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Introducción a la
Farmacología
Primera Edición
Editor
Herman Figueroa Vargas
Autores
Rodrigo Barra
Alexies Dagnino
Herman Figueroa
Rodrigo Sandoval
Luisella Yori
ISBN: 978-956-351-099-7.
Inscripción Registro Propiedad Intelectual N° 218.628.
Editor: Herman Figueroa Vargas. © Derechos Reservados.
Primera Edición: Julio 2012.
Diseño y diagramación: Jaime Felipe Barraza.
Imagen portada: Gernot Krautberger. © Fotolia.com
Impreso en Chile por: Imprenta Gráfika, La Serena.
Capítulo 17. Genética Molecular del Cáncer del Colon ............................................ 171
Luisella Yori, Gianfranco Oneto, Giuliano Bernal
E
l presente texto tiene por objetivo facilitar el aprendizaje de dos
áreas fundamentales de la Medicina: la Genética y la Farmacolo-
gía. No existe ninguna especialidad de la Medicina que no requiera
del conocimiento de estas dos ciencias, por lo cual constituyen uno de
los primeros estudios en la carrera y que deben ser férreos en el inicio,
pero en constante actualización. Invitamos a la lectura de esta primera
edición, con una visión crítica y de futuro.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
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1
CAPITULO
L
a genética es la ciencia que estudia la herencia de los organismos, es la ciencia de la
diversidad. Tiene como objeto de estudio las diferencias entre los individuos, determi-
nadas por las variaciones en el material genético, el cual nos diferencia a cada uno de
nosotros en menos del 0,1%. La genética médica es la rama de la Medicina que estudia el com-
ponente hereditario de las enfermedades y más. Hoy en día es mucho más que el mero com-
ponente hereditario.
Anomalías Congénitas
• Mortalidad fetal tardía 4,1 ‰ (10 % AMC): Fallecen 7 días después de nacer.
• Mortalidad Neonatal precoz 4,5 ‰ (40 % AMC): Fallecen dentro de los 2 primeros días.
• Mortalidad perinatal 8,6 ‰ (25% AMC): Fallecen dentro del 1° mes.
• 1% de todas las enfermedades malignas: Básicamente cáncer (Ca) de carácter hereditario.
• 10% de los cánceres comunes, ej. mama, colon, ovario, etc. (gran componente hereditario).
• 60% de las enfermedades del adulto ej. Hipertensión arterial, Diabetes Mellitus, esquizofre-
nia, depresión, asma, epilepsia, migraña, etc.
• 5% prevalencia a los 25 años.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Historia de la Genética
La primera explicación que se da el ser humano acerca de cómo apa recen las enfermedades era la
causa divina, pero después el hombre se empezó a cuestionar. Los primeros hombres en cuestionar
cómo se heredaban las características fueron en Babilonia y Sumeria, los cuales se preguntaban por
ejemplo, el origen de la jirafa (Giraffa came- lopardalis), atribuido a la cruza de un camello y un
leopardo. Otro ejemplo eran los cíclopes considerados como seres a los que se les dio un ojo para
ver el futuro (Holoprosencefalia).
Hipócrates (460-377 A.C.): “Existen ciertas semillas distribuidas por todo el cuerpo que son
trasmitidas a los hijos en el momento de la concepción, es por esto que los hijos se parecen a sus
padres”
Sócrates (420 A. C.): “Los hijos de los grandes hombres de estado, generalmente son pere-
zosos o buenos para nada”. Sócrates no pensaba que se podían heredar las características.
Aristóteles (323 A.C.): “El semen del macho está formado por ingredientes imperfectamente
mezclados, algunos de los cuales provienen de generaciones pasadas”.
- Introduce el concepto de Dynamis, que corresponde al semen que lleva las caracterís-
ticas del ser humano, que crece en el fluido menstrual de la mujer, éste último actuando como
caldo de cultivo.
- “Res Sacra Miser”: El miserable es una causa sagrada.
- La iglesia adopta las ideas aristotélicas
como parte del dogma hasta cerca de 1800.
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Capítulo 1 | Genética aplicada a la Medicina
“Si el semen cae en la parte derecha de la matriz, el niño es macho...pero si se juntan allí un
semen viril débil y un semen femenino más fuerte, el niño, aunque salga macho será frágil de
cuerpo y espíritu. Puede suceder también que de la asociación de un semen viril débil y de
otro fuerte nazca un niño dotado de los dos sexos. Si el semen cae en la parte izquierda de la
matriz se formará una hembra... Y si prevalece el semen macho, se tratará de una mujer viril
y fuerte, y a veces velluda...”.
Ambroise Paré (1593-1674): Des monstres et prodiges 1573. Padre de la cirugía. Hace ob-
servaciones de las malformaciones tanto en animales como en niños.
William Harvey:
- 1630 concluye que los animales y las plantas se reproducen sexualmente, a través de
espermios y óvulos.
- 1651 postula que anomalías como el paladar hendido y las hernias umbilicales podrían
explicarse por interrupción repentina del desarrollo.
1652 Nicolaas Tulp (1593-1674): publicó una descripción de una Mola Hidatiforme en sus
observaciones médicas.
1665 Hooke: usando un primitivo microscopio estudiótejidos de plantas y animales. Es acá donde
surge unanueva era, la microscopía.
1672 Regnerus De Graad: describió los folículos ová ricos. Plantea una idea revolucionaria: la mujer
transmi te los caracteres, y los hombres actuaban como una simple llave que activaba este proceso.
Decía ver al serhumano completo (Ovarismo).
1677 Antón Von Leewenhoek: describió los espermatozoides. Dentro del espermatozoide
hay un ser humano completo, por lo tanto los caracteres eran transmitidos por el hombre.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
1752 Maertus Maupertuis: cruzó varios tipos de animales y observó que la primera genera-
ción híbrida tenía características de ambos padres. Describió la polidactilia postaxial autosó-
mica dominante, primera enfermedad genética que se publica en una revista científica.
1761 J.G.Kölreuter: realizó experimentos de cruzas con varios tipos de tabaco observando
uniformidad fenotípica en la primera generación híbrida independientemente del sexo de sus
progenitores.
1779 M. Lort: publica en los reportes de la Royal Society of London “The peculiar inheri-
tance of human color-blindness”.
1799 Thomas Malthus: publica “Essay on the Principle of Population”. Aquí establece que
los recursos son limitados y las necesidades humanas son muchas. Aquellos que captan los re-
cursos pueden sobrevivir.
1819 nace un bebé, llevando una mutación que cambiaría el curso de la historia tres genera-
ciones más tarde. (Reina Isabel, hijo del Zar con hemofilia).
1832 Geofrfroy St.Hiliare: publica “Historie Génerale et Particulière des Anomalies de L’or-
gaisation chez L’homme et les Animaux” que fue subtitulado “Traìte de Tératologie” (Estudio
de los “monstruos”, actualmente es llamado dismorfología).
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Capítulo 1 | Genética aplicada a la Medicina
1859 Charles Darwin: publica “On the Orige of Species” en donde plantea la evolución y la
continuidad en el desarrollo de los seresvivos.
Gregor Johann Mendel (1822-1884): “La herencia está basada enfactores individuales para
cada rasgo que son independientesentre sí.” 1866. Nace la genética como ciencia.
1909 Archibald Garrod: reconoce que entre los individuos hay diferencias bioquímicas que
conducen a la enfermedad y que estas tienen una base genética. (Enfermedades con errores
innatos del metabolismo, enfermedades donde la mutación de una enzima de una cadena me-
tabólica genera una enfermedad).
1956 Tjio y Levan, Ford y Hamerton: establecen el número correcto de cromosomas del ser
humano 46XX o 46 XY. Antiguamente se creía que eran 48 cromosomas.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Premios Nobel
Secuenciación de todo el genoma. Este proyecto se inició a principios de la década del 90’ y
terminó el año 2003.
- 2003 se completa el genoma humano, dando inicio a la medicina genómica. Quizá el mayor
aporte de la genética sea su funcionalidad para predecir y prevenir la aparición de la enferme-
dad.
- 2009: Telomerasa y como actúa en el mantenimiento de los cromosomas.
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Capítulo 1 | Genética aplicada a la Medicina
Tabla 1. Comparación de las tasas por ciento de prevalencia de malformaciones congénitas entre el total de Chile y el resto del
ECLAMC (ECLAMC sin Chile). Períodos 1982-2000 y 2001-2003. Rev Méd Chile 2007; 135: 198-204.
Gráfico 1. Tasa de mortalidad infantil por malformaciones congénitas y cromosomopatías y de la proporción de la mortalidad
infantil, Chile, 1985-2001. Rev Chil Pediatr. 2004; 75(4); 347-354.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Tabla 2. Frecuencia y letalidad de malformaciones congénitas por sistema afectado. Rev. Chil. Obst. Ginecol 2006; 71 (4)
234-238. MC: Malformación congénita.
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Capítulo 1 | Genética aplicada a la Medicina
El costo promedio de prestación a recién nacidos con malformaciones congénitas al año 2004,
va desde $30.967.180 hasta $160.637.380.
Actualmente se realiza a nivel nacional el tamizaje neonatal para dos defectos innatos del me-
tabolismo:
1. La fenilcetonuria
2. El hipotiroidismo congénito.
- Cobertura y sensibilidad ≈ 100%. (Sensibilidad es prácticamente el 100%, es decir,
no se dan falsos negativos)
La pesquisa prenatal de MC se realiza a través de ultrasonido obstétrico.
- Cobertura 60%.
- Sensibilidad 50%.
La mayoría de las enfermedades genéticas son muy caras y por eso son cubiertas por el AUGE.
Citogenética:
1. Cariograma en sangre.
2. Cariograma en líquido Amniótico.
3. Múltiple FISH.
4. Bandeo Múltiple.
5. Estudio de deleciones subteloméricas.
Estudio molecular:
1. Test de paternidad.
2. Secuenciación del cromosoma Y.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
“Los avances de las últimas dos décadas en el terreno de la genómica han puesto de relieve
que la categoría tradicional de enfermedades genéticas abarca sólo las dolencias en que la
contribución de los genes es particularmente importante, cuando en realidad puede consi-
derarse que las enfermedades se distribuyen a lo largo de un espectro que refleja la distinta
contribución de los genes y el ambiente. Las aplicaciones beneficiosas de la información
genómica no acaban de concretarse, pero se prevé que en el futuro la genómica demostrará
que encierra grandes posibilidades para la salud pública.”
Resolución WHA 57.1.3 Genómica y Salud Mundial
Lectura recomendada
Organización Mundial de la Salud. (2005). Control de las enfermedades genéticas. Informe
de la OMS. World Health Organization.
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2
CAPITULO
Gen (desde genética): “Unidad de material genético que pasa del progenitor a la descendencia,
y que puede reconocerse operacionalmente a través de su capacidad para mutar, para recom-
binarse con otras unidades similares y para funcionar en la dotación del organismo con algún
fenotipo particular”
Algunos cuestionamientos que normalmente surgen: ¿Una base puede ser un gen? Por ejemplo
una Adenina (A). Para responder la pregunta es necesario ver si cumple los requisitos previa-
mente descritos. ¿Puede ser todo el genoma un gen? Desde el punto de vista genético, Sí. ¿Qué
es el Genoma? Conjunto total de los Genes de un organismo
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
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Capítulo 2 | Tamaño, estructura y organización del genoma humano
Algunos Conceptos:
• Islas CpG:
-Regiones del genoma con alta actividad transcripcional y gran densidad génica (como
cistrones).
-La proporción de CpG es 5 veces mayor a lo esperado.
-La C se metila en región 5’- 5 metilcitosina- que se desamina a T. Esto silencia o
enciende genes.
-Mayor presencia en regiones subteloméricas (al centro está más condensada, por lo
que hay menos expresión, se encuentran más apagados).
-Cromosomas ricos en Islas CpG, 19 (cromosoma grande) y 22 (cromosoma chico);
pobres en Islas CpG 4 y 18.
•Familias Génicas:
-Familias génicas clásicas tienen un alto grado de homología (se parecen mucho en su
secuencia), se agrupan en regiones cromosómicas cercanas. Ej. Genes de la cadena α
de la hemoglobina en el cromosoma 16p y de la β en el 11p (p, petit: brazo corto) o la
familia HOX (regulan desarrollo embrionario).
-Familias Multigénicas tienen menor grado de homología, pero se relacionan en su fun
ción, se distribuyen por todo el genoma, por ej. colágenos, inmunoglobulinas (Ig), re
ceptores, etc. Esto ocurre por mucho tiempo de evolución.
-Una familia génica se origina cuando un gen se repite, por ej.; cadena α de la Hb, se
repitió, con el tiempo mutó y se transformó en β, y dio los distintos subtipos, pero van
quedando cerca, con miles de años, ocurre recombinación; logrando “saltar” de cromo
soma, y diferenciarse; como el caso del colágeno y las Ig, quienes en un inicio prove
nían de un mismo receptor, con proteínas G, que con el paso del tiempo fue cambiando.
•Seudogenes:
-Secuencias que poseen una gran similitud con genes codificantes, pero que no son
funcionales. Son copiadas, pero no correctamente, no expresando proteínas o RNA.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Cromosomas
1cromosoma:
•4 brazos: 2 cortos= p (petit); 2 largos= q
•telómeros (extremos)
•centrómero (punto intermedio)
Tipos de Cromosomas:
a)Metacéntrico : el largo y el corto son iguales
b)Submetacéntrico : uno más largo y otro más corto
c)Submetacéntrico con satélite : que tenga satélite
d)Acrocéntrico : brazo corto muy chico que todavía se puede ver al microscopio
e)Telocéntrico : brazo corto pero que no se ve al microscopio, pero si tiene
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Capítulo 2 | Tamaño, estructura y organización del genoma humano
Lectura recomendada:
•“Retardo mental, malformaciones congénitas y aberraciones cromosómicas subteloméricas crípticas”
Revista Médica del Uruguay. 2005, 21: 93-106”.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
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CAPITULO
Número de cromosomas
En el ser humano la constitución es diploide, es decir, 22 pares de autosomas y un par sexual, es decir,
46 XX o 46 XY. Los humanos poseemos relativamente pocos cromosomas en comparación con otras
especies, por ejemplo los moluscos tienen aproximadamente en 1600o la mosca de la fruta la que posee
sólo 3. Otros mamíferos como el mono Tití tienen 46 pares, mientras que el chimpancé y los gorilas
poseen 48 pares.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
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Capítulo 3 | Técnicas aplicadas al estudio del Genoma Humano
Bandeo de alta resolución (800 bandas): Es una técnica similar al bandeo G, que se realiza
en preparaciones anteriores a la metafase, sólo se utiliza para buscar anomalías estructurales.
Bandeo R (reverso): Si los cromosomas se calientan antes de teñirlos con Giemsa, se obtiene
un patrón invertido de bandas claras y oscuras, del bandeo G. Es un “negativo” del bandeo G
ordinario.
Bandeo C: Los cromosomas se preparan con ácido seguido de un álcali antes del bandeo G,
tiñéndose más intensamente las regiones con heterocromatina y los centrómeros. Estos estu-
dios son de utilidad en genética de poblaciones. Por ejemplo, al comparar el cromosoma Y de
los latinos con los escandinavos, es más pequeño el de los primeros.
Bandas NOR: Se utiliza una técnica de impregnación con plata, para visualizar los organiza-
dores nucleolares .
Alteraciones cromosómicas
Las aberraciones numéricas se producen por una no separación de los cromosomas en la divi-
sión meiótica, entregando un par completo de cromosomas. Además puede ocurrir que algún
espermio u óvulo se pueda quedar sin algún cromosoma.
Numéricas:
-Aneuploidías: Alteración en el número de cromosomas, debido a un cromosoma extra o au-
sente, (monosomía, trisomía, etc).
-Poliploidías: Consiste en la existencia de más de dos juegos cromosómicos, creando indivi-
duos u organismos poliploides (triploidía, tetraploidía).
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
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Capítulo 3 | Técnicas aplicadas al estudio del Genoma Humano
Poliploidías
-Tri o tetraploidías: Se observan sólo en fetos.
Se producen por un fallo en la división de maduración en el óvulo / espermatozoide.
Conjunto adicional de cromosomas paternos, presentan típicamente una placenta anormal:
Molas hidatiformes parciales. Generalmente la falla en la división sólo se produce en óvulos,
ya que si un espermio presenta esta falla, no será capaz de llegar hasta el gameto femenino y
fertilizarlo, solamente porque cargaría el doble del material genético lo que retrasaría su ve-
locidad. Es por ello que es mucho más probable que dos espermios fecunden al mismo tiempo
el ovocito, a que un espermio con 46 cromosomas lo haga. Finalmente esta masa celular se
transforma en un tumor y luego se maligniza.
-Tetraploides: 92, XXXX o 92, XXYY (Incompleta división de segmentación temprana del
cigoto.
Mixoploidías
-Quimeras: Individuo compuesto por líneas celulares genéticamente distintas, que proceden
de cigotos diferentes. Por ejemplo, una quimera genética puede formarse de una fusión de dos
mellizos fraternos temprano en el desarrollo.
-Mosaicismo. Coexistencia en un individuo de dos o más líneas celulares que difieren genéti-
camente, pero proceden del mismo cigoto. Por ejemplo, una persona puede tener algunas de
las células de su cuerpo con 46 cromosomas, mientras que otras células de su cuerpo pueden
tener 47 cromosomas. Un ejemplo de mosaicismo en el síndrome de Down con alteración cro-
mosómica en mosaico. Esto se traduce en que clínicamente presentan menos sintomatología
ya que no todas su células presentan al alteración, lo que explica por ejemplo, que existe un
espectro de pacientes con Síndrome de Down con compromiso tanto severo como leve.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Translocaciones
Corresponde al traspaso de material de un cromosoma a
otro. Una translocación recíproca ocurre cuando la rotura
es en ambos cromosomas, seguido de intercambio de sus
segmentos.
Existen dos tipos de translocaciones. Hablamos de una
Equilibrada si los conjuntos cromosómicos tienen el com-
plemento normal de información genética, generalmente
no generan problemas, excepto cuando afecta a los game-
tos. Por otra parte hablamos de Desequilibrada si existe
Figura 2. Ejemplos de alteraciones Estruc- información adicional o perdida.
turales.
-Translocación recíproca: Se origina por rotura de cro-
mosomas no homólogos con intercambio recíproco de los
fragmentos rotos, sólo participan 2 cromosomas, sin cam-
biar el número cromosómico total. Son relativamente fre-
cuentes afectando a 1/500 Neonatos (ver figura 3).
-Translocaciones Robertsonianas: Implica a 2 cromoso-
mas acrocéntricos, los que se fusionan cerca de la región
centromérica con pérdida de los brazos cortos. Producto
de esta fusión, el cariotipo equilibrado resultante tiene 45
cromosomas. Los cromosomas acrocéntricos, dentro de
los que se encuentra el 21, tienen una tendencia natural a
perder sus brazos “p”. Debido a que los brazos cortos de
5 cromosomas acrocéntricos tienen copias múltiples de
genes para RNAr, esta pérdida no es deletérea. Los indi-
viduos son fenotípicamente normales puesto que no se
daña ni la arquitectura ni la expresión de genes. Sin em-
bargo, los hijos pueden tener alteraciones, por ejemplo,
Figura 3: Translocación entre el el Síndrome de Down.
cromosoma 2 y el 4. -Translocación balanceada y el Síndrome de Down: La
La flecha indica la parte del cromosoma 4 a mayoría de las veces, el síndrome de Down por translo-
la izquierda, translocado al cromosoma 2 a cación se produce como resultado de un evento aleatorio.
la derecha. Sin embargo, en algunos casos, la afección puede ser he-
reditaria. Esto ocurre cuando uno de los padres es porta-
J Med Genet 1 ;3 :422 424
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Capítulo 3 | Técnicas aplicadas al estudio del Genoma Humano
Deleción: Rotura con pérdida de un segmento, debido a agentes externos. Debe comprender
al menos entre 2.000 y 3.000 kb. Las consecuencias clínicas dependen del tamaño del seg-
mento, número y función de los genes que contiene. Puede ser terminal, si pierde el segmento
del extremo del cromosoma, o intersticial por pérdida de un segmento interno o bajo el centro.
Se puede originar por rotura o cromosómica y pérdida del segmento acéntrico. Es posible ob-
servar deleciones en las células cancerígenas
Inversiones: En un solo cromosoma ocurren dos roturas. Pueden ser paracéntricas, en donde
la lesión ocurre en un sólo brazo (se identifican por bandeo); o pe-
ricéntricas, alrededor del centrómero, involucra a ambos brazos,
pudiendo modificar la longitud de éste, así como el patrón de ban-
das (figura 4).
A veces los mecanismos de reparación no son capaces de encontrar
estas aberraciones por lo cual, se mantienen en el tiempo y generan
todo tipo de mutaciones. Un portador de inversión pericéntrica
corre un riesgo de tener un hijo con cariotipo desequilibrado del 1
al 10%.Grupo multigeneracional de Terranova inv(3)(p25q21) pue-
den ser normales, pero sus descendientes tienen un fenotipo anor- Figura 4: Inversión cromosómica
mal.
La inversión pericéntrica más común es la localizada en el cromosoma 9. Los genes poseen
un orden natural que deben mantener. Las inversiones generan un desorden dentro del cromo-
soma, y para poder reorganizarse luego de esto, ellos intentan modificar su estructura física,
dependiendo exclusivamente de la cantidad de proteínas ScI y ScII que posean. Si las proteínas
ScI y ScII no son suficientes, el cromosoma se fractura nuevamente y trata de reposicionarse,
pudiendo generar más mutaciones.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Biopsia de vellosidades coriónicas: Es la más clásica. A las 16 semanas, a través del abdomen de la
madre se extrae un trozo de placenta para realizar el examen. Tiene un riesgo de mortalidad del feto de
un 3 %. Las vellosidades al ser parte de la placenta tienen el mismo complemento cromosómico del
feto (complejo feto-placentario). Debido a ello se pueden emplear para estudiar enfermedades que
afecten al feto, tanto cromosómicas, como genéticas. El procedimiento se realiza generalmente entre la
11 y 16 semanas de gestación. Se pueden obtener vellosidades coriales vía transabdominal,
transcervical, transvaginal. Las vellosidades coriales se aspiran a través de una jeringa, a la cual se
aplica una presión negativa. La gran ventaja de la biopsia de vellosidades coriales es que esta técnica
se realiza en etapas precoces del embarazo y cuyos resultados se obtienen en forma rápida.
Amniocentesis clásica: Por medio de una aguja larga, se obtiene el líquido amniótico (a las 14
semanas). Se obtienen células del ectodermo para revisar el genotipo. Tiene un riesgo de muerte fetal
de 0.5%. Si realiza antes de las 14 semanas, tiene más riesgo de aborto que una biopsia de vellosidades
corioónicas.
Cordocentesis: Se realiza desde la segunda mitad del embarazo, y se punciona la vena umbilical para
obtención de sangre fetal. Además del estudio genético, permite estudio de infecciones y otros análisis
de sangre. Si se realiza antes de las 20 semanas tiene un riesgo de muerte fetal de 1 a 2 %.
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Capítulo 3 | Técnicas aplicadas al estudio del Genoma Humano
Amniocentesis precoz con amniofiltración: Se realiza una amniocentesis antes de las 14 semanas,
cuya complicación a esta edad gestacional es la de un oligohidroamnios y consecuentemente mayor
riesgo de malformaciones y prematuridad. Para prevenir esto se analisa el líquido amniótico extraído,
se filtra y se reintroduce a la cavidad amniótica.
Lecturas Recomendadas
-“Retardo mental, malformaciones congénitas y aberraciones cromosómicas subteloméricas
crípticas” Rev. Med. Urug. 2005, 21: 93-106”.
-“Base de Datos OMIM ® - Online Mendelian Inheritance in Man” Sitio web: http://omim.org/
Anexos
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Anexo 2. Cariotipo de un lipoma, bandeado usando Tinción de Giemsa. muestra una deleccion del
brazo largo del cromosoma 13, del(13) (q12-13q31) (flecha). JNCI J Natl Cancer Inst (1998) 90(4):
324-326.
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Capítulo 3 | Técnicas aplicadas al estudio del genoma humano
Anexo 4. Imagen con contratinción con DAPI de cromosomas en metafase. El patrón es similar al
bandeo G, pero acentúa la región heterocromática de algunos cromosomas (por ejemplo, 1, 9, 16 e Y). b)
Misma metafase con muestra de colores RGB. c) Misma metafase con clasificacion en pseudo-colores.d)
Cariotipo de la misma metafase. Felchas en paneles a-c identifican los cromosomas X e Y.
Nature Protocols 1, 3129 - 3142 (2007)
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
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4
CAPITULO
Daño endógeno
Modificaciones atribuidas al metabolismo celular. Algunos lo atribuyen particularmente
al metabolismo de los nucleótidos:
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
tarse de daños estructurales, el organismo cuenta con mecanismos para detectar los errores,
por lo que podría haber reparación.
Daño exógeno
Corresponde a lesiones que son producto de agentes procedentes del medio ambiente
biológico, físico y químico que afectan al ADN. Entre ellos están:
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Capítulo 4 | Mutación: Fuente de variación del material genético y de enfermedad
6. Fracturas de cadena.
7. Puentes intra o intercatenarios.
8. Unión de proteínas no histónicas al
ADN (uniones covalentes de gran fuerza).
ATM
También conocida como Rad3, es una proteína que se encuentra mutada una enfermedad
hereditaria denominada ataxia telangiectasia. Controla y sensa el daño y es coadyuvada por
la proteína quinasa ATR. Actúa como sensor, activando a otras proteínas involucradas en la
reparación, entre ellas, p53 y las proteínas Chk1 y Chk2, que actúan sobre Cdc25 y p21. éstas
a su vez, influyen en la regulación del ciclo celular a través de los complejos CDK-ciclina.
En estos últimos dos puntos puede haber alteraciones en los procesos de mitosis y meiosis,
por lo tanto, el daño puede transmitirse de generación en generación.
Mecanismos de reparación
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
se forma un dímero timina-timina (T-T), la luz solar puede hacer que una de las T pierda un
H+, con lo que ambas T se unen a través de un enlace covalente, de modo que tuercen la cadena
de ADN y la polimerasa tracciona hasta que quiebra la cadena de ADN. Una enzima que se
activa con la luz, utiliza la misma energía que causa el daño para reparar el ADN.
2. Eliminación del grupo alquilo de O6-alquil-guanina.
3. Reposición de purina en sitios apúricos.
4. Restablecimiento de enlaces fosfodiéster.
1. Escisión de bases dañadas (BER): Si se presenta una base dañada, ésta es removida
del nucleótido y se conservan la pentosa y el grupo fosfato, estos últimos forman una unión
que es muy débil y que se quebraría con facilidad, si esto sucediese, sería más difícil de repa-
rar. Para iniciar la reparación la enzima ADN glicosilasa reconoce la base dañada o el sitio
vacío, luego la endonucleasa corta el trozo de azúcar manteniendo la estructura del ADN, pos-
teriormente la polimerasa β actúa reparando el sitio.
Este mecanismo de reparación es esencial para la vida, por lo que no muta, en conse-
cuencia no hay enfermedades asociadas a mutación del BER.
2. Escisión de nucleótidos (NER): Se remueve el nucleótido en su totalidad, ya que
azúcar y fosfato también están dañados, por lo que se provocará una fractura que debe ser con-
trolada. Parte de las proteínas del complejo de la polimerasa funcionan como andamios para
evitar la ruptura (no controlada) de la cadena. NER corta desde una base (parche corto) a
varias bases (parche largo). En este mecanismo de reparación actúan una serie de proteínas,
que son las XP (de xeroderma pigmentosum).
Se puede vivir sin NER, pero no sin BER porque el nivel de daño a nivel de las bases
es tal, que de no ser reparado puede ser letal, debido a que las mutaciones que afectan a las
bases son más numerosas que las de los nucleótidos.
3. Mismatch Repair: Consiste en la remoción de la base
que está mal apareada. El mecanismo radica en las proteínas del
complejo MSH (2, 3, 4, 6) que rodean a la base mal apareada.
Aparentemente, hay diferencias en la metilación de las histonas Figura 3. Mismatch Repair. Con
y las cadenas de cada lado, pero se desconoce el mecanismo mismatch repair se sabría entre las
exacto por el cual se lleva a cabo (ver Figura 3). En bacterias dos bases indicadas cuál es la que
ocurre un mecanismo similar, pero las análogas de las MSH son está erróneamente apareada.
conocidas como MULT.
Los mecanismos de BER, NER y Mismatch Repair son conservativos, es decir, no hay
pérdida de información del material genético.
4. Reparación de dobles fracturas. Recombinación homóloga y end joint: Cuando
el ADN está replicado tiene un molde que puede ser utilizado, que es lo que se conoce como
recombinación homóloga. En la recombinación homóloga hay una proteína que reconoce la
fractura quebrada y la acerca a la hebra molde (que se reconoce por las secuencias adyacentes).
Es similar a una horquilla de replicación producida en la recombinación meiótica. Se
repara usando como molde la hebra copiada, normalmente no se pierde información. En cam-
bio, si el ADN no se encuentra replicado, cosa que ocurre en la mayoría de las veces, se lleva
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Capítulo 4 | Mutación: Fuente de variación del material genético y de enfermedad
a cabo el mecanismo de end joint, en que se toma cualquier segmento de ADN que tenga los
extremos libres y los añade en forma aleatoria, el inconveniente es que hay pérdida de infor-
mación y es poco eficiente, por lo que cabe la posibilidad de que se pierdan secuencias alta-
mente repetidas.
Figura 4. Impacto de la reparación del ADN y del arresto del ciclo celular en la supervivencia e inestabilidad genómica posterior
a irradiación de las células. La frecuencia total de fracturas cromosómicas en la mitosis se relaciona con la inestabilidad ge-
nómica. Las células normales poseen una reparación y arresto celular sin alteraciones. La mayoría de las células son arrestadas
en el checkpoint de G2/M hasta que la reparación esté completa. Dos a 8 horas después de la exposición a 1 Gy, las pocas me-
tafases presentes tienen un bajo número de fracturas cromosómicas. La supresión de Chk1/2 no tiene impactos sobre la repa-
ración del ADN. Sin embargo, muchas células progresan a la mitosis antes de que la reparación se haya completado. Por lo
tanto, hay muchas metafases con una ligera elevación del número de fracturas cromosómicas por metafase, comparadas con
las células controles, y el número total de fracturas cromosómicas está moderadamente aumentado. La deficiencia de Artemis
altera la reparación de fracturas dobles, pero un arresto eficiente previene que las células entren en mitosis. Por lo tanto, hay
muy pocas metafases aunque con un elevado número de fracturas, pero el número total de fracturas cromosómicas permanece
bajo. Los defectos en ATM alteran tanto la reparación del ADN como el arresto del ciclo celular. Por lo tanto, muchas células
con fracturas dobles no reparadas entran en mitosis causando un gran aumento en el total de fracturas cromosómicas. Se
observa también el impacto en la supervivencia celular. Actualmente es difícil evaluar el impacto de la supresión de los check-
points en la supervivencia, porque Chk1 es necesario para estabilizar las horquillas de replicación. DNA Repair. 2006;5:1192-
1198.
~41~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Si se nace con algún problema en los sistemas de reparación del daño del ADN se pro-
ducen los síndromes de inestabilidad cromosómica.
• Síndrome de Cockayne: Caracterizado por detención del crecimiento, talla baja, en-
vejecimiento prematuro, anormalidades neurológicas, fotosensibilidad, retraso en la erupción
de los dientes primarios, ausencia congénita de dientes permanentes, macrodoncia parcial,
atrofia de los procesos alveolares y caries dental. Puede ser causado por mutación en dos
~42~
Capítulo 4 | Mutación: Fuente de variación del material genético y de enfermedad
Resumen
El daño en el ADN es detectado por ATM que está encargado de la mantención de la
replicación, para lo que se lleva a cabo la producción de mediadores que conducen a una mo-
dulación de la respuesta (detención ciclo celular, reparación) o apoptosis. Si estos mecanismos
fallan, podrían tener lugar mutaciones o dar paso al desarrollo de neoplasias.
~43~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Lectura Recomendada
• Arenas, S. M., Hernández, Z. E., Montoya, P. L. & Aldape, B. B. (2006). Síndrome de Coc-
kayne: Informe de un caso. Revisión de la literatura. Medicina Oral, Patología Oral y Cirugía
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(síndrome de Louis-Bar). Archivos de Pediatría del Uruguay, 77(2), 154-158.
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España: Editorial Reverté S.A.
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• Jeggo, P. & Löbrich, M. (2006). Contribution of DNA repair and cell cycle checkpoint arrest
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del Centro Dermatológico Pascua, 16(3), 184-186.
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5
CAPITULO
Genética Mendeliana I
M
endel trabajó en la planta de guisantes (Pisum sativum), y estudió caracteres discre-
tos cualitativos, es decir, caracteres fácilmente distinguibles, que tienen dos alter-
nativas, por ejemplo: pequeño o grande. Observó 7 caracteres, coincidiendo
exactamente en el número de cromosomas que posee la planta de guisantes. Para todos sus ex-
perimentos utilizó líneas puras, ya que estaba interesado en producir una planta comercializa-
ble. Cabe destacar que “línea pura” se refiere a que el carácter discreto a estudiar debía ser
igual entre dichas plantas: todas las plantas blancas, todas rojas, o todas altas, o todas bajas;
esto es, sus caracteres debían mantenerse constantes a través del tiempo gracias a la repro-
ducción sexual, fuese por autofecundación o por fecundación cruzada con otras plantas de la
misma línea.
Para obtener estas líneas puras ya era conocida la premisa de que al cruzar una y otra
vez las mismas plantas, a la larga se conseguirían que todos los genes fueran iguales (autofe-
cundación). Otra de las características del Pisum sativum que lo hacían idóneo para este estu-
dio es que la flor poseía ambos sexos fácilmente reconocibles y manejables (hermafrodita).
Por otra parte daba una gran cantidad de semillas, por lo que se podía explicar matemática-
mente los experimentos realizados en ellas, dado que se disponía de un “n” amplio. Mendel
efectúo un análisis cuantitativo de la descendencia, analizando las proporciones.
Lo primero que observó Mendel es que si cruzaba flores blancas con flores púrpuras
las hijas de éstas eran púrpuras. A su vez, si estas plantas obtenidas se cruzaban entre sí la
descendencia contenía flores blancas. Comprendió entonces que de alguna forma el color
blanco en estas plantas no desaparecía, sino que el púrpura lo ocultaba, lo “dominaba”. Final-
mente Mendel llamó dominante al carácter que siempre se expresa y recesivo a aquel que es
ocultado.
El cruzamiento monohíbrido comprende un solo par de alelos. Un gen puede tener va-
rios alelos; Mendel pensaba que existían siempre dos porque él veía sólo dos características.
Comenzó a observar luego que en cada cruzamiento se iban dando las mismas proporciones,
por eso finalmente determinó que eran dos.
Mendel afirmó que cada planta púrpura y blanca tienen que tener para el gen del color
dos alternativas: la blanca va a ser recesiva (aa); el púrpura domina y como eran líneas puras
sólo podía tener la variante AA. En la F1 que él veía que todas eran púrpuras, por lógica los
padres podían entregar: blancas (aa) y púrpuras (AA), por lo tanto todos en F1 eran heteroci-
gotos Aa; y al cruzar Aa con su misma generación habían 4 alternativas: 25% AA, 50% Aa y
25% aa, y eso daba la proporción 3:1 que observaba Mendel.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Ahora: ¿Cómo probamos esto?, porque debemos ser capaces de identificar al grupo pa-
rental, pues si yo tengo una flor púrpura ¿cómo sabré si es AA o Aa?. Para eso se estableció
el llamado cruce de prueba. Para flores púrpuras se tienen dos alternativas: AA o Aa; si el ge-
notipo de dicha planta era Aa al cruzarla con aa se obtenía 50% Aa y 50% aa y por ende iban
a aparecer en este caso flores blancas; en cambio si al hacer el cruzamiento de prueba se ob-
tenían sólo flores púrpuras se concluía que el genotipo era AA. Esto también se conoce como
retrocruza. Entonces el cruzamiento de prueba involucra a un organismo homocigoto recesivo
con alguno de los otros dos (AA o Aa) para observar la descendencia y determinar de esta
forma el genotipo del fenotipo dominante. Surgen allí dos conceptos. ¿Qué es el genotipo y
fenotipo?
El genotipo es la estructura genética, el tipo de alelo que uno tiene, por otra parte el
fenotipo es lo que yo puedo ver. El fenotipo puede ser el mismo que el genotipo, porque hoy
en día nosotros podemos ver la estructura genética, podemos secuenciar y ver esa secuencia,
en ese tiempo el fenotipo era la expresión en colores, después más adelante fue la expresión
a nivel microscópico, luego a nivel molecular y hoy en día expresión a nivel génico. El feno-
tipo es por lo tanto una convención que nosotros definimos: esto es púrpura, violeta, morado,
azul; el fenotipo varía de observador a observador; el genotipo no, aunque puede cambiar,
mutar, etc.
Los experimentos de Mendel demostraron que la herencia se transmite por elementos
particulados (no herencia de las mezclas). Sugiere que los factores que controlan los caracteres
(factores mendelianos o genes), en la descendencia se separan y se expresan en sus formas
originales, no existiendo mezcla (demostrado en el cruzamiento de prueba). Lo único que ocu-
rre es que un alelo puede suprimir al otro, pero no se mezclan entre sí. De ésta forma surgen
las leyes de Mendel, que las expresa en su trabajo pero no las presenta como leyes propiamente
tales:
•Primera Ley de Mendel: Ley de la Uniformidad. Se refiere el hecho de que cuando
dos homocigotos con diferentes alelos se cruzan (AA x aa), todos los descendientes que cons-
tituyen la primera generación filial son idénticos y heterocigotos (Aa). En otras palabras las
características no desaparecen como se pensaba anteriormente y pueden reaparecer en gene-
raciones posteriores.
•Segunda Ley de Mendel: Ley de la Segregación. Lo cual observó en cada uno de los
caracte-res del guisante.
•Tercera Ley de Mendel: Ley de Transmisión Independiente. En la formación de los
gametos, los pares de factores que segregan se transmiten independientemente uno del otro.
Cruzamiento Dihíbrido
Tiempo después surgió la idea de Mendel de probar cruzamientos para dos caracteres
distintos. Observó que también se producían proporciones constantes, debido a que cada uno
de los 7 caracteres estudiados se encontraba en un cromosoma distinto porque segregaban de
manera independiente. Así surgió su tercera ley, que explica que cuando se cruzan dos carac-
teres distintos, en pares de cromosomas homólogos diferentes, estos segregan en forma inde-
pendiente (fácilmente reconocible gracias al tablero de Punnet). Entonces vio que en cada
letra, todo alelo puede siempre presentarse en la misma proporción; si uno toma solo un alelo,
por ejemplo A, va a encontrarse con que hay 3/4 de A y 1/4 de a, lo que da origen a la propor-
ción fenotípica 3:1, o a la proporción clásica genotípica de 1:2:1 (1 AA, 2 Aa, 1 aa).
~46~
Capítulo 5 | Genética Mendeliana I
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Alelos Múltiples
Temprano en la historia de la genética se demostró que es posible que existan más de
dos formas de un gen. A pesar de que un organismo diploide puede poseer solamente dos alelos
de un gen (y un organismo haploide solamente uno), en una población pueden existir un nú-
mero total bastante alto de alelos de un mismo gen. Estos numerosos alelos se denominan ale-
los múltiples y forman toda una serie alélica.
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Capítulo 5 | Genética Mendeliana I
Alelos Letales
En 1904 se realizó un cruzamiento entre ratones de pelaje gris con ratones de pelaje
amari-llo. Los investigadores pensaron que si un gris se cruza con un amarillo y el amarillo
es recesivo, y como se supone que trabajarían con líneas puras, encontrarían una proporción
de 1:1, y después al cruzar los heterocigotos obtendrían una proporción 3:1, pero eso no ocu-
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
rrió. Entonces los ratones grises estaban endocriados, es decir, los ratones eran de línea pura,
homocigotos y el pelaje gris era dominante, pero obtenían tanto amarillos como grises, enton-
ces no estaba resultando el cruce porque parecía cruce de prueba.
Surgió entonces una pregunta muy sensata: ¿Cuál es el genotipo de estos ratones? Pri-
mero debemos asignar símbolos a los genes, llamaremos Y al amarillo e y al gris. De lo ante-
rior se infiere que el genotipo de los ratones grises debe ser yy. Pero ¿cuál es el genotipo de
los ratones amarillos? Si los ratones amarillos fueran homocigotas no obtendríamos ratones
grises en la F1. Entonces el genotipo debe ser heterocigotos Yy. Para salir de dudas, se realizó
un cruzamiento entre dos ratones amarillos. En un cruzamiento heterocigoto Yy x Yy lo normal
sería encontrar 3 amarillos: 1 gris. El resultado, contra todo pronóstico, fue de una proporción
de 2 amarillos a 1 gris.
¿Podría ser que algún genotipo esté ausente en la descendencia? ¿Cómo podemos co-
nocer el genotipo de los ratones amarillos obtenidos en este cruzamiento? Por un cruzamiento
de prueba. Todos los cruzamientos de prueba con los ratones amarillos dan una proporción
1:1 que coincide con la progenie esperada para los individuos heterocigotos. Entonces los ra-
tones amarillos obtenidos son todos heterocigotos. Por alguna razón el genotipo YY está au-
sente, probablemente sea letal. La proporción 2:1 es típica de un gen letal, gen que produce
la muerte de un individuo.
Existen genes letales en la especie humana. El caso más conocido es la enfermedad de
Tay-Sachs, una enfermedad autosómica recesiva, producida por almacenaje y sobrecarga en
el organismo de gangliósidos (un tipo de mucolípidos del grupo de los glucoesfingolípidos)
en el cerebro y otros órganos. Provoca el deterioro progresivo del sistema nervioso central
por deficiencia de la isoenzima A de la hexosaminidasa. La prevalencia es de 1/3.500-4.000
nacimientos, en los judíos Askenazis se eleva a 1/30, lo que obliga a la detección precoz al
nacer. Los recién nacidos afectados son normales hasta los cinco meses de edad, en que pre-
sentan hiperacusia, ceguera progresiva con mancha rojo cereza al fondo de ojo, macrocefalia,
convulsiones desde los dos años, y fallecen alrededor de los cuatro años. El gen de la Hexo-
saminidasa A se ubica en 15q23-q24. Los heterocigotos portadores tienen niveles más bajos
de la isoenzima, pero son normales. Actualmente somos capaces de ver la expresión de ese
alelo letal porque gracias a los avances en medicina estos niños viven algunos años cuando
hasta hace un siglo atrás fallecían a los 5 meses. Algunos autores sostienen que los alelos le-
tales producen la muerte del individuo, independiente del tipo de homocigosis, pudiendo ser
dominante o recesivo.
Pleiotropía
Un mismo gen expresa distintos fenotipos, de manera que un mismo gen puede expresar
un fenotipo en la punta del pie, en la conducta, en el pelo, en la secreción de ácidos; el mismo
gen participa en todas esas partes lo cual a veces nos hace pensar que son fenotipos distintos
y no forman parte de un englobamiento fenotípico. Un ejemplo de esto es el factor de creci-
miento de receptores de fibroblastos 2, un gen que determina el cierre y crecimiento craneal,
entre otras cosas. Cuando este gen muta se produce el síndrome de Apert:
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Capítulo 5 | Genética Mendeliana I
teral, braquicefalia).
•Fontanelas amplias, alargadas, de cierre tardío.
•Cara aplanada.
•Orbitas aplanadas y cortas con proptosis.
•A nivel del SNC: anormalidades de los giros, sust. Blanca hipoplástica, sust. Gris he-
terotópica, agenesia del cuerpo calloso, ventriculomegalia e hidrocefalia.
•Estenosis de coanas (frecuente), atresia (rara).
•Paladar hendido, disfunción de la trompa de Eustaquio, OMC, úvula bífida, paladar
arqueado.
•Sordera de conducción.
•Sindactilia (no se separan los dedos).
También existe el síndrome de Crouzon, causado por una mutación del mismo gen que
causa el síndrome de Apert, pero en otro lugar. Algunas características son:
Otro ejemplo es el síndrome de Pfeifer, producido por una alteración en el mismo gen:
Al comienzo del capítulo comentamos que cada alelo dominante se expresa siempre,
pero ¿qué pasaría si no es así? La respuesta es sencilla: se expresaría el recesivo, pero no cam-
biarían las proporciones fenotípicas. En otras palabras, la frecuencia en la que un alelo domi-
nante o recesivo manifiestan su acción en una población en la cual se espera que se manifieste
(cuántos de los que tienen el genotipo lo expresan) es lo que se llama penetrancia incompleta,
y existen una serie de enfermedades o rasgos que tienen penetrancia incompleta, por ejemplo
la neurofibromatosis o la sindactilia, que son enfermedades donde uno podría esperar que,
dado su carácter dominante, siguieran un patrón familiar, pero en la práctica no vemos que
ocurra así. La frecuencia de la expresión de un alelo cuando está presente en el genotipo del
organismo se expresa en porcentaje. Por ejemplo, si 9/10 de los individuos que llevan el alelo
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Epistasis
La epistasis es un tipo de interacción entre genes ubicados en distintos loci de un mismo
cromosoma, en donde un gen puede enmascarar o suprimir la expresión de otro. El efecto epis-
tático no es alélico, por lo que es opuesto a la relación de dominancia y puede deberse a la
presencia de un par de genes recesivos homocigóticos o de un alelo dominante que se con-
fronta a la expresión de otro gen dominante.
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Capítulo 5 | Genética Mendeliana I
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Éste alelo recesivo (de color) debe expresarse antes de que cualquier alelo para un color es-
pecífico en un segundo locus se exprese.
En el primer locus, el zapallo blanco (sin color) es dominante sobre el zapallo de color.
Sus símbolos son: A=blanco, a=coloreado. En el segundo locus, el color amarillo es dominante
sobre el color verde y sus símbolos son: B=amarillo, b=verde. Como ya explicamos para este
caso, si el di-híbrido se auto-fecunda, se producirán tres fenotipos en una proporción 12:3:1
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Capítulo 5 | Genética Mendeliana I
En el ejemplo, puede haber una forma ovalada y triangular. Al cruzar ambos triangulares
heterocigotos (AaBb) se obtienen 15 triangulares y 1 ovalado. La vía metabólica es una se-
cuencia en paralelo, es decir, basta que cualquiera de los dos genes de exprese para que el
fruto sea triangular, una vía metabólica lleva a triangular y la otra vía metabólica lleva a trian-
gular. Entonces cualquiera que tenga una forma dominante (A ó B) va a ser triangular y sola-
mente el doble recesivo (aabb) expresa el otro fenotipo.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Interacciones No Epistáticas
Aquí tenemos la aparición de un nuevo fenotipo, producto de la interacción entre sí de
dos genes. En este caso, son genes que actúan en vías metabólicas distintas cuyo efecto se
suma (genes aditivos), produciendo un fenotipo final.
La forma de la calabaza de verano está controlada por la expresión de dos genes (figura
12). En este caso tienen que
estar ambos genes en su forma
dominante para que se dé la
forma de disco; si uno de los
dos está en su forma dominante
y el otro en forma recesiva va a
tener forma de esfera, y si se
expresan ambos recesivos, la
calabaza va a tener forma alar-
gada. Las proporciones se mo-
difican por 9:6:1 (genes Figura 12. Ruta metabólica de la interacción no epistática.
aditivos o genes duplicados con
efectos acumulativos).
Genes Modificadores
Son los que mayoritariamente se ven en la especie humana. En lugar de enmascarar el
efecto de un gen, lo modula. En el ratón, el color del pelaje está controlado por el gen N. El
alelo dominante N determina el color negro, mientras que el alelo n produce color marrón. La
intensidad del color, negro o marrón, se encuentra controlada por el gen I. En este gen, el alelo
dominante I controla el color completo (o fuerte) mientras que el alelo recesivo i establece la
expresión diluida o suave del color determinado por el gen N o n. Si cruzamos ratones hete-
rocigotos NnIi, observaremos la siguiente distribución fenotípica: 9 negros (N_I_), 3 negro
diluido (N_ii), 3 marrones (nnI_), y 1 marrón diluido (nnii).
De esto, podemos concluir que el gen I no enmascara el efecto del gen N, sólo modula
su expresión, por lo que en términos generales, los genes modificadores son aquellos genes
que tienen efectos cuantitativos pequeños sobre la expresión de otro gen.
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Capítulo 5 | Genética Mendeliana I
Lectura recomendada
•Las leyes de Mendel desde 1865 hasta hoy”. Boletín electrónico de la sociedad española de
genética. Febrero 2004.
•Klug, Cummings, Spencer. 2006. “Conceptos de Genética”. . Editorial Prentice Hall, 8va
edi-ción, España. Capítulos 3 y 4.
~57~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
~58~
6
CAPITULO
Genética Mendeliana II
M
uchas de las enfermedades genéticas importantes y bien conocidas son consecuencia
de la mutación en un único gen. Tal es la importancia de esto que en el OMIM (On-
line Mendelian Inheritance in Man) se registran más de 11.000 rasgos producidos
por un gen único o monogénicos. Hay 28.000 genes estimados, de los cuales 11.000 genes son
conocidos y existe una enfermedad genética descrita para cada uno de esos 11 mil genes; de
éstas aproximadamente 550 ubicadas en los cromosomas X e Y, el resto se encuentran en los
autosomas. Además, muchos de estos genes ya han sido clonados, mapeados y secuenciados.
La proporción y/o aparición de la enfermedades genéticas aumenta con la edad de los
progenitores, pero principalmente con la edad paterna (se considera un padre genéticamente
añoso por sobre los 64 años). Un aumento de la edad materna (se considera una madre gené-
ticamente añosa sobre los 35 años) determina, por ejemplo, la aparición de aneuploidías por
no disyunción.
Genealogías
Para determinar el patrón de herencia entre los humanos se utiliza la genealogía, que
en genética está estan-darizada de la siguiente manera:
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Figura 2. Genealogia caracteristica de herencia autosomica dominante. La figura en color indica el individuo afectado.
Cuando un gen presenta una mutación que se expresa fenotípicamente sólo en los ho-
mocigotos, se trata de un gen recesivo. En este tipo de herencia los heterocigotos son porta-
dores sanos (figura 3).
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Capítulo 6 | Genética Mendeliana II: Enfermedades monogénicas con patrón mendeliano
Detección de heterocigotos
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Enfermedad de Tay-Sachs
La prevalencia es de 1/3.500-4.000 nacimientos, en los judíos Askenazis se eleva a
1/30. Los heterocigotos portadores tienen niveles más bajos de la isoenzima afectada, pero
son normales.
En EEUU existe un programa de detección de heterocigotos en este grupo étnico, gra-
cias al cual el número de nacimientos ha descendido en un 90%, desde más de 50 a mitad del
siglo XX a 3 al año actualmente.
En el mundo se inician con el Dr. Robert Guthrie que descubrió la técnica para la de-
tección neo-natal de Fenilcetonuria. En Latinoamérica sólo Cuba, Costa Rica, Puerto Rico,
Uruguay y Chile tienen programas con coberturas cercanas al 100%. En Chile partió como
programa piloto en 1984, y en 9 años alcanzo una cobertura de un 95%. Este programa en
Chile se utiliza principalmente para el screening de la Fenilcetonuria (PKU) y el Hipotiroi-
dismo.
Lectura recomendada
• Klug, Cummings, Spencer. 2006. “Conceptos de Genética”. . Editorial Prentice Hall, 8va
edición, España. Capítulos 3 y 4.
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7
CAPITULO
Herencia no tradicional
L
os alelos, según Mendel, no importaban de cuál progenitor venían porque de igual ma-
nera tendríamos una copia de cada uno, por lo tanto, existiría una compensación, ahora
se sabe que eso no es un hecho cierto. En la mayor parte de los genes da lo mismo de
donde provenga el gen, si es de la madre o del padre, pero en algunos momentos de la vida o
del desarrollo se segregan de forma diferencial, sí importando de donde provengan.
Impronta genómica
En el momento de la concepción, cada padre contribuye con una copia de cada gen autosómico
a su descendencia. En la mayoría de los casos, la expresión de estos genes es indiferente al
origen parental. Sin embargo, los genes improntados son especiales en cuanto a que están su-
jetos a una forma de control epigenético que está mediado por la marcación química del ADN
y proteínas asociadas. Esto conduce a la expresión selectiva de uno de los dos alelos, depen-
diendo de si pasan a través del óvulo o la esperma.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Modificaciones epigenéticas
La impronta se asocia a modificaciones epigenéticas del ADN, el cual, no supone cambios en
la secuencia de nucleótidos del ADN en esos genes, sino en la estructura del ADN por la me-
tilación en los dinucleótidos CpG generando una estructura cromatínica más compacta que in-
hibe la transcripción. La metilación es heredable pero se puede borrar.
La impronta se establece durante la gametogénesis, en óvulos y en espermatozoides maduros.
Pruebas de la impronta
A través de experimentos de transplante pronuclear en ratones se ha obtenido evidencia sobre
la existencia de la impronta.
- Embriones androgenéticos: se fusionan dos pronúcleos masculinos. Se obtiene un desarrollo
embrionario disminuido y gran desarrollo de la placenta.
- Embriones ginogenéticos: se fusionan dos pronúcleos femeninos. Se obtiene un crecimiento
normal de los embriones y desarrollo trofoblástico atrofiado (placenta atrofiada).
- Triploidías: No son viables. Se ha visto que no da lo mismo si un individuo es 69 XXY o 69
XYY.
• Dos maternos y un paterno (XXY): Parecido con los ginogenontes.
• Un materno y dos paternos (XYY): Parecido a un androgenontes, el exceso de placenta
forma un tipo de tumor llamado “mola hidatiforme”
Otras teorías:
- Compensación de dosis génica (Iwasa 1998): Existen genes que determinan la conducta y
que son modulados según el sexo.
- Desarrollo placentario: La impronta en los mamíferos ocurre gracias a la placenta.
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Capítulo 7 | Herencia no tradicional
- Las células somáticas de varones y mujeres contienen los cromosomas con impronta materna
y paterna.
- En los gametos, la impronta cambia de acuerdo a la siguiente regla: en los hijos varones, la
impronta materna se transforma en impronta masculina en todos los espermatozoides, y en los
descendientes femeninos, la impronta paterna se transforma en impronta materna en todos los
óvulos. Este mecanismo es regulado por el centro de impronta.
Condiciones:
- Debe ocurrir antes de la fecundación.
- Debe conferir aislamiento transcripcional.
- Se debe transmitir en forma estable a través de la mitosis.
- Reversible en la línea germinal (meiosis).
Figura 1. Mecanismo de inactivación y mantención del alelo improntado. La figura ilustra un par de alelos
impron tados, en donde además se puede observar una sus características que son las islas CpG. Se destacan los
cambios epigenéticos aleloespecífico que pueden ser la condensación de los nucleosomas por desacetilación y
metilación (alelo 1) o relajación de la cromatina mediante acetilación y desmetilación (alelo 2), en este último la
unión del complejo de transcripción permite transcribir la información. Nature Reviews Genetics. (2001) , 2,
21-32.
~65~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Enfermedades genéticas
El Síndrome de Prader Willi y Síndrome de Angelman son los ejemplos típicos de impronta
genómica y se producen por alteraciones en una de las regiones cromosómicas en las que se
han detectado genes “improntados”, ambos en la misma región del cromosoma 15q11-q13.
Características:
- Retardo del crecimiento intrauterino (RCIU)
- Hipotermia o hipotonía neonatal grave
- Arreflexia
- Hipoplasia gonadal
- Hiperfagia
- Obesidad mórbida
- Retraso mental
- Facie característica Imagen 1. Síndrome de Prader Willi
(SPW). European Journal of Human
• Síndrome Angelman
Genetics (2009) 17, 3–13
Pérdida de la aportación materna por deleción, disomía uniparental paterna, defectos de im-
pronta, mutaciones puntuales como del gen UBE3A.
Características:
- Retraso mental grave
- Trastornos del lenguaje
- Convulsiones
- Ataxia
- Aleteo de brazos
- Risa paroxística
- Apariencia feliz, sonriente. Imagen 2. Síndrome Angelman
(SA). J Med Genet 2003;40:87–95
Causas de los Síndromes de Prader Willi y Síndrome de Angelman
En el Síndrome de Prader Willi (SPW) y síndrome de Angelman (SA) los genes se pierden en
el 65-75% de los casos por una microdeleción. En otras ocasiones la ausencia de esos genes
puede ser por una UPD, materna en aproximadamente 25% en los pacientes con SPW y pa-
terna del 1-5% de los SA.
En otros pacientes que no presentan ni microdeleciones ni UPD, se han observado patrones
de metilación alterados y se piensa que podrían ser causados por mutaciones en un centro de
“improntación” (CI), que controla el borrado de la impronta en las células germinales para
los genes con impronta genómica en la región 15q11-q13. Un 15-25% de los SA se cree que
son debido a mutaciones en el gen responsable del síndrome (UBEA3).
~66~
Capítulo 7 | Herencia no tradicional
Figura 2. Causas genéticas del Síndrome de Prader Willi (a) y del Síndrome de Angelman (b) y la incidencia de
cada una de las etiologías. Se observa el par de cromosomas 15 de origen materno (gris claro) y de origen
paterno (gris oscuro). La región cromosómica afectada se marca con rayas. REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1):
S61-S67
Disomía Uniparental (UPD)
Se produce cuando un individuo hereda dos copias del mismo cromosoma o región cromosó-
mica de un solo padre.
- Ocurre a partir de conceptus trisómicos que en un proceso mitótico que elimina uno de los
cromosomas, quedándose con 2 copias del mismo padre.
- Ocurre durante la formación del ovocito o célula espermática o en el desarrollo temprano
del zigoto.
- Sólo se afectan los genes sometidos a impronta y los genes con mutaciones recesivas.
Heterodisomía: Presencia de los dos cromosomas homólogos de sólo uno de los progenitores.
Ocurre por un defecto en la meiosis I.
Isodisomía u Homodisomía: Presencia del mismo cromosoma por duplicado. Ocurre por un
error en la meiosis II o en la duplicación post-zigóticas.
Puede dar lugar a un fenotipo anormal cuando los cromosomas llevan impronta pudiendo re-
sultar en la perdida de la función del gen.
~67~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Figura 3. Disomía Uniparental (UPD). Se observan los pares de cromosomas paternos y maternos, con la posible
combinacion normal y la formación de heterodisomía e Isodisomía lo cual da lugar a un fenotipo anormal cuando
los cromosomas implicados llevan impronta. Trends Endocrinol Metab. 2000 Sep;11(7):270-5.
Anticipación Génica
Patologías
• Distrofia miotónica: Corresponde al síndrome más clásico de anticipación, es autosómica
dominante caracterizado por atrofia muscular, arritmias, atrofia testicular, cataratas. Su defecto
genético corresponde a una hiperrepetición del triplete CTG en el cromosoma 19.
• Síndrome del X frágil: Repeticiones del triplete CGG.
• Enfermedad de Huntington: Repeticiones del triplete CAG en el cromosoma 4.
• Enfermedad de Kennedy.
• Psicosis maniacodepresivas.
• Esquizofrenia.
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Capítulo 7 | Herencia no tradicional
Mosaicismo
Individuo formado por más de una población celular con carga genética distinta debido a al teraciones
que pueden ir desde la mutación puntual en un gen, al cambio estructural o numérico de todo un
cromosoma, acontecida después de la formación del cigoto (Figura 4).
Ejemplo: 46 XX (en un 92% de sus células) / 45 X0 (8%), es decir, es un mosaico de Turner.No tiene
por qué ser de un cromosoma, puede ser sólo de unos genes, por ejemplo los genes del color de la piel
que pueden heredar los dos tonos (personas que parecen como tigre), o mosaicismo en ADN
mitocondrial.
~69~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Quimera
Una quimera es un organismo cuyas células derivan de dos o más cigotos distintos resultado
del cruce de dos individuos de una misma especie o diferente. Como resultado, la quimera
tiene células con diferentes genes.
Figura 5. Quimera. Dos cigotos distintos, que estaban destinados a ser mellizos, se fusionan
resultando un organismo con genomas distintos.
- Fusión ♂- ♂ o ♀-♀: puede pasar desapercibida
- Fusión ♂-♀ o ♀-♂: hermafroditismo verdadero
Tanto una quimera como un individuo con mosaicismo poseen células con distinto ADN. Por
esto, suelen utilizarse ambos términos como sinónimos. Sin embargo, hay que distinguirlos
porque son de causa diferente. En el mosaicismo se produce una mutación o un fallo en la di-
visión celular de un sólo embrión mientras que las quimeras derivan de dos o más embriones.
Herencia Mitocondrial
Mitocondrias
Organelos citoplasmáticos con doble membrana y su propio ADN.
Las células contienen entre 500 y 2000 mitocondrias, representando:
• El 80% del volumen de las neuronas.
• El 60% de las células musculares estriadas.
• El 40% de las células miocárdicas.
Funciones
• Producción de ATP.
• Apoptosis.
• Fosforilación oxidativa.
• Ciclo de Krebs.
• β-oxidación de Ácidos Grasos.
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Capítulo 7 | Herencia no tradicional
• Detoxificación.
• Biosíntesis de citocromos.
Genoma mitocondrial
Enfermedades Mitocondriales
Las enfermedades originadas por daños en el genoma mitocondrial tienen en común el estar
producidas por una deficiencia en la biosíntesis de ATP, ya que toda la información que con-
tiene este DNA está dirigida a la síntesis de proteínas componentes del sistema Oxphos (Fos-
forilación oxidativa). Las manifestaciones de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a todos los órganos y tejidos, ya que la síntesis de ATP se produce en todos ellos y a
cualquier edad. Estas pueden presentar una serie de aspectos clínicos, morfológicos y bioquí-
micos muy concretos que dan lugar a síndromes bien caracterizados pero, en la mayor parte
de los casos, principalmente en edad pediátrica, los síntomas son muy poco informativos y es
sólo la presencia de anormalidades neurológicas, a veces acompañadas de aumento de ácido
láctico y de otros síntomas clínicos secundarios que afectan a diversos órganos, lo que da al-
guna orientación en el diagnóstico de una enfermedad mitocondrial.
~71~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
• KSS: Síndrome de Kearns-Sayre. Este syndrome es una una enfermedad multisistémica pro-
gresiva caracterizada clinicamente por CPEO, retinopatía pigmentaria atípica, ataxia, miopatía
mitocondrial, bloqueo de la conducción cardiaca, elevados niveles de proteína FCE (fluido
cerebro espinal) , sordera y demencia. Aparece antes de los 20años de edad. Deleción de 5000
pares de bases del ADNmt.
• MERRF: Síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas. Este síndrome de he-
rencia materna, está caracterizado por epilepsia mioclónica, convulsiones generalizadas y mio-
patía con presencia de fibras rojorasgadas. Otros síntomas clínicos que pueden acompañar a
los anteriores son demencia, sordera, neuropatía atrofia óptica, fallo respiratorio y cardiomio-
patía. Aparece tanto en la infancia como en edad adulta y es de curso progresivo.
• NARP: Debilidad muscular neurogénica, ataxia, retinitis infecciosa, debilidad muscular, re-
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Capítulo 7 | Herencia no tradicional
Lectura Recomendada:
M. Moreno García & E. Barreiro Miranda, (1998). Impronta genómica. Anales Españoles de
Pediatría, 48(6), 567-574.
L.A. Pérez Jurado (2004). Impronta genómica y endocrinología; Anales de Pediatría, 60(2);
49-54.
L. Wilkinson, W. Davies, A. Isles (2007), Genomic Imprinting effects on brain development
and function. Nature Reviews, Neuroscience, 8, 832 -843.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
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8
CAPITULO
Determinante Ambiental
El caso más emblemático de este tipo de determinante es lo que sucede con los reptiles y an-
fibios, que dependiendo de donde ocurra su incubación en el período de desarrollo se deter-
mina el sexo.
Determinante Genético
• Determinación por un solo locus.
Chlamydomonas: sexos mt+ y mt-. Neurospora: sexos A y a. dependen de un gen con
2 alelos.
En diploides el caso más simple sería el de un gen con 2 alelos: un sexo sería Aa y el
otro aa.
~75~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
o Ejemplo en plantas: Ecballium elaterium, sexo determinado por un gen con 3 alelos.
aD >a+>ad.
ad ad, ad a+ masculino.
a+ a+, a+ ad monoicos.
ad ad femeninos.
1. Machos heterogaméticos.
• Caso XY: típico de humanos y resto de mamíferos XX hembra, XY macho. Concepto de he-
micigosis.
2. Hembras heterogaméticas.
• Caso ZW: típico de aves, ZZ machos, ZW hembras.
• Caso Z0.
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Capítulo 8 | Determinación genética del sexo y enfermedades ligadas al sexo
Figura 1. a) Al final de cada cromosoma humano X e Y hay regiones pseudoautosómicas (PAR), las cuales se recombinan
durante la meiosis y por lo tanto contienen los mismos genes. La porción no pseudoautosómica del cromosoma X (NPX) y
la porción específica masculina del cromosoma Y (MSY) no recombinan entre sí, y por lo tanto contienen genes que no son
alelos. Las diferencias sexuales entre órganos XX y XY surgen por las diferencias en dosis de los genes NPX y MSY, y
debido a que los femeninos heredan impronta paterna del cromosoma X (Xp) pero no los masculinos. b) Las diferencias
sexuales también se crean debido a que los órganos XX son un mosaico de células que presentan diferentes alelos en los loci
polimórficos del X, mientras que los órganos XY no son mosaicos por esta razón. Nature Reviews Neuroscience 5, 701-708
(September 2004)
Genes maestros: genes que van a generar una cascada o una inducción que va a permitir la
expresión de muchos genes más. En este caso, el SRY, va a permitir que se desencadene una
serie de genes que van a permitir que el embrión finalmente sea hombre con todas sus carac-
terísticas. Generalmente en los primeros estadios del desarrollo nosotros hablamos de genes
maestros.
Si el gen SRY está presente, codifica una proteína que se une al ADN y permite la transcrip-
ción de genes necesarios para el desarrollo testicular y para la inhibición del desarrollo genital
femenino
• Testosterona: (DHT) produce desarrollo genital masculino.
• MIS (hormona anti-Mülleriana): apoptosis sistema mülleriano. (g. Femenino)
~77~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
El cromosoma Y aporta con pocos genes. Tales como SRY, el que codifica para los pelos de la
nariz, oreja y el de la calvicie.
Esquema 1. Resumen de los eventos principales involucrados en la determinación del sexo. La presencia del gen SRY determina
la diferenciación de las gónadas en genitales masculinos, mientras que su ausencia determina la diferenciación de los genitales
femeninos.
El cromosoma X tiene unos 1000 genes que no están presentes en el pequeño cromosoma Y.
~78~
Capítulo 8 | Determinación genética del sexo y enfermedades ligadas al sexo
Las hembras tienen el doble de copias de estos genes ligados al X y expresarían el doble de
los transcritos de estos genes si no existiera un mecanismo para corregir este desequilibrio.
Sin embargo, no tener un cromosoma Y no es un problema para las hembras, ya que los pocos
genes que hay en este cromosoma sólo son necesarios para el desarrollo de los machos. Este
desajuste se corrige mediante un proceso llamado compensación de dosis o Heterocromatini-
zación del cromosoma X, que hace que, a pesar de esta diferencia, las células femeninas y
masculinas tengan cantidades equivalentes de las proteínas codificadas por genes del cromo-
soma X. La compensación de dosis supera diferencias de sexo en la relación esperada de la
dosis de genes autosómicos con la dosis de genes del cromosoma X.
En este proceso de compensación se formará un corpúsculo de Barr, que no es más que hete-
rocromatina más condensada de lo normal.
En el caso de que existan más de 3 cromosomas X, se inactivaran todos menos uno (solo se
verán 2 corpúsculos de Barr).
Los corpúsculos Barr corresponden a X inactivo, el número de corpúsculos Barr = Xn - 1.
El hecho de que un cromosoma X fuera silenciado fue estudiado por la Dra. Lyon, por lo que
se le llama “Layonización” al proceso.
(1961) Mary Lyon: en hembras hay una compensación de la dosis por inactivación de un cro-
mosoma X al azar en fases tempranas del desarrollo embrionario. Una vez inactivado un cro-
mosoma X, permanece inactivo en las siguientes generaciones. Al suceder en etapas tempranas
las hembras de los mamíferos son mosaicos para los loci heterocigotos ligados al X.
Cualquiera de los dos cromosomas X podría ser inactivado, tanto el que viene de la madre
como el del padre. Al no existir direccionalidad en la selección de este, lo más probable es
que su tejido sea un mosaico. Si tomamos un tejido de una hembra, nosotros vamos a encon-
trar que en ese conjunto de células, no en todas las células va a estar inactivado un determinado
cromosoma X.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Figura 2. Inactivación del cromosoma X. Se origina un tejido mosaico al existir inactivación del
cromosoma X al azar en las células XX, inactivándose el X proveniente del padre en unas y el de la
madreen otras células. El cromosoma inactivado esta subrayado.
pero, ¿porqué una mujer X0 no es normal?
La inactivación del cromosoma X no es completa: 15% no se inactiva. Los cromosomas X e
Y conservan regiones de homología (Figura 1).
Mecanismo de Inactivación
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Capítulo 8 | Determinación genética del sexo y enfermedades ligadas al sexo
Una cosa es la elección, si los dos cromsomas X en una célula están bien, se supone que es al
azar. Si uno de los cromosomas x esta alterado, se piensa que alteraciones de metilación per-
mitirían a xist actuar sobre uno u otro, pero realmente no se sabe cómo funciona. Lo que se
sabe hasta ahora es que hay un centro de inactivación del cromosoma X. Dentro de esa región
hay un gen en particular que se transcribe pero no se traduce. Ese transcrito es el que favorece
que se recluten no solamente metilaciones, sino también otro tipo de modificaciones que per-
miten e impiden efectivamente la expresión génica.
Ligamiento al sexo
• Ligamento al Y.
Transmisión de genes holándricos de padres a hijos. Ej: hipertricosis auricular.
El hombre portador generalmente muere antes de engendrar, por lo que un padre enfermo y
una madre portadora es poco probable que generen una hija enferma.
- En general sólo se encuentran afectados los varones (por tener solo un cromosoma X).
- La transmisión se realiza a través de heterocigotas: si el producto es varón tendrá el 50% de
posibilidades de estar afectado o ser sano; si es mujer la posibilidad de ser portadora o sana
será de un 50%.
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Capítulo 8 | Determinación genética del sexo y enfermedades ligadas al sexo
• Hemofilia A.
Ejemplo de las líneas sucesorias de la monarquía europea.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
• Influidos.
Caracteres codificados por genes localizados en los autosomas pueden tener influida su ex-
presión por el ambiente hormonal y específico del sexo.
De un sexo al otro, varían las relaciones de dominancia entre alelos, ejemplo: calvicie.
• Limitados.
Caracteres codificados por genes localizados en autosomas que solo pueden manifestarse en
uno de los sexos debido al ambiente hormonal específico del sexo o por limitaciones anató-
micas.
Que los caracteres sean influidos y limitados por el sexo tienen que ver con la expresión de
los caracteres sexuales secundarios, pero que dependen de la definición del sexo primeramente.
Por ejemplo, una mujer de busto grande, tiene genes de busto grande, los hijos tienen los genes
pero no los expresan o, por ejemplo, un hombre puede tener como carácter sexual secundario
pelo en pecho, sus hijas tendrán ese gen pero no lo expresarán, este tipo de caracteres están
codificados en autosomas, son limitados o influidos por el sexo.
Los genes de la calvicie no solo están codificados en el cromosoma Y, las hermanas de un
calvo no son calvas, pero tienen el gen de la calvicie. Puede ser que se lo transmitan a sus
hijos y como son autosomas, pueden ser dominantes o recesivos.
~84~
Capítulo 8 | Determinación genética del sexo y enfermedades ligadas al sexo
Lectura Recomendada:
Guttmacher, M.D, Collins, M.D., Ph.D. (2002). Genomic Medicine”. New England Journal of
Medicine. vol.397 nº19.
Baquedano, Usón (2009-2010). “inactivación del cromosoma X”. Fundamentos de genética
curso 2009-2010. Universidad de Zaragoza.
Sun BK, Tsao H. (2008). X-chromosome inactivation and skin desease. Harvard Medical
School. 128(12):2753-9.
~85~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
~86~
9
CAPITULO
Conceptos
- Fenotipo: Características observables de un organismo
- Genotipo: Constitución genética de un organismo
- Entorno: Todo aquello que rodea un organismo.
Esta fórmula fue descubierta por dos investigadores, Wilhelm Ludvig Johannsen y Hermann
Nilsson-Ehle.
En donde formulan que no somos la expresión neta de nuestros genes, sino que además hay
una componente medio ambiental que de alguna forma condiciona nuestra apariencia, por lo
tanto nuestro fenotipo. Indistintamente de nuestra composición genética, indistintamente de
los genes que tengamos puede haber una diferencial fenotípica y eso se explica simplemente
porque el material genético, los genes, son influidos por el entorno.
Entiéndase ahora pensando en genética humana, el entorno no solamente como factores am-
bientales sino también factores familiares, etc., que van a condicionar lo que en algún mo-
mento vamos a ser y que se conoce como fenotipo. Claramente aquí el estudio clave o el
modelo ideal son estudiar dos organismos o dos personas que son genéticamente igual y que
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
yo pueda cambiar los estímulos externos y dar fenotipos distintos. La mayoría de estos estu-
dios son con gemelos vitelinos, que al azar se les da estímulos ambientales distintos y que
responden de manera distinta.
No todos los caracteres pueden ser absolutos, puede haber algunos fenotipos que son interme-
dios y la explicación es simplemente que estos caracteres cuantitativos están determinados
por más de un gen, es decir, si el color de las semillas (carácter cualitativo) estaba determinado
por un solo gen es posible que el largo de la espiga (carácter cuantitativo) esté siendo deter-
minada por más de un gen.
Los caracteres mendelianos desde ahora se dice que son cualitativos o discontinuos, en cambio
los caracteres que tiene una gama de fenotipos se dice que son continuos, porque existe un
continuo de fenotipos, hay una graduación del fenotipo. A diferencia de los caracteres men-
delianos, los caracteres continuos se pueden cuantificar, podemos ver cuáles son los aportes
~88~
Capítulo 9 | Herencia de caracteres complejos, poligénica, multifactorial
reales de cada gen a ese fenotipo y también es posible hacer estadística, varianza y determinar
cuál es la influencia del medio a este fenotipo.
Experimentos de Johannsen
• La repetida autofecundación llevaría por tanto a la obtención de una descendencia que sería
homocigota para todos los genes, pero los resultados serían diferentes según qué alelos estén
en homocigosis:
• Estudió el peso de las semillas de las judías y encontró una gran varianza
• A partir de esa gran variedad obtuvo 19 líneas puras y cuando estudió los pesos de la des-
cendencia de las líneas comprobó que cada una tenía un peso medio característico y una va-
rianza menor que la general.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Población
Líneas puras
• Johannsen supuso que la varianza de cada línea no era genética sino debida al ambiente,
las medias de cada línea son el valor “genético”.
Si tomaba líneas puras para las dos tallas extremas (la más alta y la más baja), él veía que con
cada cruza (F1, F2, F3, etc.) los valores iban acercándose hacia la media, describiendo me-
diante los cruces un patrón que llegaba a establecer todas las clases fenotípicas. De esta forma
determinó cuántos genes había involucrados, y observó que estos describían una tendencia en
forma de campana de Gauss.
• Esto lo comprobó tomando de la línea 1 (la más pesada) y de la 19 (la más ligera) in-
dividuos de valores extremos y medios y estudió en ellos los pesos de la descendencia:
• También comprobó que después de seleccionar durante 6 generaciones las semillas más
pesadas y más ligeras de cada línea los pesos medios de ambas selecciones se mantenían igua-
les.
• Johannsen concluyó que:
De esta forma concluyó que la altura en la planta judía está determinada por un efecto poli-
génico, en el que participan 19 genes de forma aditiva. Al tener 19 genes que controlan el
peso de la judía, se puede obtener, frente a cada cruzamiento, una variación de 1 en 19, lo que
da el porcentaje de la varianza (genética), más el porcentaje de varianza ambiental que puede
variar en cada una de las 19 cruzas. La variación total es la que determina el fenotipo. Mientras
~90~
Capítulo 9 | Herencia de caracteres complejos, poligénica, multifactorial
- 1906 el matemático George Udny Yule propuso que si muchos genes actúan juntos para pro-
ducir un fenotipo pueden producir características continuas.
- Herman Nilsson-Ehle trabajó con trigo y tabaco.
- Edward East trabajó con maíz y la longitud de las flores del tabaco (Nicotiana longiflora).
• Caracteres cuantitativos
• Cada locus puede estar ocupado por un alelo aditivo o por un alelo no aditivo
• El efecto de cada alelo aditivo es similar al de los demás
• Así la variación continua se explica de forma mendeliana
Cada locus puede estar ocupado por un alelo aditivo (forma dominante, agrega y todos aportan
por igual) o por un alelo no aditivo (forma recesiva, no agrega).
Variación continua se explica de forma mendeliana. El gen puede tener cualquier tipo de he-
rencia mendeliana (gen 1 autosómica dominante, gen 2 ligada al sexo, gen 3 recesiva ligada
al sexo, gen 4 holándrica, gen 5 codominante, etc.).
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Esta idea principal es muy simplista, hoy se sabe que los genes pueden tener un efecto mayor
o menor, que también hay genes sustractivos y que las interacciones entre los genes pueden
ser multiplicativas, esto es, que un gen puede potenciar el efecto de otros genes y otros genes
pueden ser divisibles, es decir, que puede limitar el efecto de varios genes a la vez.
El número de gametos distintos producidos por un polihíbrido va a variar según el número de
genes estudiados
Correlación Familiar
Regresión a la media
Se ha observado que padres en extremos altos o inteligentes, tiene hijos cuya altura o inteli-
gencia promedio es ligeramente menor a la de ellos, pero mayor que la de la media poblacio-
nal, fenómeno que se denomina regresión a la media.
Hubo intentos de crear una raza superior (más fuertes, altos, inteligentes), pero esto no es po-
sible por la tendencia hacia la media. Esto ocurre porque son muchos los genes involucrados
en dichos caracteres. La única posibilidad real sería tener líneas absolutamente puras. El con-
seguir líneas puras para un solo carácter arrastra consigo mutaciones y enfermedades, puesto
que todos los caracteres van ligados.
El modelo de carga tiene que ver con la composición genética que tengo, pero estos enfoques
no están sobre un individuo, sino sobre una población por eso se les llama carga. Toda la in-
formación que presenta una población va a ser la carga.
~92~
Capítulo 9 | Herencia de caracteres complejos, poligénica, multifactorial
La carga es toda la herencia que porta un individuo. Falconer afirmó que por sobre cierto nivel
de carga, aparece el fenotipo. Para explicar la aparición de un fenotipo discontinuo (afectado
o no) con una distribución continua subyacente, se ha propuesto la existencia de un umbral,
por encima del cual se expresa el fenotipo.
Si hay dos individuos, uno con menos y otro con más carga y a pesar de esto, la carga de
ambos supera cierto nivel que es común para todos (umbral) se manifiesta el fenotipo. Aún
así, el con menos carga se demorará más en manifestar la enfermedad.
2. El riesgo es mayor entre los familiares cercanos al caso índice, disminuyendo rápidamente
en los familiares más lejanos. Ej.: En la espina bífida el riesgo para los familiares de primer,
segundo y tercer grado es de: 4%, 1% y menor del 0,5% respectivamente. El riesgo de un fa-
miliar de tercer grado se iguala a la población general.
3. Si existe más de un familiar cercano afectado el riesgo aumenta para los otros familiares.
En la espina bífida si dos hermanos están afectados el riesgo en un tercer hermano es de un
10%.
5. El riesgo de recurrencia en los familiares de primer grado, esto es en los hermanos e hijos,
se aproxima a la raíz cuadrada de la incidencia en la población general. Por ejemplo, si la in-
cidencia fuera de 1 en 1000, el riesgo de los hermanos sería de 1 en 32, es decir de un 3%.
Heredabilidad
Aunque no es posible valorar la carga individual para una alteración particular, se puede es-
timar qué proporción de la etiología corresponde a factores genéticos.
~94~
Capítulo 9 | Herencia de caracteres complejos, poligénica, multifactorial
h = 0-1
¿Existe algún carácter que dependa solamente del genotipo?, que no sea influido por el am-
biente, es decir, ¿que solo dependa de lo que recibí de mis padres y la dominancia? El color
de los ojos, ese es un carácter que va a tener heredabilidad 1, eso significa, que depende solo
de mi genotipo.
La heredabilidad permite decir a la gente de cada población sobre cada enfermedad, por ejem-
plo, la heredabilidad de la esquizofrenia, es decir, el componente genético, en la población
europea corresponde a un 85%, de esta manera, el riesgo de heredar la enfermedad es de un
85% independiente de las condiciones ambientales. Hay variaciones que son individuales y
hay variaciones poblacionales. En un país relativamente uni racial como Chile, se puede hacer
estimaciones para toda la población. En poblaciones múltiples se debe hacer estimaciones de
acuerdo a la raza.
~95~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Estudios de heredabilidad
Se determina un agente biológico, un receptor de la insulina que causa diabetes por ejemplo,
su ubicación, el patrón de herencia para cada uno de los genes involucrados y se establecen
modelos animales. Luego de esto, se realizan estudios de asociación. Por ejemplo las familias
que tienen diabetes, se estandarizan los casos de acuerdo a la raza. Se establece una incidencia
poblacional y se calcula el riesgo y distribución del rasgo, por ejemplo, si tiene o no una dis-
tribución normal. En relación a eso, se puede calcular la heredabilidad de la diabetes respecto
a la población chilena. (Leer capitulo 12, estudios de heredabilidad en gemelos)
Lectura Recomendada
Helen M Kingston. (1989). ABC of clinical genetics. Genetics of common disorders. BMJ Bri-
tish Medical Journal, 298(6678): 949–952.
~96~
10
CAPITULO
Ligamiento génico y
Mapas génicos
S
egún Medel durante la formación de gametos, dos genes van segregar en forma inde-
pendiente (ley de segregación o transmisión independiente). Esto se cumple sólo si se
encuentran en cromosomas diferentes. Si están en el mismo cromosoma y a la vez muy
cerca, segregarán de la misma manera en un mismo cromosoma.
Genes ligados
Es el único método que permite el mapeo de genes, incluyendo genes causantes de enferme-
dades detectables solamente como rasgos fenotípicos. La mayoría de los genes generadores
de enfermedades genéticas caen dentro de esta categoría ya que ni su bioquímica ni sus bases
moleculares se han elucidado aún.
“Tendencia de los alelos cercanos (de genes distintos) en un mismo cromosoma a transmitirse
juntos, como una unidad intacta, durante la meiosis”
~97~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Ligamiento Completo
Supongamos dos genes ligados a y b, y un individuo di-heterocigótico AaBb. En él, los genes
“A y B” están en un cromosoma y “a y b” en el homólogo (ver figura 2). Estos genes al estar
muy próximos, lo más probable es que no haya entrecruzamiento entre los loci, y por lo tanto,
los gametos recibirán el cromosoma “AB” o el aporte “ab”. Por lo tanto, se formarán sólo dos
clases de gametos: AB y ab (ver figura 2), esto se explica porque físicamente están muy cerca,
en vez de lo que la 3ra ley de Mendel (segregación independiente) diría.
Cuando esto ocurre se denomina Ligamento completo, las proporciones mendelianas se com-
portan como que fueran un solo gen. Por lo que no se cumple la ley segregación independiente.
Ligamiento completo o absoluto. Si los genes ligados están muy próximos, lo más probable será que du-
rante la profase I de la meiosis no se produzca ningún sobrecruzamiento entre ellos y pasarán juntos a ga-
metos sin separarse.
Por lo tanto, podemos decir que a mayor distancia entre loci, mayor es la probabilidad de en-
trecruzamiento, y consecuentemente de que se comporten de manera independiente. Cabe des-
tacar, que puede haber más de un punto de entrecruzamiento y algunos se pueden revertir. Por
ende, permite saber cómo están organizados los genes dentro del cromosoma y con ello, se
establecen mapas relativos de la localización de genes dentro de un cromosoma.
~98~
Capítulo 10 | Ligamiento génico y mapas génicos
Figura 3. Ligamiento incompleto con sobrecruzamiento. Los genes ligados se encuentran lo suficientemente separados y se
produce sobrecruzamiento entre ellos, formando 4 tipos de gametos. p =parentales, r = recombinantes.
La probabilidad de que se produzca un sobrecruzamiento entre los genes ligados dependerá de la distan-
cia que separa los loci en el cromosoma. Entre loci muy próximos será difícil que se produzca recombina-
ción y la probabilidad de que los gametos lleven las cromátidas recombinantes será baja. Por el contrario,
entre 2 loci muy alejados el sobrecruzamiento será muy probable, por lo que, la cantidad de gametos re-
combinantes se acercará al 50 % del total de los gametos producido
Gametos AB Ab aB ab
ab AaBb Aabb aaBb aabb
P1=25% R1=25% R2=25% P2=25% total rec.=50%
Gametos AB ab
ab AaBb aabb
P1=50% P2=50% total rec=0%
Se obtienen sólo dos formas gaméticas
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Gametos AB Ab aB ab
ab AaBb Aabb aaBb aabb
P1 R1 R2 P2
La frecuencia de gametos recombinantes (FR) debe estar entre el ligamiento total (0%) y la
segregación independiente (50%)
0% < FR < 50%
Frecuencia de Recombinación
La probabilidad de los gametos recombinantes para un par de genes ligados es un valor cons-
tante que depende, principalmente, de la distancia a la que se encuentren los genes en el cro-
mosoma. Esta probabilidad recibe el nombre de Frecuencia de recombinación (FR)
Análisis de ligamiento
Es una técnica usada para localizar genes cuyo producto proteico no es conocido.
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Capítulo 10 | Ligamiento génico y mapas génicos
El ligamiento entre genes estructurales es muy raro, por esto se usa la asociación entre el
rasgo en estudio con los polimorfismos de longitud de un fragmento de restricción (RFLP)
Lo primero que se utilizó fueron los RFLP, tras ellos se han utilizado los polimorfismos de
nucleótidos simples de Smith. Si se conoce una región determinada y se utiliza como punto
de referencia, se puede establecer la distancia de secuencias repetidas, genes cistrónicos, etc.
Enzimas de restricción son endonucleasas, enzimas biológicas presentes en bacterias, que se
utilizan como puntos de corte. Si las personas no tienen el mismo punto de corte es que hubo
un cambio estructural. Las enzimas de restricción sirven tanto en estudios de paternidad como
en el DNA policial.
El análisis es menos problemático para familias con alto número de hijos y, preferiblemente,
con tres generaciones disponibles.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
La fracción de estas probabilidades (odds ratio), es la posibilidad de que los loci se encuentren
ligados. Para facilitar el cálculo se utiliza el logaritmo decimal de esta fracción, que se conoce
como LOD score Ζ(Ѳ).
Ζ(Ѳ) = log10 [L(Ѳ)/L(Ѳ)0,5]
Los LOD scores se calculan para fracciones de recombinación de 0,0; 0,001; 0,005; 0,02; 0,03;
0,4; 0,5. El valor más elevado de Ζ(Ѳ) señalará la fracción de recombinación más probable
entre los loci. Un Ζ(Ѳ) de 0 significa que puede haber ligamiento o no entre los loci; un valor
positivo está a favor de ligamiento, y un valor negativo está en contra de él.
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Capítulo 10 | Ligamiento génico y mapas génicos
Si un marcador y la enfermedad se heredan juntos, la hipótesis es que están tan cerca que se
heredan ligados “A menor frecuencia de recombinación, más cercanos se encuentran los loci”
Mapa génico
- Muestra el orden lineal de los genes a lo largo del cromosoma con las distancias entre genes
adyacentes proporcional a la frecuencia de recombinación entre ellos. También son llamados
mapas de ligamiento, mapas cromosómicos.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Mapeo Físico
Los mapas físicos no coinciden con los genéticos en las distancias relativas aunque sí en el
orden de los marcadores.
Cabe considerar que el mapeo génico puede presentar errores por: cálculos matemáticos, nú-
mero de familias, entre otros. Es por esto, que hoy en día está obsoleto.
Lectura Recomendada
José Luis Sánchez Guillén. Bloque III – Genética. Biología y Geología de la E.S.O y de 2° de
Bachillerato. http://web.educastur.princast.es/proyectos/biogeo_ov/2BCH/B4_INFORMA-
CION/T410_GENETICA/informacion.htm.
~104~
11
CAPITULO
Dos informes publicados en 1988 guiaron el desarrollo de la estructura y alcance de estas fases
iniciales del PGH en USA (estos se basaban en la factibilidad del PGH y el impacto que tendría
en la medicina): uno del Consejo Nacional de Investigaciones sobre el mapeo y secuencia-
miento del genoma humano, y, otro, emanado desde la Oficina de Evaluación Tecnológica del
Congreso de USA. La oficina de salud e investigación ambiental del Departamento de Energía
(DE) inició su programa formal en 1987. La oficina para la investigación sobre el genoma hu-
mano en el NIH fue creada en 1988 y ese mismo año se transformó en el Centro Nacional para
la Investigación del Genoma Humano.
Además del NIH y del DE que organizaron el PGH en USA, existen agencias análogas en otros
países, principalmente en Inglaterra, Francia, Alemania, Italia, Canadá, Japón y China.
STS (Sequence tagged site). Pequeñas secuencias de DNA producidas por PCR (relativamente
cortas, entre 200 a 500 pares de bases). Son azarosas y sirven para determinar posiciones den-
tro del cromosoma, debido a que su ubicación en el genoma puede ser mapeada. La mayor
parte se encuentra en regiones no codificantes. Los STS obtenidos por PCR producen un patrón
simple, que es reproducible en agarosa o gel de poliacrilamida. La secuencia de ADN de un
STS puede contener elementos repetitivos o secuencias que aparecen en otras partes del ge-
noma, siempre y cuando las secuencias de ambos extremos del sitio sean únicas y conservadas.
Así, en sentido amplio, los STS incluyen marcadores como microsatélites (SSR, STMS o
SSRPs), SCARs, CAP, y ISSRs.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
EST (Expressed Sequence Tag). Productos génicos obtenidos de una región expresada que
son secuenciados y luego utilizados como marcadores. Estos son pequeños fragmentos de se-
cuencia de ADN (generalmente 200 a 500 nucleótidos largos) que se generan por la secuencia
de uno o ambos extremos de un gen expresado. La idea es que los trozos de secuencia de ADN
representen los genes expresados en ciertas células, tejidos u órganos de diferentes organismos
y utilizar estas “etiquetas” para pesquisar un gen de una porción de ADN cromosómico de
pares de bases correspondientes.
SSR (Short sequence repeats). Conocidos también como STR (Short Tandem Repeat) o mi-
crosatélites. Estos son pequeñas repeticiones de secuencias dentro del genoma que consisten
en segmentos cortos de ADN, de 1 a 6 pares de bases, que se repiten de manera consecutiva.
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Capítulo 11 | Proyecto Genoma Humano (PGH)
La Secuenciación de los Genes
Mapa genético. Mapa del genoma en el cual los loci polimorficos están separados entre ellos
basados en la frecuencia en que estos se recombinan durante la meiosis. La unidad de medida
utilizada es el centiMorgan (cM), que corresponde al 1% de probabilidad de recombinación
después de una meiosis.
Mapa híbrido de radiación (HR). Mapa del genoma en el cual los STS están separados entre
ellos por cortes inducidos por radiación. Las unidades de distancia se miden en centiRay 1 (cR).
Sus dos grandes ventajas son que pueden mapearse marcadores o genes no polimórficos (ya
que se evalúa solo la presencia o ausencia de un marcador) y la obtención de una mayor reso-
lución en comparación con los mapas genéticos.
Mapas genéticos.
Para construir estos mapas se utilizan puntos de referencia llamados marcadores genéticos
para guiar a los investigadores en su búsqueda de genes. El término marcador se utiliza para
describir cualquier variación observable que resulta de una alteración o mutación en un solo
locus genético.
Marcadores moleculares:
Utilizando estos marcadores (STS, EST, SNP) se pueden construir mapas genéticos, sin em-
bargo un mapa genético es una especie de “carretera troncal”, debido a que no indica directa-
1 Un cR indica una frecuencia de rotura del 1% entre dos loci dados luego de una exposición a 3.000 rads de radiación X.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Para hacer esto se utilizan los marcadores, mediante la técnica de los RFLPS (Restriction Frag-
ment Length Polymorphisms). Estos son cortes que se realizan utilizando enzimas de restric-
ción en una determinada secuencia o en un cromosoma o región cromosómica. Ej: Se aísla un
cromosoma, se fragmenta, y cada fragmento es digerido por enzimas de restricción, ahora se
utiliza un conjunto de enzimas de restricción que reconocen distintos puntos específicos dentro
de esa secuencia y esto va a dar un patrón de bandeo. Este patrón tiene que ser exclusivo para
un individuo X, si lo hacemos en otro individuo y el patrón es distinto encontramos un poli-
morfismo. Algo similar son los VNTR (Variable Number of Tandem Repeat polymorphisms)
que son polimorfismos en secuencias tándem (secuencias altamente repetitivas).
Mapas Físicos.
Los mapas físicos son la representación real del alineamiento de los genes en un cromosoma,
donde el orden de los genes es igual al dado por los mapas de ligamiento, pero las distancias
son medidas en kb o Mb.
Los mapas físicos de más baja resolución son los mapas cromosómicos o citogenéticos, que
se basan en los patrones de bandas distintivas observadas por microscopía de luz en cromoso-
mas teñidos. Los mapas RH y los mapas de secuencia son más detallados. Los mapas RH son
similares a los mapas de ligamiento génico donde se muestran las estimaciones de la distancia
entre marcadores genéticos y físicos. Los mapas de secuencia muestran marcadores genéticos,
así como el espacio entre los marcadores, medidos en pares de bases.
Estos mapas describen exactamente la posición de una secuencia o de un gen dentro de todo
el genoma, pero no necesariamente de los genes codificantes de proteínas.
Lo básico es a través de bandeos cromosomales, como bandeo G o FISH, lo cual nos va deli-
mitando ciertas regiones, pero el problema es que estas regiones son enormes, por lo tanto
esto solo nos da una pequeña aproximación. Los más utilizados son los mapas de híbridos de
radiación (RH) y los mapas en secuencia.
Los mapas RH utilizan la radiación de los rayos X sobre un cromosoma, cortando el DNA en
varios fragmentos. Estos fragmentos más marcadores como polimorfismos, STS, etc. permiten
la construcción de estos mapas, ya que se determina la posición del marcador dentro de uno
de los fragmentos y se calcula, utilizando fórmulas matemáticas y computacionales, la distan-
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Capítulo 11 | Proyecto Genoma Humano (PGH)
La Secuenciación de los Genes
cia existente ente una posición del marcador en un fragmento y la siguiente posición, pero en
otro fragmento distinto, determinando así la distancia entre marcadores.
Una vez que se termina esto, se pueden utilizar los mapas de secuencias, ya que se conoce la
posición del marcador en el fragmento, y por tanto, ahora se puede secuenciar cada fragmento
para conocer la secuencia exacta de este.
En el 2003, el Proyecto Genoma Humano (PGH) produjo una secuencia representativa com-
pleta del genoma humano. Esta se obtuvo de un compuesto de varias personas que donaron
muestras de sangre. Originalmente, aproximadamente 100 personas donaron su muestra de
sangre, pero de estas solo fueron utilizadas algunas.
1) Mapeo. Para comenzar el PGH, los investigadores construyeron un mapa del genoma hu-
mano donde identificaron miles de secuencias de DNA como punto de referencia, de forma
de utilizarlo como una guía que actúa a través de los cromosomas. Con suficientes puntos de
referencia en su lugar, los científicos del proyecto crearon “librerías” de clones que abarcaban
el genoma. Cada clon contenía una cantidad manejable de pequeños fragmentos de DNA hu-
mano que fueron almacenados en bacterias. Los científicos utilizaron los puntos de referencia
para saber de que parte provenía cada fragmento. Esta aproximación clon por clon hizo posible
corroborar la ubicación de cada secuencia de DNA.
2) Construyendo librerías. Las librerías de clones ofrecieron la misma ventaja que las libre-
rías de verdad: acceder ordenadamente a la información. En la mayoría de las librerías clonales
los fragmentos de DNA fueron almacenados en E. coli. Cada célula de E.coli almacenaba un
solo segmento de DNA humano y representaba un solo libro de la librería. Las librerías de
clones permitieron que se pudiera hacer un seguimiento de cada fragmento humano, permi-
tiendo que fuera fácil de copiar.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Los clones BAC largos se usaron para establecer el orden de las secuencias del DNA. Para
secuenciar el DNA, se necesitaron clones más pequeños. Los científicos del proyecto cortaron
los BAC largos en pequeños fragmentos de alrededor de 2.000 bases. Los fragmentos más pe-
queños fueron almacenados en bacteriófagos capaces de infectar a las células de E. coli.
4) Almacenamiento de E. Coli. Las células de E. coli que contienen fragmentos de DNA hu-
mano, u otro tipo de DNA, se pueden almacenar en refrigeradores de forma indefinida. Cuando
los científicos necesitan recuperar DNA de la librería, simplemente reviven las células expo-
niéndolas a 37 grados centígrados (temperatura intestinal). Las células de E.coli actúan como
“copiadoras”, produciendo muchas copias de secuencias del DNA humano que contienen. Para
preparar la secuencia de DNA, un clon de células que contienen el mismo pedazo de DNA se
libera dentro de un caldo. Estas células se sacuden vigorosamente para proveerles de aire, lo
que provoca que se dividan rápidamente (una vez cada media hora). Después de incubarlas
por una sola noche, una tercera parte de una cuchara para caldo contiene billones de células
E.coli y así, billones de copias del particular fragmento de DNA que contenían.
5) Preparación del DNA para reacciones de secuenciación. A la mañana siguiente, las cé-
lulas E.coli se rompen para liberar su DNA. El DNA humano se separa de los restos celulares
y se lava. Ahora hay suficientes copias del fragmento de DNA humano para construir una re-
acción de secuenciación.
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Capítulo 11 | Proyecto Genoma Humano (PGH)
Secuenciación de los Genes
9) Leyendo los productos de secuenciación. Para cuando cada fragmento de DNA alcanza el
final del gel, un láser excita su teñido fluorescente. Una cámara detecta el color de la luz emi-
tida y pasa esa información al computador. Uno por uno, la máquina registra el color de los
fragmentos de DNA que pasaron por el gel. Una sola reacción de secuenciación puede revelar
el orden de cientos de bases de DNA.
11) Secuenciación final del proyecto. Cada segmento de DNA que se extendía por 2000 bases
o más, fue ensamblado y puesto en una base de datos pública las 24 hrs. Después de secuenciar
un promedio de 9 veces las 3 billones de letras en el genoma humano, el PGH obtuvo el 99%
de secuencias del DNA del genoma. Esta secuencia final fue de un 99,99% exacto.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
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12
CAPITULO
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Sin embargo, si se tiene algún antecedente de que la madre posee una hermana, y que
además informa que sus hijos están igualmente afectados por el mismo rasgo (Figura 3), se
puede generar las siguientes hipótesis:
• ¿Autosómica dominante?
Es posible si se tratara de una mutación de novo.
• ¿Recesiva ligada al cromosoma X?
No es posible.
Explicación:
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Capítulo 12 | Análisis Genético en el Ser Humano
Por lo tanto, para realizar el análisis se requiere de reunir la mayor cantidad de genea-
logías posibles con las familias de las personas afectadas. Idealmente las genealogías deben
incluir cuatro generaciones o más, para que sea posible establecer un patrón de herencia.
Debe recordarse que en las genealogías deben estar claramente separadas las genera-
ciones, con números romanos o P de parental, F1 de primera generación filial, F2 la segunda
generación, etc. (ver cuadro de interpretación de genealogías). Mientras mayor sea el número
de familias consideradas y más miembros tengan éstas, cada una de las genealogías permitirá
un análisis de contingencia mayor. Lo que normalmente se hace es tomar una genealogía con
el patrón de herencia más sugerente, y por cada genealogía se determinan todos los patrones
de herencias posibles mediante un software o a través de cálculos matemáticos.
Inconvenientes
El inconveniente que presenta este tipo de análisis es que se requiere de familias nu-
merosas y extensas. Además, si el rasgo que se busca es poco frecuente se dificulta la búsqueda
de familias que lo presenten. Por ejemplo, es el caso de la niña con microtia. Se han reportado
casos de ocurrencia que varía entre 1 de cada 10.000 a 20.000 recién nacidos vivos 2 , siendo
una malformación ótica multifactorial del cual hay muy pocas publicaciones, por lo que no
hay un tipo de herencia definido, no se ha descubierto el gen que cause la patología y sólo se
conocen los genes de los síndromes a los que se encuentra asociado.
Otro ejemplo es el Síndrome de Costello, cuya frecuencia es de 1 caso en Chile* y 150**
en el mundo Este síndrome es multisistémico, causa baja estatura con fascie característica
sobretodo en nariz y boca, y asociado a problemas cardíacos.
En ambos casos, la determinación del patrón de herencia siguiendo este tipo de análisis se
torna engorrosa ya que debe recurrir a buscar entre todas las genealogías existentes. En cam-
bio, en el caso de la hipertensión arterial los datos se obtienen fácilmente debido a su alta pre-
valencia de esta entidad.
En resumen, el método de contingencia familiar permite concluir que la agregación fa-
miliar de un carácter se debe a la presencia de factores genéticos involucrados en su expresión.
Sin embargo, no informa sobre el número de genes involucrados ni sobre el modo de herencia
de la patología.
Método de mellizos
En el mundo existe un aumento constante en la incidencia de embarazo gemelar desde
los años 80 hasta el año 2000. La frecuencia de partos dobles en la especie humana es de 1/100
en la raza blanca; en razas africanas es un poco más frecuente, mientras que en asiáticos su
tasa se ve disminuida. Se han considerado como posibles causas de incremento el retraso etario
en el inicio de la maternidad, el amplio uso de técnicas de reproducción asistida y el extendido
uso de inductores de ovulación, especialmente en pacientes que no tienen un diagnóstico cer-
tero de anovulación crónica.
Este método, al igual que el anterior, nos permite evaluar si en la determinación de un
rasgo participan factores genéticos. Consiste en comparar parejas de mellizos dicigóticos con
parejas de mellizos monocigóticos, en cuanto a la presencia en ambos, del carácter a estudiar.
Dependiendo del tipo de fecundación, los gemelos se clasifican en:
*Figueroa, H., Covarrubias, N., Santander, D., González A., Bravo, D., Urbina, M., Barra, R. Síndrome de Costello. Reporte
de un caso.Presentado en “XLIX Congreso Chileno de Pediatría”. Valdivia.
**Gripp, K. W., et al. (2005). HRAS mutation analysis in Costello syndrome: Genotype and phenotype correlation.
American Journal of Medical Genetics (December 2005).
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
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Capítulo 12 | Análisis Genético en el Ser Humano
La mayoría de los rasgos no son 100% genéticos ni 100% ambientales, pero se puede
determinar cuál de los dos factores tiene mayor importancia, como lo ilustra la tabla 12.1. que
compara el parecido entre mellizos monocigóticos y dicigóticos para distintos caracteres en
estudio. A partir de esta comparación se infiere si participan o no factores genéticos en la de-
terminación de un rasgo. El procedimiento consiste en buscar en la población individuos que
posean la característica de interés, y que además, tengan un hermano mellizo. El carácter a
estudiar es necesario que sea un rasgo cualitativo. En seguida se procede a investigar si el
hermano mellizo es también portador de la característica, y si es mellizo mono/dicigótico del
individuo índice o propósito.
Por ejemplo, para las mujeres tener un ataque al corazón aparece con un componente
genético mayor, pero no significativo, que en los varones monocigóticos (44% v/s 39%). Sin
embargo si se compara las mujeres con infarto entre gemelos monocigóticos y dicigóticos la
diferencia es significativa (44% v/s 14%) por lo que se puede atribuir que en las mujeres ad-
quiere importancia el efecto del ambiente.
Genética cuantitativa
La genética cuantitativa es la rama de la genética que estudia los caracteres controlados
por muchos genes, denominados poligénicos, y de sus propiedades genéticas en las poblacio-
nes.
Tipos de caracteres
Las observaciones que sirvieron de base a las Leyes de la Herencia se realizaron en ca-
racteres cualitativos que expresaban diferencias de clase entre los fenotipos: ejemplo indivi-
duos de color negro o marrón, pelo largo o pelo corto, etc. Básicamente se pueden hablar de
dos tipos de caracteres:
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
1. Cualitativos: son aquellos rasgos que están determinados por uno o muy pocos pares
de genes, por eso también son llamados oligogénicos. Presentan una variación cualitativa, dis-
creta o discontinua. En una población se observan clases de individuos según el genotipo que
presenten y el mecanismo de acción génica actuante.
Ejemplo:
Determinación de la altura en cada miembro de un par de gemelos: Se mide y deter-
mina el coeficiente de correlación, y se estima por separado la muestra para los MZ y los DZ.
Uno esperaría que este rasgo estuviera determinado totalmente por los genes si las alturas de
los MZ son iguales. En este caso el coeficiente de correlación debe ser 1 (100% concordante),
mientras que para los DZ sería de 0,5 (porque comparten el 50% de los genes). Por tanto,
para todos los rasgos iguales el coeficiente de correlación es de 1, si son distintos será de -1,
y si se da una correlación intermedia de 0,9 se traducirá en un rasgo que es 90% genético y
10% ambiental.
Ejercicios de Análisis
En televisión dan un programa norteamericano en que hay unos gemelos, pero uno es
alto y el otro tiene acondroplasia. (Figura 4) [Recordar que la acondroplasia es una enfermedad de
carácter dominante]. Estos gemelos pueden ser idénticos, pero en este caso, independiente de que sean
MZ o DZ, sólo uno tuvo una mutación.
¿Es posible predecir que la mutación fue heredada de uno de los padres?
Se considera que ambos hermanos portan el gen acondroplásicos, sólo que uno lo ex-
presa y el otro no.
Para determinar el patrón implicado se requiere revisar la genealogía de esta familia;
los hijos mayores son gemelos, y de ellos uno es de estatura normal y el otro es acondroplá-
sico, ambos son varones, la madre es acondroplásica (Aa) y el padre es de estatura muy baja
(aa), la tercera hija es normal y el cuarto hijo (aa) también.
Ante este caso hay dos posibilidades: una es que los gemelos sean idénticos (MZ), por lo tanto
ambos deberían ser heterocigotos (Aa), se sabe que deben tener al menosun alelo recesivo (a). En el
individuo II-1 habría una mutación que revierte la mutación y serepara. La probabilidad de que eso
ocurra es de diez billones de veces, es decir, muy improbable.
~118~
Capítulo 12 | Análisis Genético en el Ser Humano
La otra posibilidad, más creíble es asumir que II-1 y II-2 son gemelos DZ, ya que la madre al
ser heterocigoto existe un 50% de probabilidad de transmitir el alelo recesivo “a” y un 50%
de transmitir el alelo dominante “A”.
¿Por qué los hijos son altos si su padre es de estatura baja?
1.Influencia ambiental
2.Progresión a la media; la media norteamericana es alta, el padre es un extremo mien-
tras que los hijos tienden a ir a la media.
Otra pregunta que suele surgir respecto a los gemelos es si es que es posible que los
DZ sean hijos de distintos padres.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
h = 2 (1 – 0,5)
h = 2 (0,5)
h=1
Por lo tanto el rasgo es 100% determinado por los genes. (1= 100%).
Aunque los estudios en gemelos proporcionan información valiosa, también se ven afec-
tados por ciertos sesgos:
•Siempre hay una mayor similitud ambiental entre gemelos MZ que los DZ, porque los
gemelos MZ crecieron desde el útero en el mismo ambiente, desde el óvulo incluso, comparten
el mismo ambiente celular, cosa que no pasa en los DZ. Los DZ pueden ser hasta de distintos
sexos por lo que incluso el ambiente hormonal ya es diferente.
•Presencia de mutaciones somáticas en los MZ, pudiendo ser que sólo uno tenga la mu-
tación y el otro no. Ejemplo de ello es que uno de los gemelos nazca con un protooncogen y
el otro no, lo que se ha observado. Un ejemplo que también puede darse es que la madre haya
ingerido alcohol mientras estaba embarazada y uno de los gemelos haya recibido más que el
otro.
•Diferencias en el ambiente uterino de los gemelos.
Los gemelos se implantan en ambientes uterinos distintos, el primer gemelo siempre es el úl-
timo en salir y no el primero en nacer (aunque es lo contrario según la constitución), esto si
el parto es vaginal, de ser cesárea sólo el gineco-obstetra puede determinarlo. El primer óvulo
se implanta en la parte más alta del útero que es la mejor irrigada (esta zona tiene el endome-
trio más grande, con una decidua parietal mucho más amplia que le permite alimentarse
mejor). Cada gemelo trata de eliminar al otro, luchando por sobrevivir, siendo el que está im-
plantado en la zona uterina alta el de mayor peso al nacer, el que se enferma menos, y según
postulan otros el que tiene mejor conducta.
Estudios de Adopción
Lo anterior se reafirma con los estudios de adopción. Los estudios con niños adoptados
se utilizan para determinar la contribución de los genes a cierto rasgo multifactorial, indepen-
diente de si son gemelos o no. Por ejemplo, para determinar si el hijo de un esquizofrénico
también lo será. Lo más probable es que si un niño crece con su padre esquizofrénico crezca
aprendiendo un patrón de conducta esquizoide, pero qué pasaría si a este padre le quiten sus
hijos y fueran adoptados por otra familia. Posteriormente se busca en registros para saber si
los niños desarrollaron o no esquizofrenia y ahí se analiza el efecto que ejerce el ambiente.
Los hijos de esquizofrénicos tienen una tendencia genética a desarrollar la enfermedad, pero
que disminuye cuando son adoptados. Según estudios norteamericanos, el riesgo, viviendo
con el padre esquizofrénico es de un 12% y de un 6% es adoptado. Aunque generalmente los
estudios norteamericanos, durante la posguerra habían muchos niños que debían ser adoptados,
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Capítulo 12 | Análisis Genético en el Ser Humano
por lo que el gobierno incentivaba la adopción mediante aportes monetarios, por lo que varía
la forma de crianza, al contrario de lo que ocurre en nuestro país y en Europa, donde la adop-
ción no es incentivada por vía monetaria. Un estudio similar al mencionado pero realizado en
Suecia muestra que la familia es un importante factor protector.
Lecturas Recomendadas
• Figueroa, H., Covarrubias, N., Santander, D., González A., Bravo, D., Urbina, M., Barra, R.
Síndromede Costello. Reporte de un caso. Presentado en “XLIX Congreso Chileno de Pediatría”. Val-
divia.
• Gripp, K. W., et al. (2005). HRAS mutation analysis in Costello syndrome: Genotypeand
phenotype correlation. American Journal of Medical Genetics, published online December2005.
• Marín, C., López, A., Zarante, I (2006). Microtia: una malformación olvidada. Etiolo-gía
genética y estado del arte. 3, 80-90.
• Martínez L., Palomino H., De Barbieri Z., Villanueva P. (2003), Bases genéticas del
trastorno específico del lenguaje. Rev. Chile Fonoaudióloga; 4(1): 37-49
• Pardo R., Castillo S., Vieira A. (2006), Estudio genético de una familia con tres feno-tipos
dentales diferentes. Rev. Med Ch 2006; 134: 1541-1548.
• Pierce, B. (2002), Genetics A conceptual Approach. Capítulo 6.
• Dr. Poblete, Embarazo Gemelar: Diagnóstico y manejo. Facultad de Medicina. Pontifi-cia
Universidad Católica de Chile.
~121~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Matrimonio o emparejamiento
Familia: Padres con tres hijos, un
Matrimonio consanguíneo varón y dos niñas según orden de
nacimiento
Divorcio
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13
CAPITULO
Genética de Poblaciones
L
a genética de poblaciones no es otra cosa que el estudio de la herencia colectiva y la
variación en los organismos que habitan un área o región, es decir, la distribución de
los genes y genotipos de las poblaciones y el modo en que las frecuencias de los mismos
se conservan o modifican. La variación en el seno de las poblaciones es la materia prima de
la evolución.
Objetivos:
• Entender las leyes de Hardy-Weinberg y su aplicación en el estudio de genética de
poblaciones.
• Conocer los diferentes mecanismos en la herencia de caracteres en una población.
• Emplear las leyes de Hardy-Weinberg para hallar frecuencias alélicas, genotípicas y
fenotípicas. Genética de poblaciones
La variabilidad y segregación en una población están gobernadas por las Leyes Men-
delianas (Ley de dominancia, Ley de segregación y Ley de segregación independiente). Las
leyes de Mendel hacen referencia al individuo, en ellas se habla de alelísmo, de factor men-
deliano y de cruce. Pero en la genética poblacional no es el individuo el que importa sino el
conjunto de individuos, por lo tanto, no se utilizan las proporciones ni porcentajes si no que
en su lugar se utilizan métodos estadísticos y frecuencias.
La evolución desde la “perspectiva poblacional” es el cambio acumulativo en la com-
posición genética de las poblaciones. Lo único importante es la trasmisión de genes y la po-
blación se considera como un conjunto de genes que cambia y que determinan por lo tanto un
fenotipo. Desde ésta misma perspectiva la población mendeliana es un conjunto de individuos
intercruzables que comparten un acervo genético común.
Que la segregación y variabilidad en la población está gobernada por las Leyes Men-
delianas asume que:
• Los individuos contribuyen igualmente al “pool genético” y tienen la misma oportu-
nidad de reproducirse.
• La frecuencia de los genes y sus alelos tienden a mantenerse constante por genera-
ciones. No se pierden ni ganan alelos.
• Los cruces son al azar, no por selección.
En una población existen dos conceptos importantes a considerar:
• Variación genética o polimorfismo genético: existencia en una población de dos o
más formas alélicas en frecuencias apreciables.
~123~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
La evolución hace que los alelos cambien de acuerdo a las necesidades de adquirir una
capacidad para adaptarse al medio. Un ejemplo claro de evolución es la Geómetra del abedul
o Biston betularia (Figura 1): antes de la revolución industrial estas mariposas eran de color
blanco, pero posterior a la revolución industrial la gran cantidad de hollín emanado de las fá-
bricas, se acumuló sobre los árboles, lo cual volvía presa fácil a las mariposas que se posaban
sobre ellos. Fue entonces que “apareció” una variante de la Geómetra del abedul de color
negro lo cual deja en evidencia la evolución, se debe tener claro que no cambian los genes,
sino que se modificaron las proporciones entre el alelo negro y blanco para el color de la ma-
riposa, con una desviación favorable al negro ya que era el alelo que aseguraba una mayor so-
brevida de las mariposas.
Figura 1. Fenotipos de Geómetra americana "sal y pimienta", Biston betularia cognataria: típico (wild
type) (derecha); intermedio (medio); melánico (f. swettaria) (izquierda). Journal of Heredity
Una de las preguntas que se realizaron a principio del siglo XX fue ¿Por qué no au-
mentan las enfermedades dominantes? (por ejemplo, con el tiempo uno debiera esperar que la
población acondroplásica aumente considerablemente, lo que no es así). En el año 1908, y en
forma independiente, el matemático inglés Godfrey Hardy y el Médico alemán Wilhelm Wein-
berg, basándose en el cuadrado de binomio formularon una ley que permitió dar respuesta a
esta interrogante: la Ley de Hardy – Weinberg, la cual establece que:
~124~
Capítulo 13 | Genética de Poblaciones
NOTA: Para poder predecir las frecuencias genotípicas, frecuencia de un gen o frecuen-
cia fenotípica de una población se puede hacer sólo si se conoce el patrón de herencia de la
característica a estudiarse.
~125~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Si se multiplica cada una de las frecuencias x200, vemos que se acercan a los valores obser-
vados:
Dominancia Completa
En este caso los individuos heterocigotos no se pueden diferenciar de los homocigotos
dominantes.
Ejemplo de predicción de frecuencias en un patrón dominante
Asumiendo que la presencia del antígeno Rh (Rh+) se debe a un alelo dominante ‘‘R’’
y que la ausencia del antígeno (Rh-) se debe al alelo recesivo ‘‘r’’. Un genotipo Rr y RR pro-
ducen Rh+, mientras que rr produce Rh-. Se tomaron 100 personas al azar de una población y
se obtuvieron:
25 Rh- (ausencia del antígeno Rh) 75 Rh+ (presencia del antígeno Rh)
La frecuencia de r se estima:
Alelos Múltiples
Se habla de alelos múltiples en el caso en que un gen en particular se encuentra en tres
o más formas alélicas en una población.
Ejemplo de predicción de frecuencias en un patrón de alelos múltiples
Para los genes con múltiples alelos las proporciones de la Ley Hardy-Weinberg se expanden:
~126~
Capítulo 13 | Genética de Poblaciones
Se encuestaron 600 estudiantes entre los años 1975-1979 para saber su tipo de sangre,
y obtuvieron los siguientes resultados:
Frecuencias alélicas:
p( IA ) =1-√(B+O) = 1- √0.118+0.502 = 0.213
q( IB ) =1-√(A+O) = 1- √0.345+0.502 = 0.080
r( i ) = √O =√0.502 = 0.708
~127~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Por lo tanto:
q 2 (XcXc) = 0.0016 daltónicas
2pq (Xc+ Xc) + p2 (Xc+ Xc+) = 0.9984 normales
•Migración
-Asumen que no hay migración.
-Si ocurre migración se pueden introducir nuevos genes a la población, puede ocurrir
variabilidad.
•Selección
-Asume que no hay selección.
-Pero en la práctica algunos genotipos tienen mayor “preferencia” para reproducirse
que otros.
•Deriva genética
-Asume que no hay cambios en la frecuencia alélica debido a fluctuación al azar.
-Asume que las poblaciones son grandes.
~128~
Capítulo 13 | Genética de Poblaciones
~129~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
NOTA: Para diferenciar ambos conceptos se debe considerar que el apareamiento cla-
sificado afecta a los fenotipos preferidos, mientras que la endogamia afecta a todo el genoma.
Esto es importante porque el apareamiento clasificado no conlleva el riesgo de enfermedades
recesivas en los hijos.
Lectura recomendada
•Walker, L (1998). Problemas de genética: ejercicios individuales con soluciones fun-
damentadas y datos reales sobre genética. Santiago: Comité de Publicaciones Científicas, Vi-
cerrectoría de Asuntos Académicos y Estudiantiles, Universidad de Chile: Universitaria.
~130~
14
CAPITULO
Anomalías Congénitas
U
na malformación 1 congénita es una anomalía del desarrollo morfológico, estructural,
funcional, molecular que está presente al nacer, no importa que se manifieste años
más tarde, externa o interna, familiar o esporádica, hereditaria o no, única o múltiple
(OMS, 2005). Mientras que, una anomalía menor hace referencia a anomalías que no producen
alteraciones funcionales graves, sino que más bien estéticas. Por ejemplo la presencia de un
dedo extra.
Remitiéndonos al primer capítulo, es necesario recordar que estas anomalías represen-
tan un número importante de las patologías genéticas:
1
El termino malformaciones comenzaremos a reemplazarlo por anomalía ya que es un término más amplio y menos peyora-
tivo.
~131~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
En Chile participa el J.J. Aguirre (U. de Chile) y algunas otras maternidades donde por
períodos esporádicos se incorporan investigadores; reportándose para el período 1995-2008
un total de 374.640 nacimientos en las maternidades del ECLAM, de los cuales 11.866 pre-
sentaron una anomalía congénita (3,1%). Lo cual nos situa por sobre el resto de los países de
Latinoamerica, debido a que Chile es el único país latinoamericado donde no hay aborto, (hay
un sesgo en otros países: muchos de ellos no nacen).
Figura 1. Gráfico que señala la evolución de las tasas de mortalidad infantil en Chile por grupo de causas res-
piratorias, infecciosas, perinatales, congénitas y otras, entre 1970 y 1990. Se observa una disminución espe-
cialmente en las muertes de causas respiratorias e infecciosas, así como las perinatales. Romero, M. I. 1994,
23(1):10-14.
Según la Figura 1 se observa que en el período 1970 a 1990 han disminuido especial-
mente las muertes de causas respiratorias e infecciosas, así como las perinatales. La tasa de
mortalidad por causas de enfermedades congénitas se ha mantenido sin variaciones y su pro-
porción varía de acuerdo al número de nacimientos.
En la Tabla 1 se muestra las principales variaciones de las causas específicas en el pe-
ríodo 1962-1990. Destaca el importante aumento de las congénitas cardíacas y del sistema
nervioso central, así como el descenso de sarampión, diarreas y neumonías. Los diferentes
descensos han modificado la importancia relativa de las causas de muertes; las anomalías con-
génitas aumentaron su proporción de 4,1% a 22,9% de las muertes y los traumatismos y enve-
nenamientos desde 1,4% a 14,8%. Es probable que en este último grupo, que también presentó
un aumento de la tasa específica, haya influido un mejor registro estadístico. (Romero, M.I.
1994).
¿Qué tan frecuente es que nazca un niño con una anomalía congénita?
1 de cada 30 a 50 Recién Nacidos (RN) tienen una anomalía. 1 o 2 de cada 10 RN con anomalía
muere, y 2 de cada 10 muertes en niños mayores de 1 año se debe a que ese niño tiene una
anomalía congénita.
~132~
Capítulo 14 | Anomalías Congénitas
Tabla 1. Ejemplo de mortalidad infantil por causas específicas por cada 10.000 nacidos vivos en Chile.
Variaciones más importantes 1962-1990. Destaca el importante aumento de las congénitas cardíacas y
del sistema nervioso central, así como el descenso de sarampión, diarreas y neumonías. Romero, M.I.
1994, 23(1):10-14.
Aspectos Embriológicos
Entender el cómo nos vamos a formar, permite a su vez entender cómo ese intrincado
proceso falla y se originan las anomalías congénitas, la fisiología y la fisiopatología se basan
en un desarrollo humano normal. El desarrollo humano, que se inicia cuando se produce la fe-
cundación, es el proceso biológico por él que los organismos vivos atraviesan fases embrio-
narias y fetales menos diferenciadas e inmaduras hasta alcanzar la madurez sexual, repitiendo
el ciclo vital haploide/diploide. En humanos de divide en 4 fases:
~133~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Los distintos agentes que puedan provocar anomalías, ya sean teratogénicos o ambien-
tales, pueden actuar a distintos niveles y llegar a producir distintas aberraciones. La lógica
dice si algo afecta al cigoto rápidamente lo más probable es que dañe todo el organismo y
eventualmente muera, pero a medida que vamos avanzando vamos acortando los períodos de
formación y por lo tanto podemos ir determinando el día y el momento exacto en que ocurrió
una anomalía.
Pregénesis
La pregénesis son todas aquellas fases que incluyen:
•Separación de las células somáticas y germinales en la ontogenia temprana 2 de los pa-
dres.
•Migración de las células madres de los gametos a las primitivas cintillas gonadales.
•Diferenciación de esas cintillas en testículos u ovarios.
•Formación del óvulo y espermatozoide (meiosis).
•La fecundación.
•La carigamia (fusión de pronúcleos masculino y femenino, para formar un ser di-
ploide). Se clasifica en singamia y anfimixis.
Blastogénesis
Es el proceso que va desde la primera división celular hasta el final de la gastrulación,
desde el día 1 al 28 en humanos (primer mes) incluye:
2
Lo que ocurre durante el primer desarrollo embrionario. Al final de la quinta semana, inicios de la sexta, las células germinales
migran desde el mesenterio para llegar a la cresta genital, aquellos que tenían SRY se diferenciaron en hombres y los que no
en mujeres. Desde allá empieza el crecimiento, los varones quedan silentes hasta la adolescencia para iniciar su proceso meió-
tico mientras que en las niñas se inició rápidamente alrededor del tercer mes para quedar detenido en diploteno alrededor del
sépimo mes.
~134~
Capítulo 14 | Anomalías Congénitas
Parte con la migración de este cigoto que se va dividiendo hasta el estado de mórula y
gástrula, para luego implantarse, formar el disco trilaminar, los esbozos de anexos placentarios
y finalmente el embrión trilaminar, con la aparición del tubo neural que es el esbozo del sis-
tema nervioso. La Gastrulación es la condición sin la cual no hay establecimiento de la línea
media: plano imaginario que divide al embrión en 2 mitades derecha e izquierda (por donde
van a migrar las células del ectodermo), segmentación, formación de lateralidad y neurulación.
La línea media es una de las partes más vulnerables del embrión (cientos de mutaciones).
El establecimiento de la línea primitiva, da lugar a la formación de 3 hojas embrionarias:
•Ectodermo: piel y sistema nervioso central.
•Endodermo: sistema pulmonar y gastrointestinal
•Mesodermo: tejidos esquelético, muscular, conectivo y sistema excretor.
La cresta neural origina el cráneo, estructuras del cuello, región conotruncal del cora-
zón, médula suprarrenal, S. Nervioso autónomo.
Estos detalles son fundamentales: en Inglaterra se considera que, mientras el embrión
en desarrollo no concluya la formación del tubo neural, éste no existe aún como un organismo
viviente, sólo la aparición del sistema nervioso condiciona al embrión como ser humano pro-
piamente tal. Por lo tanto, partiendo de este supuesto, se puede intervenir y manipular los em-
briones para investigaciones por ejemplo, antes de la aparición de la gástrula (día 13). Otros
consideran que somos seres humanos vivientes desde la fecundación, y otros consideran que
es durante el nacimiento. En algunas sociedades han establecido por ejemplo, que una persona
no es considerada como tal hasta cumplir los dos años de edad. Este es el caso de los mapu-
ches, que empleaban el término “guagua” para referirse a cualquier infante menor de dos
años, y una vez cumplidos se reemplazaba por el verdadero nombre.
Morfogénesis
Va desde el día 29 al 56 y es donde tenemos un desarrollo morfológico grosero y ter-
mina el proceso de histogénesis antes iniciado (para determinar función final específica de
cada órgano y tejido). Cuidado en valorar ciertas malformaciones pueden tener en alguna oca-
sión origen en blastogénesis (hipospadias, polidactilia postaxial). Este es un período de alto
riesgo de aparición de malformaciones, entonces si uno ve que está alterado un órgano uno
puede asumir que todos los que se estaban formando ese día podrían encontrarse alterados.
Un ejemplo es la formación de la oreja es paralela a la formación del riñón, entonces si un
niño nace con microtia (revise cap. 12), “si bien es una patología que es molesta se puede co-
rregir; lo que nos debe llamar la atención ante esto es que probablemente ese niño tenga una
malformación al riñón ”.
3
3
No se ha encontrado relación significativa entre malformaciones renales y microtia. Marín, C., López, A., Za-
rante, I (2006). Microtia: una malformación olvidada. Etiología genética y estado del arte. 3, 80-90.
Sin embargo, a excepción del papiloma cutáneo pre auricular, en un niño con anomalía en la oreja se debe buscar
dirigidamenteuna alteración renal (solicitar ecotomografia abdominal).
~135~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
A excepción del papiloma cutáneo pre auricular, en general, un niño con anomalía en
la oreja se debe buscar dirigidamente una alteración renal (solicitar ecotomografia abdominal).
Un papiloma preauricular se trata de una anomalía menor producto de una falla en el ecto-
dermo que forma el pabellón auricular. Son habitualmente bilaterales y de carácter familiar.
La clásica asociación a malformaciones renales es muy baja. El problema del papiloma es es-
tético y de la fístula preauricular las infecciones se operan en forma electiva después de los 6
meses.
Teoría del Desarrollo
Heterogeneidad: fenómeno por el que anomalías aparentemente idénticas se producen
por diferentes causas, como mutaciones mendelianas, teratógenos, aneuploidia, causas multi-
factoriales, etc. Ello identifica las unidades dismorfogenéticas del embrión: todos los compo-
nentes morfológicos reaccionan juntos en respuesta a una causa. Son las zonas o campos de
desarrollo Por ejemplo en una unidad o campo de desarrollo tenemos distintas causas intrín-
secas o extrínsecas, da lo mismo; tenemos distintos órganos A B C D que se están desarro-
llando al mismo tiempo, por lo tanto al alterarse, todos aparecen con malformaciones. Los
síndromes clínicos por lo general traducen efectos de unidades del desarrollo, obviamente que
la primera unidad del desarrollo es el mismo embrión, entonces una anomalía ya sea cromo-
sómica o de un monogen, o de impronta, o ya sea por agentes químicos, físicos, biológicos,
van a producir siempre las mismas estructuras que se están desarrollando.
~136~
Capítulo 14 | Anomalías Congénitas
Malformaciones
Se producen durante la formación de las estructuras, es decir, durante la organogénesis.
Pueden dar por resultado la falta completa o parcial de una estructura o alteraciones de su
morfología normal. Las malformaciones son ocasionadas por factores ambientales o genéticos,
o de ambos tipos, que actúan independientemente o en forma simultánea. La mayor parte de
las malformaciones se originan durante la tercera a la octava semana de la gestación. Ver Fi-
gura 2.
Figura 2. Ejemplo de malformación. Niños con paladar hendido. El paladar se forma entre la sexta y novena
semanas del embarazo. Un paladar hendido se produce cuando el tejido que forma parte del techo de la boca no s
fusiona correctamente. Algunos recién nacidos presentan hendiduras en la parte anterior y posterior del paladar.
Otros solo tienen una parte del paladar hendida. Human Molecular Genetics, 1999, Vol. 8, No. 10 Review
Disrupciones
Provocan alteraciones morfológicas de las estructuras una vez formadas y se deben a
procesos destructivos. Los accidentes vasculares que conducen a atresias intestinales y los de-
fectos producidos por bandas amnióticas son ejemplos de factores destructivos que producen
disrupciones. Es importante porque es defecto mecánico que no se repite entonces uno puede
dar un consejo genético y decirle a la paciente que el caso fue algo fortuito y suerte, pero que
mientras se cuide será algo que no volverá a ocurrir.
Deformaciones
Obedecen a fuerzas mecánicas que moldean una parte del feto durante un período pro-
longado. Sin embargo la estructura del pie es normal y los genes para formar ese pie también
son normales, tiene todos los huesos y estructuras sólo que están puestos en una posición anó-
mala; es reversible, con terapia kinésica y rara vez con cirugía son niños que se recuperan. El
pie zambo o pie bot, que se debe a la compresión en la cavidad amniótica, es un ejemplo. Con
frecuencia las deformaciones afectan al sistema músculo esquelético y pueden ser reversibles
en el período postnatal. Ver Figura 3.
El pie bot corresponde a una compleja deformación congénita del pie, caracterizada por
la existencia de cuatro deformidades simultáneas: equino, varo, aducto y cavo. Está conside-
rado dentro del grupi genérico del llamado pie zambo. Se define como tal a aquel que presenta
algún grado de deformidad en la estructura arquitectónica de su esqueleto. Se incluyen en este
~137~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
grupo el pie plano-valgo, el pie cavo o equino, etc. el pie bot, es por tanto, una variedad de
pie zambo, que muestra todas las deformaciones posibles dentro de un pie.
Figura 3. Ejemplo de deformación. Bebé pie zambo. Es una deformación relativamente frecuente, y conforman,
junto a la luxación congénita de la cadera y la escoliosis, el grupo de las más destacadas deformaciones esquelé-
ticas del niño. BMJ 2010;340:c355 (2010 February).
Síndrome
Se refiere a un grupo de anomalías (malformaciones, disrupciones, deformaciones) que
se presentan al mismo tiempo y tienen una etiología específica en común. Este término indica
que se ha hecho el diagnóstico y que se conoce el riesgo de recurrencia.
Asociación
Se refiere a la aparición no aleatoria de dos anomalías o más, que se presentan juntas
con mayor frecuencia de lo que cabría esperar por probabilidad únicamente, pero cuya etiolo-
gía no ha sido determinada.
Extraído de Dr. Richard, J. (2010). Guía para entender el Síndrome de Pteiffer. Children´s Craniofacial Association, Dallas,
5
TX.
~138~
Capítulo 14 | Anomalías Congénitas
~139~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
embrionarias en general; la displasia es la anomalía de una sola de ella, por ejemplo la dis-
plasia esquelética: la extremidad se forma completa, los músculos, los vasos, los nervios de
esa pierna son normales pero el esqueleto es anormal y al ser anormal se traduce en una pierna
anormal.
¿Por qué dentro de las anomalías se cuentan las disrupciones o deformaciones si se
tratan de procesos azarosos?
Porque son alteraciones de tipo mecánicas o vasculares, no solamente las bandas am-
nióticas producen disrupciones.
Un fenómeno trombomebólico en el que pasan coágulos a la sangre a través de la pla-
centa pueden provocar microinfartos en una zona impidiendo su desarrollo y eso se ve con
bastante frecuencia.
El embarazo es un estado pro-coagulante, la mujer debido a la compresión abdominal,
el exceso de peso y a los cambios hormonales tienen una elevación de sus factores coagulantes
y tienden a hacer trombosis venosa y a veces pasan al feto. Uno en un síndrome puede tener
presente todas las cosas, tenemos el caso del síndrome de Down donde todas las malforma-
ciones son de tipo genéticas, pero hay otros síndromes donde podemos encontrar malforma-
ciones asociadas a disrupciones.
~140~
Capítulo 14 | Anomalías Congénitas
Autosómicas
-Dominantes: Acondroplasia; Displasia Tanatofórica, Osteogénesis Imperfecta
-Recesivas: Smith-Lemli-Optiz; Fibrosis Quística
Ligadas al X
-Dominantes: X frágil; Incontingencia Pigmenti
-Recesivas: Distrofia Muscular de Duchenne
Cromosómicas (6%)
Numéricas
-Ganancia o pérdida de cromosomas: Trisomía 13, 18,21, Síndrome de Turner.
-Poliploidías
Estructurales (Balanceadas/desbalanceadas)
-Translocaciones (recíprocas/Robertsonianas)
-Trisomías parciales
-Deleciones
-Cromosomas en anillo, marcadores, isocromosomas, inversiones
-Anomalías submicroscópicas (Síndrome de microdeleciones, translocaciones subteloméricas)
Ambientales (10%)
~141~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Cómo se ve en la imagen (Figura 6), el 50% de las anomalías congénitas tiene una causa
desconocida. Un 10% corresponde a causas ambientales. Multifactoriales, un 26,5% (efecto
umbral). Monogénicas alrededor del 7,5% y cromosómicas alrededor del 6%, en un país des-
arrollado como puede ser EE.UU., Canadá.
La fenitoína es un anticonvulsivante que se utiliza principalmente en los epilépticos.
Los retinoides están en las cremas.
Con respecto al Herpes Simple, se refiere a primoinfección (o sea contraer el virus por
primera vez, porque el herpes como varios virus una vez dentro del cuerpo se copia en el DNA,
entonces una vez adquirido no se va más). En nuestro país la taza de primoinfección por virus
herpes es alrededor del 98,99%, la probabilidad de encontrar una mujer que sea virgen al virus
herpes en nuestro país al momento de que se embarace, aunque se embarace a los 12 años, es
prácticamente nula.
La talidomida es un antihemético que se usó durante bastante tiempo para evitar las
náuseas y vómitos en el embarazo, produce la focomelia.
El ácido Valproico que es un anticonvulsivante los cumarínicos que son anticoagulantes y mu-
chos fármacos.
Teratogéno
Se define como un agente exógeno (radiaciones, sustancias químicas, agentes biológi-
cos, deficiencias nutricionales y otros factores ambientales) o endógeno (metabólicos producidos en
exceso por la madre, el feto o ambos) que tiene la capacidad para producir durante el desarrollo
embrionario o fetal malformaciones congénitas o defectos funcionales. Ver Figura7.
Diagnóstico Prenatal
Actividades prenatales que tienen como objetivo el diagnóstico de un defecto congénito, in-
terpretado como una anormalidad al momento del parto.
¿Por qué?
El Feto como Paciente
•Si reconocemos al embrión-feto su calidad de persona humana.
•Reconocemos también su derecho a recibir medicina de acuerdo a los más altos estándares.
~142~
Capítulo 14 | Anomalías Congénitas
~143~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Muchas veces estas anomalías no son inviables y esa diferencia va a depender de donde
nazca, o de la preparación que uno tenga porque no va a dar lo mismo que un niño que va a
nacer con mal formaciones nazca en el pueblito más recóndito a que vaya a nacer en una hos-
pital en Santiago con una unidad de cuidados intensivos adecuada.
Desde que ocurre la fecundación comenzamos a considerar que lo que se está desarro-
llando es un ser humano y un paciente.
Varios estudios muestran un impacto positivo en el resultado perinatal, fundamentalmente en
cardiopatías.
~144~
Capítulo 14 | Anomalías Congénitas
La pareja con riesgo elevado de tener descendencia con una anomalía congénita mayor, tiene
las siguientes opciones:
La mayoría de los niños que nacen con malformaciones no provienen de los grupos con fac-
tores de riesgo.
Técnicas de diagnóstico Prenatal
No invasivas:
•Tamizaje bioquímico de cromosomopatías.
•Tamizaje ecográfico de cromosomopatías y defectos estructurales.
•Diagnóstico prenatal en DNA libre fetal
A. TRIPLE MARCADOR
Alfa Feto Proteína.
Gonadotrofina Coriónica Humana.
Estriol no conjugado.
~145~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
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Capítulo 14 | Anomalías Congénitas
solo en sus primeros meses de vida, por lo tanto si la traslucencia nucal está afectada se puedepensar en
un síndrome de Down, Turner u otros). Recientemente el estudio del edema retronucal (figura 8)
o presencia de hueso nasal en ecografía antenatal permite determinar el riesgo de Trisonomía del par
21.
patía.
• Edema nucal ( ≥ 6 mm )
• Braquicefalia
• Quiste de plexo coroideo
• Golf – balls (Corte de cuatro cámaras cardíacas)
• Ectasia piélica
• Hiperrefringencia intestinal
• Húmero y fémur cortos
• Clinodactilia
• Sandal - Gap
• Defecto estructural fetal
~147~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
~148~
Capítulo 14| Anomalías Congénitas
tiempo real) para el estudio de las secuencias de DNA, permite además la cuantificación del
DNA estudiado (Manuelpillai, Endocrinol, 2001, Vandesompele, Genome, 2002, Jones, Mol
Hum Rep., 2002, Casagrandi, Mol Hum Rep., 2003, Muttukrishna, Mol Hum Rep., 2005).
Determinación del sexo fetal por estudio de DNA fetal libre en sangre materna. La ma-
yoría de los protocolos estudian la secuencia SRY: la positividad de la prueba indica el origen
fetal del ADN estudiado. Indicado fundamentalmente en gestantes con riesgo de transmitir
afecciones monogénicas con patrón recesivo ligado al cromosoma X.
• Distrofia Muscular de Duchenne.
• Hemofilia.
• Hiperplasia adrenal congénita.
~149~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Estudios genéticos:
Cariograma
Indicaciones para realizar un Cariograma en periodo prenatal:
•Edad materna mayor de 35 años.
•Triple test alterado.
•Oligoamnios (poco líquido amniótico) – Polihidramnios (mucho líquido amniótico).
El liquido amniótico es la orina del feto, este es deglutido y pasa del abdomen fetal a través
de la arteria umbilical hacia la madre. Si se tiene por ejemplo una anomalía en el esófago va
a tener polihidramnios, porque no deglute suficiente líquido amniótico. Si hay una anomalía
a nivel renal, no orina, por lo tanto no produce líquido amniótico y por lo tanto tiene oligo-
amnios.
•RCIU.
~150~
Capítulo 14 | Anomalías Congénitas
Indicaciones Discutidas:
•Antecedente de abortos a repetición. (algunos hablan de 3 abortos, otros de 2)
•Antecedente de mortinato previo.
•Ansiedad materna.
Estudios genéticos
•FISH (hibridación in situ en fluorescencia)
•PCR (polimerase chain reaction)
~151~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
~152~
Capítulo 14 | Anomalías Congénitas
Lecturas recomendadas
• Passarge, E., (2004), Genética texto y atlas. Editorial Panamericana. 2da Edición. Buenos
Aires. Argentina.
• Farreras, R., (2009), Medicina Interna. Capítulo de genética. Editorial Mc Graw Hill. 17a
Edición. Buenos Aires. Argentina.
• Aase, J.M., (1990), Diagnostic Dysmorphology. New York.
• Hall, J.G., (1995), Handlbook of normal physical measurements. Oxford Univ. Press. New
York.
• Buyse, M.L., (1990), Birth Defects Ecyclopedia. Blackwell Sci Publ. Cambridge.
• Gorlin, R.J., (1990), Syndrome of the Head and Neck. 3ra Edición. Oxford Univ. Press.
New York.
• Jones, K.L., (1997), Smith´s Recognizable Paterns of Human Malformations. 5ta Edición.
Philadelphia.
Recursos en la web
• Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) provides a catalogue of human single gene
disorders: www3.ncbi.nlm.gov/Omim/
• GeneTests/GeneClinics provides excellent reviews of a broad range of genetic diseases and
syndromes: www.geneclinics.org
• National Organization for Rare Diseases (NORD) provides information and links to support
gropus: www.rarediseases.org
~153~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
~154~
15
CAPITULO
Terapia Génica
L
a realidad humana es compleja, ya que son muchos genes los que actúan sobre un rasgo.
La teoría mendeliana no es perfecta, no se cumple para los seres humanos debido a
nuestra complejidad multifactorial, poseemos un conjunto genético mayor y los am-
bientes en que nos desenvolvemos son variados. La enfermedad de una persona está determi-
nada por:
• La predisposición genética (por ejemplo, el sistema inmunológico está determinado
por los genes).
• Ambiente (por ejemplo, el sistema inmunológico puede ser estimulado o deprimido
dependiendo del ambiente en que crezcan los niños).
A pesar de que el sistema inmune pueda ser estimulado, existen enfermedades en que
el organismo sólo es capaz de retrasar su aparición, haciéndose inevitable que la patología se
presente con el avance de la edad del paciente (por ejemplo, la esclerosis múltiple).
~155~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Genética funcional
A medida que avanzan las tecnolo-
gías, ha disminuido el tamaño de los so-
portes sólidos. Gracias al diseño de
soportes sólidos no-porosos que permiten
la miniaturización y la detección fluores-
cente, pueden inmovilizarse de forma au-
tomática hasta 10.000 ADNc en un
soporte microscópico e hibridarlo con
sondas marcadas.
De esta manera se ha llegado a los
microarrays (microarreglos) (ver Figura Figura 1. Chip de microarray. Sobre el soporte se insertan sondas
de ADNc para diferentes genes. Grognux, J. & Reymond, J. (2005).
1), pequeños soportes sólidos sobre los
Substrate microarray for assaying lipolytic enzymes. Department
que se inmovilizan miles de secuencias de of Chemistry and Biochemistry, University of Berne, Switzerland.
diferentes genes en posiciones fijas. Esta Extraído de:
disposición de los arreglos (arrays) per- http://oasys2.confex.com/acs/229nm/techprogram/P832938.HTM
mite comparar genomas de diferentes pa- Revisado el 22 de febrero de 2012.
cientes y observar qué genes se están
expresando en éstos (ver Anexo).
Ejemplo
Para el estudio de una patología en la que están implicados 5 genes, se realiza un arreglo
con muestras de pacientes de estudio y con muestras de pacientes con la patología. Con el
array se espera determinar si los pacientes presentan estas mutaciones dentro de su genoma.
Se obtiene ADNc de ambos grupos de pacientes los que se marcan de la siguiente ma-
nera:
• Rojo: sujeto de estudio.
• Verde: pacientes con la patología.
Después de marcar las muestras, se cargan los ADNc en los soportes que tienen ADN
complementarios para numerosos genes.
Finalmente, en los arrays se obtendrán los siguientes resultados:
• Los puntos rojos corresponderán a fragmentos de ADN de genes que sólo expresó el
sujeto de estudio y no el paciente con la patología. Por lo tanto, este gen estaría mutado en el
paciente con la patología, y no lo expresa. Además, no correspondería a un polimorfismo, ya
que si fuera así, ambos grupos de pacientes deberían expresar el gen.
• Los puntos verdes, corresponderán a genes mutados que sólo expresa el paciente con
la enfermedad.
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Capítulo 15 | Terapia Génica
• Los puntos amarillos corresponderán a genes que se expresan por ambas partes, los
que no estarían afectados en la patología.
• Los puntos blancos corresponderán a genes que ninguno produjo, y puede correspon-
der a que no hay daño o que ambos tienen defectos del mismo gen.
Terapia génica
La terapia génica podría definirse como la transferencia de material génico exógeno a
tejidos u órganos de un individuo para corregir un defecto genético o conferir una nueva fun-
ción biológica con el propósito último de prevenir o tratar una enfermedad.
El objetivo específico que se pretende alcanzar con la terapia génica puede ser muy di-
verso. Abarca desde la restauración o complementación de una función biológica alterada, a
la expresión de proteínas antigénicas como procedimientos de vacunación génica, pasando por
la introducción de genes que aporten o potencien nuevas funciones, el silenciamiento o inhi-
bición de genes, o la introducción de genes o moléculas que permitan la monitorización de
células.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
~158~
Capítulo 15 | Terapia Génica
Tipos de vectores
Los vectores empleados
en terapia génica se pueden cla-
sificar en dos grandes grupos en
función de su naturaleza: a) vec-
tores virales (basados en virus
modificados genéticamente) y b)
vectores físicos o no virales
(resto de los sistemas no basados
en virus).
Vectores virales
Se modifican genéticamente para que no produzcan las proteínas de tipo infectivo, así
como las proteínas para replicarse o las proteínas de la cápside que le permiten reconocer las
células y entrar a sus dianas. Además el ADN o ARN del vector es cortado por enzimas de
restricción con el fin de eliminar zonas patógenas e insertar en el lugar de estas el gen de in-
terés médico. Al “infectar”, el vector inicia mecanismos de trascripción y traducción de pro-
teínas normales, pues sus proteínas patógenas fueron reemplazadas por éstas anteriormente.
Adenovirus
Son virus no desarrollados que contienen ADN lineal de cadena doble. El ciclo infectivo
de los adenovirus puede diferenciarse en dos fases. La primera fase o fase temprana incluye
la entrada del virus en la célula huésped, el transporte del genoma viral al núcleo y la trans-
cripción y traducción selectiva de los genes tempranos. Los sucesos tempranos modulan las
funciones de la célula facilitando la replicación del genoma viral y la transcripción y traduc-
ción de los genes virales tardíos. Los procesos posteriores a la replicación constituyen la se-
gunda fase, durante la cual las proteínas estructurales y el ADN vírico son ensamblados en
viriones 3 .
El genoma adenoviral se puede dividir en dos regiones, dependiendo de que su trans-
cripción sea anterior o posterior a la replicación del mismo. Las regiones de transcripción tem-
prana se denominan regiones tempranas E1, E2, E3 y E4; y las regiones transcritas durante la
fase tardía L1 a L5.
2
Vector es aquel medio transportador que permitirá insertar el material genético de interés en las células del paciente.
3 Virión: partícula viral completa formada por una o más moléculas de ADN o ARN rodeada por una cubierta de proteínas
simple o por cubiertas más complejas que contienen carbohidratos, lípidos y proteínas.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Herpes virus
Contiene dos trozos de ADN bicatenario lineal unidos dando una estructura única lla-
mada molécula L y molécula S. Poseen en sus extremos secuencias repetidas terminales (TRL
y TRS) que son los sitios por los cuales permite unirse a dos moléculas. Mientras que el vector
contiene solo las secuencias víricas TRL y TRS, y ADN de interés.
Permite llevar grandes secuencias de ADN y establece infecciones latentes de larga du-
ración.
Genera una gran respuesta inmune en células del sistema inmunológico; pero es un buen
sistema para el sistema nervioso (en el año 2000, se introdujo el transgen tirosina hidroxilasa,
para producir dopamina en pacientes con Parkinson, lo que se logró por 1 o 2 años).
Retrovirus
Son los virus más primitivos y los más
peligrosos. Corresponden a virus de ARN de
cadena sencilla.
Posee genes que codifican:
• GAG (grupo de específico de antíge-
nos, proteína de la cápside y de la matriz).
• POL (transcriptasa reversa, proteasa,
integrasa).
• ENV (envoltura).
• LTRs (promotor viral).
~160~
Capítulo 15 | Terapia Génica
de esta transformación desde ARN a ADNc bicatenario, el genoma viral entra al núcleo para
poder introducirse en el ADN celular.
Virus Adenoasociado
Es un virus muy pequeño, simple, no autónomo, que contiene ADN lineal de cadena
sencilla. El virus requiere la coinfección con adenovirus u otros para replicarse.
Contiene dos genes:
• REP: codifica proteínas para replicación e integración.
• CAP: codifica tres proteínas estructurales víricas.
Los extremos del genoma comprenden repeticiones terminales (TR) de cerca de 145 nucleóti-
dos, mientras que el vector contiene sólo las secuencias víricas TR que bordean el ADN de
interés. El ADN no se introduce, pero soporta fragmentos génicos más pequeños.
Tabla 1. Uso de vectores virales. Se exponen las principales ventajas e inconvenientes en el uso de
retrovirus, adenovirus, adenoasociados y herpes virus. OFFARM. 2003;22(8):102-108.
Vectores no virales
Liposomas
Se utilizan para que el ADN pueda a travesar las membranas. Deben ser apolares por
fuera y polares en su interior para permitir que el ADN se mantenga dentro. Los liposomas se
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Tabla 2. Protocolos de terapia génica aprobados por la Recombinant DNA Advisory Commitee
(RAC) en Estados Unidos. Se observan las distintas enfermedades en que utilizan tanto vectores
virales como no virales, los genes suministrados y el tejido diana al que están dirigidos. OF-
FARM. 2003;22(10):142-150.
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Capítulo 15 | Terapia Génica
medades, existe una sobreexpresión de cortisol, por lo que se sobreexpresan muchos genes
que deberían expresarse en menor medida, lo que se traduce finalmente en una patología.
A nivel experimental se han planteado 3 respuestas para esta situación:
• Disminuir los niveles de cortisol, insertando una molécula de ADNc que codifique
una proteína que sea capaz de cortar degradar el cortisol y transformarlo a cortisona.
• La segunda opción es crear más receptores de glucocorticoides que secuestren el cor-
tisol impidiendo que se exprese completamente.
• Tercero, se puede generar una quimera de ADNc, con una parte que tenga el receptor
de glucocorticoides de un animal de experimentación, y la parte que se une al ADN del recep-
tor de estrógeno humano. Por lo que todo el cortisol que active a esta quimera, inducirá la ex-
presión del estrógeno (que en este caso tiene acción terapéutica).
Anexo
Figura 4. Preparación de microarrays. Este esquema representa un experimento Figura 5. Visualización de microa-
utilizando un microarray de ADNc, que consta de una rejilla con miles de puntos rrays. Se observan distintos
microscópicos sobre un portaobjetos de vidrio; cada punto contiene sondas de patrones de coloración
ADNc para un gen. Aquí, los investigadores extraen ARNm (cuando los genes correspondientes a la activación
están activos) a partir de dos tipos de células, por ejemplo, células tumorales y cé- génica.
lulas control, y luego marcan las muestras con diferentes tintes fluorescentes.
Nat Mater.2002;1(4):199-201.
Cuando se colocan sobre el microarray, estos transcritos coloreados se unen a sus
sondas complementarias, dejando un registro: rojo para los genes activados en cé-
lulas cancerosas, verde para genes activados en células normales, amarillo para
genes activados en ambos tipos de células. Un color más intenso indica mayor ac-
tividad génica. Cy3: Cianina 3. Cy5: Cianina 5. Long, J. (2011). cDNA array. The
Science Creative Quarterly. Extraído de http://www.scq.ubc.ca/image-bank/ Re-
visado el 22 de febrero de 2012.
Imagen con licencia libre Creative Commons: Long, J.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Lectura Recomendada
• Holsboer, F. (2008). How can we realize the promise of personalized antidepressant medici-
nes? Nature Reviews Neuroscience, 9(8), 638-46.
• Moreno, V. & Solé, X. (2004). Uso de chips de ADN (microarrays) en medicina: fundamentos
técnicos y procedimientos básicos para el análisis estadístico de resultados. Medicina Clínica,
122, 73-79.
• Narvaiza, I., Mazzolini, G., Qian, C., Prieto, J. & Melero, I. (2003). Vectores adenovirales
de primera generación, el vector por excelencia en inmunoterapia génica del cáncer. Inmuno-
logía, 22(2), 225-242.
• Petricoin, E. F., Hackett, J. L., Lesko, L. J., Puri, R. K., Gutman, S. I., Chumakov, K. et al.
(2002). Medical applications of microarray technologies: a regulatory science perspective.
Nature Genetics, 32, 474-479.
• Rozalén, J., Ceña, V. & Jordán, J. (2003). Terapia génica - Vectores de expresión. Revista
de la Oficina de Farmacia, 22(8), 102-108.
• Rozalén, J., Fernández, G. F., Ceña, V. & Jordán, J. (2003). Aplicaciones de la terapia génica.
Revista de la Oficina de Farmacia, 22(10), 142-150.
• Sheridan, C. (2011). Gene therapy finds its niche. Nature Biotechnology, 29(2), 121-128.
~164~
16
CAPITULO
Consejería Genética
U
n determinado fenotipo, que implica un proceso patológico, está dado por las mani-
festaciones clínicas o también por la predisposición al diagnóstico que posee. Este fe-
notipo puede tener un patrón conocido, lo cual nos permite hacer el diagnóstico de
esta enfermedad, o desconocido, caso en estimamos un riesgo empírico. En cambio, si pensa-
mos que es monogénico vemos si el gen está mapeado o si no vemos el patrón de herencia del
rasgo (genealogía) o buscamos el gen en un diagnóstico molecular. Si la enfermedad era de
carácter heterocigoto o heterogéneo tenemos que buscar si la enfermedad es multifactorial,
por ejemplo, para luego estimar el riesgo empírico. O determinar si posee una anomalía cro-
mosómica mayor mediante un estudio de citogenética. Todo esto es para llegar a un diagnós-
tico, realizar un consejo genético y así darles a la vez un pronóstico reproductivo para los
padres.
Todo esto es facilitado por el Proyecto del Genoma Humano, el cual nos permite conocer la
ubicación de muchos genes de muchas enfermedades en cada cromosoma.
Asesoramiento genético:
• Es un proceso de comunicación.
• Relacionado con problemas humanos que está dado por las enfermedades genéticas.
• Tres tipos de actores:
1. El paciente.
2. La familia, que muchas veces forma parte del entorno del enfermo, puesto que
estas enfermedades repercuten en la familia.
3. El equipo de salud.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
volucradas.
Aspectos psicológicos
¿Qué sucede en una familia cuando se presenta por primera vez un individuo afectado por una
enfermedad genética?
•La mayoría de los niños que nacen con una malformación congénita, metabólica o tras
torno de comportamiento comprometen una sorpresa en la familia, desencadenando una
serie de emociones específicas de los padres, como negación, ansiedad, culpa y respon
sabilidad, “autoculpa”, depresión, resentimiento y rechazo.
•Aspectos extra familiares de los padres, la imagen social que los padres tienen frente
a la enfermedad de su hijo.
•De los hermanos del paciente hacia sus padres y el paciente.
•Del equipo de salud hacia el paciente, sus familiares o ambos.
Primero ocurre una Crisis Inicial, donde nace el niño con malformación, el parto es un proceso
fisiológico normal donde la madre espera que le muestren el bebé al instante, al ver la reacción
de los profesionales médicos que tienden a alejar al bebé de la madre, ella nota que hay algo
extraño en toda la situación. Esto representa la Fase de la Desorganización, instante donde la
madre piensa que su hijo murió, nació con una deformación, que le falta un brazo, etc. A la
vez se crea lo mismo en el equipo médico, pues deben decidir si es necesaria la operación del
recién nacido o si éste tiene posibilidades de sobrevida.
Hay veces donde la crisis se vuelve crónica, la enfermedad no es aceptada, no creen que su
hijo no tiene posibilidades de recuperación e insisten en alargar su vida mediante máquinas
ocupando el lugar de menores que en realidad necesiten los equipamientos. Todo esto resal-
tando la negación respecto a la enfermedad.
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Capítulo 16 | Consejería Genética
Esquema Resume n:
La primera fase corresponde a la fase de Negación, “esto no me pasa a mí”, de no querer asu-
mir la responsabilidad ni la culpa del hecho. Este proceso puede generar un sentimiento de
rechazo, que puede llevar la culpa hacia el otro, padre por ejemplo, y también contra el médico
dado que el obstetra no la cuidó, o que no le contó sobre lo que podría pasar. Generalmente la
persona que comunica la información no es el obstetra o pediatra, dado que se pierde la con-
fianza en el médico. A la vez puede suceder que ocurra sobreprotección y exceso de mimos,
dado que les dan mucho amor para que no sufra, esto hace que los hermanos crezcan con re-
sentimientos hacia el hermano afectado, porque ellos se ven dejados de lado, lo que aumenta
que ellos experimenten violencia juvenil, suicidio. La mayoría de los pacientes creen que por
derecho de estar enfermos exigen cosas a la sociedad como que los atiendan antes en hospita-
les.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Muchas veces el sentimiento de rechazo hace que los padres tengan cuidados negligentes con
el niño dado que los empiezan a abandonar de manera física y emocional, no los alimentan
bien o cuando están hospitalizados los dejan ahí, lo que es muy frecuente.
• En todo caso debe obrar con sentido humanista cristiano y adoptando una posición de
Humildad. Muchas veces tiene que ver las necesidades del equipo de salud a la vez.
1. Diagnóstico de certeza y cálculo de los riesgos de recurrencia. Debido al poder que posee
el médico de decir si puede tener hijos o no, o la recurrencia de que tenga otro hijo con mal-
formaciones.
6. Otras medidas: inseminación artificial (la cual se puede hacer en el servicio público
en Chile), diagnóstico preimplantacional, etc.
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Capítulo 16 | Consejería Genética
Diagnóstico de certeza
Aspectos éticos
Una de las finalidades del diagnóstico prenatal es brindar a los padres con alto riesgo la opor-
tunidad de tener hijos no afectados de manera selecta.
Riesgo de caer en prácticas eugenésicas o eutanásicas del tipo espartano, ni mucho menos a
un totalitarismo racista.
CasoN°1
Un médico le informó a su paciente de 25 años de edad como “normal” el resultado de
un cultivo de líquido amniótico (cultivo que estaba informado como contaminado); al nacer, el
hijo presentó una malformación congenita. No se repetió el examen por el elevado costo y se consideró
riesgo realizar una nueva punción amniótica.
Comentario del caso : En este caso el médico, basándose sólo en la edad de la pa-
ciente como demasiado joven para presentar un hijo con alteración congénita, asumió el resultado del exa-
men como un error de laboratorio, siendo lo correcto repetir el examen.
Caso N°2
Una mujer mayor de 35 años, a la cual su obstetra no informó de los riesgos de una
aneuploidía, ni ofreció el diagnóstico prenatal, tuvo un hijo con síndrome de Down. ¿Qué
opina al respecto?
Comentario del caso : se demand ó por negligencia y violación de los derechos
de la paciente. En paciente añosa se debe ofrecer el examen, si la paciente no lo acepta hay que
hacer que firme un papel indicando que acepta los riesgos.
~169~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Caso N°3
Un obstetra encuentra una serie malformaciones durante una ecografía de rutina, situa-
ción que podría hacer que la madre decida abortar, lo cual va en contra de los principios reli-
giosos del médico, por lo que oculta la información. Finalmente se descubre esta situación.
Comentario del caso: hasta el momento no está permitido en nuestro país ningún tipo de aborto..
Corresponde informar sobre la enfermedad, su pronóstico y riesgos, realizar una consejería completa
Caso N°4
En un centro hospitalario se le comunicó a una mujer de 36 años que su amniocentesis
dio positivo para Síndrome de Down, al nacer el niño presenta una estenosis pilórica y una
cardiopatía congénita, ambas anomalías corregibles quirúrgicamente, pero los padres rechazan
la cirugía, el paciente falleció a los dos días. ¿Qué opina al respecto?
Comentario del caso: Para este caso, si la situación atenta con la vida del paciente
y los padres se niegan se puede llamar a un fiscal y pedir la custodia legal para así poder
operarlo.
¿Sería ético y lícito dejar morir a todos los niños con Síndrome de Down y malforma-
ciones cardíacas o estenosis pilórica? Pregunta que se responde caso a caso.
¿Qué debería hacer el médico cuando se detecta una anormalidad cromosómica, cuyo
significado clínico aún no está descrito en la bibliografía? Esta situación se está haciendo ob-
soleta, puesto que con el PGH se saben todos los genes y asociacíón a la mayoría de enfermedades.
¿Qué comentarle a una pareja cuando se encuentra por amniocentesis que su hijo es
YY? ¿A caso se les debe comentar que su hijo podría tener conducta antisocial, cuando aún
se discuten la validez de los estudios psicológicos en estos pacientes? Esto no se sabe, dado
que sabemos que el ambiente influye, por lo que se debería tener un ambiente donde él posea
tranquilidad.
El asesoramiento genético – según Luria- debe hacer un balance entre la ética del co-
nocimiento, o sea, cuánto sabemos de una enfermedad y la ética de la inocencia. La cual puede
plantearse en términos que Dostoievski puso en labios de Ivan Karamazov: “Si el sufrimiento
de los niños sirve para completar la suma de los sufrimientos necesarios para la adquisición
de la verdad, afirmo que la verdad a ese precio no tiene mérito”
Lectura recomendada:
• Passarge Genética texto y atlas, 2th edición
• Emery’s Elements of Medical Genetics 12th edition.
• Jorde, Carey, Bamshad, White. Genética Médica. Segunda Edición, 2000.
• Capítulo de genética de Medicina Interna Farreras-Roznan 14th edición.
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17
CAPITULO
En la Poliposis adenomatosa familiar el 100 % de los pacientes que presentes pólipos van a
desarrollar cáncer, la característica principal de esta poliposis es la aparición de más de cien
pólipos, donde cada pólipo tiene un riesgo aproximado de un 5 % de generar cáncer. Al tener
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
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Capítulo 17 |Genética Molecular del Cáncer de Colon
al cáncer. Más del 50% de las mutaciones se localizan en el exón 15, entre los codones 1.000 y 1.500.
El gen APC está localizado en el cromosoma 5q21, este gen tiene 15 exones, el 15 corresponde a casi
el 80 % del gen y por ende es la mayor propensión de mutaciones encontradas y descritas. Las
mutaciones entre los codones 1.250 y 1.464 se relacionan con la variedad de poliposis diseminada (más
de 5.000 pólipos). Si la mutación está en los extremos, tanto en el 3’ o 5’ esto se asocia directamente
con poliposis atenuada (menos de 100 pólipos)
Screening o Tamizaje
Lo más recomendado es la realización de un screening para gen APC , si no es posible realizar
un test genético la alternativa es un colonoscoscopia, pero es probable que al hacer la sigmoi-
doscopias no se encuentren pólipos o el pólipo no sea visible por esta técnica, por lo tanto
siempre es necesario hacer el tamizaje genético.
Familiares en primer grado de pacientes con FAP deben someterse a screening entre los 10-
12 años de edad.
A partir de los 50 años, estas personas deben seguir las mismas indicaciones que pacientes
con riesgo promedio.
Tratamiento
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
No hay desarrollo de pólipos y la aparición de cán cer es aproximadamente a los 45 años, siendo el
riesgo de cáncer de colon más bajo (80 %) por no haber pólipos. Posee herencia autosómica
dominante con una tem prana aparición del cáncer alrededor de los 45 años. Los pacientes presentan
mutaciones en los genesMMR (DNA mismatch repair).
Se caracteriza por presentar un amplio espectro detumores extracolónicos (endometrio, ovario, estó-
mago, conductos biliares, vesícula, uréteres y piel.
Criterio de Ámsterdam I
•Al menos tres parientes tengan cáncer colorrectal.
•Uno de ellos debe ser en primer grado o al menos dos generaciones consecutivas de-
berían ser afectadas.
•Al menos un caso de cáncer colorectal debe aparecer antes de los 50 años.
•Se debe excluir a FAP.
Criterio de Ámsterdam II
•Al menos tres parientes con Cáncer HNPCC.
•Ser un pariente de primer grado de otros dos.
•Al menos dos generaciones consecutivas deberían ser afectadas.
•Al menos un caso de cáncer HNPCC-RELACIONADO debería ser antes de 50 años.
•FAP debería ser excluido.
Original Bethesda criteria
•Individuos con el cáncer en sus familias debe cumplir primero con los criterios de
Amsterdam.
•Tener al menos dos Individuos con cánceres HNPCC-RELACIONADOS, (tiroideo,
cervical ,etc.) que pueden incluir cáncer sincrónico (tumor aparece al mismo tiempo que apa-
rece el tumor en estudio) o metacronico (aparece posterior al tumor en estudio)
•Individuos con cáncer colorectal y un pariente de primer grado con cáncer colorectal
y/o cáncer HNPCC-RELACIONADO extracolonico y/o una adenoma colorectal; uno de los
cánceres diagnosticados en <50 año de edad, y la adenoma diagnosticada en <40 año de edad.
Revised Bethesda guidelines
•Cáncer colorrectal diagnosticado en un paciente menor de 50 años.
•Presencia de un tumor colorrectal sincrónico o metacrónico o de otro tumor asociado
al HNPCC (colorrectal, endometrial, estomacal, ovárico, pancreático, del uréter y pelvis renal,
del tracto biliar, intestino delgado, cerebro y adenomas de glándulas sebáceas), independiente
de la edad.
•Cáncer colorrectal con histología altamente compatible con MSI (presencia de tumor
infiltrante linfocitario, reacción linfocitaria similar al Crohn, diferenciación mucinosa o en
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Capítulo 17 |Genética Molecular del Cáncer de Colon
•Si un familiar de un paciente cumple con los criterios de Ámsterdam, se debe realizar
análisis de mutaciones en los genes MLH1, MSH2 y MSH6. Se realizan por SSB (Single-
strand DNA binding proteins) y proteína truncada.
•Si los criterios no son cumplidos, pero aún hay sospecha, se debe realizar análisis de
inestabilidad de microsatélites (MSI) o inmunohistoquímica de MLH1/MSH2/MSH6 (hay una
asociación directa con la fallas de estos genes y la alteración en la longitud de los microsaté-
lites).
•Si existe alteración en los microsatélites o pérdida de expresión de algunos de estos 3
genes, se recomienda hacer análisis genéticos (en genes supresores de tumores)(Esquema 1).
•Aquellas personas que cumplen con los criterios de Ámsterdam, pero sin evidencia de
MSI, sugiere síndrome X de cáncer colorrectal familiar.
•Pacientes con riesgo de HNPCC deben realizarse colonoscopías cada 2 años, a partir
de los 20-25 años de edad, y anualmente a partir de los 40.
•Mujeres en riesgo deben realizarse biopsias anuales mediante aspiración endometrial
y ultrasonografía transvaginal para visualizar los ovarios, a partir de los 20-25 años.
•Aquellos pacientes portadores de mutaciones deben recibir consejería respecto de la
colectomía parcial con anastomosis ileorectal.
•A las mujeres se les informa respecto de la histerectomía y ovoforectomía bilateral
profilácticas. Sin embargo hasta la fecha no hay consenso respecto de estas medidas profi-
lácticas.
•Clásico ejemplo de una familia con síndrome de Lynch, en que es padecido por el se
desarrolla en algunos de los hijos y nietos.
~175~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
•Este grupo incluye a los síndromes de Peutz-Jehgers, Poliposis juvenil, Cowden, Ban-
nayan-Riley-Ruvalcaba y Poliposis hereditaria mixta, entre otras. Casi todos son de herencia
autosómica dominante, sin embargo, los genes supresores de tumores tienen herencia autosó-
mica recesiva, en la mutación de APC no se sigue la regla, porque se cree que hay una teoría
en que si se trunca APC se alterarían las proteínas normales, por lo que bastaría una mutación
para desarrollar la patología.
•Se caracterizan por la presencia de pólipos hamartomatosos.
•La mayoría de ellos están asociados con riesgo de desarrollar carcinomas gastrointes-
tinales y extraintestinales.
•Los síndromes de Cowden (CS) y Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS) se producen por
mutaciones en la línea germinal del gen supresor de tumores PTEN/MMAC1.
•Los pacientes tienen riesgo de desarrollar cáncer de mama, tiroides y uterino.
Poliposis Juvenil (JP)
•Se hereda de forma autosómica dominante al menos en el 30% de los pacientes y su
incidencia es de 1:100.000.
•Los pacientes desarrollan pólipos colorrectales hamartomatosos, que se caracterizan
por la presencia de criptas dilatadas.
•Posee menor número de pólipos que FAP y el curso de la enfermedad es menos ma-
ligno.
•El diagnóstico se realiza cuando hay ≥ 5 pólipos hamartomatosos en la zona colorrec-
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Capítulo 17 |Genética Molecular del Cáncer de Colon
•Entre 40-60% de pacientes con JP ten- drían mutaciones en los genes SMAD4
(18q21) y BMPR1A (10q22). (Smad4 está asociada aAPC y las β-cateninas).
•Mutaciones en el gen ENG (endoglina), un receptor accesorio para TGF-β, también se
encuentran en JP.
•Mutaciones dentro del gen STK11 (LKB1) estarían presentes en casi el 70% de los
pacientes con JP.
•LKB1 también está mutado en PJS y su rol sería regular proliferación celular y creci-
miento, probablemente mediante la inducción deapoptosis.
•La fosforilación de LKB1 por PKA esesencial para la supresión del crecimiento celular.
•LKB1 también es un sensor del estrés energético y la privación de nutrientes.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
STK11 (LKB1) corresponde a un sensor energético; si en una célula hay altos niveles de AMP la
célula carece de energía y necesita reactivar la glicolisis. Altos niveles de AMP indican que metabóli-
camente la célula está saturada. LKB es un precursor para activar a la AMPK y también por
AMP, por lo que se tiene una vía para activar TSC2, este gen a su vez está rela-cionado con síndromes
proteicos, del crecimiento, y proliferación celular. Esta vía se encuentra alterada en PJS y en Poliposis
Juvenil
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Capítulo 17 |Genética Molecular del Cáncer de Colon
Pacientes y Métodos
Se analizaron 39 pacientes chilenos con FAP, pertenecientes a 24 familias con registro de cán-
cer colorectal hereditario. El tamizaje del gen APC fue realizado por SSCP y test de proteína
truncada (PTT).La amplificación por PCR cubrió secuencias codificantes y uniones intrón-
exón de los exones 1-14 y segmentos parciales del exón 15.En aquellos fragmentos que pre-
sentan mutaciones se realizó secuenciación automática. Las mutaciones fueron nombradas de
acuerdo a la nomenclatura propuesta por la Human Genome Variation Society.
Conclusiones
•Se detectaron mutaciones en el gen APC en 21 de las 24 familias con FAP que fueron
evaluadas (87%). Un 13 % se escapa a eso. Sólo 3 familias sin mutaciones en este gen fueron
identificadas, correspondientes al 13 %. En estas 3 familias se debería analizar la presencia
de mutaciones en el gen MYH, responsable de una forma atenuada de FAP.
•El exón 15 presentó 14 mutaciones distintas, siendo la más frecuente c.3927-3931de-
lAAAGA. Esta mutación crea un codón de término prematuro en la posición 1312.
~179~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Bevacizumab
•Bevacizumab (Avastin®) es un anticuerpo monoclonal recombinante diseñado contra
VEGF.
•Inhibe la angiogénesis tumoral, impidiendo el crecimiento y metástasis del tumor.
•Se utiliza en combinación con el régimen FOLFIRI, FOLFOX o XELOX entre otros.
•Algunos estudios sugieren que la administración conjunta de bevacizumab y cetuximab
sería beneficiosa para los pacientes.
•Se administra como infusión intravenosa una vez cada 2 semanas.
La ventaja es que es independiente a mutaciones en K-ras, todas las terapias se usan en con-
junto
Algunos trabajos dicen que la terapia dual es muy efectiva y que otras disminuyen su efecto.
Bevacizumab se une al EFG e inhibe esta vía, si bloquea la angiogénesis no hay crecimiento
del tumor.
~180~
18
CAPITULO
Introducción a la Farmacología:
Historia
L
a farmacología es la ciencia biológica que estudia las acciones y propiedades de los
fármacos en los organismos. Por lo tanto, un fármaco es, en sentido amplio, toda sus-
tancia química capaz de interactuar con un organismo vivo y, en sentido más restrin-
gido, es toda sustancia química utilizada en el tratamiento, curación, prevención o diagnóstico
de una enfermedad, o para evitar la aparición de un proceso fisiológico no deseado.
La farmacología es una ciencia transversal, ya que no existe especialidad que no de-
penda de fármacos en sus tratamientos. Esta ciencia se divide en farmacología general y far-
macología especial o específica. La farmacología general abarca las bases biológicas por las
cuales funcionan los fármacos específicos, mientras que la farmacología especial o específica
estudia los fármacos según su sitio de acción.
Historia
El premio Nobel Albert Szent-Györgyi expresó: “Si queremos ver lo que hay ante nos-
otros, debemos mirar para atrás”. Es un llamado sabio a prestar atención a la historia en todo
momento. En este capítulo sólo se pretende brindar algunos elementos históricos del desarrollo
de la farmacología como ciencia.
Dentro del desarrollo como especie, el ser humano ha convivido con bacterias, hongos
y protozoos, en comunidad y sinergia, si este equilibrio se pierde se producen patologías ge-
nerando, por ejemplo, grandes epidemias. El hombre ha desarrollado estrategias para enfrentar
estos desequilibrios que se producen y que afectan a la salud de la especie. Dentro de los pri-
meros registros de una civilización que se dedicó a la farmacología como intentos para man-
tener el equilibrio, están los papiros de Ebers, un tratado de farmacología de 1500 años de
antigüedad tallado en piedra. Es uno de los más largos documentos escritos encontrados del
antiguo Egipto, con 877 apartados que describen numerosas enfermedades en varios campos
de la medicina (oftalmología, ginecología, gastroenterología, entre otras) y las correspondien-
tes prescripciones, así como un primer esbozo de la depresión, respecto al campo de la psico-
logía (primera civilización en considerar la depresión desde un punto de vista clínico). Detalla
el uso de extractos de insectos, manejo de minerales y de pacientes.
Se puede dividir la historia de la farmacología en 3 grandes épocas: Edad Antigua, Edad
Media y Edad Moderna (siglos XVI, XVII, XIX, XX).
Edad Antigua
El empleo de plantas o sustancias de origen animal con fines curativos data del Paleo-
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
lítico, durante la cual se utilizaban también conjuros y ritos mágicos, aliándose a un fortísimo
componente psicológico del paciente, lo que daba lugar a la medicina primitiva.
Más tarde, las civilizaciones que más aportaron al desarrollo de la medicina occidental
se ubicaron en el valle del Nilo y la planicie del Tigris y Éufrates. Las escrituras de conoci-
miento médico más antiguas se encontraron en Mesopotamia, constituidas por tablillas de ar-
cilla grabadas en escritura cuneiforme; allí se describe el uso de plantas como la cassia, el
tomillo y la adormidera. En el código de Hammurabi (1760 a.C.) aparece descrito el regaliz
como un expectorante y saborizante.
Siglos más tarde en Egipto se escribió el Papiro de Ebers (1500 a.C.). En él se describen
una serie de recetas (como aceite de ricino, escila, opio y sulfato de cobre). Así es como ambas
civilizaciones, la egipcia y mesopotámica, en forma paralela desarrollaron la farmacología.
Si seguimos avanzando en el tiempo, nos encontramos con Alcmeón de Crotone (500
a.C.) un filósofo pitagórico dedicado a la medicina, quien realizó las primeras disecciones en
animales e inició la farmacología experimental.
Posteriormente Hipócrates de Cos (460-370 a.C.), destacado médico griego considerado
por muchos como el “padre de la medicina” en reconocimiento a sus importantes y duraderas
contribuciones a esta ciencia, se le atribuye la creación del “Corpus Hippocraticum”, un con-
junto de escritos médicos que abarca más de mil páginas y en el que se detallan terapéuticas
basadas en aprovechar las fuerzas naturales del organismo, sumado a algunos medicamentos
como opio, escila, raíz de granado, azufre, arsénico. Lo interesante de Hipócrates es que por
primera vez alguien intenta tratar la enfermedad mezclando productos naturales y los aspectos
emocionales del paciente, a lo que él llama “terapéutica para aprovechar las fuerzas naturales
del organismo”, lo que tiene se relaciona con la farmacología moderna. Entre la simbología y
los cultos antiguos destaca la vara de Asclepio (Esculapio para los romanos), antiguo símbolo
griego asociado con la astrología y la curación de enfermos mediante medicina (300 a.C.).
Otro aporte significativo lo hace Teofrasto de Eresos (370-285 a.C.), el discípulo más
prominente de Aristóteles, quien realizó la primera clasificación de las plantas medicinales.
En el siglo I a.C. Crátevas (124-64 a.C.) escribió de venenos y contravenenos, y Aulo
Cornelio Celso (25 a.C. a 50 d.C.), enciclopedista romano, realizó la primera clasificación de
medicamentos de acuerdo a su acción (purgantes, vomitivos, diuréticos, sudoríferos, narcóticos
y estimulantes). Corresponde también mencionar a Galeno (130-201 a.C.), considerado el pri-
mer médico griego que se dedica principalmente a la farmacología.
En América del Sur y Asia las civilizaciones Inca, Maya, Azteca y China desarrollaron
sus propias técnicas de sanación, basados en productos naturales.
Edad Media
Edad “oscura” donde los científicos, acusados de herejes, son condenados a muerte de-
teniendo el progreso de la farmacología. Las pestes no se controlan, generando como conse-
cuencia numerosas muertes. La religión adquiere gran influencia, provocando un
estancamiento en el avance de las ciencias médicas (San Antonio, San Eloy, San Jorge).
Entre los personajes más destacados de la época encontramos a Tralles (525-605 d.C.)
y Pablo de Egina, médicos del Imperio Bizantino; Rhazes (850-923 d.C.), también conocido
como Al-Razi. Famoso es su Kitab-el-Mansuri, “El libro de Mansur”, un conciso manual de
medicina que prestó valiosos servicios en la enseñanza. Destaca también Avicena (980-1037
d.C.), médico y filósofo persa, reconocido por “El canon de medicina”, una obra de 50 partes
~182~
Capítulo 18 | Introducción a la Farmacología: Historia
Edad Moderna
Siglo XVI
Leonardo Fuchs (1501-1566), médico farmacognosta alemán, describe las plantas me-
dicinales; Valerius Cordus (1515-1544), farmacéutico, médico y botánico alemán, hace un im-
portante aporte a la farmacología a través de su farmacopea “Dispensatorium”; y Paracelso
(1493-1541), alquimista, médico y astrólogo suizo, hace uso de sustancias químicas en el tra-
tamiento de las enfermedades.
Siglo XVII
Esta etapa la farmacología se orientó al uso de plantas en los tratamientos. Robert Tal-
bot (1642-1681) y Thomas Sydenham (1642-1689), preferían el uso de las plantas frente al de
minerales, de acción más específica aunque menos radical que éstos; Jean Adrien Helvétius
(1661-1681), célebre médico francés, destacado por haber descrito y divulgado las propiedades
eméticas de la planta brasileña ipecacuanha o ipeca; William Withering (1741-1799), médico,
geólogo, químico y botánico británico, descubrió la sustancia activa de las hojas de la dedalera
(Digitalis purpurea), la sustancia activa es actualmente conocida como digitalis y se utiliza
en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y en el tratamiento de las arritmias;
Gerard van Swieten (1700-1772), medico holandés famoso por su tratamiento para pacientes
con sífilis con el licor que lleva su nombre (licor de Swieten), una solución alcohólica con un
sublimato de mercurio. Destacan también Thomas Dover (1660-1742; médico alumno de
Sydenham) y Thomas Quincey (1785-1859; periodista y escritor británico), quienes realizaron
importantes aportes al dedicarse al estudio del opio, del cual proviene la morfina, entre otras
drogas.
Siglo XIX
Serturner (1784-1841), farmacéutico alemán, aísla la morfina (derivado del opio). Pie-
rre Joseph Pelletier (1788-1842), naturalista y químico francés, aísla la estricnina (alcaloide
toxico); J. B. Caventou (1795-1877) aísla la quinina; Friedrich Wholer (1800-1882) sintetiza
urea; Alexander Wood (1817-1882) creador de la aguja hipodérmica; Wells (1815-1848), Mor-
ton (1819-1868), Jackson (1805-1880) y Long (1815-1848) desarrollaron la anestesia por in-
halación; Francois Magendie (1783-1855) establece la farmacología como ciencia
experimental; Claude Bernard (1813-1878), estudia las propiedades del curare, estricnina, ni-
cotina, alcaloides del opio, anestésicos generales y cloral.
Siglo XX
En 1900, John J. Abel (1857-1938) aísla la adrenalina. En 1910, Paul Ehrlich (1854-
1915) crea el salvarsán o arsfenamina, utilizada en el tratamiento de la sífilis, gracias a lo
cual en 1908 recibe el premio Nobel. En 1921, Banting (1891-1941) y Best (1899-1978) aíslan
la insulina; en 1926, John J. Abel obtiene insulina pura. En 1929, Alexander Fleming (1881-
1955), descubre las propiedades de la penicilina; y en 1935 Gerhard Domagk (1895-1964),
descubre que la sulfonamida Prontosil era efectiva contra las infecciones causadas por estrep-
tococos.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Así es como en el siglo XX los nuevos aires de la química sintética empezaron a revo-
lucionar la industria farmacéutica y, con ella, la ciencia de la farmacología. Cada fármaco que
aparecía representaba un nuevo desafío para los farmacólogos y fue entonces cuando la far-
macología alcanzó verdaderamente su identidad y su estatus entre las ciencias biomédicas.
Simultáneamente a esta ingente proliferación de moléculas terapéuticas (obtenidas fun-
damentalmente por los químicos), también avanzaba rápidamente la fisiología, sobretodo en
relación a mediadores químicos. En este periodo se descubrieron muchas hormonas, neuro-
transmisores y mediadores inflamatorios, y se observó que la comunicación química desem-
peña un papel esencial en casi todos los mecanismos reguladores de nuestro organismo; todo
esto originó un enorme campo de
interés común entre la fisiología y
la farmacología. También a princi-
pios del siglo XX emergió la bio-
química como una nueva disciplina
científica independiente y el descu-
brimiento de las enzimas y el estu-
dio de las vías bioquímicas
aportaron nuevos datos para el co-
nocimiento de los efectos de los
fármacos.
Observando el diagrama de
la farmacología basado en este
breve repaso a su historia (ver Fi-
gura 1), se comprueba que es una
especialidad que ha evolucionado
desde los antiguos remedios pre- Figura 1. El desarrollo de la farmacología. A medida que han pasado los
científicos hasta su aprovecha- años la farmacología, que comenzó como simples remedios
miento comercial a partir del siglo precientíficos, ha obtenido respetabilidad como disciplina científica y
XVII y que obtuvo la respetabili- continúa avanzando junto al desarrollo de la tecnología.
dad como disciplina científica tan
pronto como fue posible en el siglo
XIX.
Fármaco: Se refiere a cualquier sustancia activa (no alimenticia) de origen natural (ve-
getal, animal o mineral), semisintética o sintética que interactúa con organismos vivos para
modificar un proceso o respuesta biológica y producir así, un efecto farmacológico. La mayo-
ría de los fármacos modifican, pero no crean nuevas funciones celulares. Es importante des-
tacar que existen muchos fármacos que no son agentes terapéuticos, pero producen efectos
~184~
Capítulo 18 | Introducción a la Farmacología: Historia
Clasificación de la farmacología
Existen variados enfoques que se pueden dar a la clasificación de farmacología y nu-
merosas las posibles subdivisiones (ver Figura 2). A continuación se entrega una aproximación
de algunas de éstas:
~185~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
~186~
Capítulo 18 | Introducción a la Farmacología: Historia
laboral, hospitalización, duración del tratamiento, coste de las reacciones adversas, etc.).
Terapia génica: Es una nueva forma de medicina molecular, surgida como consecuen-
cia del avance en el conocimiento de la farmacogenética y de la genómica. Consiste en la in-
troducción de un gen en determinadas células o tejidos con el fin de que su expresión corrija
la enfermedad causada por la alteración de dicho gen (ver Capítulo 15 - Terapia génica).
~187~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Dogma de la farmacología
El dogma en el que se basa la farmacología es: dosis - nivel plasmático - efecto.
Dentro de este dogma, la dosis tiene directa repercusión con la toxicidad y el rango te-
rapéutico (ver Figura 3), al igual que la capacidad metabólica del individuo que incide en el
nivel plasmático logrado, para así finalmente obtener un efecto (sea benéfico o no).
Toxicidad
La administración de un fármaco
puede producir un efecto terapéutico sobre
el paciente, en este caso buscado, lo que
se denomina efecto terapéutico, pero tam-
bién puede conducir a la aparición de
otros efectos no deseados. Ocasional-
mente, estos efectos pueden resultar noci- Figura 3. Toxicidad y rango terapéutico. Curva de concentración
vos para el paciente. Se habla entonces de vs. tiempo que muestra la relación entre el rango terapéutico a una
efectos tóxicos o de reacciones adversas a concentración determinada y la toxicidad de un fármaco cuando
fármacos. esa concentración es superada.
~188~
Capítulo 18 | Introducción a la Farmacología: Historia
Cada fármaco posee un margen por sobre el cual se vuelve tóxico, es de vital impor-
tancia tener esto presente al momento de administrar los medicamentos, ya que se debe con-
siderar la cantidad y la separación en el tiempo entre cada dosis, además de tener presente
posibles interacciones con otras sustancias ingeridas.
Rango terapéutico
Este rango define las concentraciones séricas que se consideran pueden resultar eficaces
y con una toxicidad aceptable. Por debajo de este límite, el paciente no responde adecuada-
mente y por encima, desarrolla efectos tóxicos.
• Alcaloide: Sustancia química con uno o más átomos de nitrógeno. Se producen en el cuerpo
humano y no se tiene idea para que son producidas, con el tiempo se ve si tienen efectos po-
sitivos o negativos. Se da el caso en el metabolismo de la dopamina, donde se produce un al-
caloide que produce Parkinson en las personas.
• Analgésico: Medicamento que produce ausencia o disociación del dolor.
• Anestesia general: Estado en el cual se produce pérdida total de la sensación en todo el
cuerpo (útil en cirugías o para reducir dolor exacerbado).
• Anestesia local: Pérdida de sensación en un área limitada del organismo.
• Anestésico: Sustancia que produce la ausencia de estesia (sensación) o de dolor.
• Antihelmíntico: Fármaco utilizado contra parásitos intestinales. Sinónimos: vermífugo, ver-
micida.
• Antipirético: Sustancia que reduce la fiebre, es decir abate la temperatura, pero no la reduce
más de lo normal.
• Antitusígeno: Fármaco utilizado para inhibir o controlar la tos.
• Bactericida: Sustancia química que elimina bacterias.
• Bacteriostático: Inhibe el crecimiento y reproducción de las bacterias.
• Desinfectante: Sustancia química que se aplica a la superficie inanimada, para abatir el nú-
mero de bacterias o para destruirlas completamente, no aplicable a seres vivos. Sinónimo de
antiséptico y germicida.
• Dosificación: Determinación y regulación de la dosis.
• Dosis: Cantidad necesaria para provocar la respuesta terapéutica deseada en un paciente.
• Eutanásico: Medicamento utilizado para inducir la muerte.
• Expectorante: Medicamento utilizado para eliminar las secreciones del tracto respiratorio
superior.
• Hemostático: Medicamento utilizado para el control de la hemorragia.
• Hipnótico: Medicamento que induce sueño, donde el paciente puede ser despertado.
• Narcótico: Medicamento que deprime el sistema nervioso central.
• Posología: Estudia la dosificación médica del fármaco.
• Pesticida: Sustancia utilizada para el control de plagas de insectos o animales. Incluye in-
secticidas, herbicidas, fungicidas, nematocidas y rodenticidas.
• Quimioterapia: Trata de los fármacos que inhiben selectivamente o destruyen a los agentes
infecciosos específicos de las enfermedades.
• Sedante: Medicamento depresor del sistema nervioso central que se utiliza para producir en
~189~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Desarrollo de fármacos
Antes de aplicar un fármaco, éste debe pasar por 2 procesos, divididos en estudios pre-
clínicos y clínicos. En los estudios preclínicos se estudia reacción en cultivos celulares, teji dos, luego
pasa a animales menores (por ejemplo ratas), seguido de animales mayores (por ejemplo primates),
con lo que termina el estudio preclínico. Cuando un fármaco nuevo posee la autorización
gubernamental para su investigación en humanos, se inicia el estudio clínico a través de las siguientes
fases de investigación:
FASE I: Los estudios son realizados principalmente en un pequeño grupo de voluntarios
sanos (20-80), por investigadores capaces de evaluar datos farmacológicos y toxicológicos.
Los objetivos principales de esta fase son: a) revisar la seguridad al valorar la presencia de
efectos dañinos, b) la tolerabilidad al establecer los límites probables de valores de dosis clí-
nicas seguras y c) la farmacocinética al valorar la absorción, distribución, metabolismo y ex-
creción del fármaco en estudio. En ocasiones en esta fase, las pruebas son realizadas en
voluntarios enfermos, sobre todo cuando se espera toxicidad del fármaco, como ocurre con
los agentes antineoplásicos, y no es ético exponer a voluntarios sanos a efectos tóxicos pre-
decibles. En la fase I las pruebas no son ciegas, es decir tanto los sujetos en estudio como los
investigadores conocen el medicamento que se está administrando.
FASE II: Cuando en la fase I son obtenidos resultados confiables, por primera vez el
fármaco es estudiado en pacientes con una enfermedad determinada a tratar. Los estudios de
fase II en su mayoría, son estudios experimentales aleatorizados y tienen como propósito va-
lorar la eficacia del fármaco nuevo en la enfermedad para la cual es diseñado. En esta fase, el
fármaco es administrado a un número relativamente reducido de pacientes con la enfermedad
(20-80), revisión cuidadosa de personal calificado para determinar la eficacia y seguridad del
fármaco. En esta fase, el clínico necesita estar familiarizado con la patología que se está tra-
tando, y diseña con frecuencia un estudio ciego en donde los pacientes desconocen el trata-
miento. Además del grupo que recibe el fármaco nuevo, se incluye otro grupo que recibe el
fármaco de referencia (control positivo). Probablemente esta fase es la prueba más crucial en
el desarrollo y evaluación de un fármaco nuevo.
FASE III: Los estudios de la fase I y II proveen información razonable para desconti-
nuar o continuar con el desarrollo del nuevo fármaco. En esta fase, los ensayos clínicos con-
trolados son conducidos por investigadores calificados que controlan una gran población de
pacientes, con el propósito de obtener datos que sustenten o no la eficacia y la seguridad del
nuevo fármaco con respecto a un fármaco de referencia. Más de 150 clínicos pueden participar
y supervisarán a más de 1,000 a 3,000 pacientes, por esta razón los ensayos que se diseñan
tratan de disminuir los errores ocasionados por el sesgo de ambos. En consecuencia se diseñan
estudios doble ciego y cruzado. Estos estudios son difíciles de organizar y extremadamente
costosos, y a menudo duran de 2 a 10 años con un promedio de cinco, particularmente si el
tratamiento es diseñado para retardar la progresión de una enfermedad crónica. Algunas reac-
ciones adversas pueden observarse por primera vez en esta fase, como por ejemplo los efectos
tóxicos producidos por procesos inmunológicos. El proceso completo de los ensayos clínicos
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Capítulo 18 | Introducción a la Farmacología: Historia
se realiza apegado a guías internacionales sobre buenas prácticas clínicas, con este código
ético, científico y regulatorio se anticipa la protección del ser humano.
Cuando existe acuerdo de que los datos obtenidos en la fase III justifican aprobar el fármaco
como eficaz y seguro para el uso propuesto, se solicita una aplicación de un nuevo fármaco
en Estados Unidos; es la FDA quien aprueba y otorga la aplicación NDA (por sus siglas en in-
glés New Drug Application). El expediente para la aplicación NDA contiene una extensa y de-
tallada compilación de datos preclínicos y clínicos que han sido colectados desde el
descubrimiento del nuevo fármaco.
FASE IV: Este término comúnmente se aplica a todos los aspectos de investigación que
son posteriores al otorgamiento de la aplicación NDA, y a la disponibilidad del nuevo
fármaco para su extenso uso clínico en población abierta. Esta fase se refiere a la vigilancia
continua de la seguridad del nuevo medicamento en las condiciones reales de uso en un gran
número de pacientes. Se busca información adicional sobre el fármaco en relación a ajuste de
dosis, uso en niños, gestantes, gerontes, indicaciones adicionales, reacciones adversas
al medicamento, entre otros.
Lectura Recomendada
• Chuaqui, B. (1999). Apuntes sobre historia de la medicina. Programa de estudios humanís-
ticos. Extraído de
http://escuela.med.puc.cl/paginas/publicaciones/historiamedicina/histmed_00.html Revisado
el 8 de febrero de 2012.
• Flórez, J. (2008). Farmacología humana. (5ª. Ed.). España: Elsevier Masson.
• Lorenzo, P., Moreno, A., Lizasoain, I., Leza, J. C., Moro, M. A. & Portolés, A. (2009). Ve-
lázquez - Farmacología Básica y Clínica. (18ª. Ed.). Buenos Aires, Argentina: Editorial Médica
Panamericana.
• Magos, G. & Lorenzana, J. M. (2009). Las fases en el desarrollo de nuevos medicamentos.
Revista de la Facultad de Medicina UNAM, 52(6), 260-264.
• Mendoza, N. (2008). Farmacología médica. México: Editorial Médica Panamericana.
• Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M. & Flower, R.J. (2008). Farmacología. (6ª. Ed.). Bar-
celona, España: Elsevier.
~191~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
~192~
19
CAPITULO
Introducción a la Farmacología:
Fisiología y Fisiopatología
E
l objetivo primordial de la farmacología es beneficiar al paciente y debe hacerlo de un
modo tan racional y estricto como el que suele seguirse para llegar a un buen diagnós-
tico. Eso sólo se consigue si previamente existe un profundo conocimiento de qué hacen
los fármacos, cómo lo hacen en la situación patológica concreta del paciente, y qué problemas
pueden plantear.
El proceso terapéutico
Para que el acto terapéutico cubra las condiciones de racionalidad exigidas en la época
actual, es preciso que toda decisión prescriptiva responda a las siguientes preguntas:
Formas sólidas
- Polvos: compuesto por una o varias sustancias mezcladas, finamente molidas para su apli-
cación externa o interna. Ejemplo: el polvo de digital.
- Granulados: son preparados sólidos obtenidos por agregación de polvos y azúcar repartida
en pequeños granos.
- Cápsulas: cubiertas de gelatina que se llenan con sustancia sólidas o líquidas y se administran
por deglución para evitar el sabor y el olor de los medicamentos. Hay tres tipos de cápsulas:
duras (para fármacos sólidos); cápsulas elásticas y perlas (para líquidos). Ejemplos: cápsulas
de ergocalciferol, cápsulas de efedrina.
- Tabletas o comprimidos: sólidos, generalmente discoidea, obtenida por compresión; es la
forma farmacéutica más utilizada. Se las puede recubrir con una capa de azúcar para mejorar
el sabor y protegerlas de la acción de la humedad y del aire. Otras tienen una capa entérica
para que no irrite la mucosa gástrica. Ejemplo: tabletas de aspirina.
- Supositorios: es un preparado sólido de forma cónica o de bala; se ablanda o disuelve a la
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
temperatura del cuerpo. Están destinados a administrarse por vía rectal. Ejemplo: supositorios
de aminofilina.
Formas semisólidas
- Pomadas: es un preparado para uso externo de consistencia blanda, untuoso y adherente a la
piel y mucosas. Ejemplo: pomada de óxido de mercurio amarilla.
- Cremas: emulsiones de aceite en agua o agua en aceite, de consistencia semisólida no untuosa
o líquida muy espesa.
- Otras formas semisólidas incluyen los geles, pastas y emplastos.
Formas líquidas
- Soluciones: son sustancias químicas disueltas en agua, para uso interno o externo. Si son
usadas en la piel son lociones; por vía rectal enemas, por nebulizaciones inhalaciones y para
el ojo colirios. Ejemplos: solución iodoiodurada (solución de lugol), solución acuosa de iodo,
solución de iodo fuerte.
- Aguas aromáticas: formada por agua destilada saturada en aceites esenciales y se prepara
por destilación de las plantas o esencia con agua destilada.
- Inyecciones: es un preparado líquido, solución, suspensión o raramente emulsión, constituido
por fármacos en vehículo acuoso o aceitoso, estéril, y se emplea por vía parenteral. A veces
son fármacos sólidos en polvo a las que se les agrega un vehículo (ejemplo, agua destilada
esterilizada) en el momento que se va a ocupar.
- Jarabes: son preparaciones acuosas viscosas que contienen un azúcar disuelto en una con-
centración superior al 45%. Se distinguen jarabes medicamentosos, aquellos que sirven para
administrar fármacos; y no medicamentosos, que sirven como edulcorante o aglutinante en la
elaboración de otras preparaciones farmacéuticas.
- Emulsiones: es una forma medicamentosa líquida de aspecto lechoso o cremoso. Ejemplo:
emulsión de vaselina líquida.
- Suspensiones: es un preparado líquido, de aspecto turbio o lechoso, constituido por la dis-
persión de un sólido en un vehículo acuoso. Si es muy densa se denomina magma o leche
(leche de magnesia); si las partículas son muy pequeñas y están hidratadas es un gel (gel de
hidróxido de aluminio).
- Colirios: preparado líquido constituido por una solución acuosa destinada a ser instilada en
el ojo. Otras formas medicamentosas líquidas son: elixires, colutorios, enjuagues.
Formas gaseosas
- Aparte del oxígeno y el óxido nitroso existen otras formas farmacéuticas gaseosas como los
aerosoles: dispersiones finas de un líquido o sólido en un gas en forma de niebla, siendo las
gotitas del líquido o partículas del sólido de -5 micrones de diámetro y se administra por in-
halación. Ejemplo: inhalación de epinefrina.
~194~
Capítulo 19 | Introducción a la Farmacología: Fisiología y Fisiopatología
Vía enteral
La absorción del fármaco ocurre a través de la mucosa del tubo digestivo. Incluye la
vía oral, sublingual y rectal (ver Tabla 1):
- Vía oral: Es la administración de un fármaco por ingestión. Constituye la vía más común
para la autoadministración de medicamentos.
- Vía sublingual: Se dice que los fármacos colocados en la boca, mantenidos debajo de la len-
gua y absorbidos a través de la mucosa a la corriente sanguínea son administrados por vía su-
blingual. La circulación venosa sublingual es rama de la vena cava superior, los fármacos
administrados por esta vía llegan de manera directa a la circulación cardiovascular y de allí a
la circulación sistémica sin pasar por el hígado.
- Vía rectal: Es la administración de sustancias en forma de supositorio a través del ano en el
recto, con el fin de actuar localmente o bien producir efectos sistémicos luego de la absorción,
dado que el recto es una estructura muy vascularizada a través de los plexos hemorroidales
superior, medio e inferior.
Tabla 1. Ventajas y desventajas
de las vías de administración
oral y sublingual.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Vía parenteral
Las principales formas de aplicación parenteral son: intravenosa, subcutánea o hipo-
dérmica e intramuscular (ver Tabla 2):
- Vía intravenosa: Es la introducción de drogas en solución de forma directa en la circulación
en la luz de una vena. A menudo se utiliza la vía intravenosa cuando es esencial el rápido co-
mienzo de la acción de los fármacos o en pacientes en quienes un fármaco resulta en especial
irritante para los tejidos si se le administra por otras vías parenterales.
-Vía subcutánea o hipodérmica: Es la introducción de un compuesto farmacológico debajo de
la piel en el tejido subcutáneo, se realiza por lo general en la cara externa del brazo o del
muslo.
- Vía intramuscular: Es la introducción de un compuesto farmacológico en el tejido muscular
altamente vascularizado, por lo general se aplica a nivel de los glúteos y en la región deltoi-
dea.
Tabla 2. Ventajas y desventajas
de las vías de administración
in- travenosa, subcutánea e
intra-muscular.
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Capítulo 19 | Introducción a la Farmacología: Fisiología y Fisiopatología
tesia local de las raíces, anestesia raquídea y para introducir drogas que no pasan fácilmente
desde la sangre al líquido cefalorraquídeo y que deben actuar sobre las meninges.
- Vía intraósea: Es la administración de soluciones en la médula ósea por punción del esternón
en el adulto o de la tibia en el niño pequeño. Se utiliza cuando está indicada la vía intravenosa,
pero no existen venas disponibles.
- Vía inhalatoria: Alude a la administración de drogas vehiculizadas por el aire inspirado, con
el fin de obtener efectos locales sobre la mucosa respiratoria o bien generales después de la
absorción.
- Vía tópica: Es la aplicación de fármaco a nivel de la piel y de las mucosas: conjuntiva, na-
sofaringe, bucofaringe, oftálmica, ótica, vagina, etc. Se utiliza para obtener efectos locales.
Además de las vías habituales deseadas, existen otras no intencionadas; por ejemplo,
la absorción a través de la placenta o de la leche materna, por inyección fetal directa, a través
de una puerta de entrada pulmonar, cutánea o conjuntival.
~197~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
mentar el volumen de distribución y se produce un aumento del flujo sanguíneo renal y la fil-
tración glomerular al final del primer trimestre, que lleva a un aumento en el clearence de cre-
atinina y de los fármacos que se excretan por el riñón. Los estrógenos pueden producir
colestasis que, unida a cierta retención urinaria, reduce la eliminación biliar de rifampicina.
En relación al metabolismo, aumenta progresivamente en el caso de fármacos que de-
penden de la capacidad metabólica hepática.
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Capítulo 19 | Introducción a la Farmacología: Fisiología y Fisiopatología
macos con una eliminación hepática de primer paso marcada (por ejemplo, morfina, meperi-
dina, midazolam y nifedipino) prácticamente se duplica. Algunos tratamientos para afecciones
hepáticas, como la derivación portosistémica, reduce aún más esta eliminación de primer paso
y origina una concentración alta del fármaco con la posibilidad de producir efectos adversos.
~199~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Otros
Además de la influencia del embarazo y de edad ya comentadas, tanto a nivel farmaco-
cinético como farmacodinámico, hay otros factores individuales y ambientales que condicio-
nan de forma importante la respuesta a los fármacos (factores genéticos y étnicos, sexo, edad,
ejercicio, hábitos, dieta, ritmos circadianos, agentes contaminantes).
Nivel hepático
Se observa un mayor efecto de los depresores del SNC y un aumento de la sensibilidad
a anticoagulantes orales por disminución de la síntesis de factores de la coagulación (lesiones
hepatocelulares) o disminución de la absorción de vitamina K (obstrucción biliar). La sensi-
bilidad a los diuréticos está reducida por su menos acceso a las células del túbulo renal. Los
diuréticos perdedores de potasio y los fármacos que producen estreñimiento (anticolinérgicos,
opioides y sales de aluminio) pueden desencadenar un coma hepático, los AINEs pueden des-
encadenar un síndrome hepatorrenal y el paracetamol produce hepatotoxicidad a dosis relati-
vamente bajas en pacientes alcohólicos.
Nivel cardiaco
Si hay hipoperfusión tisular, congestión, edemas, alteraciones electrolíticas, hipoxemia
y acidosis, puede alterar también la respuesta a los fármacos. La acción arritmogénica de los
digitálicos está aumentada por la cardiomegalia, el tono simpático elevado, la isquemia coro-
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Capítulo 19 | Introducción a la Farmacología: Fisiología y Fisiopatología
~201~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Resumen
El proceso terapéutico comprende la unión de diversos conceptos propios de la farma-
cología, como también de procesos fisiológicos y fisiopatológicos.
En el presente capítulo se quiso entregar una aproximación a los principales conceptos
involucrados en el proceso terapéutico, recalcando que no son los únicos factores descritos y
que existe en la actualidad numerosa bibliografía disponible para complementar los contenidos
aquí expuestos.
Lectura Recomendada
• Flórez, J. (1997). Farmacología Humana. (3ª. Ed.). Barcelona, España: Editorial Masson
S.A.
• Brunton, L., Lazo, J. & Parker, K. (2006). Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas
de la Terapéutica. (11ª. Ed.). México: Editorial McGraw-Hill.
• Chery, A. & Mitchell, P. (2010). Manual de Farmacología Básica y Clínica. (5ª. Ed.). México:
Editorial McGraw-Hill.
• Hernández, G., Moreno, A., Zaragozá, F. & Porras, A. (2010). Tratado de Medicina Farma-
céutica. Madrid, España: Editorial Médica Panamericana.
~202~
20
CAPITULO
Farmacocinética
L
a farmacocinética es una rama fundamental que estudia el paso de las drogas a través
del organismo. Cinética implica movimiento, por tanto, esta rama estudia cómo se mue-
ven las moléculas de la droga o sus metabolitos en el organismo.
“Es lo que el organismo hace sobre la droga”, incluye todas las barreras que el organismo
pone a una determinada molécula farmacológica.
Los receptores no sólo los clásicos que interactúan con moléculas e inducen un cambio con-
formacional, un receptor también pueden ser moléculas como el DNA u otras como los antiá-
cidos que tienen como diana el acido clorhídrico.
La droga, el fármaco o principio activo (sustancia que produce el efecto del medicamento) va
a penetrar primero al compartimento plasmático dependiendo de si la administración es para-
digestiva o gastrointestinal. En este último caso, el fármaco llega a la porción digestiva, de
ahí es absorbido y pasa a la circulación portal a través de la vena porta para posteriormente
llegar al hígado donde será metabolizado (fenómeno llamado primer paso hepático) y desde
aquí se distribuirá al resto de los tejidos. Por lo tanto, sólo una fracción del fármaco va a al-
canzar el plasma.
~203~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
-Concentración mínima eficaz (CME) es aquella por encima de la cual se observa el efecto
terapéutico.
-Concentración mínima tóxica (CMT) concentración sobre la cual suelen observarse efectos
tóxicos.
-Índice terapéutico es el cociente entre CMT y CME (evalúa la razón riesgo/beneficio).
-Período de latencia (PL) es el tiempo que transcurre desde la administración hasta el inicio
del efecto (hasta que la concentración plasmática alcanza la CME).
.La intensidad del efecto depende (para muchos fármacos) de la concentración máxima que
se alcance.
~204~
Capítulo 20 | Farmacocinética
Tenemos también a IE que corresponde a la intensidad del efecto, y a TE (tiempo que dura el
efecto), que va desde que se alcanza la CME hasta cuando desciende bajo de ella. AUC (área
bajo la cuerva) representa la concentración total del fármaco en el compartimento.
Farmacocinética clínica
Su objetivo es alcanzar y mantener la concentración plasmática necesaria para conseguir el
efecto terapéutico sin llegar a producir efectos tóxicos. Este concepto depende de la observa-
ción del clínico por el paciente y su evolución frente a un tratamiento.
Cuando la membrana separa los medios de diferente pH, el fármaco se acumulará en el lado
~205~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
donde se produzca su mayor nivel de ionización. Sin embargo nunca se produce un equilibrio
debido a la continua absorción.
Además, existen diversos factores que inciden en la velocidad de difusión como son: el ta-
maño, la liposolubilidad y el grado de ionización (mientras más carga tenga la molécula, es
más difícil que atraviese la membrana).
Moléculas grandes:
-Pinocitosis
-Exocitosis
Absorción
Paso del fármaco desde el sitio de su administración hacia la circulación sistémica, depende
de la vía por la que se administre el fármaco.
Primer paso hepático: Se refiere a la metabolización hepática que se produce del fármaco
absorbido en el tracto gastrointestinal y que llega al hígado por la vena porta antes de entrar
~206~
Capítulo 20 | Farmacocinética
en la circulación sistémica., si administramos una sustancia por vía parenteral, este fenómeno
no ocurrirá.
Vías de administración
-Vías enterales: oral, sublingual, rectal. Es la más antigua de las vías utilizadas, más segura,
económica y frecuentemente la más conveniente. En ella la absorción se realiza a través de la
mucosa de todo el tubo digestivo: oral, gástrica e intestinal (tanto intestino delgado como in-
testino grueso).
-Vías parenterales: intravenosa, intraarterial, intramuscular, subcutánea. Tiene la ventaja fun-
damental de que aporta el fármaco directamente a la circulación sistémica, pero es menos se-
gura.
-Otras vías: dérmica, nasal, epidural, intratecal, intraventricular, inhalatoria, conjuntival, ure-
tral, vesical, vaginal, intraperitoneal.
Cinética de absorción
Cuantifica la entrada del fármaco en
la circulación sistémica. Contempla
los estudios de la velocidad de ab-
sorción, la cantidad absorbida y los
factores que la alteran.
Cantidad absorbida
Es igual a la administrada cuando el fármaco se administra por vía intravascular ya que siem-
pre un fármaco tiene que alcanzar la circulación sistémica y corresponde al área bajo la curva
(AUC) de las concentraciones plasmáticas.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Estos son parámetros experimentales, y se calcula para cada fármaco. Se puede hacer una es-
timación en un modelo animal o directamente en humanos.
Biodisponibilidad
La biodisponibilidad de un fármaco indica
la velocidad y la cantidad de la forma inal-
terada de un fármaco que accede a la circu-
lación sistémica y, por lo tanto, está
disponible para acceder a los tejidos y pro-
ducir un efecto. El compartimiento en
donde está la diana farmacológica es la
biofase. Este proceso no depende sólo de
la absorción, sino también de la distribu-
ción y eliminación.
En la figura 4, se observa la influencia de
las variaciones de la biodisponibilidad de
los fármacos sobre la intensidad y la dura-
Figura 4. Influencia de las variaciones en la
biodisponibilidad de un fármaco sobre la
ción de sus efectos. Por ejemplo, la canti-
intensidad y la duración de sus efectos.
~208~
Capítulo 20 | Farmacocinética
Distribución
La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que debe actuar y a los
órganos que lo van a eliminar y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido.
Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre disueltas en el plasma, fijadas a
proteínas plasmáticas o unidas a células sanguíneas.De todas estas posibilidades, la fijación
a albúmina, la cual es una proteína plasmática que cumple muchas funciones en el transporte
de moléculas en la circulación y también es la proteína más importante en el transporte de fár-
macos en la circulación y la más frecuente. La alfa-glucoproteína es otra proteína importante
para la unión, además de las lipoproteínas.Va a depender de la naturaleza química del fármaco
la preferencia de unión de cada una de estas proteínas plasmáticas.
Distribución en los tejidos: Una vez unido a una proteína plasmática o libre, comienza la dis-
tribución de la sustancia a los distintos compartimentos del organismo.
Distribución regional:
-Fármacos liposolubles: acceso fácil a órganos bien irrigados (cerebro, corazón, hígado, riño-
nes).
-Fármacos menos liposolubles: acceso fácil a tejidos cuyos capilares son ricos en hendiduras
intercelulares (sinusoides hepáticos).
La mayoría de los fármacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos en los que
alcanzan concentraciones más altas que en el resto del organismo. El ejemplo más claro son
los fármacos liposolubles, ya que hay preferencia por la compatibilización del fármaco en de-
terminados tejidos, en este caso donde hay más lípidos, por ejemplo el cerebro y el tejido adi-
poso. La mayoría de los fármacos que van dirigidos al SNC son altamente liposolubles, ya
que tienen que atravesar la barrera hematoencefálica. Un ejemplo, son las benzodiacepinas,
drogas ansiolíticas que ejercen sus acciones por la estimulación de los receptores GABA. Su
eliminación es muy lenta debido a que son lipofílicas y por lo tanto tienden a acumularse como
tales o como metabolitos producto de su degradación en el tejido adiposo. Por ello su elimi-
nación es más bien lenta.
La acumulación del fármaco interfiere en la absorción de éste, por eso, es relevante que las
dosis sean previamente calculadas y se realice un ajuste de las dosis que deben ser adminis-
trados tomando en cuenta aquellos fármacos que tienen un perfil de distribución más difuso y
no tan compartimentalizado.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Distribución a áreas especiales: Se tiene que tener en cuenta la formulación del medicamento,
el tipo de molécula para alcanzar áreas especiales donde tiene que ocurrir la interacción entre
el fármaco y la diana farmacológica. Hay áreas especiales donde hay que tener en cuenta otros
fenómenos que van a depender de cómo es trasportada la molécula (si es por trasporte activo
o pasivo).
-SNC: Moléculas que atraviesen la barrera hematoencefálica
-Ojo
-Circulación fetal
-Acceso a secreciones exocrinas (lágrimas, saliva, leche o líquido prostático)
Barrera placentaria:Separa a la madre y el feto. Para atravesarla, los fármacos y sus meta-
bolitos tienen que salir de los capilares maternos, atravesar una capa de células trofoblásticas
y mesenquimáticas y entrar en los capilares fetales.
Los fármacos traspasan por difusión pasiva. Este traspaso es de madre a hijo.
La placenta tiene enzimas que pueden metabolizar los fármacos. Pueden inactivarlos o produ-
cir una conversión a la forma activa del fármaco por enzimas presentes en la placenta.
Compartimentos farmacocinéticos
-Compartimento central: incluye agua plasmática, intersticial e intracelular de los órganos
bien irrigados y SNC si el fármaco atraviesa la BHE.
-Compartimento periférico superficial: agua intracelular poco accesible de los órganos poco
irrigados (piel, grasa, músculo o médula ósea.
-Compartimento periférico profundo: depósitos tisulares a los que el fármaco se une fuerte-
mente y de los cuales se libera con lentitud.
~210~
Capítulo 20 | Farmacocinética
Metabolización
Monocompartimental, Bicompartimental
y Tricompartimental.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
tabolización.
-También puede ocurrir la metabolización en los riñones, las vías gastrointestinales y los pul-
mones que son órganos donde igualmente se produce biotransformación de los fármacos.
¿Qué enzimas participan en este proceso? Son cientos de enzimas, una de las más importantes
son las enzimas del sistema citocromo 450, que participan en reacciones de tipo oxidativo. En
la fase I participan las enzimas del sistema P450 e hidrolíticas.
Las reacciones de fase II que son las de conjugación y aquí las enzimas que participan son las
transferasas (glucuronosiltransferasas, sulfotransferasas, acetiltransferasas). Reciben el nom-
bre de la molécula endógena que está siendo conjugada por el metabolito del fármaco.
El sistema CYP (citocromo P450): Este sistema posee aproximadamente 1000 miembros co-
nocidos, de los cuales unos 50 tienen actividad funcional en los seres humanos. Este subgrupo
se divide en 17 familias y en muchas subfamilias. Se identifican con la sigla CYP.
En humanos, en la mayoría de las reacciones del metabolismo de los fármacos participan 8-
10 isoformas de las familias CYP1, CYP2 y CYP3. Es un sistema enzimático bastante com-
plejo, porque no solamente hay distintos miembros de distintas enzimas, sino que cada enzima
tiene varias isoformas, entonces eso hace que toda la clasificación sea aun más compleja.
Eliminación
La concentración activa del fármaco disminuye por la metabolización y excreción.
-Vía urinaria: la cantidad final de un fármaco que se excreta por la orina es la resultante de la
filtración glomerular y de la secreción tubular, menos la reabsorción tubular.
-Excreción biliar e intestinal: circulación enterohepática. Está muy relacionada con los pro-
cesos de biotransformación. Se produce principalmente por secreción activa con diferentes
sistemas de transporte para sustancias ácidas, básicas y neutras. Se eliminan principalmente
por la bilis: Sustancias con elevado peso molecular, sustancias con grupos polares, compuestos
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Capítulo 20 | Farmacocinética
Aclaramiento (clearence)
El aclaramiento (Cl) de un fármaco por un órgano indica la capacidad de ese órgano para eli-
minarlo. Se expresa mediante el número de mililitros de plasma que el órgano aclara (es decir,
los que elimina totalmente el fármaco) por unidad de tiempo. Donde mejor se puede observar
este fenómeno de aclaramiento es en los riñones, cuánto se aclara del fármaco en el riñón.
Lecturas recomendadas
- Florez, J. 2006. Farmacología Humana. 2ª Edición. Editorial Masson. Segunda Edición.
Barcelona, España. Capítulos 4 y 5.
- Hardman, J. et al. 2007. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéu-
tica. Editorial McGraw-Hill. 11° Edición. México. Capítulo 1.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
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21
CAPITULO
Farmacodinamia
L
a farmacodinamia es el área de la farmacología que estudia los mecanismos de acción
de los fármacos. Cuando hablamos de mecanismos de acción necesariamente tenemos
que hablar de los blancos de acción o las dianas farmacológicas. Los blancos de acción
son en farmacología los receptores de los fármacos.
Receptores de Fármacos
Un receptor de la molécula del fármaco es cualquier componente macromolecular funcional
del organismo con el cual interactúa el fármaco modificando la velocidad con que ocurren las
funciones corporales o bien regulando funciones fisiológicas intrínsecas. Aunque en su ma-
yoría los receptores son proteínas que tienen acoplada una vía de transducción de señales o
un canal iónico, hay otros que pueden ser enzimas e incluso ácidos nucleicos:
-Proteínas: Entre éstos encontramos los receptores de hormonas, de factores de crecimiento,
de neurotransmisores, enzimas de vías metabólicas, proteínas transportadoras de membrana,
proteínas estructurales.
-Otras macromoléculas: Por ejemplo ácidos nucleicos. Muchas drogas antineoplásicas fun-
cionan interaccionando con ácidos nucleicos.
Términos que hacen referencia al tipo de fármacos según la función que ejercen:
-Agonista: Fármaco que se liga a un receptor fisiológico e imita el efecto del ligando endó-
geno. Hay muchos tipos de agonistas: pueden haber agonistas totales, agonistas parciales o
agonistas inversos. Los agonistas inversos imitan al ligando en cuanto a su sitio de unión con
el receptor, pero induce una respuesta contraria a lo que éste ejerce.
-Antagonista: Sustancia que se une a un receptor fisiológico bloqueando la acción del ligando
endógeno, o sea, impiden que el ligando endógeno se una al sitio de unión. Pueden ser com-
petitivos, no competitivos y alostéricos.
La interacción entre fármaco y receptor se produce través de segundos mensajeros, que pueden
ser regulados. La unión del fármaco al receptor es la que regula la cascada de transducción de
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Receptores
Poseen un dominio de unión con el ligando y otro efector (re-
ceptor clásico).
En la figura 1 se ilustran dos tipos de situaciones. Tenemos
un agonista inverso, es decir, que aquí el efecto final es hacia
la inactivación del receptor, y un agonista clásico, en el cual
Figura 1: Unión agonistas y
~216~
Capítulo 21 |Farmacodinamia
Regulación de receptores
En el proceso de interacción entre el fármaco y el receptor, están interfiriendo también meca-
nismos intrínsecos de regulación del receptor, que tienen que ver con:
-Síntesis y degradación del receptor
-Modificación covalente del receptor, que lo puede activar o inactivar.
-Unión a proteínas reguladoras que potencian o suprimen su acción.
-Cambio de lugar dentro de la célula: Este procesos es reconocido cuando existe una sobreac-
tivación de un receptor. Por ejemplo, si es un receptor de membrana, éste es endocitado e in-
ternalizado, disminuyendo así el número de receptores disponibles en la membrana celular
para interactuar con los ligandos endógenos o con fármacos exógenos.
Todos estos procesos los podemos considerar como procesos endógenos de regulación de re-
ceptores. En farmacología es conocido un fenómeno que ocurre cuando tenemos una estimu-
lación ininterrumpida de la célula por un agonista. Esta estimulación constante genera un
proceso llamado desensibilización, el cual es de vital importancia en situaciones terapéuticas.
Este proceso es el que ocurre cuando por ejemplo, decimos que un fármaco que antes nos ali-
viaba ya no lo hace. Ejemplo la ergotamina, principio activo del migranol, es un clásico ejem-
plo de efectos de rebote y desensibilización. Y, ¿cómo podemos manejar los fenómenos de
desensibilización?. Con medidas como regular los tiempos de administración, es decir, que la
ingesta no sea crónica, y que exista un período de descanso para revertir la situación de des-
ensibilización para volver al estado basal en donde la molécula tenga un efecto, o bien, se
~217~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Esto ocurre por ejemplo al aplicar un agonista A sobre un receptor A, en donde luego de un
tiempo la respuesta ya no será la misma que en un comienzo. Sin embargo, al utilizar otra mo-
lécula B sobre un receptor B, el efecto será el mismo que se obtuvo en un principio con A. Es
decir, puedo recuperar el efecto con otro fármaco que actúe sobre un receptor distinto gati-
llando el mismo efecto, puesto que B debe actuar sobre un dominio distinto al sitio de unión
de A.
B) Desensibilización heteróloga: El fenómeno que se observa es inhibición o pérdida de una
o más proteínas de la vía de transducción. Supongamos que tenemos un fármaco A sobre un
agonista A, si seguimos aplicando el estímulo podemos observar una desensibilización que
concluiría al aplicar ahora un fármaco B actuaría sobre un receptor análogo que busca emular
el mismo efecto que el receptor. Si no volvemos a obtener la respuesta al 100% inicial, nos
indicaría que el problema se encuentra en la vía de transducción de señales y que ambos fár-
macos están compartiendo una vía de señalización.
Es por ésto que debemos recalcar que los fenómenos farmacológicos no dependen solamente
de la interacción entre el fármaco y el receptor, sino también de las vías de transducción que
están acopladas al receptor. Es necesario tener en cuenta entonces, tanto al receptor como al
sistema acoplado a él.
Disfunción de receptores:
Puede ocurrir a nivel de:
-El receptor
-El sistema efector
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Capítulo 21 |Farmacodinamia
mado muscarina y antagonizados por la atropina, también de origen natural. Por lo tanto son
llamados receptores muscarínicos (receptores de ACh de tipo metabotrópicos, reciben el nom-
bre del agonista farmacológico).
Los efectos de la acetilcolina también son imitados por la nicotina. Esos receptores son lla-
mados nicotínicos. (Recibe el nombre del
agonista farmacológico).
Ambos responden al mismo ligando endó-
geno que es la ACh con efectos distintos
dependiendo del tejido donde se exprese el
receptor.
~219~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
hacen los antagonistas. La medida del efecto inducido por el fármaco es la eficacia.
Por lo tanto, un fármaco puede tener afinidad y no presentar eficacia, pero no al revés, es
decir, no puede existir eficacia de un fármaco sin afinidad, porque para que haya eficacia
tiene que haber un efecto, y para que
haya un efecto tiene que haber una
unión previa del fármaco con el re-
ceptor.
Tenemos que un fármaco (figura 5)
se une a su receptor con una cons-
tante de afinidad (Ka) que refleja
cuál es la afinidad con que éste se
une a su receptor. Producto de esa
interacción, vamos a tener un estí-
mulo y luego una respuesta.
Si la unión es reversible, existirá
tanto una constante de unión como
una de desunión del fármaco con el
receptor. Esto sucede por medio de Figura 6. Eficacia versus potencia.
un cambio conformacional que ocu-
rre en la molécula cuando esta inter-
actúa con el receptor. Este proceso es
algo continuo mientras existan molé-
culas del fármaco presentes en la
biofase.
La constante de disociación nos in-
dica cómo medimos la unión del fár-
maco al receptor. Se utiliza una
fórmula que considera la concentra-
Figura 7. Fármaco eficaz vs fármaco potente.
~220~
Capítulo 21 |Farmacodinamia
un fármaco en una curva dosis respuesta está representada por la altura de ésta, siendo mayor
entre más alta sea. La potencia en tanto, se representa en la figura como una curva que se
desplaza tanto a derecha como a izquierda. Este concepto se relaciona con la medida de la afi-
nidad del fármaco con su receptor, es decir, la cantidad de fármaco necesaria para producir
un efecto determinado.
En la figura 7 tenemos que el fármaco A es más potente, ya que con menor concentración al-
canzamos la mitad del efecto máximo. Sin embargo, ambos fármacos (A y B) son capaces de
generar el mismo efecto máximo, poseen la misma
eficacia, pero distinta potencia.
En el gráfico B de la figura 7, se representa que el
fármaco B es menos eficaz que el A; los dos son
capaces de unirse al receptor, pero no de desplegar
el mismo efecto máximo. Entonces, nos encontra-
mos con 2 fármacos que en el mismo tejido no po-
seen la misma eficacia.
~221~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
agonista.
-Antagonista no competitivo: Aquí lo que ocurre es que cambia la eficacia de la respuesta
puesto que la unión es irreversible o pseudo-irreversible, por lo tanto, nunca lograremos des-
plazar al antagonista del sitio de unión.
-Alostérico: puede ser de dos tipos, puede haber un antagonismo alostérico o con potenciación
alostérica. En el sitio de unión del antagonista (que es distinto al sitio de unión del agonista),
debido a la unión del antagonista se induce un cambio conformacional que puede disminuir la
actividad por el agonista o aumentar la afinidad por el agonista. Este tipo de interacción de
antagonismo alostérico es bastante interesante porque puede producir los dos efectos; puede
aumentar la afinidad del sitio de unión con el agonista o disminuir.
Lecturas Recomendadas
-Florez, J. 2006. Farmacología Humana. 2ª Edición. Editorial Masson. Segunda Edición. Bar-
celona, España.
-Hardman, J. et al. 2007. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica.
Editorial McGraw-Hill. 11° Edición. México. 2017pp.
-Raffa R. et al. 2008. Netter: Farmacología Ilustrada. Editorial Elsevier. Primera Edición.
Barcelona, España.
~222~
22
CAPITULO
Transmisión Adrenérgica
L
as catecolaminas, son neurotransmisores formados por un grupo catecol y una amina,
producidas por el cuerpo humano son la adrenalina y noradrenalina sintetizadas en la
médula de la glándula suprarrenal y en los nervios de la mayoría del sistema simpático
y otras neuronas en el encéfalo, su efecto dependerá del tejido diana, ya que cada tejido tienen
distintos tipos de receptores para catecolaminas, por lo que se producirán distintos mecanismos
de respuesta por parte de estos, en el caso de los simpaticomiméticos activan receptores adre-
nérgicos, mientras que los simpaticolíticos bloquean estos receptores.
Los receptores conocidos son: α1; α2; β1; β2; ß3; la adrenalina actúa sobre todos ellos, en
cambio la noradrenalina solo sobre α1, α2, β1. La farmacología aplicada a simpatomiméticos
busca especificidad de receptores y la potencia de estos sobre la diana farmacológica, el ejem-
plo más simple es:
α : Noradrenalina>Adrenalina>Isoprotenerol
β : Isoprotenerol>Adrenalina>Noradrenalina
•α1: son receptores acoplados a Gαq la que activa fosfolipasa C liberando los mensaje-
ros Inositol trifosfato (IP3) y Diacilglicerol (DAG) ,el Inositol Trifosfato produce la liberación
de Ca+2 intracelular bloqueando canales de Ca+2 del retículo endoplasmatico, mientras que
el Diacilglicerol mas el calcio activan la proteína quinasa C.
•α2: inhibición Adenilato Ciclasa, reduciendo la formación de AMPc e inhibe canales
de Ca+2 y aumenta canales de K+.
•β: todos estimulan la Adenilato Ciclasa, con la subsecuente formación de AMPc que
liberara Ca+2 hacia el citoplasma desde el retículo endoplasmatico.
Otras formas de producir el efecto adrenérgico de manera indirecta son:
1.Provocar la liberación o desplazamiento de noradrenalina de los nervios simpáticos.
2.Inhibir la receptación de noradrenalina/adrenalina a través de receptores uptake1
(neuronal) y uptake2 (no neuronal, musculo liso musculo cardiaco, endotelio).
3.Inhibir enzimas que lo metabolizan las catecolaminas como la MAO (monoamino oxi-
dasa) o COMT (catecol-o-metiltransferasa).
4.También los simpaticomiméticos de acción mixta como la dopamina que de forma in-
directa liberan noradrenalina y que de forma directa estimulan receptores.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
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Capítulo 22 | Transmisión Adrénergica
1.La tirosina que es captada por la neurona adrenérgica, se utiliza para sintetizar Dopa
(L-Dopa) a través de la enzima Tirosina Hidroxilasa (es activada por desfosforilación. Utiliza
como cofactor BH4 para la síntesis de dopa). Esta enzima es inhibida por α-metiltirosina
(usada en tratamiento de feocromocitoma) y noradrenalina (feedback negativo).
2.Dopa descarboxilasa produce dopamina usando como sustrato Dopa. Participa en re-
acciones de descarboxilacion en L-Histidina→ Histamina y L-Triptófano→ 5HT.
3.Dopamina β-hidroxilasa (DBH) produce noradrenalina usando como sustrato dopa-
mina, está presente en las vesículas y es liberada junto con los neurotrasmisores, no es degrada
y ni recaptada rápidamente, por lo que sirve de marcador. Es inhibida por disulfiram y que-
lantes de cobre.
4.Feniletanolamina N-metiltransferasa (FNMT) → produce adrenalina a partir de nor-
adrenalina, enzima encontrada en la medula suprarrenal.
El recambio de NA se puede determinar con un precursor marcado (tirosina o DOPA); el
tiempo de recambio es el que requiere una cantidad de NA igual al contenido tisular total para
ser degrada u resintetizada.
Almacenamiento de NA
Se guarda en vesículas, y es conservada por un mecanismo de transporte similar al transpor-
tador de aminas responsable de la recaptación de NA en el espacio sináptico, pero usando el
gradiente protónico transvesicular como fuerza impulsora, (también dentro vesícula hay ATP
y cromogranina A para mantener osmolaridad) y sólo una pequeña parte libre en el citoplasma.
Reserpina: bloquea el transporte de catecolaminas desde el axoplasma hacia las vesículas adre-
nérgicas, en consecuencia al permanecer en el axoplasma las catecolaminas, tanto sintetizadas
como recaptadas desde el espacio sináptico, son degradadas por la MAO.
ATP: funciona como transmisor en sinapsis adrenérgica, responsable del potencial sináptico
excitador rápido.
~225~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Liberación de NA
Despolarización llega a botón sináptico se abren canales de Ca+2dependientes de voltaje,
luego entra Ca+2 hacia el axoplasma activándose el complejo SNAREs el cual fusiona la ve-
sícula sináptica con la membrana plasmática liberando los neurotransmisores al espacio si-
náptico.
La liberación de NA puede producirse sin exocitosis, por fármacos que desplazan las vesícu-
las.
Regulación de la liberación
La liberación está influida por varias sustancias que actúan sobre receptor presináptico. Mu-
chos tipos de terminaciones nerviosas son objeto de este control y muchos mediadores distintos
pueden actuar sobre las terminaciones. La modulación presináptica es un importante meca-
nismo de control fisiológico en todo el SN.
NA actuando sobre receptor presináptico puede regular su propia liberación y la de ATP, por
lo que la NA liberada ejerce un efecto inhibidor local sobre las terminaciones de las que libera
feed back autoinhibidor. Este mecanismo actúa con receptores α2 adrenérgicos que inhiben
a la adenilatociclasa y evitan la apertura de canales de calcio. (Las fibras simpáticas también
tienen β2 que activan la adenilatociclasa y aumenta liberación de NA).
• Degradación
~226~
Capítulo 22 | Transmisión Adrénergica
Músculo Liso: Contracción de todos menos el digestivo, por estimulación de receptor α1prin-
cipalmente (se cree que se debe a su cercanía a lugares de liberación, activado neurológica-
mente), aunque este tejido tiene también para α2(que están en cualquier parte), activados por
catecolamina circulante. Al administrar agonistas α la acción principal es la vasoconstricción,
lo que produce disminución de la distensibilidad vascular, aumento de p° venosa central y de
la resistencia periférica. Todo esto lleva a una elevación de la tensión arterial sistólica y dias-
tólica. Territorios cerebral, coronario y pulmonar poco afectados.
Estimulación de los receptores β provoca relajación, con un aumento de la formación de AMPc
y la expulsión de Ca+2 y la unión de Ca+2intracelular, para reducir concentraciones libres en
el intracelular.
La relajación generalmente es producida por los β2 (en el músculo liso digestivo no se sabe
si es 1 o 2), en el vascular es β2 mediado por endotelio y Oxido Nítrico (NO).
El potente efecto inhibidor del sistema simpático se debe a receptores α y β. Parte es por es-
timulación de los α2pre sinápticos que inhibe la liberación de NT excitadores, o que su esti-
~227~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
•Sistema Cardiovascular
oParo cardíaco: Adrenalina.
oShock cardiogénico: dobutamina.
oBloqueo cardíaco: agonista β (ej.ISO).
•Shock anafiláctico
oAdrenalina.
•Aparato Respiratorio
oAsma: agonista selectivo β2.
oDescongestión nasal: gotas con oximetazolina o efedrina.
•Otros:
oProlongación anestesia local: adrenalina.
oAgonistas α2: hipertensión arterial, sofoco menopáusico, reducción presión intraocular
y profilaxis migraña.
~228~
Capítulo 22 | Transmisión Adrénergica
~229~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
~230~
23
CAPITULO
Fármacos Colinérgicos y
No-Colinérgicos
L
a neurotransmisión colinérgica se entiende como el conjunto de sinapsis que tienen a
la acetilcolina como neurotransmisor. La neurotransmisión colinérgica comprendea las
sinapsis pre y postganglionares del sistema nervioso autónomo (parasimpático),y solo
en la sinapsis preganglionar en el sistema nervioso autónomo simpatico, donde la acetilcolina
actúa sobre los receptores muscarínicos. Algunas fibras del sistema nervioso simpático donde
la acetilcolina actúa sobre receptores muscarínicos (glándulas sudoríparas y algunos vasos
sanguíneos).
En tanto la neurotransmisión colinérgica de la placa motora en la que la acetilcolina actúa
sobre receptores nicotínicos.
Algunas vías del SNC donde la acetilcolina actúa sobre receptores muscarínicos y nicotíni-
cos.
Acetilcolina
~231~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Receptores colinérgicos
Los receptores colinérgicos se dividen en dos categorías: los nicotínicos y los muscarínicos:
•Los receptores nicotínicos se caracterizan por ser ionotrópicos, es decir, permiten la
fácil e inmediata entrada de iones como el Na+ a la célula postsináptica, a través de un canal
iónico controlado por la acetilcolina.
•Los receptores muscarínicos se caracterizan por ser metabotrópicos y acoplados a pro-
teína G(Tabla 1).
Recaptacion y almacenamiento
~232~
Capítulo 23 | Fármacos Colinérgicos y No-Colinérgicos
rona presináptica).
Fármacos colinérgicos
Como fármacos colinérgicos entendemos a aquellos compuestos que van a tener la misma ac-
ción que la acetilcolina al unirse a los diferentes receptores ubicados en el organismo.
Sistema ocular
Cuando se administran agonistas muscarínicos al saco conjuntival, contraen el músculo
ciliar y el músculo esfínter del iris, lo que produce acomodación del cristalino para la visión
cercana y miosis (contracción de la pupila). Ambos efectos contribuyen a facilitar el drenaje
del humor acuoso, reduciendo la presión en la cámara anterior del ojo.
La pilocarpina, se utiliza en cuadros clínicos como el alza de presión intraocular como el
glaucoma. La tropicamidaes un anticolinérgico que produce efectos antagónicos a la Pilocar-
pina, como por ejemplo midriasis y aumento de la presión intraocular, produciendo en algunos
casos fotosensibilidad.
Sistema respiratorio
En este sitio se ocupan principalmente fármacos anticolinérgicos, esto porque el sistema
parasimpático produce broncoconstricción y aumento en la secreción mucosa.Anticolinérgi-
coscomo el ipratropio y el tiotropio producen la relajación de la musculatura bronquial, debido
al bloqueo de los receptores M3.
Sistema digestivo
El Sistema Nervioso Parasimpático produce aumento del peristaltismo y de las secre-
ciones en el sistema digestivo (incluyendo las glándulas salivales), el anticolinérgico diciclo-
mina actúa sobre todo en los receptores M3, evitando las acciones colinérgicas produciendo
en algunos casos sequedad de la boca, dificultad al hablar y al tragar.
Sistema cardiovascular
A nivel cardiovascular el sistema nervioso parasimpático tiene una mayor predominan-
cia que el simpático. El nervio vago es el encargado de producir los efectos colinérgicos en el
corazón y los hace sobre los receptores M2 del nódulo sinusal, disminuyendo la frecuencia
cardiaca produciendo lo que se denomina cronotropismo negativo (baja en la frecuencia car-
diaca). La disminución en la velocidad de bombeo del corazón y el efecto vasodilatador de
los colinérgicos van provocar además una disminución de la presión arterial. Cabe destacar
que la inervación parasimpática directa sobre los vasos es escasa, a pesar de esto la atropina
(un anti-colinérgico) es muy eficaz a este nivel para revertir la vasodilatación producida por
los agonistas colinérgicos.
Sistema urinario
A nivel del tracto urinario, los agonistas muscarínicos producen la contracción del mús-
culo detrusor, relajación del trígono y esfínter vesical.
Glándulas sudoríparas
A nivel de glándulas sudoríparas los colinérgicos producen intensa sudoración, lo que se de-
nomina diaforesis (hay que recordar que la neurona post sináptica simpática que inerva las
glándulas sudoríparas es colinérgica).
Agonistas muscarínicos
Los agonistas muscarínicos se clasifican en dos grandes grupos:
De acción directa: activan directamente los receptores muscarínicos.
Dentro de este grupo se subdividen en función de su estructura química en:
~233~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
~234~
Capítulo 23 | Fármacos Colinérgicos y No-Colinérgicos
~235~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
~236~
24
CAPITULO
Psicofarmacología
L
a psicofarmacología es una rama de la farmacología que estudia la relación entre los
fármacos y la función cerebral, incluyendo el estado anímico, las percepciones, la cog-
nición y el comportamiento.
Antipsicóticos.
Los antipsicóticos o neurolépticos conforman un grupo de fármacos químicamente heterogé-
neos que se caracterizan por mostrar su máxima eficacia en el tratamiento de algunas psicosis
orgánicas y tóxicas, y de las psicosis idiopáticas de naturaleza esquizofrénica, siendo identi-
ficados comunmente como fármacos antipsicóticos, tranquilizantes mayores o antiesquizofré-
nicos, presentando una acción terapéutica antipsicótica, alucinolítica y antidelirante.
Su descubrimiento fue accidental, el doctor francés Henri Lobori realizaba estudios con sus-
tancias que pudiesen antagonizar los síntomas del estado de shock cuando descubrió la clor-
promazina, un fármaco capaz de producir cierta somnolencia y disminuir las reacciones frente
a estímulos ambientales sin ocasionar la pérdida total de la conciencia.
A partir del descubrimiento de la clorpromazina, la mayoría de los neurolépticos clinicamente
válidos que se fueron creando mostraron un perfil farmacológico, terapeútico e yatrogénico
muy similar, por lo que fueron clasificados según sus características estructurales en dos gran-
des familias:
• Antipsicóticos típicos (clásicos): 1º generación.
• Antipsicóticos atípicos: 2º generación.
Ambos tipos de medicamentos, los típicos y los atípicos actúan a nivel de la vía de la dopa-
mina, bloqueando los receptores dopaminérgicos D2 en el cerebro. Los de segunda genera-
ción presentan mayor especificidad hacia los receptores (tanto dopamina como otros) que los
de primera generación, lo cual provoca que generen menos efectos adversos.
~237~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Clorpromazina. Fue creada como antihistamínico. Esta posee acción antipsicótica, ansiolí- tica,
antiemética y antialérgica.
Si se observa la estructura química, esta denota una cadena lateral alifática muy parecida a la de la
dopamina, lo cual le permite ejercer su acción a nivel de los receptores dopaminérgicos del sistema
mesocorti colímbico y mesoestriado. Esta droga actúa como tranquilizante sin sedar al paciente
provocando lentificación del pensamiento, disminución de los reflejos condicionados e inhibición
afectiva, permitiendo la mantención de una vida relativa- mente estable en los pacientes
esquizofrénicos.
Mecanismo de acción. Actúa sobre el circuito de la dopamina, como predice la teoría dopa-
minérgica de la esquizofrenia. Es un bloqueador del receptor D2 (inhibitorio) de la Dopamina
que predomina en neuronas del Núcleo Estriado Ventral (como las del núcleo accumbens).
También existen receptores D2 en el estriado dorsal y en el túbulo infundibular, en los que
causa efectos secundarios.
~238~
Capítulo 24 | Psicofarmacología
En general:
Efectos Secundarios.
1. Somnolencia.
2. Falta de expresión en el rostro.
3. Arrastrar los pies al caminar.
4. Intranquilidad.
5. Agitación.
6. Nerviosismo.
7. Movimientos extraños, lentos o incontrolables de cualquier parte del cuerpo.
8. Dificultad para dormirse o permanecer dormido.
9. Aumento del apetito.
10. Aumento de peso.
11. Secreción de leche materna.
12. Distensión de los senos.
13. Falta de algunos períodos menstruales.
14. Disminución de la capacidad sexual.
15. Cambios en el color de la piel.
16. Sequedad en la boca.
17. Congestión nasal.
18. Dificultad para orinar.
19. Dilatación o contracción de las pupilas.
~239~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Ansiolíticos
Los ansiolíticos son drogas utilizadas para el tratamiento de la ansiedad, que además tienen
propiedades sedativas (disminución de la ansiedad y actividad motora) e hipnóticas (facilitación del
sueño).
Tipos de ansiolíticos: Benzodiazepinas (ver figura 1) y No Benzodiazepinas.
Farmacocinética
• Biodisponibilidad de 70-100% por vía oral.
• Máxima concentración en 1-4 horas.
• Bioaccesibilidad lenta y errática por vía intramuscular.
• Concentración máxima en 10-12 horas.
• Bioaccesibilidad rápida por vía intravenosa.
~240~
Capítulo 24 | Psicofarmacología
hepático, aunque algunas benzodiazepinas generan metabolitos activos que extienden la vida
media de la droga. La biotransformación mediante hidroxilación o glucoronidación para ge-
nerar metabolitos inactivos es el factor más importante para terminar las acciones de las ben-
zodiazepinas menos liposolubles. Estos metabolitos son excretados principalmente por los
riñones. Solo una pequeña cantidad de benzodiazepinas se mantiene sin cambiar en la orina.
La eliminación disminuye en pacientes ancianos y en pacientes con daño hepático por lo cual
las dosis deben disminuirse. En pacientes con daño hepático, sobre todo por alcohol, se debe
considerar Lorazepam como benzodiazepina de primera elección. Es el fármaco ideal, ya que
tiene una vida media corta de 8 horas, no tiene metabolitos activos y se metaboliza por glucu-
ronización a nivel hepático (vía no oxidativa).
El período medio de eliminación de las benzodiazepinas es de entre 1-120 horas, el cual de-
pende netamente de su mecanismo de acción.
• Prolongada (más de 24 horas).
• Intermedia (12-24 horas).
• Corta (6-12 horas).
• Ultracorta (menos de 6 horas).
Farmacodinamia.
El efecto principal de las benzodiazepinas es aumentar la eficacia de la inhibición sináptica a
través de GABA (ácido γ-amino butírico), cambiando los niveles de GABA, Glicina, Noradre-
lina y Serotonina. Debido a esto, probablemente afecta la médula espinal, hipotálamo, hipo-
campo, sustancia negra, corteza cerebelosa y corteza cerebral.
• GABA es responsable de la propiedad anticonvulsivante.
• Glicina es responsable de la propiedad de generar relajación muscular.
• Noradrenalina y Serotonina son responsables de la propiedad ansiolítica.
Los receptores de GABA son pentámeros de estructura similar al receptor nicotínico de ACh,
es decir, abren canales de cloruro. GABA-A posee además sitios de unión para ligandos mo-
duladores, como benzodiazepinas y barbitúricos y también tiene un sitio de unión para el eta-
nol. Todos estos ligandos moduladores lo que hacen es incrementar la frecuencia (GABA) o
duración (Barbitúricos) de la apertura del canal, pero NO abren el canal, es decir, estas drogas
no actúan en ausencia de GABA.
Propiedades farmacológicas.
Generalmente las benzodiazepinas son administradas en forma oral. Algunas pueden ser ad-
ministradas en forma parenteral (clordiazepóxido, diazepam y lorazepam). Estas son liposo-
lubles.
Usos terapéuticos.
• Trastorno generalizado de la ansiedad (aprehensión severa, tensión, angustia).
• Ansiedad situacional.
• Trastorno de pánico y agorafobia (alprazolam).
• Insomnio (triazolam, flurazepam).
• Convulsiones (diazepam IV, lorazepam, clonazepam).
• Preanestésicos (midazolam, lorazepam y diazepam).
• Relajantes musculares.
~241~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Sobredosis de benzodiazepinas
• Deprime sistema nervioso central.
• Depresión respiratoria.
• Hipotensión.
• Síndrome de shock.
• Coma.
Se utiliza Flumazenil, un antagonista competitivo de los receptores de benzodiazepinas. El
Flumazenil es una benzodiazepina, la diferencia radica en que ésta al unirse a su receptor no
produce efecto.
No Benzodiazepinas.
Estas tienen diversos mecanismos de acción dependiendo de la familia a la cual pertenezcan.
Algunos tienen selectividad para los subtipos de receptores Ω del complejo receptor GABA-
A (Imidazopirinas); otros actúan sobre las vías serotoninérgicas, principalmente sobre los re-
ceptores 5-HT1A (Azapironas); y otros se ligan selectivamente y con alta afinidad al receptor
benzodiazepínico (β-Carbolinas).
Lectura recomendada
Capítulos 26, 27, 31 y 32, “Farmacología Humana”, Jesús Flórez.
Capítulos 17, 19 y 20, 3“Las bases farmacológicas de la Terapéutica”, Goodman & Gilman.
How drugs act: molecular aspects. In: Pharmacology, 4th edition. Rang HP, Dale MM and Rit-
ter JM. Edinburgh, UK: Harcourt Publishers Ltd, 2001:2–46.
~242~
25
CAPITULO
Farmacología de los
Antidepresivos
La depresión es un trastorno mental cuya prevalencia se encuentra entre un 3-5% y cuya mor-
bilidad a lo largo de la vida puede llegar a ser del 10%. Se estima que actualmente 121 millo-
nes de personas sufren de depresión, experimentando el 5,8% de los hombres y el 9,5 % de
las mujeres un episodio depresivo en algún punto de su vida. Es importante destacar que menos
del 25% de los afectados tienen acceso a tratamientos eficaces, cifra preocupante, ya que se
estima que para el año 2020 la depresión ocupará el segundo lugar entre las enfermedades con
mayor carga de morbilidad.
Los trastornos depresivos se encuentran caracterizados por alteraciones cognitivas y del estado
de ánimo, que afectan tanto al organismo como a la manera de pensar. Estos abarcan un amplio
espectro de síntomas, los cuales forman parte de las fluctuaciones propias del humor de cual-
quier individuo, sin embargo, cuando varios de estos se mantienen de forma constante, la de-
presión debe ser tratada. Sin tratamiento, los síntomas pueden durar semanas, meses e incluso
años. Los tipos más comunes de trastornos depresivos son la depresión severa, la distimia y
los trastornos bipolares.
~243~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Chile.
La depresión es un problema de salud importante (objetivo sanitario) con una alta prevalencia,
ya que 75 de cada 1.000 personas mayores de 15 años presentan depresión.
Es la segunda causa de AVISA en mujeres (años de vida saludable perdidos por discapacidad
y muerte prematura).
Varios opiáceos y anfetaminas fueron comúnmente usados como antidepresivos hasta mediados
de 1950, observándose efectos secundarios y adictivos. A su vez, extractos de la hierba de San
Juan fueron usados por mucho tiempo como antidepresivos.
En los años 50, justo después de la II guerra mundial, ocurrieron muchos descubrimientos,
debido a que los médicos y químicos trabajaban en conjunto de manera ardua para encontrar
fármacos para tratar la tuberculosis, enfermedad de alta incidencia en la época.
En esos tiempos, un laboratorio llamado Roche© encargó a un grupo de médicos, liderados
por Irving Selikoff y Edward Orbite, el análisis de dos nuevos fármacos que tenían posibles
propiedades para controlar la tuberculosis, la Isoniazida e Iproniazida. Al analizar estos fár-
macos, uno de estos funcionó de manera tóxica, pero el otro, la Isoniazida, presentó dentro de
sus efectos secundarios una mejora del estado de ánimo, obteniéndose un resultado muy no-
torio: este fármaco no controlaba tanto la tuberculosis como otros, pero los pacientes presen-
taban un buen estado de ánimo. Este descubrimiento fue compartido y publicado en la prensa
local. Luego, Max Lurie se informó de dicho efecto secundario “positivo” y decidió probarlo
en pacientes con trastornos del ánimo, observando una mejoría de su estado en patologías psi-
quiátricas diversas.
Paralelo a esto, en el hospital Saint-Anne, Jean Delay encontró los mismos efectos. Estos des-
cubrimientos fueron ocurriendo en diferentes partes del mundo, siendo validada la Isoniazida
por la comunidad científica, aumentando su probabilidad de ser aplicada en forma clínica. Sin
embargo, esto ya había sido patentado por el laboratorio Roche que para ese entonces llamó
a la Isoniazida el “energizante psíquico”. El laboratorio ganó mucho dinero hasta que en el
año 1981 se descubrió que este fármaco producía hepatotoxicidad mortal. Como consecuencia,
el laboratorio Roche dedicó todo el dinero ganado a la investigación para modificar esta mo-
lécula y buscar otros fármacos psicoestimulantes.
Por esto, se descubrió que la estructura química de la Isoniazida era muy
similar a la de la Dopamina. Desde ese momento se abre una nueva
rama, la psicofarmacología, demostrándose que los trastornos psiquiá-
tricos pueden ser tratados mediante fármacos.
Luego, en el año 1957, Ronald Khun del Hospital Psiquiátrico Suizo,
descubre un derivado tricíclico (tres anillos) llamado Imipramina, el
cual tuvo un potente efecto antidepresivo en sus pacientes. La finalidad Figura 1. Estructura quí-
principal de todos estos investigadores era buscar moléculas similares mica de la Isoniazida.
a la Dopamina.
Desde aquí, nace una inmensa carrera farmacológica (fármacos de primera, segunda y tercera
generación) para lograr descubrir fármacos para tratar trastornos psiquiátricos. Luego de los
descubrimientos fortuitos sobre los antidepresivos en los años 1950 más las declaraciones de
Freud, no ha existido otro avance importante que marque un adelanto dentro de la psiquiatría.
~244~
Capítulo 25 | Farmacología de los Antidepresivos.
Además, en los años 50 y 60 la gente pensaba que estas enfermedades iban a tener cura con
un pensamiento bastante utópico, en donde se creía que independiente de la vida que se llevara,
al tomar un medicamento el paciente se iba a curar. Finalmente se comprendió que estas pa-
tología son bastante complejas y que tienen otro tipo de “curas”.
Antidepresivos
Todos estos fármacos antidepresivos tienen una eficacia terapéutica similar. Su elección se
basa en los efectos adversos asociados.
Propiedades farmacológicas:
• Se absorben bien por vía oral.
• Son altamente liposolubles.
• Se fijan fuertemente a proteínas plasmáticas, aproximadamente en un 80-95%.
• Biodisponibilidad generalmente baja, debido a que son altamente metabolizados en el primer
paso hepático.
• Alta semivida de eliminación.
• Eliminación renal.
Los efectos adversos de estos fármacos se deben a la actividad antagonista no selectiva sobre
receptores α-adrenérgicos, receptores muscarínicos, receptores de histamina y otros. Ej.: Au-
mento de peso, hipotensión, sequedad bucal, taquicardia y disfunción eyaculatoria.
Con el tiempo se han ido desarrollando nuevos compuestos en los que no se mantiene la es-
tructura de los tres ciclos condensados, sino que pueden ser desde monocíclicos hasta tetrací-
clicos. Otros antidepresivos son tricíclicos, pero no bloquean la recaptación de aminas. Todos
estos compuestos reciben el nombre de antidepresivos atípicos (o antidepresivos de segunda
generación). ejemplos de estos son la Amoxapina, que bloquea los receptores de dopamina,
además de bloquear la recaptación de noradrenalina y la Trazadona, que aumenta la neuro-
~245~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Propiedades farmacológicas:
• Son administrados por vía oral.
• Son muy liposolubles.
• Se absorben más lentamente que los otros antidepresivos. (Tmáx de 4 a 8 horas).
• Se unen fuertemente a proteínas plasmáticas, pudiendo desplazar a otros fármacos.
• Se biotransforman en el hígado, generando la mayoría de ellos metabolitos activos con una
semivida plasmática muy elevada.
• Son eliminados por vía renal.
Los efectos adversos de estos fármacos se producen generalmente por una prolongación de la
acción farmacológica, afectando principalmente al Sistema Nervioso Central (SNC). Las re-
acciones adversas más características son cefalea, náuseas, dispepsia, anorexia, insomnio, an-
siedad, etc. A diferencia de los antidepresivos de primera generación, los ISRS son bastante
seguros en casos de sobredosis, además de carecer de efectos cardiotoxicos y anticolinérgi-
cos.
~246~
Capítulo 25 | Farmacología de los Antidepresivos.
Propiedades farmacológicas:
• Se administran por vía oral.
• No se administran parenteralmente.
• Se absorben con facilidad en el tracto gastrointestinal después de ser ingeridos.
• Aproximadamente el 50% de la dosis administrada se une a proteínas plasmáticas.
• Se metabolizan abundantemente en el hígado.
• Vida media corta.
• Eliminan casi completamente por vía renal.
Usos terapéuticos:
• Depresión mayor unipolar.
• Depresión bipolar (en combinación con litio).
• Enuresis (alteraciones de la micción).
• Déficit atencional con hiperactividad (antidepresivos tricíclicos).
• Dolor crónico.
• Trastorno severo de la ansiedad (trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, estrés
post-traumático).
Antidepresivos duales.
También llamados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina
(IRSN). Estos inhiben la recaptación de serotonina y noradrenalina al bloquear los transpor-
tadores de estos neurotransmisores en las neuronas serotoninérgicas y noradrenérgicas.
Tanto los antidepresivos tricíclicos como los IRSN inhiben la recaptación de serotonina y nor-
adrenalina, la diferencia radica en que estos últimos presentan una gran selectividad frente a
los receptores serotoninérgicos y noradrenérgicos, por lo que no generan tantos efectos secun-
darios. Además, es importante considerar el hecho de que presentan un mecanismo de acción
1De la palabra griega tyros, que significa queso. Algunos alimentos ricos en tiramina son el queso añejo, las nueces, las bebi-
das alcohólicas, la salsa de soya y el café.
~247~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Propiedades farmacológicas:
• Generalmente son administrados por vía oral.
• Se absorben muy bien por vía gastrointestinal.
• Presentan baja unión a proteínas plasmáticas.
• Son metabolizadas en el hígado.
• Son eliminados por vía renal principalmente.
Los efectos adversos más frecuentes de estos fármacos son náuseas, disfunciones sexuales,
ansiedad, visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento, cefaleas, temblor.
Lectura recomendada:
Capítulos 26, 27, 31 y 32, “Farmacología Humana”, Jesús Flórez.
Capítulos 17, 19 y 20, “Las bases farmacológicas de la terapéutica”, Goodman & Gilman.
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26
CAPITULO
Farmacogenética y
Farmacogenómica
A
La Medicina ha evolucionado de la Medicina Curativa, a la Medicina Preventiva, y de ésta a
la Medicina Predictiva.
finales de los 70 se descubrieron las primeras variaciones genéticas que determinabansi un
paciente era peor o mejor respondedor para un fármaco, y se empezaron a realizar estudios de
diversos componentes farmacocinéticos y farmacodinámicos de muchos medicamentos en
personas con idéntica dotación genética, y en personas con dotación genéticasimilar, pero no idéntica y
tenemos que alrededor del 85% al 90% de la farmacología depende del patrón genético heredado. De
hecho, en mellizos idénticos una gran proporción de gemelos responden idénticamente o tienen una
distribución de ciertos fármacos iguales o similares ylos que tienen variaciones, son variaciones que
no llegan a ser significativas. En cambio si analizamos mellizos tras administrar un fármaco y vemos
cuál es su biodisponibi lidad en el plasma, encontramos diferencias siendo que la dotación genética es
altamente coin cidente, pero no idéntica. Esto nos dice que la genética tiene mucho que ver con los
procesosfarmacocinéticas y farmacodinámicos.
Figura 1. Comparación de conentración de un fármaco según el genotipo de grupos poblacionales.. Los metabolizadores
pobres (PM) e intermedios (IM) requieren menos dosis de un fármaco, al tener mutaciones en los genes encargados de la
metabolización, las concentraciones y vida media del fármaco son mayores, en comparación a metabolizadores extenso
(EM) y ultra rápidos ( M), que requieren mayores dosis del fármaco. linics in Laboratory Medicine. olume 2 , Issue 4,
ecember 200 , Pages 1 2
Cuando tenemos pacientes con el mismo diagnóstico y los tratamos, hay pacientes que no van a
responder eficientemente a una terapia farmacológico. Antes de la era de la farmacogenó-
~249~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
mica, la respuesta que un paciente iba a tener a un tratamiento farmacológico era impredecible,
y sin embargo, se prescribían las dosis según el modelo “una misma dosis, es adecuada para
todos”.
En estos casos en que los pacientes no respondían al tratamiento estándar, se intentaba au-
mentar la dosis, sin embargo solo se conseguía llegar a niveles tóxicos y presencia de efectos
secundarios. La única alternativa posible era tratar fármacos alternativos, y en muchas oca-
siones resulta imposible por no existir más tratamientos, o bien si es que existen tienen con
costos elevados.
También existían pacientes respondedores y no predispuestos a la toxicidad, los cuales se
tratan con las drogas o dosis habituales.
Y un tercer grupo de pacientes son poco respondedores, pero tienen efectos tóxicos rapida-
mente, y por tanto se les tiene que tratar con dosis más baja de fármaco, para no obtener efec-
tos adversos.
A raíz de estos hallazgos se empezó a postular que para el metabolismo de ciertos fármacos
debiesen existir variaciones genéticas o polimorfismos involucrados.
La variación en la eficacia y en su toxicidad de un fármaco, va a depender de los parámetros
farmacodinámicos y farmacocinéticas. Los parámetros farmacocinéticas pueden tener varia-
ciones genética en cualquiera de sus puntos: absorción, distribución, metabolización y excre-
ción; siendo la metabolización uno de los procesos más estudiados. Las variaciones
farmacodinámicas incluyen variaciones en los sitios de unión al fármaco, con los cuales exis-
ten receptores menos o más sensibles a la droga.
Por lo tanto surge la alternativa de que podemos determinar ciertos polimorfismos en estos
pacientes, para determinar exactamente o con una alta precisión cuál es la dosis o el tipo de
fármaco que le podemos administrar al paciente sin riesgo de que tenga efectos tóxicos (figura
2). Esta capacidad predictiva también se ha denominado medicina personalizada.
Figura 2. Ejemplo general de fenotipos en estudios farmacogenéticos. Se muestra un rasgo heredado predomi-
nantemente dominante (alelo A), que conlleva una variación en la concentración plasmática de un fármaco en
comparación al rasgo recesivo (alelo a). (Drug Metab Rev. 2008; 40(2): 187–224.)
Farmacogenética y Farmacogenómica
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Capítulo 26 | Farmacogenética y farmacogenómica
El término farmacogenética fue publicado por primera vez por Friedrich Vogen en 1959, y
abarca el efecto de la herencia sobre la acción de una droga determinada. Es decir, estudia las
variaciones individuales en relación a los procesos farmacocinéticos y/o fármacodinámicos
(influenciados genéticamente) de un fármaco determinado. El primer ejemplo de esta interac-
ción fue descrita por Pitagoras, 510 AC, quién notó que la ingesta de habas era potencialmente
mortal en algunas personas, pero no en todas. Actualmente, a través del uso de la detección
del estudio genético, se determina la respuesta individual. Realiza tratamientos médicos al a
medida del sujeto, aumentado al efectividad, mientras que disminuye los efectos adversos.
Mientras que el término farmacogenómica emergió en 1997, se refiere al uso de genotipeo
basado en el ADN para poder orientar en el diseño de la droga de agentes farmacéuticos a
poblaciones de pacientes específicas. Combina fármacogenética con estudios genómicos. Usa
grandes grupos de pacientes para evaluar cómo las drogas candidatas interactúan con un gran
rango de genes y sus productos proteicos.
Tipos de polimorfismo
Polimorfismos de nucleótidos únicos (Single Nucleotide Polymorphism, SNP)
Corresponden a un cambio de sola base nucleotídica (figura 3)
Se clasifican en:
Polimorfismos no sinónimos: Polimorfismos que cambian la estructura de un aminoácido por
otro, lo que se llama en términos genéticos mutaciones sin sentido, a nivel de farmacogenética
se llaman polimorfismos no sinónimos.
Polimorfismos sinónimos: Polimorfismos done donde no cambia el aminoácido codificado.
Polimorfismos no codificantes: Polimorfismo que no codifican o interrumpen, es decir el po-
limorfismo genera un codón de termino, el quiebre de la estructura.
Inserciones/deleciones.
Los principales o los efectos más estudiados hasta el momento en farmacogenética van de la
mano de la metabolización de los fármacos, específicamente del metabolismo hepático: los
fenómenos de fase 1 y fase 2, que conllevan en la fase 1 a la producción de metabolitos inter-
mediarios (menos o incluso más activos), y en la fase 2 a la eliminación del fármaco.
Metabolismo Hepático
• Fase 1
Oxidación
Hidrólisis
Reducción
• Fase 2
Glucuronización
Metilación
Acetiliación
Sulfatación
Aminoacidación
Glutatotionización
Fase 1: CYP450
La superfamilia de enzimas que por excelencia metabolizan fármacos es la del citocromo P450
hepático o “CYP”. Existen CYP en otras partes del cuerpo, pero están ubicadas principalmente
en el hígado. Las CYP son enzimas vitales en el metabolismo oxidativo, peroxidativo, reduc-
tivo, de numerosos compuestos endógenos y exógenos. Son aquellas enzimas que causan un
cambio en la molécula del fármaco (mediante reacciones de reducción, oxidación, o hidrólisis)
(Silva, H. 2006).
Dada la gran cantidad de las CYP, se clasificaron según su homología aminacídica. En esta
familia las variaciaciones protéicas son muy numerosas y distintas.
Familia: Aquellas proteínas que tienen más de un 40% de homología se denominan familia,
con un número arábigo: 1, 2, 3, etc. (son más de 50 familias actualmente.). Por ejemplo: CYP
1, CYP 2, etc.
Subfamilia: Las subfamilias comparten un 55% de homología se denominan con una letra
mayúscula: A, B, C. etc.
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Capítulo 26 | Farmacogenética y farmacogenómica
Ejemplo: la familia CYP2, tiene las subfamilias: CYP2C, CYP2D, CYP2E. Un ejemplo de en-
zima de esta familia es CYP2E1, la cual metaboliza el Acetaminofeno (paracetamol). Recor-
demos que los genes se escriben en cursiva, mientras que la proteína o enzima no. Los alelos
de un gen CYP se asignan con un asterisco: Por ejemplo, CYP2C9*2, corresponde al citocromo
p450 Familia 2, subfamilia C, Enzima 9, alelos 2.
Una de las variaciones entre los individuos en relación a los CYP, es la cantidad de copias
del alelo, por inserciones, que determina la cantidad de enzimas funcionando y la velocidad
de metabolización de los fármacos. En la figura 4, los que tienen “0”, no tienen el gen, y la
concentración plasmática de fármaco metabolizado por ese gen es mayor, lo que disminuye
drásticamente conforme existen un número mayor de genes funcionales. En este ejemplo,
Nortriptilina es un antidepresivo tricíclico, del cual un paciente con mayor cantidad de copias
del CYP2D6 eliminará más rápidamente el fármaco, sin tener efecto terapéutico a dosis es-
tándares.
Figura 4. Concentraciones plásmaticas promedio de nortriptilina, en grupo de sujetos con diferentes números de
genes CYP2D6 activos, después de recibir una dosis oral de Nortriptilina. El número de genes CYP2D6 portados
por los individuos se muestran sobre la curva. (Trends in Pharmacological Sciences. 1999; 20 (8): 342-349.)
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Figura 5. Simulación asistida por computadora de concentración plasmática de warfarina, tras la administración
intermitente de 3.4 mg de warfarina racémica en pacientes representativos de Japón. Las curvas representan ge-
notipos CYP2C9*1/*1 (línea inferior), CYP2C9*1/*3 (línea media) and CYP2C9*3/*3 (línea superior). Los pa-
cientes recibieron una dosis inicial de 10 mg, seguido por dosis de mantención de 3.4 mg. La simulación se llevó
a cabo asumiendo que los pacientes tienen un clearence oral total 0.34, 0.11, y 0.034 l/h, respectivamente, 7.4 l
de volumen de distribución y una biodisponibilidad oral de uno. La línea horizontal punteada representa el valor
promedio del estado estacionario de concentración de warfarina con una dosis de 6.1 mg en población caucásica
y la línea solida representa una dosis de 3.4 mg/día en una población promedio de japoneses. (The Pharmacoge-
nomics Journal (2003) 3, 202–214)
Figura 6. Concentraciones plasmáticas del agente antituberculosos isoniazida en 267 sujetos 6 horas después de
administración oral. La distribución bimodal resulta de los polimorfismos en los genes que codifican la N-ace-
tiltransferasa-2 (NAT2), la cual cataliza el metabolismo de isoniazida. (Nat Rev Drug Discov. 2004 Sep;3(9):739-
48.)
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Capítulo 26 | Farmacogenética y farmacogenómica
Un estudio reciente muestra que las frecuencias genotípicas y alélicas para CYP2D6, CYPC9
y CYP2C19 en 200 pacientes de la Clínica Las Condes, con 90% mezcla caucásica y que en
200 pacientes del Hospital San José con 55% mezcla caucásica, las frecuencias de los alelos
no funcionales fueron:
CLC HSJ
*4 0,13 0,1
CYP2D6
*5 0,03 0,03
*2 0,09 0,04
CYP2C9 *3 0,02 0,06
*2 0,08 0,04
CYP2C19 *3 0,07 0,06
Tabla 1. Distribución alélica de CYP450 en población chilena.
CLC: Pacientes Clínica Las Condes, 90% mezcla caucásica (n = 200).
HSJ: Hospital San José, 55% mezcla caucásica (n = 200) (Acuña M. et al, 2011)
Los tres genes se encuentran en equilibrio de Hardy-Winberg (tabla 1). Los resultados indican
diferencias en las frecuencias de ciertos alelos, probablemente estas se deban a diferencias ét-
nicas entre ambas poblaciones, lo que conlleva a distintos riesgos de Reacción Adversa Me-
dicamentosa.
Fase 2: Conjugación
En la segunda fase del metabolismo hepática se realizan reacciones de conjugación que por
regla general inactivan al fármaco, a través de enzimas transferasas. Suelen actuar sobre el
grupo reactivo introducido en la fase 1, con adición de ácido glucorónico, sulfato, acetilos,
metilos, glutatión o de aminoácidos, para su eliminación. En la figura 6 se muestra la variación
en acetilación de Isionazida, un fármaco usado en el tratamiento de la Tuberculosis, en indi-
viduos acetiladores rápidos y lentos.
Figura 7. Venodilatación promedio (± error estándar) durante infusión continua de Isoproterenol (desensibiliza-
ción) en tres grupos de sujetos. Se encontró una interacción significativa entre genotipo y respuesta a la infusión
continua de isoproterenol (p=0.03). Sujetos que eran homocigotos para Arg16 y Gln27 tuvieron una desensibili-
zación significativa (P=0.006), mientras que los sujetos que eran homocigotos para Gly16 y Gln 27 y aquellos
que eran homocigotos para Gly16 y Glu27 no tuvieron desensiblización en el tiempo (P=0.56 y P=0.11, respec-
tivamente). N Engl J Med 2001; 345:1030-1035
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Figura 8. Relación entre variación del promotor de UGT1A1 y efectos adversos en el tratamiento con Irinotecan.
A, Irinotecan es una droga antineoplásica que inhibe la actividad de la Topoisomerasa I y es usado para tratar el
cáncer de colon. Existe una competencia por sustrato entre las enzymas CYP3A, la cual inactiva irinotecan, y la
carboxilesterasa (CE), la cual activa irinotecan. La activación a SN-38 es requerido para el efecto antitumoral.
En el hígado, la uridin-difosfato glucoronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) transfiere ácido glucorónico del cofactor
UDP-ácido glucorónico (UDP-G) al SN-38 (formando SN-38-G), por lo tanto inactivando el SN-38. El SN-38-
G es entonces eliminado hacia la bilis. En el caso de una actividad baja del UGT1A1, la acumulación de altos
niveles de SN-38 causa efectos adversos: al acumularse en el intestino produce diarrea y en la médula produce
leocupenia. B, Polimorfismos en UGT1A1 afectan la terapia de irinotecan. En la región promotora del gen
UGT1A1, la presencia de siete repeticiones TA (el sitio de unión del factor de transcripción TFIID) está asociado
con niveles reducidos de actividad UGT1A1 cuando se compara con promotores que contienen seis repeticiones
TA. La expresión reducida del UGT1A1 previene la glucorinidación de SN-38, y por tanto SN-38 se acumula.
No desconoce si el polimorfismo del UGT1A1 está asociado a una eficacia de la terapia de irinotecan. Nature
Reviews Cancer 1, 99-108 (Nov 1, 2001)
Los polimorfismos en los receptores son abundantes, algunos de los cuales aún no se descubren
porque los polimorfismos no solo pueden estar en las regiones codificantes, sino que también
pueden estar en las regiones promotoras o en las UTR. Por lo tanto se requiere de un análisis
exhaustivo, publicándose los primeros hallazgos desde el 2005, pero con crecimiento expo-
nencial desde entonces a la fecha.
Por ejemplo se han encontrados polimorfismos para los receptores β adrenérgicos. En uno de
ellos hay una sustitución de glutamina 27 por glutamato 27, donde los homocigotos para la
variante glutamina tienen menos respuesta venodilatadora a isoprotenerol que la variante glu-
tamato (ver figura 7). Otro polimorfismo tiene una sustitución de arginina 16 por glicina 16
también en el sitio de unión a ligando, lo que permite a los homocigotos para la variante ar-
ginina responder mejor broncodilatadores agonistas β adrenérgicos, como por ejemplo el sal-
butamol, pero al mismo tiempo se bloquee la respuesta venodilatadora con isoprotenerol de
forma más eficiente de que los heterocigotos, u homocigotos para la variante de glicina.
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Capítulo 26 | Farmacogenética y farmacogenómica
Lectura recomendada
Daniel W. Nebert, Ge Zhang, and Elliot S. Vesell. From Human Genetics and Genomics to
Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: Past Lessons, Future Directions. Drug Metab Rev.
2008; 40(2): 187–224.
Richard Weinshilboum and Liewei Wang. Pharmacogenomics: bench to bedside. Nat Rev Drug
Discov. 2004 Sep;3(9):739-48.
Dishy , Victor , M.D. Sofowora , Gbenga G. , M.D. Xie , Hong-Guang , M.D. Kim , Richard
B. , M.D. Byrne , Daniel W. , M.S. Stein , C. Michael , M.D. Wood , Alastair J.J. , M.D.The
Effect of Common Polymorphisms of the β2-Adrenergic Receptor on Agonist-Mediated Vas-
cular Desensitization N Engl J Med 2001; 345:1030-1035.
Mary V. Relling & Thierry Dervieux. Pharmacogenetics and cancer therapy. Nature Reviews
Cancer 1, 99-108 (November 2001).
Mónica Acuña P, Eirc Pinto T. YOhanna Hernnández Q. Paulina Olivares V. Lucía Cifuentes
~257~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
~258~
27
CAPITULO
Ejercicios de Genética y
Farmacología
P
odemos decir que la genética nació con Mendel al proponer en 1865 que los caracteres
no se mezclaban en la descendencia sino que existía algún tipo de unidad transmisible
de naturaleza particular. El conocimiento de la genética actual posibilita desarrollar téc-
nicas que permiten explorar el genoma de un individuo, su estructura y su expresión a gran
escala, para buscar variantes relacionadas con enfermedades o con predisposición a las mis-
mas. A disposición del médico general están las pruebas genéticas y el consejo genético para
proporcionar a las familias una información objetiva de las enfermedades con componente ge-
nético, sus riesgos y tratamientos (Farreras, 2009).
Según Walker (1998), la estrategia para resolver los problemas de Genética debe res-
ponder las siguientes preguntas:
• ¿Cuál es la pregunta a responder?
• ¿Qué información ya se conoce? Hacer diagrama, tablero de Punnet.
• ¿Qué información falta?
• ¿Qué información parece extraña?
• ¿Qué símbolos utilizaré para cada gen?
• ¿Cuáles son las hipótesis posibles que responderán la pregunta?
Siguiendo este esquema, cualquier problema de genética se resolverá fácilmente.
A continuación se presentan algunos problemas de Genética seleccionados, con su respuesta.
1. Se cruzan varios ratones del mismo genotipo y producen una progenie de 28 ratones
negros y 9 blancos. ¿Qué puede inferir acerca del genotipo de los progenitores?
Si la proporción de ratones negros respecto de blancos es aproximadamente 3:1 (28/9
= 3.11), entonces podemos inferir que el genotipo para el color de pelo negro de uno de los
progenitores es dominante homocigoto (NN) y para el blanco es recesiva (nn), ya que esa des-
cendencia es característica de un cruce heterocigoto monohíbrido (Nn x Nn).
2. La Talasemia, es un tipo de anemia humana bastante frecuente en los pueblos del Me-
diterráneo y relativamente rara en otras poblaciones. Esta enfermedad se presenta en
dos formas, una menor, y otra mayor. Los individuos gravemente afectados por ellas son
homocigotos para un gen (cc). Las personas menos afectadas (talasemia menor) son he-
terocigotas (Cc). Las personas que no presentan la enfermedad son homocigotas para el
alelo normal (CC). (Gene map locus: 11p15.5, OMIM: 141900).
Los siguientes problemas se refieren a la talasemia y su herencia.
~259~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
Un hombre con talasemia menor se casa con una mujer que es normal:
En una familia, tanto el padre como la madre están afectados de talasemia menor.
c. ¿Cuál es la probabilidad de que su hijo esté gravemente afectado?, ¿mediana-
mente afectado? ¿Que sea normal?
Si los padres son Cc x Cc (ambos con talasemia menor), entonces, la probabilidad de que un
hijo esté gravemente afectado es de un 25% (cc), el 50% estaría medianamente afectado (Cc)
y un 25% sería sano (CC).
d. Haga un esquema de las posibles uniones de las células germinales de esta fami-
lia.
e. Si una persona está gravemente afectada (cc), ¿cómo podrían ser los genotipos
de los padres?
Para tener un hijo con talasemia mayor, los padres podrían ser: (1) ambos con talasemia
mayor (cc x cc); (2) uno con talasemia mayor, y el otro con talasemia menor (cc x Cc); o (3)
ambos con talasemia menor (Cc x Cc).
~260~
Capítulo 27 | Ejercicios de Genética y Farmacología
3. En una especie diploide se tiene una serie de 4 alelos para un locus autosómico,
denominados: A1, A2, A3 y A4. Considerado este locus, determine cuántos alelo están pre-
sentes en:
a. ¿Un cromosoma?
Para un cromosoma determinado en un locus, puede haber sólo un alelo; aunque existan más
alternativas.
b. ¿Un par cromosómico?
En un par cromosómico, por la misma razón anterior, existirán solo 2 alelos.
c. ¿Un individuo de la especie?
En un individuo de la especie, 2 alelos.
Herencia de tipo Dominante Ligada al Cromosoma X. Los varones afectados (II.2) transmiten
el carácter a todas sus hijas mujeres (III.3, III.4), pero a ninguno de sus hijos varones. Las
mujeres afectadas (I.2, II.4) tienen un 50% de probabilidades de transmitir el gen a toda su
descendencia independiente del sexo (II.2, II.4; III.5, III.8).
5. En un hospital nacieron tres niños el mismo día y sus grupos sanguíneos fueron
O, A y AB. Los grupos sanguíneos de los tres pares de padres fueron: O y AB; A y O; A y
B. Asigne a cada pareja de padres el niño que le corresponde.
Padres Niño
AyO O
O y AB A
AyB AB
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
6. Aplicación de X2 en el mendelismo
El maíz es una planta que se puede cruzar con facilidad y así estudiar herencia. En la foto se
muestra parte de una mazorca, obtenida cruzando dos individuos de diferentes cepas.
Tabla 1
~262~
Capítulo 27 | Ejercicios de Genética y Farmacología
La prueba de X2
Por razones del azar, los números observados y esperados no coinciden exactamente.
Es posible evaluar cuantitativamente la hipótesis que predice las cifras esperadas. Esto se
logra a través de un número (llamado X2, se pronuncia chi cuadrado) que dice cuán cerca o
cuán lejos están los valores observados con respecto a los esperados. El X2 se calcula, to-
mando las desviaciones entre lo observado y lo esperado (su diferencia), elevándolas al cua-
drado, dividiendo por lo esperado y sumando todas estas diferencias. Esta suma es el X2.
Si los resultados observados se desvían poco de lo esperado según la hipótesis, dicha suma se
acercará a 0; si se desvían mucho, este X2 será muy grande. Corrientemente se aceptan des-
viaciones de hasta un 5% de error. El valor máximo de X2 se consulta en una tabla de X2
(ver tabla 2), la que presenta valores que varían según los correspondientes grados de libertad,
los que usualmente corresponden a Z-1, siendo el zeta el número de clases distintas, en este
caso los distintos fenotipos.
Para 3 grados de libertad (grados de libertad= Z-1, donde Z son es el número de fenotipos),
con un 5% de error, el valor de X2 tabulado es 2,37.
~263~
Genética Médica e Introducción a la Farmacología
7. Epistasis
El cruce entre dos ratas negras de genotipo idéntico produjo la siguiente descendencia (80
ratas): 14 de color crema, 47 negras y 19 albinas.
a. ¿A qué proporción epistática se aproximan la progenie?
Para encontrar la proporción fenotípica, suponiendo una interacción entre dos parejas de genes
y por lo tanto 16 combinaciones genéticas, se pueden hacer las siguientes relaciones:
14/80 = a/16
47/80 = b/16
19/80 = c/16
En donde la proporción sería:
2,87 crema, 9,4 negras y 3,8 albinas
Ordenando y aproximando, nos resulta una proporción de9:3:4.
~264~
Capítulo 27 | Ejercicios de Genética y Farmacología
E
EJERCICIOS DE FARMACOLOGÍA
a. Tras administrar una dosis de 10 mg propanolol Vía Oral (V.O.), calcule los si-
guientes parámetros farmacocinéticos: Dosis, Absorción, Biodisponibilidad, Concentra-
ción Plasmática.
La dosis está en el mismo enunciado, siendo una dosis de 10 mg V.O.
Absorción: Como se estableció antes, se absorbe un 100%. Por lo tanto se absorben 10 mg.
Una vez absorbido a nivel intestinal, el fármaco viaja vía porta hacia el hígado, donde tiene
una elevada extracción hepática (64%).
Biodisponibilidad: Debido a la extracción hepática, pasan a la sangre 36% de lo absorbido =
3.6 mg.
Concentración plasmática: Luego, esta cantidad del fármaco es diluida en el plasma, según el
volumen aparente de concentración.
Entonces, la concentración plasmática = 3.6 mg/240000 ml = 0.000015 mg/ml
Podemos pasar de [mg/ml] a [nanog/ml]: 0.000001 mg = 0.001 ug = 1 ng.
0.015 microg/ml = 15 ng/ml.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
horas.
Damos la dosis de inicio: 40 mg V.O. Concentración plasmática: 4 x 15 ng/ml = 60 ng/ml.
Aplicar vidas medias: Por ejemplo, comenzando con la concentración de 60 ng/ml, luego de
3 horas pasará una vida media, es decir, la concentración disminuye a la mitad, 30 ng/ml:
Tras administrar 80 mg, la concentración plasmática son 120 ng/l. Sumamos el remanente de
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Capítulo 27 | Ejercicios de Genética y Farmacología
la dosis del día anterior: 3.75 ng/dl + 120 ng/dl = 123.75. Luego aplicamos las vidas medias.
Al finalizar 48 horas desde el comienzo del experimento, quedan 7.73 ng/l de propanolol en
el plasma.
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Genética Médica e Introducción a la Farmacología
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