RAS activando a todas las vías de señalización intracelular que media

llevando a un descontrol total de las funciones de RAS que entre ellas mencionamos la

proliferación, crecimiento, apoptosis, migración, etc. Se vio que el 10% de los

carcinomas humanos tienen la mutación de RAS.

Otro ejemplo es la traslocación del cromosoma philadelphia. Este cromosoma

está asociado con la leucemia linfocítica crónica y se da porque el cromosoma 9 escinde

una parte donde está el gen ABL y luego el cromosoma 22 también escinde otra parte

donde está el gen BCR, las partes escindidas se fusionan generando un cromosoma 9 y

22 alterado. El producto de esta mutación genera una proteína llamada p210.

Genes supresores de tumores: se encuentran en las células normales y

generalmente inhiben la proliferación celular excesiva. En su momento se creía que p53

era una proteína que era capaz de curar el cáncer, pero lamentablemente no fue así.

Una mutación de e sta proteína también genera la aparición de un tumor.

Luego tenemos formas mutadas de genes que se encuentran en la célula,

pero no están involucrados en la tumorogénesis, es decir, que una célula puede mutar

sus genes y producir nuevas proteínas al azar que no impliquen el crecimiento tumoral.

Por ejemplo, una proteína del citoesqueleto. El problema es cuando se mutan proteínas

que regulan funciones claves.

De igual manera, todos los productos de los genes mutados serán presentadas a

los linfocitos T CD8 y CD4.

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 Además, tenemos proteínas que no fueron mutadas pero la diferencia con las

proteínas normales es la cantidad que se sintetiza. Entonces se tratan de productos

que se sobreexpresan y pueden ser oncogenes o no. Por ejemplo, la proteína HER2/Neu

que tiene la función de controlar el crecimiento de las células de la glándula mamaria, si

esta proteína se sobreexpresa las células empiezan a crecer descontroladamente

produciendo carcinoma de mama.

Tenemos también genes que en tejidos normales están silenciados, es decir,

no se expresan, pero ante una transformación tumoral empiezan a ser expresados.

Por ejemplo, el antígeno de cáncer de testículo que se expresan en los melanomas y

muchos otros carcinomas, en condiciones normales sólo expresa en algunas células

testiculares y de la placenta. Por eso, la aparición de estas proteínas puede ser utilizado

como marcador tumoral.

Otras proteínas que no son oncogénicas, pero que pueden estar

sobreexpresadas en células son las tirosinasas. La tirosinasa es la enzima que sintetiza

la melanina, que se ve aumentada en el cáncer de piel. Y se vio que en pacientes que

padecen de melanoma tienen linfocitos T reactivos contra la tirosinasa, lo cual no es

normal ya que es una proteína propia. Como esta proteína tirosinasa tiene una expresión

muy baja y limitada a las células de la piel, se cree que los linfocitos escapan a la

tolerancia central y salen células reactivas contra la tirosinasa, pero no se desencadena

una autoinmunidad ya que hay una expresión muy baja de esta proteína.

Otro tipo de antígenos tumorales son los virus oncogénicos: generalmente son

virus ADN que se integran en el genoma de la célua Los productos de los virus

oncogénicos (virus a ADN o algunos retrovirus) actúan como antígenos tumorales y

desencadenan respuestas específicas de linfocitos T (mayoritariamente CD8+) que

pueden servir para erradicar los tumores (tumores muy inmunogénicos). Ej. vacuna

contra VPH y virus de la hepatitis B. Este tipo de antígenos son muy inmunogénicos, por

lo que se pudo erradicar las enfermedades que producen los virus con vacunas.

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 Otros antígenos son los antígenos oncofetales que son proteínas que se

expresan en cantidades altas en las células tumorales y en los fetos normales en

desarrollo, pero se silencian en los tejidos del adulto. Sirven muchísimo de

marcadores. Por ejemplo, el antígeno carcinoembrionario que en realidad es una molécula

de adhesión y la αFetoproteína que es la equivalente a la albúmina, y también están

expresadas en muchos cánceres.

Luego tenemos otro grupo de antígenos glucolípidos o glucoproteínas como,

por ejemplo, los gangliósidos que se expresan en los melanomas y neuroblastomas, las

mucinas y muchos antígenos de los diferentes grupos sanguíneos que pueden ser

utilizados como marcadores diagnósticos y dianas terapéuticas (diseñando Acs dirigidos

contra estos Ags y vacunas).

Finalmente tenemos los antígenos de diferenciación que se expresan

exclusivamente en los tejidos alterados, o sea que, si están aumentados nos indican

la existencia de un tumor y el lugar de origen de ese tumor. Por ejemplo, el CD20

que ya lo vimos en la activación y maduración de los linfocitos B cuando está

sobreexpresado es un marcador clave de linfoma de células B. Otro ejemplo es el

antígeno prostático que es específico del cáncer de próstata. Estos antígenos no son

muy inmunogénicos ya que se trata de antígenos propios y no activarán al sistema

inmune, pero si se diseñan anticuerpos dirigidos contra estos antígenos se puede llegar

a erradicar selectivamente a esas células. Esto último es opuesto a la quimioterapia y la

radioterapia que mata a células en división indiscriminadamente.

Respuesta inmune frente a tumores

Todos estos antígenos, como activan al SI…

Una célula, como la de abajo, está normal, expresa el péptido proveniente de una

proteína propia intracelular en el contexto MHC clase I. Supongamos que la proteína

muta, y esa mutación es también presentada, lo que llamará la atención a los LiTCD8.

También una infección viral por EBV, las moléculas MHC clase I expresan las proteínas

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virales. Y otro caso, la sobre expresión de proteínas, cambia la densidad de presentación

lo que puede generar una respuesta inmune.

Todo esto activa a los Linfocitos TCD8+, pero esta activación, necesita que el

linfocito Tk haya sido previamente activado por una célula dendrítica. Lo que se cree es

que células dendríticas cercanas al tumor, fagocitan las células tumorales o restos de

esta, y por presentación cruzada, presentan los péptidos en el contexto MHC I, lo que

activará a los linfocitos TCD8+, y eso lleva, a que cuando el linfocito Tkiller se encuentre

con el tumor, lo mate.

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2. Las respuestas inmunes no impiden con frecuencia el

crecimiento de los tumores

Respuesta inmune contra tumores

¿Cuáles son los actores que si pueden ser efectivos contra los tumores?

 Linfocitos T, principalmente CD8+, porque lo que se necesita es la

citotoxicidad, muy similar a lo que pasa con patógenos intracelulares (necesita

reacción cruzada con células dendríticas). Linfocitos T CD4+ lo hace

liberando TNF e IFN-γ (Th1). En el caso de los tumores, no existe una

respuesta inmune innata previa porque son moléculas propias.

 La respuesta por anticuerpos es débil, se puede dar más que nada en

tumores causados por virus porque son proteínas ajenas. Y se da la ADCC.

 Linfocitos NK (capacidad tumoricida aumenta con IL-12, IL-15, IFN-y).

Si se cultivan NKs ex vivo con IL-2, se generan células LAK. Se inyectan

las células LAK nuevamente al paciente y son mucho más efectivos (linfocitos

activados con interleucina-12)

 Macrófagos (más que nada los M1) activados por IFN-y. Los M2 que son

los reparadores de tejido, juegan en contra en la defensa antitumoral, ya

veremos por qué.

Evasión de respuestas inmunes por parte de los tumores

Dos clasificaciones por las cuales se pueden evadir la inmunidad, porque se

pueden dar en simultáneo.

i. Escape del reconocimiento inmune mediante la pérdida de la expresión de

Ags. Esto es una carrera evolutiva contra la presión ejercida por el SI.
ii. Inhibición activa de la respuesta inmune.

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 i. Escape del reconocimiento inmune mediante la perdida de la

expresión de Ags.
Inmunoedición tumoral

Esto se evidenció con pruebas de ratones. Vemos aquí un ratón normal con un sistema

inmune normal y un ratón knock out (que tienen silenciado o anulado un gen que no se

expresa o no es funcional). En este caso el ratón es knock out para las RAG, que eran

las recombinasas que cortaban el ADN y juntaban los segmentos génicos. Un ratón que

no tenga estas recombinasas no podrá hacer ningún rearreglo eficiente ni de sus Igs ni

de sus TCRs, por lo que serán ratones inmunodeficientes.

A partir de un tumor se aíslan células y se trasplantan a los dos tipos de ratones para

observar el crecimiento tumoral en ambos casos. Luego se extraen células tumorales

del ratón normal y se las coloca a otro ratón y se vuelve a generar el tumor.

Curiosamente, en el ratón inmunodeficiente pasa lo contrario: las células tumorales

aisladas de este ratón y colocadas en otro ratón inmunocompetente no se genera el

humor.

¿Por qué pasa esto? Sucede que en el primer caso del ratón normal con un sistema

inmune normal las células tumorales que pudieron escapar de los mecanismos de defensa

inmunitaria se hicieron cada vez más fuertes y desarrollaron más mecanismos de evasión

que les permitió ser muy poco inmunogénicas y al ser trasplantadas a otro ratón pudieron

seguir creciendo a pesar de tener un sistema inmune normal.

Mientras que, en el otro caso del ratón con un sistema inmune muy poco funcional las

células tumorales pudieron desarrollarse con alta inmunogenicidad sin que alguna célula

las atacara a pesar de mostrar y presentar sus antígenos. Este tumor a diferencia del

anterior no tuvo que desarrollar ningún mecanismo de evasión contra el sistema inmune

por lo que estas células tumorales son más débiles que las anteriores. Entonces cuando

se aíslan estas células tumorales y se trasplantan a otro ratón con un sistema inmune

12
normal el tumor no prospera, ya que este tumor no tuvo que evolucionar mucho

Las respuestas inmunes frente a las células tumorales imponen una presión selectiva

que da lugar a la supervivencia y al crecimiento excesivo de variantes de células

tumorales con una menor inmunogenicidad, proceso denominado INMUNOEDICIÓN

TUMORAL.

ii. Inhibición activa de la respuesta inmune

Por varios mecanismos…

 Los tumores pueden poner en marcha mecanismos inhibidores que suprimen

la respuesta inmune: los mecanismos de CTLA-4 y PD-1. Aquí

recordaremos un poco clases pasadas cuando los linfocitos se activan a través

de varias señales: la unión del MHC- TCR, CD80/CD86- CD28 y la inhibitoria

dada por la unión de CD80/DC86- CTLA-4. Normalmente en reposo, la célula

presentadora de antígeno no expresa muchas de estas moléculas

coestimulatorias y CTLA-4 es 20 a 50 veces más afín a CD80/CD86 que CD28

13
 por lo suele estar unida a esta molécula en reposo. Cuando la célula

presentadora se activa y aumenta su expresión de CD80/CD86 es cuando

CD28 puede unirse a esta molécula y dar la señal de activación. Entonces

CTLA-4 es un mecanismo inhibitorio. Si una célula tumoral al azar aumenta la

expresión de CTLA-4 inhibirá a los linfocitos T.

Los linfocitos T reguladores también pueden competir contra otros

linfocitos T mediante la expresión de CTLA-4.

 Secreción de citocinas inmunosupresoras: las células tumorales pueden

secretar citocinas que suprimen las respuestas inmunes como TGF-β, que

inhibe la proliferación y es secretada por los linfocitos T reg.

 Los linfocitos T reg pueden suprimir las respuestas de los Li T a los

tumores: los linfocitos T reg si las células tumorales los atraen y hace que se

acerquen al infiltrado inflamatorio y en este infiltrado haya un ambiente

favorecer para los linfocitos T reg estó hará frenar su acción.

 Además, las células tumorales pueden atraer a los macrófagos M2 que

llegan al final de la inflamación para reparar al tejido, que se encargarán

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 de generar angiogénesis y esto es muy importante para un tumor que

necesita desarrollarse y nutrientes. De esta forma los macrófagos M2 van

a promover el crecimiento y el carácter invasor del tumor al alterar el

microambiente tisular y suprimirlas respuestas de los linfocitos T. Los

macrófagos M2 liberan IL-10, PG-E2, TGF-β y VEFG).

 Las células mieloides supresoras suprimen las respuestas antitumorales

innatas y de los Li T (sobre todo porque inducen el microambiente para los

Treg y Th2).

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Arriba, vemos, en el primer caso, una célula tumoral, que presenta el antígeno

tumoral en el contexto clase I y es reconocida de forma normal por un

linfocito Tk y la mata. Ahora, si la célula tumoral no presenta un antígeno

tumoral, la célula Tk no la ve. Otro caso, es que si pueda expresar al antígeno,

16
pero no pueda expresas las MHC clase I, puede ser que el tumor haya mutado

los distintos genes que codifican para las distintas partes de la MHC clase I,

e inclusive puede haber mutado los componentes que participan en el

ensamblaje del MHC clase I (por ej. las TAP). Y por último, puede presentarse

el antígeno la MHC y todo pero, si se inhibe a la celula T (T reg, CTLA-4,

citocinas inmunomoduladoras) tampoco hay acción. Todo esto puede darse

junto en una misma célula.

Arriba vemos, células tumorales que tienen la capacidad de endocitar a los

anticuerpos que se le pegan. Si los anticuerpos que se le pegaran no son

endocitan, sus Fc pueden ser reconocidos por los CD16 de los NK y matar a

la célula tumoral.

17
3. El sistema inmune puede activarse para matar de

forma eficaz a las células tumorales y erradicar los

tumores

Vacunas terapéuticas

Una de las estrategias son las vacunas terapéuticas. Una aclaración aquí es, que,

a diferencia de las vacunas fabricadas contra los virus oncogénicos donde los patrones

moleculares se repiten con mucha frecuencia, en el caso de las células tumorales es

mucho más complicado ya que hay demasiada variabilidad entre un paciente y otro. Por

esta razón las vacunas terapéuticas se realizan de manera particular en cada paciente,

ya que cada tumor es muy diferente de otro. Entonces estas vacunas no son preventivas,

sino que se realizan cuando el paciente tiene un tumor con el fin de mejorar la respuesta

inmune.

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 Una forma es así, A) tenemos la célula tumoral, la aislamos a los antígenos,

los identificamos los purificamos, y se combinan con adyuvantes, es decir, moléculas

que colaboran con despertar al SI para que ese antígeno genere una respuesta inmune

mas efectiva (activadores de Toll like receptors, IL-12, GM-CSF), y se le inyectan los

antígenos con sus adyuvantes al mismo paciente portador del mismo tumor, que

despertaran a los linfocitos, que reconozcan a este antígeno, se potencia la síntesis

de Acs, Lifnocitos TCD8 y matar al tumor. Otra forma B) Mezclar antígenos

tumorales con células dendríticas del paciente, o las que CD rodeen al tumor, y se

activan y potencian a las CD in vitro, cosa que expresen más MHC clase I y II y

las coestimulatorias, e inyectamos las CD potenciadas al paciente, cosa que se

produza una mejor respuesta Tkiller. Otra forma C) inyectar células dendríticas con

partículas virales que van a llevar a alguna proteína que querramos sobreexpresar,

se van a incorporar al núcleo de la CD, y van a expresarse estas proteínas que

querramos inducir, por ej. una citocina inmunoestimuladora, un antígeno para ser

reconocido por los linfocitos T.

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Bloqueo de vías inhibidoras para promover la inmunidad antitumoral

Uso de anticuerpos neutralizantes contra las moléculas que inhiben a la

activación T.

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Uso de anticuerpos quiméricos

Los anticuerpos quiméricos son anticuerpos que pueden tener alteraciones.

Por ej. un anticuerpo dirigido contra un antígeno tumoral, pero que su Fc pueda activar

los NK y macrófagos. O también un anticuerpo que sea biespecífico, que tenga un sitio

Fab que reconozca al antígeno tumoral, y otro sitio Fab para activar CD3, para activar

al linfocito T y matar a la célula tumoral. Otro, anticuerpos dirigidos contra antígenos

tumorales acoplados a medicamentos, porque se teledirige al específicamente al

antígeno del tumor la medicación, para evitar la matanza inespecífica de células por la

quimio y radioterapia. Otro, un anticuerpo conjugado acoplado a un isótopo radioactivo,

que diriga la radioterapia a matar a la celula tumoral en cuestión. Por último, anticuerpos

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conjugados con enzimas, de forma que, un profarmaco (fármaco en forma inactiva) en

presencia de la enzima solamente se active el fármaco y el fármaco actúe sobre la celula

tumoral por cuestión de cercanía. Y no cerca de células normales.

Por último, ya… Potenciación de linfocitos

Aislar linfocitos que infiltran el tumor, cultivarlos ex vivo, expandirlos ex

vivo con IL-2, y transfectarles con el gen CAR (para hacer una proteína quimérica

que tenga el dominio variable de una cadena pesada y liviana de una Ig, y que

adentro del linfocito tenga muchos motivos ITAM y CD28 que se van a encargar

de activar a la célula) entonces, a estos linfocitos expandidos potenciados con la

proteína CAR, los vuelvo a meter al paciente, y cuando lleguen al tumor, se

desencadena todo el mecanismo de activación T que mata al tumor.

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