Como bien íbamos viendo la senescencia va a afectar la capacidad del sistema inmune para

eliminar o neutralizar microorganismos, en ese sentido conforme va avanzando la edad se van a

ver alterados las funciones de los distintos tipos celulares que conforman el sistema inmune. En
esta diapositiva veremos como afecta la senescencia a las células de la inmunidad natural

Neutrófilos
Comencemos viendo cómo afecta la senescencia a los neutrófilos…el envejecimiento en los
neutrófilos va a ocasionar una disminución de la apoptosis y de la fagocitosis, además también hay
una disminución de la cantidad de neutrófilos que lleguen al sitio dañado, es decir, esta afectado
su reclutamiento y migración.

También se van a ver alterados los receptores de quimiocinas que los neutrófilos tienen por lo
que, debido a eso, existirá una menor señalización y actividad de quimiocinas en la inflamación
aguda; en otras palabras, la senescencia provoca una disminución de la quimiotaxis.

En cuanto a las especies reactivas de oxigeno no se sabe si aumentan o disminuyen con la

senescencia, pero lo que si se ha demostrado es que su actividad bactericida si disminuye.

Monocitos
En cuanto a los monocitos vemos que también disminuye la fagocitosis, además del complejo de
histocompatibilidad 2 y la cd80 que, finalmente, alteran la función microbicida, presentadora de
antígenos y activadora de los linfocitos T por parte de los monocitos

NK
En cuanto a las células natural killer se ha visto que su número de células aumenta mientras que
su citotoxicidad disminuye. Además, existe una menor producción de interferón gamma,
interleucina 12, quimiocinas, así como la expresión del receptor inhibidor NKG2A. Todo esto hace
que los ancianos sean más susceptibles a desarrollar infecciones virales y cáncer

Macrófagos y células dendríticas

Por otro lado, la senescencia disminuye la fagocitosis de macrófagos, así como su cantidad en la
medula ósea. Las células de Langerhans que están presentes en la piel y las células dendríticas en
sangre van a disminuir también en cantidad por lo que también se va a ver afectada su función de
presentar antígenos. Así mismo, va a existir una menor eferocitosis, es decir, la capacidad de
fagocitar células apoptóticas; esto se da debido a que hay una menor producción de interferones I
y III. También existe una menor autofagia clásica que va a ocasionar una acumulación de
mitocondrias no funcionales, producción de ROS y la activación de inflamasoma NLRP3 en
macrófagos, que van a producir citocinas proinflamatorias: IL-1β y TNF.

PRR
Los PRR (receptores de reconocimiento de patrones) también van a estar alterados con el
envejecimiento, lo que altera también su función, que es la captura de antígenos y su unión a
moléculas PAMP y DAMP
También está afectada la forma de como responden los PRR a los patógenos lo que va a
comprometer el procesamiento de antígenos con una alteración de la vía de señalización ERK-
MAPK y de la producción de citocinas manifestado por una disminución de TLR1
NKT
Por último, va a existir un aumento de la secreción de citocinas por parte de las células NKT,
principalmente de las citocinas de tipo TH2 como IL4 e IL13

INFLAMACIÓN
Entonces como vamos viendo, que la alteración del sistema inmune natural por parte del
envejecimiento va a inducir un estado proinflamatorio de bajo grado que es conocido como
inflammaging que va a estar asociado con la capacidad disminuida para generar respuestas
inmunes eficientes durante el proceso de envejecimiento

Este estado inflamatorio de bajo grado va a estar provocado por citocinas proinflamatorias como
IL1, il6, il8 y el factor de necrosis tumoral que son moléculas que juegan un papel importante en la
inducción de la senescencia normal.

Ahora este estado inflamatorio como ya les mencioné es sostenido, es decir, que se mantiene; y
esto se hace posible gracias a la regulación del NFkB principalmente, ya que también están
involucrados los reguladores clásicos inflamatorios y otras moléculas como la que vemos en la
diapositiva, pero, principalmente, la vía de señalización de este estado inflamatorio es regulado
por el NFkB.

El mecanismo de acción proinflamatorio inducido por la senescencia es muy diferente, ya que, en

este caso, las moléculas que se van a encargar de secretar las citocinas proinflamatorias son los
SASP (que es el fenotipo secretor asociado a senescencia). Los sasp son moléculas que se
desarrollan lentamente y la inflamación que inducen tarda en manifestarse varios días después del
arresto celular de la senescencia.

Ahora ¿Cómo es que se da esta ruta de inflamación inducida por la senescencia?

Todo empieza con un daño del ADN celular provocado por el envejecimiento. Este daño del ADN
va provocar como respuesta la activación del factor de transcripción GATA-4. Esta es una molécula
abundante en la senescencia ya que en esta etapa no pueden eliminarse mediante autofagia.
Además, algo importante que añadir en relación a esta molécula es que la expresión ectópica de
GATA-4 induce senescencia. Entonces, la molécula GATA 4 va a activar a las SASP que van a inducir
la secreción de citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 e IL-8 cuyos genes están regulados por
GATA 4. Además, GATA-4 va a favorecer la inflamación mediante la activación de TRAF 31 P2 y de
IL-1A, que activan a NFκB para iniciar y ese estado proinflamatorio

Por otro lado, los macrófagos también contribuyen a este estado proinflamatorio, ya que al existir
una disminución de la autofagia se activa el inflamasoma que es inductor de la producción de
citocinas (IL-1, IL-18, IL-33).

Una vez establecido este estado proinflamatorio, se va a producir una inflamación crónica que
aumenta la activación de los leucocitos, lo que reduce con mayor rapidez el largo de los telómeros
y la funcionalidad de la telomerasa.

En conclusión, el inflammaging va a inducir lo que se llama como síndrome de fragilidad asociado

con la edad. Que básicamente se caracteriza por vulnerabilidad elevada al estrés (emociones,
infecciones, trauma, etcétera). También va a existir una predisposicion a infecciones,
enfermedades crónicas, impedimento funcional, pérdida de la independencia y muerte.
TIMO
Por último, el envejecimiento va a provocar una degeneración progresiva del timo donde va a
existir alteraciones estructurales internas que finalmente induzcan alteraciones funcionales.

Entre las alteraciones estructurales internas tenemos que los espacios los espacios perivasculares
se expanden y se ocupan con tejido conectivo; el epitelio tímico se contrae y el tejido cortical y
medular se transformar en tejido adiposo y fibroso conforme va avanzando la edad como
podemos ver en la imagen.

Entonces todo esto va a originar una reducción en el número de timocitos y células del estroma, lo
que va a provocar que exista menos producción de citocinas como IL7 que es esencial para la
formación de linfocitos. Además, el envejecimiento produce una disminución de la timopoyesis (ya
que existe una disminución de elementos endocrinos como los factores de crecimiento y las
hormas sexuales), por lo que esta disminución de la timopoyesis aumenta la involución del timo

Entonces al haber menos producción de citocinas principalmente de IL7 se va a producir una

alteración funcional que es una menor producción de células T por parte del timo donde,
aproximadamente, va a disminuir un 3% al año hasta los 45 años llegando a los 65 años a producir
solo 2% de la cantidad de linfocitos que generaba un neonato. Sin embargo, el número de células
T en la periferia no decrece, lo que sugiere que existen mecanismos de renovación de linfocitos T
compensan parcialmente la falla tímica, lo que no sucede con las alteraciones funcionales que
presentan estas células.