Marcadores tumorales serolgicos

Qumica Clnica 2007; 26 (2) 77-85

DOCUMENTO

Marcadores tumorales serolgicos

Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y Patologa Molecular
Comit Cientfico
Comisin de Marcadores Biolgicos del Cncer
Documento A, Fase 3, Versin 3.
Preparado por A. Fernndez Surez, A. Martnez Peinado, MJ Gaspar, X. Filella, R. Molina y AM Ballesta

NDICE
0. Introduccin
1. Objeto y campo de aplicacin
2. Definicin
3. Clasificacin
4. Estrategias para optimizar el uso de los marcadores tumorales
5. Principales marcadores tumorales
6. Utilidad clnica de los marcadores tumorales
7. Perspectivas de futuro de los marcadores tumorales
8. Bibliografa

0. INTRODUCCIN
En los inicios del siglo XXI, el cncer es la tercera causa de
muerte en los pases desarrollados. Segn estudios realizados por
el rea de Epidemiologa Ambiental y Cncer del Instituto de
Salud Carlos III, se estima que cada ao se diagnostican en Espaa
unos 150.000 casos (90.000 en hombres y 60.000 en mujeres).
Adems es, en trminos absolutos, la primera causa de muerte por
enfermedad en hombres y la segunda en mujeres; as, en el ao
2000 se produjeron en nuestro pas 91.623 muertes, de las que
57.382 correspondieron a hombres y 34.241 a mujeres. Dentro de
la Unin Europea, Espaa ocupa un lugar intermedio en cuanto a
incidencia de cncer, aunque por lo que hace referencia a tumores
de laringe y de vejiga, presenta las tasas ms altas de todo el
continente (1).
El trmino cncer agrupa a ms de un centenar de enfermedades
que se caracterizan por la aparicin en un tejido, de una serie de
clulas que poseen como caracterstica primordial, una capacidad
proliferativa anormalmente elevada. En su evolucin natural, las
clulas cancerosas son capaces de invadir los tejidos vecinos,
diseminarse y colonizar a distancia, pudiendo ocasionar a la postre
la muerte del paciente.
Los genes que regulan los procesos de proliferacin y diferenciacin celular se han dado en llamar proto-oncogenes. La activacin
o sobre expresin de sus formas alteradas o mutadas, los oncogenes,
son junto a la inactivacin de los genes supresores de tumores o
antioncogenes, los responsables del inicio de la oncognesis.
Adems, en las clulas cancerosas se detectan con frecuencia

Composicin de la Comisin: Francisco Caizares Hernndez, Antonio Fernndez

Surez, Mara Jess Gaspar Blzquez, Xavier Filella Pla, Carmen Gonzlez Valverde,
Mara Luisa Maestro de las Casas, Antonio Martnez Peinado, Joana Mass Sol, Rafael
Molina Porto, Lus Prez Surez, Josep Maria Aug Fradera y Antonio M. Ballesta
Gimeno (Presidente).

alteraciones en las vas de transmisin de las seales que regulan

el crecimiento y la proliferacin celular. Otros genes igualmente
importantes en la carcinognesis son aquellos que regulan la
apoptosis, los que inducen inestabilidad gentica o los que promueven la angiognesis (2).
Las diferencias entre la clula normal y la neoplsica pueden ser
utilizadas para el diagnstico del cncer, especialmente en etapas
precoces de la enfermedad. Estas diferencias, desde el punto de
vista morfolgico y estructural, han sido empleadas clsicamente
por los patlogos para establecer el diagnstico de neoplasia. Ms
recientemente se ha podido demostrar que dichas diferencias van
acompaadas por cambios bioqumicos, inmunolgicos y genticos,
algunos de los cuales pueden ser detectados a nivel perifrico (3).
La deteccin de estos cambios es uno de los fines primordiales de
la investigacin oncolgica. Los avances en estos campos han dado
lugar a lo que hoy se conoce, genricamente, como marcadores
tumorales.

1. OBJETO Y CAMPO DE APLICACIN

El objeto de este documento es desarrollar recomendaciones
para el correcto manejo de los principales marcadores tumorales
serolgicos que habitualmente se utilizan en los laboratorios
clnicos, posibilitando el aumento de la eficacia en el diagnstico,
evolucin y pronstico del cncer.

2. DEFINICIN
El trmino marcador tumoral, desde el punto de vista clsico del
laboratorio clnico, se aplica a toda sustancia producida por las
clulas tumorales o por el husped, cuya presencia puede ser
detectada en el suero u otros lquidos biolgicos, y que es susceptible de utilizarse en la deteccin precoz, diagnstico, pronstico,
diagnstico precoz de recidivas o control evolutivo del tumor. Por
tanto, los marcadores tumorales se comportan como indicadores, o
seales a distancia de la presencia de una neoplasia. Desgraciadamente estos marcadores no son especficos de las neoplasias,
pudiendo encontrarse concentraciones apreciables en gran nmero
de situaciones fisiolgicas o patolgicas no tumorales. Por este
motivo, es importante destacar que los cambios que se deben
apreciar en un determinado marcador tumoral son fundamentalmente cuantitativos, es decir, la seal de alarma aparece cuando
existen incrementos anormales en las concentraciones del mismo.
Esta definicin afecta nicamente a los marcadores tumorales
circulantes (a los que se refiere este primer documento), ya que a
nivel tisular y sin expresin perifrica, existen una serie de

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marcadores que son igualmente tiles para el estudio y caracterizacin de los tumores malignos.

3. CLASIFICACIN
Se podran agrupar los marcadores tumorales siguiendo dos
criterios, uno basado en su origen y otro, y quizs el ms interesante, basado en su utilidad clnica, expresada en trminos de sensibilidad y especificidad.
En base a su origen (tabla I), clsicamente se ha clasificado a los
marcadores en dos grupos: los producidos por las clulas tumorales,
que se denominan derivados del tumor, y los inducidos por la
presencia del mismo y producidos por el husped, que se llaman
asociados al tumor. La siguiente tabla no pretende en ningn
modo ser exhaustiva en la descripcin de los tipos de marcadores,
sino que se citan los ms representativos de cada grupo a modo de
ejemplo.

Tabla I. Clasificacin tradicional de los marcadores

tumorales circulantes
Clase
Derivados
del tumor

Asociados
al tumor

Tipo
Marcadores
Antgenos oncofetales
AFP, CEA
Antgenos oncoplacentarios -hCG, SP-1
Antgenos tisulares
PSA, PSA-libre, SCC,
S100, Pro-GRP, MIA
Hormonas ectpicas
ACTH, PTH, Calcitonina
Mucinas
CA 125, CA 19.9, CA 15.3
Enzimas
NSE, GGT, FA
Inmunoglobulinas
Componentes monoclonales
Protenas oncognicas
HER-2/neu, TP53
Protenas de fase aguda
PCR, Ferritina
Moduladores sistema
Citocinas
inmune

AFP: alfa-fetoprotena; CEA: antgeno carcinoembrionario; -hCG: subunidad

beta de la hormona gonadotrofina corinica; SP-1: beta-1-glicoprotena
especfica del embarazo; PSA: antgeno prsttico especfico; SCC: antgeno
asociado a los carcinomas escamosos; S-100: protena S-100; Pro-GRP:
pptido asociado a la gastrina; MIA: antgeno inhibidor del melanoma; ACTH:
hormona adenocorticotropa; PTH: hormona paratiroidea; CA: antgeno
carbohidrato; NSE: enolasa especfica neuronal; GGT: gammaglutamil
transpeptidasa; FA: fosfatasa alcalina; HER-2/neu: protena producida por el
gen c-erb-2; TP53: protena p53; PCR: protena C-reactiva.

Esta clasificacin inicial, basada principalmente en los tejidos o

situaciones fisiolgicas donde se describieron los marcadores, tiene
escaso inters, ya que hay marcadores que segn esta clasificacin
pueden incorporarse en ms de un grupo (por ejemplo, las citocinas
pueden ser producidas por los tumores) o subgrupo (por ejemplo, el
antgeno especfico de la prstata [PSA] tambin es una enzima).
El correcto uso de los marcadores tumorales y su aplicacin clnica
requiere el conocimiento preciso de los conceptos de sensibilidad y
especificidad en trminos epidemiolgicos, y la diferenciacin de
estos mismos conceptos en el mbito analtico. Se considera sensibilidad al porcentaje de pacientes portadores de un determinado tumor,
con valores patolgicos, superiores a la normalidad, de un determinado marcador (su opuesto seran los falsos negativos). Se considera
especificidad al porcentaje de pacientes sin un tumor maligno, con
valores normales de un determinado marcador (su opuesto seran los
falsos positivos). Estos conceptos no deben confundirse con la sensibilidad y especificidad analticas que se relacionan con el ms bajo

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lmite de deteccin y con las interferencias analticas, respectivamente. En base a su utilidad clnica, el marcador tumoral ideal sera aquel
que slo pudiera ser detectado en pacientes con cncer (especificidad
100%), y que adems esta deteccin pudiera llevarse a cabo en los
estadios ms precoces de la enfermedad (sensibilidad 100%). De
acuerdo con este criterio, sensibilidad y especificidad, los marcadores
tumorales podran clasificarse en tres grandes grupos:
1) Marcadores tumorales de muy elevada especificidad y sensibilidad. Son aquellos que a pesar de que pueden ser detectados en
diversas situaciones fisiolgicas, en ausencia de stas o ante incrementos importantes, indican siempre la existencia de un tumor
maligno. Los mximos exponentes de este grupo son la subunidad
beta de la hormona gonadotrofina corinica (-hCG) y la calcitonina.
La deteccin de concentraciones sricas elevadas de -hCG en
ausencia de gestacin, o la escasa o nula disminucin de sus
concentraciones tras un aborto o embarazo a trmino, son sugestivos
de la existencia de un coriocarcinoma, as como la deteccin de esta
hormona en el suero de un varn, signo muy sugerente de la
existencia de un tumor testicular. Un caso similar lo constituye la
calcitonina, cuyas concentraciones elevadas son un signo de gran
utilidad para el diagnstico precoz del cncer medular de tiroides.
2) Marcadores tumorales de sensibilidad y especificidad variable. Son marcadores tumorales con una sensibilidad y especificidad
baja en los estadios iniciales, con valores sricos en la mayora de
casos indistinguibles de los hallados en sujetos sanos o en pacientes
con algunas enfermedades benignas. Por el contrario, en los estadios
avanzados, las concentraciones sricas de estos marcadores permiten asegurar que se trata de un tumor maligno. Responden a esta
definicin el PSA y la tiroglobulina, empleados en el cncer de
prstata y en el cncer de tiroides respectivamente; en pacientes
tratados con una prostatectoma radical o con una tiroidectoma
radical estos marcadores se comportan con una elevada especificidad, por lo que su deteccin en el seguimiento define la existencia
de una recidiva del tumor. Este grupo incluye adems a una amplia
mayora de los marcadores tumorales usados en la prctica clnica,
entre ellos la alfa-fetoprotena (AFP), el antgeno carcinoembrionario
(CEA), los antgenos carbohidratos 19.9 (CA 19.9), 125 (CA 125),
15.3 (CA 15.3) y 72,4 (CA 72.4), la protena S-100 (S-100), el
pptido asociado a la gastrina (Pro-GRP), la enolasa neuronal
especfica (NSE) y el antgeno asociado a clulas escamosas (SCC).
3) Marcadores tumorales de baja especificidad. Se incluiran en
este grupo marcadores con una sensibilidad dependiente del estadio,
pero cuya especificidad es baja, incluso en las fases avanzadas de la
enfermedad. Es el caso de la mayora de enzimas glucolticas como la
fosfohexosaisomerasa (PHI) o la lactato deshidrogenasa (LDH) que
presentan una elevada actividad en fases avanzadas, pero indistinguibles
de las que pueden encontrarse en diversas enfermedades, como la
hepatitis aguda o el infarto agudo de miocardio. Tambin podran
incluirse aqu los antgenos asociados a citoqueratinas, como el
antgeno polipeptdico tisular (TPA), el antgeno polipeptdico tisular
especfico (TPS) o la citoqueratina 19 (CYFRA 21-1).

4. ESTRATEGIAS PARA OPTIMIZAR

EL USO DE LOS MARCADORES
TUMORALES
Para utilizar un nuevo marcador tumoral en la deteccin de un
determinado tumor y conseguir la mxima utilidad clnica, es

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preciso disponer de informacin sobre las caractersticas del

tumor, del marcador, de su metabolismo y de las prestaciones
del mtodo empleado en su determinacin. Por ello, se hace
imprescindible el planteamiento de estudios en el seno de grupos
multidisciplinares para poder estandarizar el procedimiento de
utilizacin en forma de protocolo.
Ante la deteccin de un valor elevado de cualquier marcador, es
necesario discriminar si dicha elevacin es debida o no a la presencia
de una neoplasia, y para ello se utilizan tres criterios (4,5):
A) Concentraciones sricas del marcador. Por regla general, las
concentraciones sricas de la mayora de los marcadores, que se
pueden observar en ausencia de neoplasia, suelen ser moderadas, y en
cualquier caso, muy inferiores a las que se detectan en pacientes con
metstasis. Cuanto mayor es la concentracin de un marcador tumoral
detectado en un paciente, mayor es la probabilidad de tratarse de un
tumor maligno. Por ejemplo, valores de NSE inferiores a 40 ng/mL
pueden detectarse en numerosas enfermedades benignas, pero es muy
infrecuente que valores superiores a dicho valor se hallen en pacientes
sin cncer o en especimenes bien recogidos (con ausencia total de
hemlisis). Igual ocurre con concentraciones de CA 125 y/o CA 19.9
superiores a 500 U/mL, o CEA superiores a 20 ng/mL, que indican con
una probabilidad superior al 95% la existencia de un tumor maligno.
B) Descartar patologa benigna. Para mejorar la especificidad
es necesario conocer las causas, ajenas al desarrollo del tumor, que
pueden producir elevacin de la concentracin srica del marcador
(falsos positivos) y tenerlas en cuenta antes de emitir un informe
que pueda confundir al clnico. Las hepatopatas crnicas y la
insuficiencia renal son las dos principales causas de falsos incrementos (en general moderados) de los marcadores tumorales.
Adems, hay que conocer el marcador que se est utilizando,
porque puede mostrar una fuente especial de falsos positivos, como
ocurre con las enfermedades dermatolgicas y el SCC, la colestasis
y el CA 19.9 o la existencia de derrames en relacin al CA 125 (6,7).
C) Control evolutivo. El hallazgo de concentraciones elevadas
de cualquier marcador, de forma aislada, tiene un valor limitado.
Es necesario realizar dos o tres determinaciones seriadas con un
intervalo de tiempo superior al de la semivida plasmtica del
marcador (tiempo que tarda una sustancia en descender su concentracin a la mitad) y estudiar en conjunto dos o tres resultados, con
respecto al tiempo. En general el plazo mnimo que debe transcurrir
entre las determinaciones es de quince das, y los incrementos o
decrementos han de superar el 20% para ser significativos, fuera
del intervalo de referencia. Si las cifras del marcador sufren un
incremento continuo, se puede afirmar con relativa seguridad un
origen tumoral, y por el contrario, si los valores sricos no se
modifican o tienen una tendencia a descender, el origen habr que
buscarlo en otra patologa.

mientos administrados y que pueden modular o eliminar ms o

menos selectivamente las clulas productoras de un determinado
marcador.
La mayora de marcadores no pueden ser empleados con fines
diagnsticos. No obstante, tras el diagnstico se inicia una nueva
fase en la historia de una neoplasia, en la que es necesario obtener
la mxima informacin posible para establecer el pronstico, fijar
el tipo de terapia adecuada, controlar la evolucin clnica y
establecer la eficacia del tratamiento. Es en estas etapas, donde los
marcadores tumorales son de indudable utilidad, para suministrar
al clnico informacin fiable que ayude en la toma de decisiones
teraputicas.

5. PRINCIPALES MARCADORES
TUMORALES
A continuacin se describen los principales marcadores empleados actualmente (4,7) en la prctica diaria de un laboratorio clnico,
para el estudio de pacientes con tumores malignos de diversa
localizacin (tabla II).

Tabla II. Principales marcadores tumorales utilizados en el

laboratorio clnico
Marcador*
AFP
CEA
-hCG
Calcitonina
Tiroglobulina
CA 125

CA 19.9
CA 15.3
CA 72.4
CYFRA 21-1
PSA
NSE
SCC
HER2/neu

La sensibilidad de un marcador vara no slo en relacin al estadio

tumoral, sino tambin con otros factores, asociados al propio tumor
y al paciente. Puesto que el marcador es sintetizado y liberado por la
clula neoplsica, siendo posteriormente catabolizado y eliminado
del organismo, es lgico esperar que todos los mecanismos implicados en estos procesos influyan en los valores sricos del marcador.
Todos estos factores van a condicionar la semivida plasmtica del
marcador. Alteraciones de la funcin biliar o urinaria pueden generar
elevaciones de la concentracin srica en aquellos marcadores que
son eliminados por dichas vas. Por ltimo, tambin es necesario
considerar las modificaciones provocadas en el tumor por los trata-

5-HIAA

Tumor asociado
Hgado; Testculo;
Seno endodrmico
Neoplasias epiteliales

Falsos positivos
Hepatopatas

Tumores trofoblsticos;
Testculo
Carcinoma medular de
tiroides
Carcinoma papilar y
folicular de tiroides
Ovario; Endometrio;
Pulmn
Pncreas; Estmago;
Colon y recto; Ovario
Mama; Ovario
Colon y recto; Pncreas;
Ovario; Estmago
Neoplasias epiteliales
Prstata
Pulmn clulas pequeas;
Carcinoide; Wilms
Carcinomas epidermoides
Mama; Ovario; Prstata;
Pulmn
Carcinoide

Hepatopatas; Insuficiencia
renal; EPOC
Embarazo
Insuficiencia renal
Tiroiditis; Embarazo
Derrames serosos;
Insuficiencia renal;
Endometriosis
Ictericia; Insuficiencia renal
Hepatopatas; Insuficiencia
renal
Hepatopatas; Insuficiencia
renal
Hepatopatas
Prostatitis; Hiperplasia
benigna de prstata
Hemlisis; Insuficiencia
renal
Insuficiencia renal;
Eccemas; Pnfigo
Hepatopatas.
Factores alimentarios;
(pltanos, pia, caf, etc.)

* Se ha omitido consignar los valores de referencia, por variar de unos mtodos

a otros.
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; 5-HIAA: cido 5-hidroxiindolactico.

Alfa-fetoprotena (AFP)
La AFP es una glicoprotena de 69 kDa que presenta una
composicin aminoacdica muy similar a la albmina. Transporta

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diversas sustancias como cidos grasos, bilirrubina e iones como el

cinc o el cobre. Durante la embriognesis, la sntesis de AFP
comienza en el saco vitelino y despus en el hgado fetal, siendo
durante algn tiempo la protena mayoritaria del suero fetal. Pocas
semanas despus del nacimiento, la concentracin srica de AFP
desciende drsticamente, situndose en adultos sanos por debajo
de los 10 ng/mL. Los valores sricos de AFP se incrementan de
forma moderada en la cirrosis heptica, sin superar los 50 ng/mL,
mientras que son muy elevados en casi el 60% de los pacientes con
cncer primitivo de hgado, en tumores testiculares no
seminomatosos, en tumores del seno endodrmico y en un escaso
porcentaje de pacientes con tumores gastrointestinales (5,8-11).

Fraccin beta de la hormona gonadotrofina

-hCG)
corinica (
La hCG es una hormona glucoproteica sintetizada por las clulas
sincitiotrofoblsticas de la placenta. Est compuesta por dos
subunidades, alfa y beta. La subunidad alfa es idntica, en cuanto
a su secuencia aminoacdica, a la subunidad alfa de las hormonas
FSH, LH y TSH. La subunidad beta es especfica con distinta
composicin de aminocidos, principalmente en su porcin
carboxiterminal (12). La sntesis de hCG se inicia a partir del
octavo da despus de la fecundacin, dobla su concentracin cada
2-4 das, alcanza su pico mximo entre las 10-12 semanas, y
posteriormente sus valores sricos descienden durante el resto del
embarazo. Fuera del periodo de embarazo, no se detecta -hCG en
el suero de adultos sanos. La determinacin de -hCG en el suero
se emplea como marcador en pacientes con tumores trofoblsticos,
en tumores testiculares no seminomatosos y en tumores derivados
de clulas germinales (10,11). Aumentos moderados de los valores
sricos de -hCG, se han encontrado en un escaso porcentaje de
pacientes con tumores gstricos y pulmonares.

Antgeno carcinoembrionario (CEA)

Es una glucoprotena de elevado peso molecular (180 kDa)
identificada por Gold en cultivo de clulas metastsicas de carcinoma colorrectal (13). La concentracin srica de CEA en adultos
sanos se sita por debajo de los 5 ng/mL, si bien cifras entre 5 y 10
ng/mL pueden ser detectadas en un pequeo porcentaje de fumadores, y entre 15 y 20 ng/mL en diversas patologas, como la cirrosis
heptica, la EPOC, la insuficiencia renal y enfermedades
inflamatorias intestinales (6,7,14,15). El CEA es un marcador
genrico de neoplasias de estirpe epitelial, pudiendo detectarse
aumentos notables de su concentracin srica en tumores de colon
y recto (14), pulmn, mama y laringe (4,16,17).

Calcitonina y tiroglobulina
Los carcinomas medulares del tiroides son neoplasmas
neuroendocrinos derivados de clulas C de dicha glndula. Las
clulas de los carcinomas medulares secretan calcitonina, cuya
medicin es importante tanto en el diagnstico como en el seguimiento postoperatorio de los pacientes. En algunos casos, las
clulas tumorales tambin producen otros marcadores tumorales
como el CEA. Por otra parte, la tiroglobulina, producida por las
clulas foliculares tiroideas normales o neoplsicas, es fundamental en el seguimiento del carcinoma diferenciado de tiroides
despus del tratamiento inicial con ciruga o ciruga ms tratamiento con yodo radiactivo; ante una sospecha del cncer tiroideo con

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tiroglobulina negativa, debe determinarse la existencia de

autoanticuerpos anti-tiroglobulina, presentes en aproximadamente un 15% de los carcinomas diferenciados, ocasionando frecuentes
falsos negativos.

Antgeno carbohidrato 125 (CA 125)

Descrito en 1981(18), el CA 125 es una glucoprotena compleja,
de elevado peso molecular, sintetizado por clulas de las estructuras derivadas de los conductos de Mller (trompas de Falopio,
endocrvix y fondo vaginal) y de los mesotelios (pleura, pericardio,
peritoneo). La concentracin srica de CA 125 en adultos sanos se
sita por debajo de las 35 U/mL. Se pueden encontrar valores
sricos por encima de este lmite, en procesos como peritonitis,
derrames pleurales, pericrdicos, ascticos y en la endometriosis
(19-21). En pacientes con cirrosis heptica y ascitis se pueden
encontrar concentraciones de CA 125 similares a las halladas en
pacientes con cncer de ovario (21). La principal aplicacin de la
determinacin del CA 125 es el estudio de pacientes con tumores
epiteliales del ovario, sobre todo los de estirpe serosa y en algunas
variedades histolgicas del cncer de pulmn (17,22).

Antgeno carbohidrato 19.9 (CA 19.9)

Es un antgeno glucoproteico complejo, aislado por Koprowski
a partir de una lnea celular de carcinoma colorrectal (23). En el
suero de adultos sanos, se observan valores inferiores a las 37 U/
mL. Incrementos de la concentracin de CA 19.9 se pueden
detectar principalmente en el suero de pacientes con enfermedades
hepticas que cursan con colestasis y en pacientes con pancreatitis.
El CA 19.9 es empleado principalmente para el estudio de neoplasias
gastrointestinales, siendo el marcador de eleccin en el cncer de
pncreas (9). Tambin pueden detectarse incrementos de CA 19.9
en el suero de pacientes con neoplasias ovricas, principalmente
adenocarcinomas mucinosos, o en algunos tipos histolgicos del
cncer de pulmn (24, 25).

Antgenos mucnicos mamarios

Se han descrito diversos anticuerpos monoclonales que reaccionan con protenas localizadas en las clulas neoplsicas mamarias
como: el antgeno carbohidrato 15.3 (CA 15.3), el antgeno mucnico
asociado al cncer de mama (MCA) y el antgeno carbohidrato 549
(26,27). Todos estos antgenos comparten una semejanza estructural, son glicoprotenas complejas relacionadas con las mucinas con
alto contenido en carbohidratos (28) y una especificidad de rgano,
presentando valores sricos elevados en pacientes con carcinomas
mamarios, ovricos y pulmonares (29); esto permite explicar los
resultados similares obtenidos en todos ellos. Su principal utilidad
se encuentra en el seguimiento clnico de pacientes con cncer de
mama, si bien pueden detectarse alteracin de los valores sricos
en otras neoplasias epiteliales, principalmente en carcinomas de
ovario, endometrio y en carcinomas no diferenciados de clulas
pequeas de pulmn (6,26,30).

Enolasa (NSE)
La NSE es una isoenzima glicoltica neuroespecfica de la
enolasa. Est constituida por dos cadenas polipeptdicas prcticamente idnticas de 39 kDa. Se utiliza en tumores de origen
neuroectodrmico como son los tumores carcinoides intestinales,
los neuroblastomas y los carcinomas de pulmn indiferenciados de
clulas pequeas (CICP) (4,31). Al ser los hemates ricos en

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enolasa, la fuente principal de falsos positivos de NSE la constituyen las muestras hemolizadas que deben ser descartadas siempre
(6). Discretos incrementos de NSE se pueden encontrar en el 1015% de los carcinomas no de clulas pequeas (NCICP). Incrementos moderados o importantes (depende del mtodo utilizado)
indican con elevada probabilidad carcinoma indiferenciado de
clulas pequeas (17,32). La NSE es un factor pronstico tanto en
los NCICP como en los CICP, aunque su principal aplicacin es el
control evolutivo de los pacientes con CICP en tratamiento
quimioterpico (33-35).

TAG-72
Es una mucina de alto peso molecular identificada a travs de los
anticuerpos monoclonales CC49 y B72.3. Se emplea principalmente en neoplasias gastrointestinales (36) aunque se pueden encontrar elevaciones en tumores mamarios, ovricos y pulmonares.

Antgeno prosttico especfico (PSA)

Es una serinproteasa de 33 kDa que forma parte de la familia de
las calicrenas. A causa de su actividad enzimtica, el PSA circula
unido, de forma mayoritaria, a inhibidores de las proteasas, mientras que slo un pequeo porcentaje del mismo circula en forma
libre. El PSA se describi como un antgeno producido exclusivamente por las clulas epiteliales de la prstata. No obstante, tras la
aparicin de mtodos ultrasensibles para su determinacin, diversos grupos han detectado la presencia de PSA de origen
extraprosttico, en sistemas tan dispares como el suero de mujeres
con cncer de mama, el lquido amnitico, la leche de mujeres
lactantes, o el lquido de quistes mamarios (37-39). En varones
sanos, las concentraciones de PSA se encuentran bajas, admitindose en general un punto de corte de 4 ng/mL. Estos valores se
modifican con la edad, as la normalidad oscilara entre 2,5 ng/mL,
para hombre entre los 40 y 49 aos y los 6,5 ng/mL para edades de
70 a 79 aos (40). En la actualidad el PSA es uno de los marcadores
tumorales ms utilizados en la rutina clnica, usndose fundamentalmente, junto con otras pruebas, como el tacto rectal y la
utrasonografa transrrectal, en programas de cribaje y diagnstico
precoz; pero tambin en seguimiento clnico, valoracin de tratamientos y deteccin precoz de recidivas en pacientes con cncer de
prstata.

Pro-GRP
El Pro-GRP o pptido asociado a la gastrina es un pptido de 27
aminocidos que juega un importante papel en la diseminacin
metastsica, bien por mecanismos autocrinos o mediante interaccin
clula-clula. Se consideran fisiolgicas concentraciones inferiores
a 50 pg/mL, con incrementos moderados en algunos pacientes con
insuficiencia renal, en general inferiores a 80 pg/mL. Valores
superiores a 100 pg/mL, indican con elevada probabilidad carcinoma
pulmonar, y si las concentraciones superan los 150 pg/mL existe una
alta sospecha de CICP. Se considera como marcador de eleccin en
CICP, por ser ms sensible que la NSE y no modificarse por la
hemlisis. A pesar de ello, la NSE complementa a la Pro-GRP,
aconsejndose el empleo simultneo de ambos marcadores (32,35,41).

S-100
La S-100 pertenece a una familia de protenas acdicas
intracelulares fijadoras de calcio de bajo peso molecular. Se han
descrito incrementos de esta protena en lquido cefalorraqudeo,

resultando de utilidad para la monitorizacin de pacientes con

lesin cerebral de diversa etiologa. Se utiliza principalmente
como marcador srico en pacientes con melanoma, presentando
una elevada especificidad en la diferenciacin de patologas cutneas no neoplsicas. Los falsos positivos se asocian a insuficiencia
renal, hepatopatas y patologas del sistema nervioso, objetivndose
pequeos incrementos durante la gestacin sin clara relacin con
el periodo de embarazo (42,43). La sensibilidad de la S-100
depende del estadio tumoral del melanoma, siendo inferior al 5%
en los estadios I-II y alcanzando el 60% en los estadios avanzados.
Incrementos de S-100 en pacientes con estadios I-II aconsejan
reevaluar al paciente. La principal utilidad de la S-100 es el
diagnstico precoz de recidiva tumoral y la monitorizacin teraputica (44-47).

Antgeno inhibidor del melanoma (MIA)

Es una protena soluble de 11 kDa codificada por un gen
localizado en el cromosoma 19. Es secretada por las clulas del
melanoma y por los condrocitos. Diversos estudios han mostrado la
relacin entre MIA y el estadio o evolucin de los pacientes con
melanoma; los falsos positivos de este marcador se asocian con
insuficiencia renal y hepatopatas (46-48). La sensibilidad del MIA
parece ser inferior a la de la S-100 en pacientes con melanoma
maligno. La principal aplicacin del MIA es en el seguimiento de
los pacientes con melanoma, como complemento a la S-100.

Antgeno asociado a los carcinomas

escamosos (SCC)
El antgeno SCC pertenece a la familia de inhibidores de las
serinproteasas, y constituye la fraccin ms neutra del antgeno
TA-4 descrito por Kato et al (49). Existen dos isoformas principales de SCC, el SCCA-1 y el SCCA-2, con grandes similitudes entre
ambas, en cuanto se refiere al contenido en aminocidos. El SCC
puede detectarse en tejidos escamosos normales: crvix, vagina,
vulva y esfago. En el suero pueden detectarse al menos cuatro
isoformas de SCC, las formas libres de las ya mencionadas SCCA1 y SCCA-2, y las correspondientes formas complejadas con sus
respectivas serinproteasas. En adultos sanos, los valores de SCC se
sitan por debajo de los 2 ng/mL, pudindose detectar cifras por
encima de este lmite en el 1-7% de pacientes con enfermedades
ginecolgicas benignas y en casi el 60% de pacientes con insuficiencia renal (50,51). La principal causa de falsos positivos en la
cuantificacin de los valores SCC son las enfermedades
dermatolgicas, con incrementos de hasta 40 veces el valor de
referencia (52). El SCC se emplea como marcador en pacientes con
neoplasias de estirpe epidermoide de diferente origen principalmente de laringe, pulmn y cuello uterino (16,17,32,33,53).

Citoqueratinas
Son principalmente tres las citoqueratinas que se emplean como
marcadores tumorales: el antgeno polipeptdico tisular (TPA), el
antgeno polipeptdico tisular especfico (TPS) y el CYFRA 21-1.
Las diferencias entre estos tres marcadores viene definida por la
especificidad de los anticuerpos utilizados en cada mtodo; as, los
anticuerpos empleados en el TPA detectan las citoqueratinas 8 y
18, los del TPS la 18 y 19 y los del CYFRA 21-1 la 19 (54). Esta
clara diferenciacin a nivel tisular, no se refleja a nivel perifrico,
pues en el suero se obtienen resultados similares usando tanto el
TPA como el TPS, siendo algo diferente el comportamiento del

Qumica Clnica 2007; 26 (2) 81

Qumica Clnica 2007; 26 (2) 77-85

DOCUMENTO

CYFRA 21-1. Numerosas enfermedades benignas presentan incrementos en la concentracin srica de citoqueratinas; no obstante,
se han utilizado como marcadores en el estudio de pacientes con
tumores de mama (6), colorrectales (14), de ovario (6),
broncopulmonares (35) y de vejiga principalmente (55-58).

broncopulmonar (60). A nivel tisular la principal aplicacin del

HER-2/neu es la seleccin de pacientes para tratamiento con
Trastuzumab (Herceptin) (26); en este sentido, existen estudios
intentando demostrar su aplicacin en suero, si bien no hay
resultados concluyentes (61).

Otros marcadores de importancia (pero no serolgicos, sino

urinarios), empleados frecuentemente en la deteccin y seguimiento del cncer de vejiga son la protena 22 de la matriz nuclear
(NMP-22) y el antgeno tumoral vesical (BTA). No obstante,
ambos marcadores presentan falsos positivos en presencia de
hematuria o en afecciones benignas del tracto genitourinario (por
ejemplo, en las infecciones de orina).

6. UTILIDAD CLNICA DE LOS

MARCADORES TUMORALES

Marcadores de tumores neuroendrocrinos

Los tumores carcinoides producen grandes cantidades de
serotonina que es metabolizada en cido 5-hidroxi-indolactico (5HIAA). La determinacin de este marcador urinario es til tanto
para el diagnstico de un tumor carcinoide o un sndrome carcinoide,
como para el control teraputico de la enfermedad.
Las catecolaminas son molculas derivadas del catabolismo del
aminocido tirosina. Las principales catecolaminas son la dopamina,
la norepinefrina y la epinefrina (o adrenalina). Las catecolaminas
se catabolizan en el cerebro y el hgado, y aparecen en la orina
(entre otros metabolitos) como cido homovalnico (HVA) (degradacin de la dopamina) y cido vanilmandlico (VMA) (degradacin de norepinefrina y epinefrina). Ambos marcadores se emplean
principalmente para diagnosticar feocromocitomas y neuroblastomas, y controlar la efectividad de sus tratamientos.
Las cromograninas son protenas secretoras acdicas ubcuas en
el sistema neuroendocrino. La cromogranina A se encuentra
principalmente en la mdula adrenal e hipfisis, si bien aparece
distribuida en clulas neuroendocrinas en diversos rganos. Es un
marcador srico til de tumores neuroendocrinos, feocromocitomas,
neuroblastomas, carcinoides, y carcinoma de tiroides. Sus valores
tambin se incrementan en presencia de adenomas.

Oncoprotenas
Los oncogenes son formas alteradas de los genes que en condiciones normales regulan los procesos de proliferacin y diferenciacin celular. La deteccin de las alteraciones genticas, o la
deteccin de sus protenas mutadas, pueden ser utilizadas como
verdaderos marcadores tumorales pues dan informacin sobre las
caractersticas del tumor, de indudable valor clnico.
La deteccin de mutaciones, como en el caso de los genes BRCA1 y BRCA-2, va a permitir clasificar los tumores de mama
hereditarios. Detectar la sobre-expresin de protenas como la
TP53, del gen p53, o la p185, del gen HER-2/neu, son signos de mal
pronstico en tumores de diverso origen, como mama, colon y
ovario.
Recientemente se han puesto en marcha mtodos para la deteccin perifrica, en plasma o suero, de algunas de estas protenas,
como es el caso de la mencionada p185 del oncogn HER-2/neu,
con lo cual, puede ser utilizada como un marcador tumoral convencional, y ayudar en el seguimiento de aquellas pacientes con cncer,
en las que se detect sobre-expresin de HER-2/neu en el tumor
primario (59). La determinacin srica de esta protena parece ser
til para el establecimiento del pronstico, el control evolutivo y la
deteccin precoz de recidivas en pacientes con neoplasias mamarias,
ovricas y en algunos subtipos histolgicos del carcinoma

82 Qumica Clnica 2007; 26 (2)

Los marcadores tumorales son un importante complemento al

diagnstico que no implica ningn procedimiento invasivo para el
paciente, puesto que generalmente su determinacin se realiza en
suero. No obstante, la escasa sensibilidad de la mayora de marcadores tumorales en los estadios iniciales de la enfermedad, hace
que a pesar de ciertas excepciones, no sean tiles en el diagnstico
del cncer (tanto precoz como diferencial), pero cobran su verdadera importancia en la evaluacin de la eficacia del tratamiento
primario, en el establecimiento del pronstico de la progresin de
la enfermedad, en el seguimiento clnico y en el diagnstico precoz
de las recidivas.
En la tabla III se resean las principales aplicaciones clnicas de
los marcadores tumorales ms frecuentemente utilizados en el
laboratorio clnico para el manejo de pacientes con tumores
malignos de diversa localizacin.

7. PERSPECTIVAS DE FUTURO
DE LOS MARCADORES TUMORALES
El desarrollo de la bioinformtica y de las tcnicas de biologa
molecular han permitido un avance espectacular en la genmica y
en la protemica, ampliando considerablemente el concepto de
marcador tumoral. Hoy es posible estudiar directamente la biologa
del tumor, mediante el anlisis de sus caractersticas moleculares
y genticas. Los perfiles biolgicos de cada tumor, o incluso de
cada paciente portador de un tumor, permitirn, en un futuro no
muy lejano, y ms all de la morfologa y la estructura aparente,
diagnosticar precozmente, predecir el comportamiento y personalizar el tratamiento del cncer. En futuros documentos se abordarn
estos nuevos marcadores tumorales que se podran denominar
genticos.
Por ltimo, es tambin una prioridad de esta Comisin abordar
la realizacin documentos especficos centrados en cada una de las
principales patologas tumorales y sus respectivos marcadores de
actualidad.

8. BIBLIOGRAFA
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Marcadores tumorales serolgicos

Tabla III. Principales aplicaciones de los marcadores tumorales ms comnmente utilizados en el laboratorio clnico
Neoplasia

Marcadores

Aplicaciones

Tumores trofoblsticos
Gestacionales

-hCG

Tumores germinales de ovario

AFP, -hCG

Tumores germinales de testculo

AFP, -hCG

Cncer de ovario

CA 125

Cncer de cuello uterino:

Carcinoma epidermoide
Adenocarcinoma

SCC
CA125, (SCC, CEA)

Cncer de mama

CEA, CA 15.3, HER-2/neu

Cncer de prstata

PSA

Cncer de colon y recto

CEA, CA 19.9

Cncer de pncreas
Cncer primitivo de hgado

CA 19.9, TPA, TPS (CEA, TAG-12)

AFP

Cncer de Estmago

CEA, CA 19.9, TAG-72

Cncer de pulmn

SCC, NSE, CA 125, Pro-GRP, CEA, CYFRA 21-1

Cncer de vejiga

NMP22, BTA, TPA, CYFRA 21-1

Carcinoma medular de tiroides

Calcitonina

Carcinoma diferenciado de tiroides

Tiroglobulina

Neoplasias de cabeza y cuello

Melanoma

SCC, TPS, CEA, CYFRA 21-1

S-100, MIA

Tumores neuroendocrinos

Catecolaminas,
Cromogranina A
VMA, HVA

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Diagnstico precoz
Indicador pronstico
Deteccin precoz de recidivas
Evaluar y monitorizar tratamientos
Diagnstico y clasificacin
Histolgica
Deteccin precoz de recidivas
Evaluar y monitorizar tratamientos
Diagnstico diferencial
Indicador pronstico
Evaluar y monitorizar tratamientos
Cribaje en sndromes hereditarios
Diagnstico diferencial
Indicador pronstico
Deteccin precoz de recidivas
Evaluar y monitorizar tratamientos
Indicador pronstico
Deteccin precoz de recidivas
Evaluar y monitorizar tratamientos
Indicador pronstico
Indicador pronstico
Deteccin precoz de recidivas
Evaluar y monitorizar tratamientos
Diagnstico precoz
Diagnstico diferencial
Estadiaje clnico
Indicador pronstico
Evaluar y monitorizar tratamientos
Indicador pronstico
Deteccin precoz de recidivas
Monitorizacin teraputica
Diagnstico en cncer avanzado
Indicador pronstico
Deteccin precoz de recidivas
Indicador pronstico
Deteccin precoz de recidivas
Evaluar y monitorizar tratamientos
Indicador pronstico
Deteccin precoz de recidivas
Evaluar y monitorizar tratamientos
Indicador pronstico
Deteccin precoz de recidivas (?)
Diagnstico precoz
Indicador pronstico
Deteccin precoz de recidivas
Deteccin precoz de recidivas
Monitorizacin teraputica
Indicador pronstico
Deteccin precoz de recidivas
Monitorizacin teraputica
Diagnstico
Control teraputico

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FE DE ERRATAS

Correspondencia
Dr. Antonio Fernndez Surez
rea de Biotecnologa
(Anlisis Clnicos)
Empresa Pblica Hospital Alto Guadalquivir
Avda. Blas Infante s/n
23740, Andjar
(Jan)
afernandezsuarez@hotmail.com

d) Otros componentes de la incertidumbre, como el ocasionado

por la presin del aire y la densidad del agua, pueden ser ignorados
por su escasa relevancia en las aplicaciones habituales del laboratorio clnico.

En el Documento Recomendaciones para la calibracin de

material volumtrico en el laboratorio clnico publicado en el
nmero de Qum Cln 2006; 25 (2) 104-110, se han detectado los
siguientes errores (marcados en negrita y sombreado):

La incertidumbre combinada tpica (uc) puede calcularse a partir

de la suma de cuadrados de las incertidumbres de cada componente

Apartado 5.4:
a) Calcular la incertidumbre relativa combinada expandida para
una probabilidad de cobertura de aproximadamente el 95% (Urel),
expresada en %:

En el ANEXO-1 se detalla el origen de los trminos de esta

ecuacin.
Anexo-1:

c) Incertidumbre debida al patrn (up):

Se calcula a partir de los datos que proporciona el certificado de
calibracin de la balanza: la incertidumbre expandida (Up) del
punto de calibracin de la balanza ms cercano a la masa total que
se mide (incluyendo recipiente)1, generalmente para el 95% de
confianza, y el valor del factor de cobertura empleado (habitualmente kp = 2)

up =

Up
kp

Up
2

y la incertidumbre combinada expandida (Uc) para el intervalo de

confianza de aproximadamente el 95% resulta de multiplicar la
anterior por el factor de cobertura 2.

Finalmente, la incertidumbre relativa combinada expandida

(Urel) resulta de dividir la incertidumbre absoluta combinada
expandida por el valor medio (vm) medido de cada punto de
calibracin (volumen)2 y, multiplicndola por 100, se expresa en
porcentaje.

1
En caso de disponer nicamente del valor de la incertidumbre relativa combinada
expandida (Urel) respecto al punto de calibracin de la balanza requerido, debe aplicarse
la siguiente frmula para obtener el valor de Up:

6
En esta frmula se ha despreciado, teniendo en cuenta el tamao habitual del EMP, la
diferencia entre el volumen medido y el valor nominal.

Qumica Clnica 2007; 26 (2) 85