Enfermedad de Job.

También conocido como síndrome de hiperinmunoglobulina E.

Es una inmunodeficiencia primaria extremadamente poco frecuente caracterizada por la

tríada clínica de IgE sérica elevada (> 2000 UI/ml), abscesos estafilocócicos cutáneos
recurrentes y neumonía recurrente con formación de neumatoceles.

Las inmunodeficiencias primarias son genéticamente determinadas y pueden ser

hereditarias (si lo pregunta la profe)

● Epidemiología.

La incidencia anual estimada es de alrededor de 1/1.000.000. El síndrome afecta por igual a

hombres y mujeres. La frecuencia internacional no ha sido determinada. El paciente más
anciano que se diagnosticó tenía aproximadamente 60 años de edad. Las infecciones son la
principal causa de mortalidad. La enfermedad de Job se ha detectado en todas los grupos
raciales, sin que hasta el momento se haya asociado con una raza en particular.

Antes de empezar a explicar la fisiopatología hay que tener ciertos conceptos claros
como son los siguientes:

Respuesta inmune Th17

Las funciones de los linfocitos T efectores CD4+ son reclutar y activar a los fagocitos
(macrófagos y neutrófilos) y otros leucocitos para que destruyan a los microbios
intracelulares y a algunos extracelulares, y ayudar a los linfocitos B a producir
anticuerpos.
Th17 reclutan leucocitos e inducen la inflamación. Estas reacciones son cruciales para
destruir las bacterias extracelulares y los hongos, y también contribuyen de forma
significativa a las enfermedades inflamatorias.

Desarrollo de los linfocitos Th17.

La IL-1 y la IL6 producidas por las Células presentadoras de antígenos y el factor de

crecimiento transformador β (TGF-β) producido por varias células, actúan de forma
cooperativa para inducir la producción y activación de los factores de transcripción
ROR-γt y STAT3, que estimulan la diferenciación de los linfocitosT CD4+ vírgenes en el
subgrupo Th17. (ROR-γt es una proteína restringida al linfocito T codicicada por el gen
RORc por lo que a veces se llama proteína RORc). La IL-6 activa el factor de transcripción
STAT3, que funciona con ROR-γt para dirigir la respuesta Th17.
La IL-23, producida por las APC, especialmente en respuesta a los hongos, estabiliza los
linfocitos Th17.
El TGF-β puede promover las respuestas Th17 indirectamente suprimiendo los linfocitos
Th1 y Th2, que inhiben la diferenciación Th17. La IL21 producida por los linfocitos Th17
amplifica esta respuesta.
Funciones de los linfocitos Th17

La principal función efectora de los linfocitos TH17 es destruir las bacterias

extracelulares y los hongos, sobre todo mediante la inducción de la inflamación
neutrofílica. Los neutrófilos reclutados ingieren y matan a los microbios extracelulares. La
importancia de esta función de los linfocitos TH17 se ilustra en la enfermedad que estamos
explicando o sea el síndrome de Job, la cual se debe a mutaciones en STAT3 y se
caracteriza por una mayor proclividad a las infecciones micóticas y bacterianas cutáneas.
La IL-17 es una citocina inusual porque su receptor no es homólogo a ninguna otra
pareja citocina-receptor conocida; La IL-17 es un nexo importante entre la inmunidad
adaptativa mediada por el linfocito T y la respuesta inflamatoria aguda.
La IL-17 induce una inflamación rica en neutrófilos, estimula la producción de quimiocinas y
citocinas (como el TNF) que reclutar neutrófilos y potencia la generación de neutrófilos.
IL-17 estimula la producción de sustancias antimicrobianas (defensinas).
IL-22 se produce en los tejidos epiteliales; sirve para mantener la integridad epitelial.,
sobre todo al promover la función de barrera de los epitelios, estimular las reacciones
reparativas e inducir la producción de péptidos antimicrobianos. La IL-22 también contribuye
a la inflamación, en parte por la estimulación de la producción epitelial de quimiocinas.

Fisiopatología

Los casos son esporádicos, con herencia mendeliana autosómica recesiva (ARSHIE) o
autosómica dominante (ADSHIE).

AR-SHIE involucra una mutación homocigota en el gen dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8)

localizado en el brazo corto del cromosoma 9.

Por otro lado, AD SHIE está asociado a mutaciones en el gen signal transducer and
activator of transcription 3 (STAT3), localizado en el brazo largo del cromosoma 17,
involucrado en procesos de proliferación celular, metástasis, adhesión celular, inflamación,
angiogénesis y señalización.

Explicación de la imagen
La producción de la proteína STAT3 está regulada por el factor de transcripción ZNF431,
por lo tanto cuando hay una deficiencia de ZNF431 se genera una deficiencia de STAT3. Lo
que conlleva una alteración en el proceso de transducción de señales de varias vías:

● La IL-6 lleva a un defecto de la liberación de prostaglandina E en el cerebro, y es

crucial tanto para las células T auxiliares-17 (Th17) como para las primeras etapas
de la diferenciación de las células T foliculares auxiliares (Tfh), facilitando la CCM:
candidiasis mucocutánea y en general infecciones bacterianas recurrentes
 ● La IL-11 que va a participar en la generación de metaloproteinasas de matriz (MMP)
lo que conlleva a craneosinostosis, retraso en la erupción dental y dientes
supernumerarios.

● La IL-21 promueve la diferenciación de las células B a las células plasmáticas

secretoras de IgG, lo que conlleva a una deficiencia de anticuerpos y por lo tanto a
infecciones bacterianas recurrentes

● Tanto IL-10 como IL-21 suprimen la producción de IgE por las células B, por lo tanto
al estar alteradas se genera un desbalance de IL-4 y con ello una sobreexpresión de
IgE Y eczema (Dermatitis atópica)

DOCK8 es un miembro de la superfamilia de factores de intercambio de nucleótidos de

guanina que interactúa con las GTPasas Rho. Los cuales regulan el reordenamiento
citoesquelético requerido para la migración celular y la formación de sinapsis inmunes.

● Alteración de la activación y translocación nuclear de STAT3 llevando a una

deficiencia de la diferenciación de las células Th17 facilitando la CCM: candidiasis
mucocutánea y en general infecciones bacterianas recurrentes

● Esa falla en el reordenamiento citoesquelético requerido para la migración celular y

la formación de sinapsis inmunes va a producir:
➔ Defectos en las células CD8T y/o las células NK pueden predisponer a los
pacientes a infecciones virales y alteración de la vigilancia tumoral.

➔ Una deficiencia de anticuerpos por los defectos en la interacción de las

células T y B.

➔ Una señalización atenuada del receptor de células T (TCR) que favorece la

diferenciación de Th2 y con ello una sobreexpresión de IgE Y eczema
(Dermatitis atópica)

➔ La disfunción de Treg en sí misma puede resultar en una mayor expansión

desregulada de las células Th2, además de predisponer a los pacientes a la
autoinmunidad.

Manifestaciones clínicas

hablando de las manifestaciones como tal, estas van a ser variables y muy diversas
dependiendo de la herencia, pero mencionaré unas muy características:

● Vasculares: aneurismas y ectasias

● Aumento de infecciones por bacterias, hongos y virus
● Manifestaciones gastrointestinales muy inespecíficas como reflujo o dismotilidad Gi
 ● Dismorfias faciales: más comunes en herencia dominantes por STAK 3
● Complicaciones pulmonares: esto se da porque a estos pacientes se infectan
constantemente de síndromes sino pulmonares, entre ellas : neumatoceles con
ciertas infecciones oportunistas como son: candida, micobacterias atípicas y el
aspergillus
● Manifestaciones músculo esqueléticas

manifestaciones dermatológicas: son muy características al nacimiento y que incluso puede

ser unas de las primeras manifestaciones
- Empiezan a presentarlo al primer mes de edad
- Infiltrado eosinofílico
- Pápulas rosadas en cara y cuero cabelludo
- Eccema muy similar a la dermatitis atópica

Manifestaciones respiratorias:
- Neumonía

En esta imagen podemos apreciar ciertos rasgos faciales que son característicos cuando se
presenta una mutación en STAT 3

En esta diapositiva podemos ver un cuadro comparativo entre las manifestaciones de

clínicas en las dos formas de herencia

Tratamiento:
No hay tratamiento definitivo y aprobado
Por esta razón se suministra
antibióticos
antifúngicos
antivirales
drenaje quirúrgico de los abscesos

para poder hacer un tipo de prevención de procesos infecciosos, incluyendo la formación de

abscesos y otras infecciones

la gammaglobulina IV intravenosa puede ayudar a fortalecer el sistema inmunitario cuando

hay infecciones serias

Grupo #3
Alcala Daniela
Arias francisco
Berrio Isaac
Abril Calderon
STAT3

El síndrome de Job clásico está causado por mutaciones heterocigotas con efecto negativo dominante en el gen STAT3. STAT3 es un miembro
de la familia de proteínas STAT, es un factor de transcripción involucrado en la transducción de señales de múltiples citoquinas, incluyendo IL-6,
IL-10, IL-11, IL-17, IL-21, IL-22, IL-23, factor inhibidor de leucemia, oncostatina M, cardiotrofina-1, citocina similar a la cardiotrofina y factor
neurotrófico ciliar a través de la molécula de transducción de señal compartida gp130. Una de las cascadas de señalización afectadas con mayor
frecuencia es la diferenciación del sistema inmune, hacia el perfil de Th17 que tiene como resultado el déficit de secreción de interleucinas IL10,
IL17, IL21, IL23. Esta vía controla tanto las proteínas proinflamatorias (por ejemplo, IL-6) como las antiinflamatorias (por ejemplo, IL-10).

La IL-6 es una citocina inflamatoria que promueve la liberación de prostaglandina E en el cerebro causando fiebre, y es crucial tanto para las
células T auxiliares-17 (Th17) como para las primeras etapas de la diferenciación de las células T foliculares auxiliares (Tfh). Las células Th17,
un subconjunto distintivo de células T que se reduce notablemente en AD-HIES, secretan IL-17e IL-22, dos citoquinas que inducen a los
queratinocitos y las células epiteliales a producir varias quimiocinas y péptidos antimicrobianos como la beta defensina humana 2 (BD2) y el
ligando CC-quimiocina 20 (CCL20), lo que demuestra la importancia de las células Th17 en la eliminación de patógenos bacterianos y fúngicos
extracelulares. Tfh es un subconjunto de células T involucrado en el cambio de clase de inmunoglobulina y la maduración de la afinidad. En
contraste, IL-10, una citoquina con efectos antiinflamatorios e inmunosupresores amplios, interfiere con la liberación de citoquinas
proinflamatorias incluyendo IL-1, IL-6 y TNF-alfa. Al ser crucial para la señalización de IL-6 (proinflamatoria) e IL-10 (antiinflamatoria), STAT3
desempeña un papel en el ajuste fino de la respuesta inflamatoria. La IL-21 promueve la diferenciación de las células B a las células plasmáticas
secretoras de IgG, y la IL-10 y la IL-21 suprimen la producción de IgE por las células B.

La función de STAT3 va mucho más allá del sistema inmunitario. STAT3 regula la señalización de IL-11 y la generación de metaloproteasa. La
señalización alterada de IL-11 causa craneosinostosis, retraso en la erupción dental y dientes supernumerarios. La inactivación de la
señalización de IL-11 fue causada por mutaciones homocigotas sin sentido en IL-11R alfa en tres familias pakistaníes consanguíneas no
relacionadas asociadas con craneosinostosis y retraso en la erupción dental. Estas mutaciones sin sentido (específicamente Arg296Trp) hicieron
que IL-11R alfa no pudiera estimular la transducción de señales mediada por STAT3, imitando lo que se ve en las mutaciones STAT3.

DOCK8

DOCK8 es un miembro de la superfamilia DOCK180 de factores de intercambio de nucleótidos de guanina que interactúa con las GTPasas Rho.
DOCK8 trabaja aguas arriba de la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich y regula el reordenamiento citoesquelético requerido para la
migración celular y la formación de sinapsis inmunes. En las células dendríticas, DOCK8 regula la actividad de Cdc42. En ratones knockout
DOCK8, las células dendríticas no pudieron migrar al parénquima de los ganglios linfáticos, donde se espera que preparen a las células T.
DOCK8 también es importante para el desarrollo adecuado de las células T.

Los estudios in vitro sugieren que las células CD4T de memoria deficientes en DOCK8 están sesgadas hacia las citoquinas de las células T
auxiliares 2 (Th2) a expensas de las citoquinas Th17. Se cree que esto está relacionado con la señalización atenuada del receptor de células T
(TCR) que favorece la diferenciación de Th2, y con la activación alterada y la translocación nuclear de STAT3, un factor de transcripción clave
para la diferenciación de células Th17. DOCK8 es necesario para la función óptima de las células T reguladoras (Treg) a través de la modulación
de la señalización IL-2. La disfunción de Treg en sí misma puede resultar en una mayor expansión desregulada de las células Th2, además de
predisponer a los pacientes a la autoinmunidad. DOCK8 es importante para la supervivencia y la función de las células CD8T, particularmente
para la generación de células CD8T de memoria. Las células asesinas naturales (NK) de pacientes con deficiencia de DOCK8 han reducido la
producción de IFN-γ y TNF-α tras la estimulación de NKp30, lo que resulta en una función efectora ineficiente de las células NK.

Los defectos en las células CD8T y/o las células NK pueden predisponer a los pacientes a infecciones virales y alteración de la vigilancia
tumoral. Finalmente, la formación de sinapsis inmune que depende de DOCK8 es crucial para la activación de células B por células T activadas,
la formación del centro germinal y la generación de células B de memoria. En conjunto, se espera que la deficiencia de DOCK8 tenga un amplio
efecto sobre el sistema inmunológico, lo que resulta en inmunodeficiencia combinada, autoinmunidad y atopia.
Antes de mencionar las principales manifestaciones clínicas, hay que tener en cuenta los
tres principales mecanismos que hacen que estas se produzcan:

1) Una característica típica del SHIE-AD es la inflamación aberrante, que lleva a la

producción de abscesos fríos en la piel con una respuesta inflamatoria bastante
exagerada, principalmente pulmonar, esto provocaría la formación de neumatoceles.
Esto se debe a que el STAT-3 actúa como un activador de la señalización de
diferentes receptores de citocinas, que incluyen IL-6, IL-10, IL-11, IL-17, IL-21, IL-22
e IL-23, entre otros. El hecho de que STAT-3 participa, tanto en vías de citocinas pro-
antinflamatorias,la cual conduce a una desregulación que inhibe la inflamación
según las circunstancias

2) Existen evidencias que una deficiencia en el linaje Th17 incrementa la

susceptibilidad de la infección por S. aureus, y los efectos protectores de IL-17 son
significativos en pacientes con SHIE, susceptibles a infecciones recurrentes por este
patógeno. Se conoce que IL-6 e IL-23 son necesarias para el desarrollo de Th17 y
activan a STAT-3. La deleción de STAT-3 se asocia, además, a la generación de
osteoclastos, osteopenia y niveles más elevados de reabsorción ósea.

3) Las células Th17 secretan también IL-22, la cual participa en la regulación positiva
de distintas células para la producción de CCL20 y β defensinas, como, por ejemplo,
queratinocitos y células epiteliales pulmonares. Se ha demostrado en pacientes con
síndrome de hiper IgE- AD (autosómico dominante), una reducción en la producción
de esos péptidos antimicrobianos.
La disminución de la producción de defensinas en la piel y el pulmón puede explicar
los abscesos en piel y pulmón característicos del SHIE