Funciones de la interleucina 8 (IL-8)

La IL-8, también conocida como factor quimiotáctico de neutrófilos, tiene

dos funciones principales. Induce quimiotaxis en las células diana, principalmente
neutrófilos pero también otros granulocitos, haciendo que migren hacia el sitio de
la infección, también estimula la fagocitosis una vez que han llegado.
CXCL8 es la citocina primaria involucrada en el reclutamiento de neutrófilos
en el sitio del daño o infección; en un proceso llamado quimiotaxis. Una serie de
variables son esenciales para el éxito de la quimiotaxis de los neutrófilos, incluida
la mayor expresión de moléculas de adhesión de alta afinidad para asegurar el
neutrófilo al endotelio cerca del sitio afectado (y por lo tanto no se lava en el
sistema circulatorio), y que el neutrófilo puede digerir su camino a través de la
membrana basal y la matriz extracelular (ECM) para llegar al sitio afectado.
CXCL8 juega un papel clave en la inducción de la señalización celular necesaria
para provocar estos cambios.
La IL-8 también es conocida por ser un potente promotor de la
angiogénesis. En las células diana, induce una serie de respuestas fisiológicas
necesarias para la migración y la fagocitosis, como el aumento del
Ca2+ intracelular, la exocitosis (por ejemplo, la liberación de histamina) y
el estallido respiratorio.
Se cree que la IL-8 desempeña un papel en la patogénesis de
la bronquiolitis, una enfermedad común del tracto respiratorio causada por una
infección viral.
En primer lugar, en el sitio de la infección, la liberación de histamina causa
vasodilatación de los capilares cerca del área lesionada, lo que ralentiza el flujo
sanguíneo en la región y alienta a los leucocitos, como los neutrófilos, a acercarse
al endotelio y alejarse del centro de la luz donde la tasa de flujo sanguíneo es más
alta. Una vez que esto ocurre, se producen interacciones débiles entre las
selectinas expresadas en el neutrófilo y las células endoteliales (cuya expresión
también aumenta a través de la acción de CXCL8 y otras citoquinas). En el
neutrófilo estos son: L selectinas, y en la célula endotelial: P y E selectinas. Esto
causa la fase de "rodadura" de la quimiotaxis.
Una vez que el neutrófilo está rodando a lo largo del endotelio, entrará en
contacto con una molécula CXCL8 expresada en la superficie que estimula la vía
de señalización celular, mediada a través de un receptor de proteína acoplado a
G. La unión de CXCL8 a CXCR1/2 en el neutrófilo estimula a los neutrófilos a
regular al alza su expresión de la integrina, LFA-1, que participa en el enlace de
alta afinidad con los receptores ICAM-1 expresados en el endotelio. La expresión y
afinidad de LFA-1 aumenta significativamente para maximizar la unión. Esto hace
que el neutrófilo disminuya más la velocidad hasta que esté estacionario. Otra
función clave de la señalización celular estimulada por CXCL8, es el inicio del
estallido oxidativo. Este proceso permite la acumulación de enzimas proteolíticas y
especies reactivas de oxígeno (ROS) que son necesarias para descomponer la
ECM y la membrana basal. Estos se liberan en gránulos secretores, junto con más
integrinas. La liberación de ROS y enzimas dañinas está regulada para minimizar
el daño del huésped, pero continúa llegando al sitio de infección en el que llevará
a cabo sus funciones efectoras.

Patología-farmacología de la interleucina 8
La interleucina-8 es un mediador clave asociado con la inflamación donde
desempeña un papel clave en el reclutamiento de neutrófilos y la desgranulación
de neutrófilos. Como ejemplo, se ha citado como mediador proinflamatorio en la
gingivitis y la psoriasis.
La secreción de interleucina-8 aumenta por el estrés oxidante, lo que
provoca el reclutamiento de células inflamatorias e induce un aumento adicional
de los mediadores del estrés oxidante, lo que lo convierte en un parámetro clave
en la inflamación localizada. Se demostró que la IL-8 se asociaba con la obesidad.
También se ha implicado que la IL-8 tiene un papel en el cáncer colorrectal
al actuar como un factor de crecimiento autocrino para las líneas celulares de
carcinoma de colon o la promoción de la división y la posible migración mediante
la escisión de moléculas de metaloproteinasa. También se ha demostrado que la
IL-8 desempeña un papel importante en la quimiorresistencia del mesotelioma
pleural maligno al inducir la expresión de transportadores transmembrana.
Si una madre embarazada tiene altos niveles de interleucina-8, existe un
mayor riesgo de esquizofrenia en su descendencia. Se ha demostrado que los
niveles altos de interleucina 8 reducen la probabilidad de respuestas positivas a la
medicación antipsicótica en la esquizofrenia.
La IL-8 también se ha implicado en la patología de la fibrosis quística. A
través de su acción como molécula de señalización, la IL-8 es capaz de reclutar y
guiar neutrófilos al epitelio pulmonar. La sobreestimulación y la disfunción de estos
neutrófilos reclutados dentro de las vías respiratorias da como resultado la
liberación de una serie de moléculas proinflamatorias y proteasas, lo que resulta
en un mayor daño del tejido pulmonar.
Algunas benzodiazepinas tienen efectos inhibitorios sobre la secreción
mediada por el receptor de adenosina A2B de interleucina-8 en los mastocitos
humanos. En un estudio de 2013, diazepam, 4′-chlorodiazepam y flunitrazepam
redujeron notablemente la producción de interleucina-8 inducida por NECA en ese
orden de potencia, mientras que el clonazepam mostró solo una inhibición
modesta. La expresión de receptores de IL-8 en células cancerosas, células
endoteliales, neutrófilos y macrófagos asociados a tumores sugiere que la
secreción de IL-8 de las células cancerosas puede tener un efecto profundo en el
microambiente tumoral (Fig. 2). Como consecuencia de la inducción de muchas de
las vías de señalización descritas anteriormente, se sabe que la activación de los
receptores de IL-8 en las células endoteliales promueve una respuesta
angiogénica, induciendo la proliferación, supervivencia y migración de las células
endoteliales vasculares (1, 14). Además, se propone que la expresión intratumoral
de IL-8 es un regulador clave del reclutamiento infiltrante de neutrófilos en el
microambiente tumoral, cuya consecuencia potencial en la promoción de la
metástasis ha sido revisada por expertos en otros lugares (37). La expresión de
CXCR1 y CXCR2 en líneas celulares cancerosas y células cancerosas de tejido
de biopsia tumoral también sugiere que las células cancerosas están sujetas a los
efectos de la señalización autocrina / paracrina il-8, que se ha asociado con la
estimulación de la proliferación celular (15-17), la migración y la invasión (22, 38,
39), y más recientemente, ha recibido atención para ayudar a las células
cancerosas a evadir la apoptosis inducida por el estrés (40 ). De acuerdo con la
preponderancia de los efectos indicados a partir de estudios in vitro, se ha
demostrado que la expresión de IL-8 se correlaciona con la angiogénesis, la
tumorigenicidad y el potencial metastásico de muchos cánceres sólidos en
modelos de xenoinjerto y ortotópico in vivo (41-46). Además, otros estudios
indican que los niveles intratumorales de IL-8 también pueden mejorar la
colonización de lesiones metastásicas. Por ejemplo, se ha demostrado que la IL-8
derivada de tumores induce la diferenciación y activación de los osteoclastos,
apuntalando la metástasis osteolítica característica de las células de cáncer de
mama que se han diseminado al hueso (47). En consecuencia, la inhibición de
estos efectos pronunciados de la señalización de IL-8 dentro del microambiente
tumoral puede tener un potencial terapéutico significativo en la modulación de la
progresión de la enfermedad.

Dirigirse a la señalización de IL-8 dentro del compartimento de células

cancerosas también puede ayudar a sensibilizar a las células cancerosas a la
quimioterapia convencional y a las nuevas estrategias de tratamiento. Se ha
demostrado que la exposición a numerosos agentes de quimioterapia (por
ejemplo, 5-fluorouracilo, adriamicina, dacarbazina, paclitaxel) induce la expresión y
secreción de IL-8 en las células cancerosas (48–50). Más recientemente, hemos
demostrado que los agentes de quimioterapia también inducen la regulación
transcripcional de los genes receptores de IL-8 e IL-8, aumentando así el nivel de
señalización autocrina/paracrina de IL-8 experimentada por la célula (33). Como
consecuencia de la señalización de IL-8 que se acopla a la regulación
transcripcional de los genes de la familia Bcl-2 e IAP, y la de la proteína inhibidora
nativa de la caspasa-8, c-FLIP, hemos demostrado que la inhibición de la
señalización de IL-8 inducida por fármacos sensibiliza las líneas celulares de
cáncer de próstata a agentes de daño al ADN como el oxaliplatino (33) y agonistas
del receptor de la muerte como TRAIL (51 ). Además, hemos caracterizado la
potenciación de la señalización autocrina/paracrina de IL-8 en células de cáncer
de próstata en la exposición a hipoxia (40). Se demostró que la inhibición de la
señalización de IL-8 inducida por hipoxia disminuye la expresión génica
antiapoptótica y restaura la sensibilidad de estas células cancerosas hipóxicas al
etopósido. En consecuencia, la inducción de la señalización de IL-8 parece ser
una respuesta adaptativa de las células cancerosas que se utiliza para soportar
tensiones ambientales o químicas. La sensibilización de las células cancerosas
para sufrir apoptosis al inhibir la señalización de IL-8 a nivel del receptor de IL-8 o
en puntos clave en la vía de señalización de IL-8 aguas abajo sugiere la relevancia
terapéutica de dirigirse a la señalización de IL-8 para modular la respuesta tumoral
general a las terapias convencionales y novedosas.

El desarrollo de anticuerpos monoclonales humanizados contra IL-8 (por

ejemplo, ABX-IL-8) ha permitido varias investigaciones para determinar los efectos
de la supresión de la señalización de IL-8 en la progresión y el desarrollo del
tumor. Se ha demostrado que la administración de ABX-IL-8 atenúa el crecimiento
de modelos de xenoinjerto de cáncer de vejiga (45) y disminuye el potencial
tumorígeno y metastásico de los modelos de xenoinjerto de melanoma A375SM y
TXM-13 (41). También se observó que la coadministración de ABX-IL-8 potencia
la sensibilidad de los xenoinjertos de melanoma a la dacarbazina, en consonancia
con el papel de esta quimiocina en la facilitación de la quimiorresistencia en los
estudios in vitro. Más recientemente, se ha explotado una estrategia que utiliza
ARN interferente pequeño encapsulado en liposomas para suprimir la expresión
de IL-8 dentro de los xenoinjertos de tumores de ovario (52). Como resultado, los
tumores tratados con la estrategia de ARN interferente pequeño dirigido a IL-8
exhibieron retraso en el crecimiento, densidad reducida de microvasos y, lo que es
más importante, una mayor respuesta al taxano, docetaxel. Por lo tanto, la
supresión de la señalización de IL-8 dentro del microambiente tumoral tiene un
resultado favorable con respecto a detener la progresión del tumor y aumentar la
sensibilidad a los agentes de quimioterapia clínicamente útiles en varios tumores
sólidos.

Sin embargo, dirigirse a la expresión de IL-8, ya sea a través de anticuerpos

o a través de pequeñas estrategias de ARN interferentes, no tiene en cuenta el
efecto de señalización de otras quimiocinas CXC en el microambiente tumoral. Por
ejemplo, hemos demostrado que los agentes de quimioterapia también inducen
una mayor expresión de GROα. Similar a la IL-8, GROα es una quimiocina
proangiogénica y se ha demostrado que induce la expresión de proteínas
antiapoptóticas en líneas celulares de cáncer. 3

Las estrategias dirigidas a la IL-8 no tendrán en cuenta los efectos de

señalización de GROα (u otras quimiocinas CXC) dentro del microambiente
tumoral. Por lo tanto, las estrategias dirigidas al receptor que eliminan la función
redundante de la señalización de quimiocinas pueden tener una mayor utilidad que
los agentes que solo amortiguan los efectos de la IL-8. Muchos inhibidores de
moléculas pequeñas de señalización CXCR1/2 con propiedades farmacocinéticas
apropiadas para permitir su aplicación en modelos animales preclínicos están
surgiendo en la literatura (53-58). Debido a que estos agentes exhiben un rango
de selectividad del receptor, su uso también ayudará a comparar el beneficio
terapéutico relativo de dirigirse al receptor CXCR2 en lugar de la orientación dual
del receptor CXCR1 y CXCR2 en las células dentro del microambiente tumoral.
Además, será importante que estos estudios preclínicos determinen los posibles
efectos secundarios y toxicidades de estos antagonistas de los receptores de
quimiocinas dado el papel clave de la señalización CXCR1 y CXCR2 en la
modulación de la función de los neutrófilos.