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Comit asesor para la revisin cientfica de la edicin en espaol

Dra. Raquel Garza Guajardo, FIAC

Dr. Alberto Niderhauser Garca

Profesora de la Ctedra de Patologa


Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Nuevo Len

Jefe del Departamento de Patologa


Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Nuevo Len

Dra. Nora Mndez Olvera

Dra. Ivett C. Miranda Maldonado

Dermatopatologa
Servicio de Anatoma Patolgica y Citopatologa
Hospital Universitario Dr. Jos Eleuterio Gonzlez
Universidad Autnoma de Nuevo Len

Profesora del Departamento de Patologa


Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Nuevo Len

Dr. lvaro Barbosa Quintana


Dra. Adriana Guadalupe Ancer Arellano
Profesora del Departamento de Patologa
Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Nuevo Len

Dr. Juan Pablo Flores Gutirrez


Coordinador del Laboratorio de Inmunohistoqumica
Hospital Universitario Dr. Jos Eleuterio Gonzlez
Universidad Autnoma de Nuevo Len

Dra. Gabriela Alarcn Galvn


Anatomopatloga
Profesora del Departamento de Anatoma Patolgica
Facultad de Medicina
Hospital Universitario Dr. Jos Eleuterio Gonzlez
Universidad Autnoma de Nuevo Len

Dra. Oralia Barbosa Quintana


Profesora del Departamento de Patologa
Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Nuevo Len

Profesor del Departamento de Patologa


Escuela de Medicina
Universidad Autnoma de Nuevo Len
Profesor de Patologa
Escuela de Medicina del ITESM
Jefe de Patologa HSJ-TEC de Monterrey

Dr. Francisco Javier Fierro Velasco


Jefe de Patologa
Escuela de Medicina
Universidad Autnoma de Guadalajara

MC Alberto Jimnez Cordero


Jefe del Departamento de Patologa del CUCS
Universidad de Guadalajara

14a edicin
Editado por

**********************************
David A. Levison MD FRCPath

Professor of Pathology, University of Dundee, and Honorary Consultant Pathologist,


Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, UK

Robin Reid BSc(Hons) MBChB FRCPath


Consultant Pathologist, Western Infirmary, Glasgow, and Honorary Senior Lecturer in
Pathology, University of Glasgow, Glasgow, UK

Alastair D. Burt BSc(Hons) MBChB MD(Hons) FRCPath FI Biol


Professor of Pathology and Dean of Clinical Medicine, Newcastle University,
Royal Victoria Infirmary, Newcastle-upon-Tyne, UK

David J. Harrison BSc(Hons) Ed MD MRCPath FRCPath FRCPEd FRCSEd


Professor of Pathology and Director of the Edinburgh Cancer Research Centre, University of
Edinburgh, Edinburgh, UK

Stewart Fleming MBChB BSc(Hons) MD(Hons) FRCPath


Professor of Cellular and Molecular Pathology, University of Dundee,
Ninewells Hospital, Dundee, UK

Traduccin:
Bernardo Rivera Muoz

MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOA


MADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO
AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHI
SAN FRANCISCO SIDNEY SINGAPUR ST. LOUIS TORONTO

Director editorial: Javier de Len Fraga


Correccin de estilo: Guillermina del Carmen Cuevas Mesa
Supervisor de edicin: Hctor F. Guerrero Aguilar
Supervisor de produccin: Jos Luis Gonzlez Huerta
Diagramacin: By Color Soluciones Grficas

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin
medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los
posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa,
tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan.
Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja
informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es
precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin
deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.

PATOLOGA DE MUIR
Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra,
por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS 2009, respecto a la tercera edicin en espaol por,


McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V.
A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc.
Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe,
Delegacin lvaro Obregn
C. P. 01376, Mxico, D. F.
Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial, Mexicana Reg. No. 736
ISBN 13: 978-970-10-7019-2
Translated from the fourteenth English edition of:
Muirs textbook of Pathology
Copyright 2008, 1992, 1985, 1980, 1976, 1971, 1964, 1958, 1951, 1941, 1936, 1933, 1929, 1924
by Edward Arnold (Publishers) Ltd.
All Rights Reserved
ISBN 13: 978-0-340-74062-0
1234567890

08765432109

Impreso en Mxico

Printed in Mexico

CONTENIDO

*********************************
Colaboradores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii
Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ix
Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x

SECCIN 1

MECANISMOS DE LAS ENFERMEDADES CELULARES Y MOLECULARES

1 Aplicaciones de la patologa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2 Funciones celulares normales, enfermedad e inmunologa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11


3 Gentica clnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
4 Lesin celular, inflamacin y reparacin

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

5 Cncer y tumores benignos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

SECCIN 2

PATOLOGA SISTMICA

6 El sistema cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

104

7 El sistema respiratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

159

8 El sistema linforreticular y la mdula sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

189

9 El sistema gastrointestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

221

10 El hgado, la vescula biliar y el pncreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

260

11 Los sistemas nerviosos y los ojos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

280

12 El sistema locomotor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

330

13 Los riones y las vas urinarias

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . .

373

14 El sistema reproductor femenino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

401

15 Las mamas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

420

16 El sistema reproductor masculino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

438

17 El sistema endocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

449

18 La piel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

474

19 Infecciones

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . .

508

ndice alfabtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

547

Para descargar archivos electrnicos de las ilustraciones usadas en este libro, vaya a la pgina principal de Patologa de Muir,
www.muirspathology.com. El acceso a los archivos est protegido por contrasea.
Su nombre de usuario es: student99
Su contrasea (password) es: pathology

COLABORADORES

David Ansell MA MB BChir FRCPath


Consultant Histopathologist, Department of Histopathology,
City Hospital, Nottingham, UK

Philip S Hasleton MD FRCPath


Professor of Pathology, Department of Histopathology,
Manchester Royal Infirmary, Manchester, UK

Jonathan N Berg MB ChB MSc MD FRCP(Ed)


C Simon Herrington MA MB BS DPhil MRCP FRCPath
Senior Lecturer in Clinical Genetics, University of Dundee Professor and Consultant in Pathology, Bute Medical School,
and Honorary Consultant in Clinical Genetics, Ninewells University of St Andrews, St Andrews, UK
Hospital and Medical School, Dundee, UK
Robert Jackson
Alastair D Burt BSc(Hons) MD(Hons) FRCPath FIBiol
Department of Pathology, Royal Infirmary, Glasgow, UK
Professor of Pathology and Dean of Clinical Medicine,
Frederick D Lee
Newcastle University, Royal Victoria Infirmary,
Professor of Pathology, Department of Pathology, Royal
Newcastle-upon-Tyne, UK
Infirmary, Glasgow, UK
Francis A Carey BSc(Hons) MB BCh BAO MD FRCPath
Andrew HS Lee MRCP FRCPath
Consultant and Professor of Pathology, Department of
Consultant Histopathologist, City Hospital, Nottingham,
Pathology, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee,
UK
UK
David A Levison MD FRCPath FRCP(Ed)
Henry J Dargie MB ChB FRCP FESC FRSE
Consultant Cardiologist, Honorary Professor, University of Professor of Pathology, University of Dundee, and Honorary
Consultant Pathologist, Ninewells Hospital and Medical
Glasgow, Glasgow, UK
School, Dundee, UK
Ian O Ellis BMedSci BM BS MRCPath
George BM Lindop BSc(Hons) MBChB FRCP(Glas)
Professor of Cancer Pathology and Honorary Consultant
FRCPath
Pathologist, Faculty of Medicine and Health Sciences,
Senior Consultant Pathologist, Sheikh Khalifa Hospital, Abu
Department of Histopathology, City Hospital Campus,
Dhabi, UAE
Nottingham University Hospitals NHS Trust Nottingham,
UK
Sebastian B Lucas FRCP FRCPath
Professor, Department of Histopathology, Kings College
Christopher W Elston MD FRCPath
P r o f e s s o r o f T u m o u r P a t h o l o g y a n d C o n s u l t a n t London School of Medicine, St Thomas Hospital, London,
UK
Histopathologist (Retired), City Hospital, Nottingham, UK
Alan T Evans BMedBiol(Hons) MD(Hons) FRCPath
Consultant Dermatopathologist, Department of Pathology,
Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, UK

The late D Gordon MacDonald


Professor, Department of Oral Pathology, Glasgow Dental
Hospital, Glasgow, UK

Stewart Fleming MBChB BSc(Hons) MD(Hons) FRCPath


Professor of Cellular and Molecular Pathology, University of
Dundee, Ninewells Hospital, Dundee, UK

Anne Marie McNicol BSc MD MRCP(UK) FRCP


Glas FRCPath
Reader, University Department of Pathology, Glasgow Royal
Infirmary University NHS Trust, Glasgow, UK

Alan K Foulis BSc MD MRCPath FRCP(Ed)


Department of Pathology, Royal Infirmary, Glasgow, UK

Allan R McPhaden BSc(Hons) MBChB, MD, MRCPath


Department of Patholog y, Glasgow Royal Infirmary,
Glasgow, UK

David I Graham MBBch PhD FRCPath FRCP(G) FRS(Ed)


Emeritus Professor of Neuropathology, University Department
of Neuropathology, Institute of Neurological Sciences, Sarju Mehta BSc(Hons) MBBS MRCP(UK)
Consultant in Clinical Genetics, Department of Clinical
Southern General Hospital NHS Trust, Glasgow, UK
Genetics, Addenbrookes Hospital, Cambridge, UK
David J Harrison BSc(Hons) Ed MD FRCPath FRCP(Ed)
FRCS(Ed)
Wolter J Mooi MD PhD
Professor of Pathology and Director of the Edinburgh Cancer Professor of Pathology, Department of Pathology, Vrye
Research Centre, University of Edinburgh, Edinburgh, UK
Universiteit Medical Centre, Amsterdam, the Netherlands

viii

COLABORADORES

Ian AR More BSc PhD MD FRCP FRCPath


Department of Pathology, Western Infirmary, Glasgow,
UK
James AR Nicoll BSc MD FRCPath
P r o f e s s o r o f N e u r o p a t h o lo g y, D iv i s i o n o f C l in ic a l
Neurosciences, University of Southampton and Honorary
Consultant Neuropathologist, Southampton University
Hospitals NHS Trust, Southampton, UK
Sarah E Pinder MBChB, FRCPath
Department of Histopathology, Addenbrookes Hospital,
Cambridge, UK
Robin Reid BSc(Hons) MBChB FRCPath
Consultant Pathologist, Western Infirmary, Glasgow, and

Honorary Senior Lecturer in Pathology, University of


Glasgow, Glasgow, UK
Fiona Roberts BSc MBChB MD FRCPath
Consultant Ophthalmic Pathologist, Department of
Pathology, University of Glasgow, Western Infirmary,
Glasgow, UK
R Stuart C Rodger MB FRCP
Consultant Nephrologist, Honorary Clinical Senior Lecturer
in Medicine, Renal Unit, University of Glasgow, Western
Infirmary, Glasgow, UK
Paul Van der Valk MD PhD
Professor of Pathology, Department of Pathology, Vrye
Universiteit Medical Centre, Amsterdam, the Netherlands

PREFACIO

sta es la decimocuarta edicin de Patologa de Muir, fundamentada en el trabajo de ediciones previas. Difiere en varios
aspectos respecto a estas ltimas, pero creemos que es suficientemente similar como para retener los valores tradicionales de sus predecesoras. Confiamos en que hemos producido
un texto que ser til tanto para estudiantes de medicina de
pregrado como para posgraduados que se interesan por tener
una mejor comprensin de enfermedad en la cual basar su
ejercicio clnico, o su investigacin, o ambos.
Esta edicin difiere de casi todas las ediciones pasadas en
el equilibrio entre patologa general y sistemtica; la seccin
general es relativamente ms corta. Esto es deliberado; no
significa sugerir que creemos que el entendimiento de las
ciencias bsicas tiene menos importancia para el ejercicio
clnico que la que sola tener, sino todo lo contrario. Lo que
hemos tratado de hacer es enfocarnos en la ciencia bsica
ms importante en clnica, y hemos incluido algo de eso en
los captulos sistemticos donde esperamos que sea ms fcil
de apreciar su importancia.
Asimismo, en casi todos los captulos hemos introducido
uno o dos temas de estudio especial donde la informacin
proporcionada es ms bien mayor que aquella que la mayora
de los educadores incluira en el plan de estudios de un curso
de medicina de pregrado. Esto tiene el propsito de despertar
el inters y estimular mejor a los estudiantes para que aprecien que la educacin del pregrado es tan slo el principio:
una ventana al interesante y desafiante mundo de la enfermedad. Tambin hemos incluido en casi todos los captulos

varias historias de caso que ilustran y que hacen aportaciones


a la informacin proporcionada en el texto principal, en un
intento por recalcar la importancia fundamental de la patologa para la medicina clnica. Al adoptar este formato de temas
de estudio especiales y estudios de caso integrados en el texto
principal, pero claramente distinguidos del mismo, estamos
adoptando el mtodo que se utiliza para la educacin mdica
en muchas escuelas de medicina. Apoyamos con firmeza el
movimiento en el Reino Unido hacia una enseanza ms
integrada de las disciplinas en la medicina. Como es de esperarse, creemos que los mejores doctores son entendidos en
los procesos de morbilidad, y esperamos que esta creencia se
refleje en el nivel al cual hemos proyectado el texto.
Para esta edicin del libro se notar que por vez primera
la mayora de los editores no residen en Glasgow. Con todo,
tres de nosotros somos graduados de la University of Glasgow, y reconocemos nuestra deuda hacia nuestros predecesores en patologa y la inspiracin que hemos extrado de ellos.
Fue un honor para nosotros haber tenido la oportunidad
de editar esta edicin ms reciente de Muir, y esperamos
haber hecho justicia a la tarea.
David A Levison
Robin Reid
Alastair D Burt
David J Harrison
Stewart Fleming
2008

AGRADECIMIENTOS

Estamos en extremo agradecidos con nuestros compaeros


autores por sus contribuciones, y por su paciencia durante el
largo periodo de gestacin de esta obra. Tenemos la fortuna
de que los autores hayan estado preparados para actualizar
textos presentados hace varios aos a fin de asegurarse de que
el texto final estuviera tan actualizado como fuera posible
en el momento de la publicacin. Agradecemos a los autores
por su tolerancia de nuestras actividades de edicin; confiamos en no haber introducido errores de hecho o de juicio,
y esperamos haber logrado un equilibrio razonable. El texto
publicado es la responsabilidad final de los editores.
Registramos con tristeza el deceso de dos de los autores
originalmente seleccionados. El profesor DG MacDonald haba completado su contribucin al captulo 9, la seccin inicial
sobre boca, glndulas salivales y bucofaringe. El texto que escribi se incluy con edicin mnima, y su crdito como autor
persiste. La profesora Wilhelmina Behan escribi el borrador
original del texto sobre msculo en el captulo 12; empero, el
equilibrio requerido para ese apartado cambi a medida que
el libro evolucion, y uno de nosotros (RR) reescribi por
completo en forma ms resumida la seccin sobre msculo.
Agradecemos a la profesora Behan por su contribucin, y
estamos muy apesadumbrados por su fallecimiento.
Adems de los colaboradores mencionados, tambin
deseamos agradecer la ayuda de varios colegas por contri-

buciones tan diversas como correccin de pruebas de captulos; por ejemplo, el Dr. David Goudie, quien hizo crticas
constructivas del captulo 3, y el Dr. Robert Doull, quien
produjo imgenes radiogrficas y obtuvo algunas de otras
fuentes para el captulo 16. Se da reconocimiento a muchos
otros participantes en puntos especficos del texto.
Tambin deseamos agradecer al personal de nuestra casa
editorial Hodder Arnold por su fe en que este proyecto finalmente fructificara, en particular a Jane Tod; aunque su
participacin en el proyecto empez cuando ste se encontraba avanzado, fue un placer trabajar con ella, e impuls con
eficiencia el proceso de produccin durante su ao final.
Por ltimo, deseamos agradecer a nuestras respectivas
familias por su apoyo y estmulo durante el tiempo que les
demandamos y que pudimos haber pasado en su compaa.
Fue para nosotros un privilegio haber sido los editores de la
14 edicin de este tratado representativo, y agradecemos a
nuestras familias su indulgencia para con nosotros.
David A Levison
Robin Reid
Alastair D Burt
David J Harrison
Stewart Fleming
2008

SECCIN

Mecanismos
de las enfermedades:
celulares y moleculares

APLICACIONES DE LA PATOLOGA

Robin Reid y David J Harrison

Qu es la patologa?
Diagnsticos histopatolgico y citopatolgico:

4
5

imgenes de las enfermedades

QU ES LA PATOLOGA?
La patologa es el estudio de las enfermedades, y es fundamental para la prctica de la medicina basada en la evidencia.
Es posible que una persona que estudie los mecanismos de
una enfermedad pudiera describirse como patlogo, pero
tradicionalmente este trmino se ha restringido a quienes
participan cotidianamente en la elaboracin de diagnsticos en un hospital o que investigan en un departamento de
patologa. La disciplina est conformada por muchas subespecialidades:
Patologa celular, incluidas histopatologa (estudio de los
tejidos) y citopatologa (rama en la cual los diagnsticos
se hacen estudiando las clulas de manera individual).
Anatoma mrbida es un viejo trmino que se refiere a
la diseccin post mortem, y a la patologa forense, la cual
es la rama relacionada con los exmenes medicolegales
que se realizan post mortem. stas se llevan a cabo bajo
la gida funcionario jurdico, por ejemplo, el juez de instruccin en Inglaterra y el pas Gales, el procurador fiscal
en Escocia y el examinador mdico en Estados Unidos.
Microbiologa es el estudio de las enfermedades infecciosas y sus causas. Se subdivide en bacteriologa, virologa, micologa (estudio de los hongos) y protozoologa
(estudio de las infecciones por protozoarios).
Hematologa es el estudio de las enfermedades de la sangre en un laboratorio. Tambin es una disciplina clnica;
quienes la ejercen atienden a pacientes que presentan
trastornos de ese tipo. La mayora de los hematlogos
trabaja tanto en una clnica como en el laboratorio.
Patologa qumica o bioqumica clnica es el estudio de
la qumica sangunea, usualmente a travs de la valoracin de las concentraciones de sustancias, electrlitos,
enzimas, lpidos y oligoelementos, entre otros, ya sea
en la sangre o la orina. La sofisticacin creciente de los
requerimientos analticos a menudo produce que esta

Qu tan importante es la patologa?


Resumen
Lecturas adicionales

7
10
10

disciplina se encuentre a la vanguardia de las nuevas


tecnologas.
Inmunologa es el estudio de las defensas del husped
contra agentes externos. Muchos de estos agentes son
microbiolgicos, pero algunos otros son qumicos, por
ejemplo, productos alimenticios. Tambin es el estudio
de la autoinmunidad, cuando los sistemas de defensa del
cuerpo se vuelven contra el mismo (cap. 2, pg. 26).
Gentica es el estudio de la herencia de caractersticas
y de enfermedades, o de la predisposicin a enfermedades. Los genetistas clnicos, al igual que los hematlogos,
atienden a pacientes, y los genetistas de laboratorio aplican las tcnicas tradicionales de cariotipificacin, el examen microscpico de cromosomas en clulas en mitosis
y toda la gama de tcnicas moleculares modernas, como
reaccin en cadena de polimerasa (PCR), hibridacin
in situ fluorescente (FISH), elaboracin de perfiles de
expresin de genes y secuenciacin de DNA.
Desde una perspectiva histrica, estos temas se derivaron de la
disciplina nica de patologa que avanz con rapidez a mediados del siglo xix, especialmente en Alemania, donde Rudolf
Virchow introdujo el trmino patologa celular. La divisin
en las subespecialidades provino mayormente de las diferentes
tcnicas aplicadas en cada rea. Hoy, las fronteras entre estas
subespecialidades son cada vez menos claras, conforme las tcnicas modernas, en especial las que provienen de la biologa
molecular, son aplicables a todas, si bien la patologa celular
sigue siendo crucial para la evaluacin clnica del paciente antes
de que se le ofrezca un tratamiento definitivo. Por otra parte,
cada vez es ms frecuente que algunas de las funciones tambin
sean desempeadas por cientficos sin capacitacin mdica, lo
cual brinda nuevas oportunidades y plantea nuevos retos para
la creacin de equipos multidisciplinarios eficientes.
Los editores y la mayora de quienes contribuyeron en
esta obra son bsicamente histopatlogos, de modo que el
libro se enfocar a dicha rea.

DIAGNSTICOS HISTOPATOLGICO Y CITOPATOLGICO

DIAGNSTICOS HISTOPATOLGICO
Y CITOPATOLGICO: IMGENES
DE LAS ENFERMEDADES
Puntos clave
La patologa es el estudio de la enfermedad.
El examen a simple vista y el examen al microscopio
ptico son los recursos tradicionales del patlogo.
Cada vez son ms frecuentes las tcnicas de biologa
molecular en la gama de estudios de las enfermedades
para explorar mecanismos subyacentes.

La patologa celular, la cual comprende tanto la histopatologa como la citologa, es esencialmente una disciplina Figura 1-1. Corte de paratiroides coloreado con hematoxilina y eosina que
enfocada a la obtencin de imgenes. Quienes la ejercen, permite distinguir fcilmente las clulas serosas (parte superior derecha), las
interpretan las obtenidas mediante un microscopio; a partir clulas mucinosas (izquierda) y el conducto salival (parte inferior derecha).
de la interpretacin deducen la informacin acerca del diagnstico y la posible causa de la enfermedad, recomiendan un
tratamiento y emiten un pronstico.
Preparacin de la imagen
Se extraen tejidos o clulas de un paciente. La tcnica sencilla de
la microscopia ptica se basa de la preparacin de las imgenes.
Una seccin muy delgada de un tejido, por lo general de aproximadamente 3 m de grosor, se prepara y colorea de modo que
puedan examinarse sus caractersticas, es decir, tipos de clulas
y sus interacciones. Para evitar que el tejido se digiera a s mismo
por la liberacin de enzimas proteolticas, el tejido se sumerge
en un fijador, generalmente formaldehdo, que forma enlaces
cruzados con las protenas y desactiva cualquier actividad enzimtica. Es imposible hacer cortes muy delgados, de grosor
uniforme, sin colocar el tejido en algn medio. Usualmente el
tejido se embebe en cera de parafina, pero tambin se recurre
a la congelacin de tejido (principio del corte congelado) y los
tejidos duros se colocan en resinas epxicas sintticas, como
el araldite. Para colorear el corte de tejido suelen utilizarse los
colorantes de origen vegetal hematoxilina y eosina, a fin de distinguir entre el ncleo y el citoplasma, y para identificar algunos
de los organelos intracelulares (fig. 1-1). A partir del examen de
los cortes histolgicos teidos mediante estas sencillas tcnicas, se definieron los datos histolgicos normales (fig. 1-2) y
los procesos bsicos de enfermedad, inflamacin, reparacin,
degeneracin y neoplasia. Durante el siglo pasado se crearon
muchas sustancias qumicas para mostrar, por ejemplo, carbohidratos, mucinas, lpidos y pigmentos como la melanina y la
hemosiderina contienen hierro.
Refinacin de la imagen
Microscopia electrnica

Las aplicaciones anatomopatolgicas de esta tcnica se desarrollaron en el decenio de 1960, cuando la tecnologa para ver
tejidos por medio de haces de electrones, en vez de con luz
visible, estuvo disponible. Con esto se incrementaron mucho
los lmites de resolucin, de modo que fue posible identificar
organelos celulares y, de hecho, definir su subestructura para
facilitar el diagnstico preciso de los tipos de tumores y determinar la estructura de las protenas, como el amiloide. Hoy

Figura 1-2. Corte de glomrulo renal coloreado con hematoxilina y


eosina. Los ncleos son afines al colorante bsico hematoxilina y se tien
de azul, en tanto que el citoplasma tiene ms afinidad por el colorante
cido eosina y se tie de color rosado. Esta tcnica no ha cambiado
significativamente en mucho ms de un siglo.

da, la patologa ultraestructural tiene un uso limitado en el


diagnstico de tumores, pero an tiene un papel fundamental
para el diagnstico de enfermedades renales, en especial las
glomerulares (fig. 1-3) (ver cap. 13, pg. 373).
Inmunohistoqumica

Esta tcnica evolucion en la dcada de 1980 y tuvo un


mayor impacto a partir de que el profesor Cesar Milstein
desarrollara los anticuerpos monoclonales. Se basa en la propiedad de los anticuerpos para unirse de manera especfica a
antgenos relacionados con clulas. Por supuesto, es necesario
estar consciente de que por reaccin cruzada se unen con
otras protenas no relacionadas. La marcacin fluorescente,
radiactiva o enzimtica de esos anticuerpos permite identificar sustancias especficas y localizarlas en cortes de tejido o

1
8

APLICACIONES DE LA PATOLOGA

Anticuerpo
secundario
dirigido contra el
componente Fc del
anticuerpo primario

Clulas (separadas
o en un corte)

Reactivo coloreado
unido a anticuerpo
secundario

Anticuerpo primario
dirigido contra el
antgeno A

Portaobjetos
Clula tipo 2 que
porta antgeno B

Figura 1-3. Micrografa electrnica de la ultraestructura de un glomrulo.


El creciente detalle es visible incluso a tan bajo aumento.

en preparaciones citolgicas. Lo cual resulta particularmente


til para el diagnstico de tumores, en cuyo caso es importante clasificarlos con base en la diferenciacin que presentan, de manera que se pueda proporcionar el tratamiento
ms apropiado. La tcnica se describe en la figura 1-4.

Clula tipo 1
que porta
antgeno A

Figura 1-4 Principios de la inmunohistoqumica. El objetivo de la tcnica es


identificar cualquier clula que porte un antgeno especfico. En el centro,
la clula tiene antgenos de superficie que son reconocidos por los
anticuerpos, a menudo producidos en ratones, que actan directamente
contra los antgenos. Son los anticuerpos primarios. Para demostrar dnde
se unen estos anticuerpos, se aplica al corte un anticuerpo secundario,
el cual se produce en otra especie, por ejemplo, conejos, y se dirige
contra el componente Fc del anticuerpo primario, de modo que se une al
mismo. Al anticuerpo secundario se le aplica una enzima o fluorescencia
de modo de producir una seal coloreada. Las clulas a la izquierda y a
la derecha portan antgenos de superficie diferentes, no reconocidos por
el anticuerpo primario, de modo que no se produce ninguna seal al
respecto.

Patologa molecular

Las tcnicas moleculares fueron el siguiente paso lgico, pues


en lugar de intentar identificar protenas en una clula, poda
identificarse la expresin de los genes responsables extrayendo de las clulas el mRNA o localizarlo en ellas mediante
tcnicas de hibridacin in situ. Adems, poda detectarse la
expresin de genes anormales; por ejemplo, en varias formas
de linfoma no Hodgkin, ciertos reordenamientos genticos
especficos parecen ser la causa de la proliferacin del tumor
(cap. 8, pg. 201); su identificacin permite tipificarlo con
exactitud (fig. 1-5).
El futuro de la obtencin de imgenes en patologa

La histopatologa contribuye en mucho al diagnstico correcto y a la recopilacin de datos tiles para determinar las
opciones de tratamiento y el pronstico clnico. En paralelo,
los onclogos estn ahora cada vez ms conscientes de cmo
la enfermedad de un paciente es exclusiva de ese sujeto y
de cmo el tratamiento debe individualizarse. La imagen
que un patlogo ve al microscopio refleja la diferenciacin
subyacente de las clulas y los procesos que estn ocurriendo.
El uso de anticuerpos o la deteccin del RNA para identificar
diferentes tipos de clulas y procesos ayuda al conocimiento
bsico. En aos recientes se desarrollaron las tcnicas de la
genmica y la protemica, mediante las cuales es posible
establecer toda la composicin proteica o el perfil de expresin de un gen de un tejido enfermo en comparacin con el
tejido normal correspondiente (fig. 1-6). El siguiente desafo

Figura 1-.5. Hibridacin in situ fluorescente (FISH) de interfase de un


linfoma mediante la sonda de fusin doble IGH/CCND1 (Vysis). A) Un
patrn normal que muestra dos seales de color verde que representan
IGH en el cromosoma 14 y dos seales de color rojo que representan
CCND1 en el cromosoma 11. B) Patrn anormal de un linfoma de clulas
en manto, que muestra una seal IGH de color verde nica, una seal
CCND1 de color rojo nica y dos seales fusionadas que representan los
dos cromosomas derivados comprendidos en la translocacin t(11;14).
Para ms informacin acerca de la sonda, vase www.vysis.com/Analytic
SpecificReagents(ASR)_59424.asp (Part # 32-191017).

es no slo identificar genotipo y fenotipo, sino tambin las


funciones metablicas que tienen lugar y, as, proporcionar
una informacin an ms importante al mdico tratante y al
investigador que busca terapias novedosas y eficaces. De este

QU TAN IMPORTANTE ES LA PATOLOGA?

tumor (ver Historia de caso 1-1), pero casi todos los tejidos
extrados de un paciente deben someterse a anlisis histopatolgico.

Qu puede lograr la citologa?


Al contrario de la histologa, en la cual la evaluacin de la
estructura del tejido es trascendental, en la citologa tienen
ms valor las caractersticas de cada clula. Esencialmente
en la prctica diagnstica, el citlogo busca las caractersticas
citolgicas de malignidad (fig. 5-3 D, pg. 80). Lo cierto es
que las relaciones entre clulas adyacentes se aprecian hasta
cierto punto; por ejemplo, en un aspirado de una masa en
la glndula mamaria, la prdida de cohesin entre clulas
sugiere una enfermedad maligna, al igual que la prdida de
relacin del tamao entre el ncleo y el citoplasma de las
clulas (fig. 1-10). En la prctica, por ejemplo, en los programas de deteccin oportuna de cncer cervicouterino, el
citlogo trata de identificar los mismos cambios pero en una
etapa ms temprana y, as, alertar sobre cambios cancerosos
incipientes. La base biolgica y la eficacia de los programas
de deteccin an son objeto de debates acalorados.
Figura 1-6. Los microarreglos de expresin de los genes fueron creados
a mediados del decenio de 1990 y han llegado a ser un poderoso
instrumento para el estudio de la expresin global del gen. Se usa
reaccin en cadena de polimerasa en tiempo real (RT-PCR) para generar
cDNA a partir del mRNA extrado de muestras de prueba y control.
Los cDNA de prueba y de referencia se etiquetan con diferentes
fluorocromos, en este caso representados por los crculos de color
rojo y verde. A continuacin se procede a la hibridacin competitiva
de estas muestras para obtener una plataforma de arreglo que
incluye representaciones de genes conocidos o etiquetas de secuencia
expresada (EST) colocadas a manera de manchas sobre un apoyo slido,
generalmente vidrio o nailon. A continuacin se determina la presencia de
secuencias de cDNA especficas en cada muestra escaneando el arreglo
a la longitud de onda de excitacin para cada fluorocromo; la proporcin
de las dos seales es indicio de la abundancia relativa de especies de
mRNA en las dos muestras originales. Aunque los microarreglos con
mancha an se utilizan, el mercado es ahora dominado por plataformas
de un solo color, como el Affymetrix GeneChip, en el cual se lleva a cabo
la hibridacin de una muestra nica para cada arreglo. Los microarreglos
de expresin de gen se han usado en muchas aplicaciones, incluso la
identificacin de vas nuevas de genes relacionados con ciertos cnceres,
clasificacin de tumores, y pronstico del paciente.

modo, la patologa es clave para la investigacin traduccional,


y debe mantenerse a la vanguardia de los avances mdicos.

QU TAN IMPORTANTE
ES LA PATOLOGA?
Es necesaria la histopatologa?
Podra argumentarse que con los avances de la obtencin
de imgenes radiogrficas y otras tcnicas de laboratorio, la
participacin del histopatlogo se ha reducido. Pero no se
toma en cuenta el punto clave de que la patologa aborda
directamente la pregunta de qu enfermedad est ocurriendo
y que se complementa mediante muchas otras modalidades
diagnsticas. Esta funcin es especialmente importante en el
manejo de pacientes de quienes se sospecha que tienen un

La autopsia es una investigacin til?


La imagen popular de un patlogo, quiz fomentada por las
series de televisin, es la de un individuo que determina la
causa de la muerte, en especial cuando se sospecha de un
hecho delictivo. Desde los primeros das de la patologa, el
examen post mortem ha sido importante para entender los
mecanismos de la enfermedad y para explicar la naturaleza de la enfermedad que causa la muerte en el individuo.
Sin embargo, los avances en la obtencin de imgenes y un
movimiento cultural que tiende a no aceptar la autopsia en
muchos pases, han reducido de manera significativa el nmero de esta clase de estudios que se llevan a cabo, salvo
aquellos que se realizan por razones jurdicas. Los impresionantes avances de las tcnicas de obtencin de imgenes, en
especial la tomografa computarizada (CT) y la resonancia
magntica (MRI), combinadas con biopsias con aguja dirigida, han disminuido hasta cierto punto la necesidad de la
autopsia; sin embargo, la literatura sigue mostrando que en
esta investigacin se descubren enfermedades hasta entonces
insospechadas.
El establecimiento de una base robusta y actualizada de
evidencias cientficas para la patologa post mortem an es
un reto. Acontecimientos recientes, incluidas las prcticas
comunes de retencin de tejido y rganos para fines de investigacin, han desencadenado un cambio radical en la actitud
del pblico hacia la autopsia. En algunos pases, una nueva
ley intenta encontrar el equilibrio entre la investigacin y la
prohibicin, de modo de proporcionar una plataforma para
la educacin del pblico y para lograr el apoyo de las familias.
Sin embargo, el examen post mortem sigue siendo el rbitro
final de la causa de la muerte en muchos casos, el estudio
clave en la investigacin forense de muertes inexplicables y,
potencialmente, una parte esencial de las auditoras mdicas.
Pero slo puede ser as cuando se lleva a cabo de manera
meticulosa y apropiada, y tomando en cuenta de que ningn
estudio por s solo constituye el estndar y que la autopsia
es una manera mucho menos eficaz al examinar la muerte

20

APLICACIONES DE LA PATOLOGA

cin en un departamento de patologa del siglo xx, pero es


extraen los rganos, para pesar y analizar cada uno, tanto en
su exterior como en la superficie de corte. En circunstancias
ideales y con la autorizacin apropiada, se toman pequeos fragmentos de los principales rganos y de los tejidos
enfermos para la fijacin y evaluacin histolgica, de modo
de confirmar (o refutar) la impresin que se tuvo con la inspeccin a simple vista. Para un anlisis detallado de algunos
rganos, en especial el cerebro, es esencial que el rgano
El examen post mortem en s
est intacto, se preserve en formaldehdo, y luego se corte
El objetivo de un examen post mortem completo es analizar en rebanadas delgadas para proceder al examen histolgico,
primero los aspectos externos del cuerpo, buscar lesiones, proceso que por lo general requiere cuando menos tres a
hemorragia, ictericia u otros estigmas de la enfermedad. Des- cuatro semanas.

1-1

HISTORIA DE CASO

tructural. Los ejemplos de las nuevas variantes de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (cap. 11, pg. 307), el sndrome
de inmunodeficiencia adquirida (sida) (cap. 19, pg. 511) y
el sndrome respiratorio agudo severo (SARS) (cap. 7, pg.
178) subrayan el surgimiento de nuevas enfermedades. Los
exmenes post mortem meticulosos suelen facilitar el esclarecimiento de los mecanismos de las enfermedades.

El paciente, varn de 55 aos de edad, se presenta con


trastornos de los hbitos de defecacin. Tanto el enema
de bario como la colonoscopia muestran una estrechez a
nivel de la unin rectosigmoide. Se obtiene una biopsia
del sitio.

QU DESEA SABER EL CLNICO


(Y, POR SUPUESTO, EL PACIENTE)?
Obviamente, si es una estrechez benigna, quiz debida a
enfermedad diverticular o incluso enfermedad de Crohn,
o bien si es un tumor y, de ser as, si es benigno o maligno.
En la figura 1-7 se muestra la infiltracin de los tejidos
normales por clulas malignas dispuestas en estructuras
glandulares, es decir, un adenocarcinoma (cap. 5, pgs.
82-83).
A la luz de este diagnstico, se procede a la reseccin
del recto y del colon sigmoide con anastomosis de los bordes
de reseccin para restituir la continuidad del intestino. El
espcimen se enva a examen anatomopatolgico.

Figura 1-7. Adenocarcinoma del colon. La pared del intestino ha


sido invadida por estructuras glandulares malignas (flechas) y casi
han llegado a la superficie peritoneal (puntas de flecha).

DE NUEVO, QU INFORMACIN
REQUIEREN EL CLNICO
Y EL PACIENTE?
En primer lugar, confirmacin del diagnstico.
En segundo lugar, cualquier informacin sobre el pronstico probable del paciente y si debe proporcionrsele algn tratamiento adicional.
En esta informacin se incluiran datos sobre el tipo de
tumor, un estimado de su potencial biolgico, qu tan
maligno es (su grado), qu tanto se ha propagado (su etapa), por ejemplo, qu tanto ha penetrado la pared del
intestino, y si el tumor se ha extirpado por completo o est
presente en ganglios linfticos (fig. 1-8). Para reunir esta
informacin de manera estndar se ha creado el concepto
de datos mnimos. En la figura 1-9 se muestran los datos
recomendados por el Royal College of Pathologists.

Figura 1-8. Adenocarcinoma secundario (metastsico) del colon en


un ganglio linftico. Pueden observarse dos glndulas malignas,
con un ganglio sobreviviente a la derecha. El tumor que en el
momento del diagnstico ha llegado a los ganglios tiene peor
pronstico.

1-1

HISTORIA DE CASO

QU TAN IMPORTANTE ES LA PATOLOGA?

REPORTE NACIONAL DE ESTUDIO HISTOPATOLGICO DE DATOS MNIMOS


PARA CNCER COLORRECTAL
Apellido................................. Nombre(s)......................... Fecha de nacimiento....................... Sexo...............
Hospital......................................... Nm. de hospital.......................... Nm. de NHS.....................
Fecha de recepcin......................... Fecha de informe............................... Nm. de informe......................
Patlogo.................................... Cirujano............................
Descripcin macroscpica
Sitio del tumor..............
Dimetro mximo del tumor.........
Distancia del tumor al borde ms cercano
(borde de reseccin)..........
Presencia de perforacin del tumor
(pT4) [ ] S [ ] No

Propagacin metastsica
Nm. de ganglios linfticos
examinados..........................
Nm. de ganglios linfticos
positivos.........................
(pN1: 1 a 3 ganglios linfticos afectados; pN2: 4 o + ganglios
linfticos afectados) S No

Ganglio linftico apical positivo (C2 de Dukes) [ ] [ ]


Para tumores rectales
El tumor est [ ] arriba [ ] en [ ] abajo de la reflexin peritoneal
Distancia de la lnea dentada )..........

Invasin vascular extramural [ ] [ ]

Estudio histolgico

S No

Tipo

Adenoma(s) [ ] [ ]
Carcinoma(s) sincrnico(s) [ ] [ ]
(Llene un formulario para cada cncer)

Adenocarcinoma [ ] S [ ] No
(para incluir adenocarcinomas mucinosos y en anillo de sello)

De no ser as,
otro.....................................................

Anormalidades de fondo

Colitis ulcerosa [ ] [ ]
Enfermedad de Crohn [ ] [ ]
Poliposis adenomatosa familiar [ ] [ ]

Diferenciacin por rea predominante


[ ] Buena/moderada [ ] Mala
Invasin local
[ ] Submucosa (pT1)
[ ] Muscularis propria (pT2)
[ ] Ms all de la muscularis propria
(pT3)
[ ] Las clulas tumorales han interrumpido la continuidad
de la superficie peritoneal o invadido rganos adyacentes
(pT4)
Bordes
Afeccin tumoral N/A S No
Lesin cirunferencial [ ] [ ] [ ]

Otros comentarios.......................................................................
....................................................................................................
..............................
Etapa patolgica
Reseccin completa de todos los mrgenes [ ]
S [ ] No [ ]
TNM
[]T[]N[]M

Clasificacin de Dukes
[ ] A (Crecimiento limitado a la pared, ganglios linfticos
negativos)

Bordes (bordes de reseccin) [ ] [ ] [ ]

[ ] B (Crecimiento ms all de la muscularis propria, ganglios


linfticos negativos)

Para tumores rectales [ ] [ ] [ ]

[ ] C1 (ganglios linfticos positivos y ganglio apical negativo)

Afectacin del borde circunferencial [ ] [ ] [ ]


Medicin histolgica del tumor al borde circunferencial...... mm
Firma.................................. Fecha............./........./...........
Cdigos de la SNOMED......................../........................

[ ] C2 (ganglio linftico apical positivo)


Metstasis hepticas confirmadas con estudio histolgico
[ ] S [ ] No

Figura 1-9 Grupo de datos mnimos nacionales para cncer colorrectal. NHS, National Health Service; SNOMED, Systematized
Nomenclature of Medicine. (Reproducida con autorizacin del Royal College of Pathologists).

Hacia dnde va la patologa?

y, lo que es ms importante, el uso de esta informacin para


lograr construir un marco funcional de tejidos en la salud y
En los ltimos 20 aos se han observado avances importantes en la enfermedad, inevitablemente conducir a nuevos men el conocimiento de los mecanismos moleculares subya- todos de investigacin bsica y de estudio cotidiano de la
centes de la enfermedad. La terminacin del proyecto del enfermedad. El anlisis protemico y genmico funcional
genoma humano, la gentica molecular y la biologa celular del aspirado de algunas clulas a partir de una masa podra

22

APLICACIONES DE LA PATOLOGA

cin en un departamento de patologa del siglo xx, pero es


dudoso que lo estuviera con el departamento de patologa
en proceso de evolucin del siglo xix.

RESUMEN
La patologa es el estudio de la enfermedad. Las subespecialidades incluyen histopatologa, citopatologa, exmenes post mortem, hematologa, microbiologa, patologa
qumica, inmunologa y gentica.
Las tcnicas utilizadas en patologa incluyen microscopia
ptica, microscopia electrnica, inmunohistoqumica y
patologa molecular.
La genmica, la protemica y las pruebas de funcin
metablica en un futuro cercano sern parte de la cotidianeidad.
Figura 1-10. En este aspirado de mama se observan clulas con una
prdida de la relacin entre el tamao del ncleo y el citoplasma, as
como prdida de cohesin, que indican una enfermedad maligna.

LECTURAS ADICIONALES

Dobbs D. Diagnostic Immunohistochemistry, 2nd end. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2006.


proporcionar mucha ms informacin acerca de la naturaleza Killeen AA. Principles of Molecular Pathology. Totowa, NJ:
Humana Press, 2004.
de un tumor que la evaluacin histopatolgica convencional
de todo el espcimen, que en la actualidad sigue siendo la Rosai J. Rosai and Ackermens Surgical Pathology, 9th edn.
Chapters 1-3. pp 1-91. London: Mosby, 2004.
norma. Virchow podra estar familiarizado con la investiga-

FUNCIONES CELULARES NORMALES,


ENFERMEDAD E INMUNOLOGA

David J Harrison y Stewart Fleming

Introduccin
Componentes de la clula: estructura
Bioqumica celular: funcin
Comunicacin intercelular
Clulas madre y diferenciacin
Morfognesis y diferenciacin
Proliferacin y crecimiento celulares

11
11
12
13
13
14
16

INTRODUCCIN
La enfermedad suele ser el producto de las anormalidades de
la estructura o de la funcin en una sola clula, por ejemplo,
en el cncer. Muy a menudo se manifiesta por s sola o por
la forma en la que otras clulas y tejidos resultan afectados y
participan en la respuesta de la causa original.
El conocimiento de la funcin anormal de las clulas y de
los tejidos informa tanto sobre las causas como los efectos
de la enfermedad, adems de ser el principio del diseo racional de la terapia. La funcin celular normal est encapsulada
en el ciclo reproductivo. El cuerpo se origina en un nico
huevo fecundado que genera diferentes tejidos, incluidas las
clulas germinales de las gnadas que garantizan la supervivencia de la especie. Esto implica mltiples procesos: proliferacin celular, delecin celular, comunicacin intercelular,
aporte y uso de energa bsica, aporte y combustin de oxgeno, mecanismos protectores activos o pasivos y programacin
compleja de los genes que en determinadas circunstancias
puede ser superada por el ambiente en el que se encuentra
la clula. Para que esta organizacin compleja funcione, debe
haber muchos puntos de verificacin y equilibrio, as como
formas de comunicacin entre diferentes clulas y tejidos. El
ncleo del conocimiento de la patogenia de la enfermedad
es reconocer de qu forma las diferentes lesiones y fenmenos adversos subvierten o abruman estos procesos fisiolgicos normales y desequilibran la homeostasis, ilustrado por
la funcin normal y anormal del sistema inmunitario, que
constituye la segunda mitad de este captulo.

COMPONENTES DE LA CLULA:
ESTRUCTURA
Con excepcin de los eritrocitos, todas las clulas vivas del
cuerpo humano contienen un ncleo en el cual reside la

Muerte celular por accidente y designio


Trastornos del crecimiento
Envejecimiento
Inmunologa
Resumen
Lecturas adicionales

17
18
20
21
29
29

mayor parte de la informacin gentica; las mitocondrias


albergan 37 genes, 13 de los cuales codifican para protenas.
El ncleo no es una estructura inerte aislada del resto de la
clula (fig. 2-1), sino que la membrana nuclear es cruzada
constantemente por factores que regulan la expresin de los
genes y que pueden reparar los daos del DNA tan pronto
como ocurren. La cromatina, armazn para el DNA de doble

Figura 2-1. Ncleos de clulas hepticas coloreados de azul en el


citoplasma. Los ncleos se comunican con el citoplasma, en tanto que
las clulas se conectan ntimamente entre s mediante diversas uniones
celulares. (Microscopia de fluorescencia confocal.)

12

FUNCIONES CELULARES NORMALES, ENFERMEDAD E INMUNOLOGA

filamento, est estrechamente empacado; es crucial que este


DNA envuelto se proteja contra cualquier dao, pero aun as
se puede desenrollar cuando es necesario para la transcripcin del gen, para replicacin y antes de la divisin celular.
En el citoplasma, diversos organelos se encargan del resto de la funcin celular. En algunos casos son caractersticas permanentes, por ejemplo, las mitocondrias (fig. 2-2),
pero en otros, un complejo macromolecular particular quiz slo se ensamble cuando sea necesario, por ejemplo, el
proteosoma involucrado en la degradacin de la protena, o
apoptosoma, que cataliza la muerte celular por apoptosis.
Los ribosomas traducen el RNA mensajero en secuencias
de pptidos y continan con el procesamiento, que incluye
empalme, glucosilacin y posible empaque para secrecin en
el retculo endoplsmico. Las mitocondrias son el sitio primario de fosforilacin oxidativa. Como parte de esta funcin,
generan radicales libres, que adems de causar posibles daos
en membranas, enzimas y DNA, forman parte del sistema
de emisin de seales de oxidacin-reduccin-oxidacin
que regula de manera indirecta la expresin de varios genes
implicados en la proteccin. Las mitocondrias tambin son
clave en la ejecucin de la apoptosis en algunas situaciones.

Figura 2-2. Mitocondrias mostradas mediante la tcnica de fluorescencia;


se ven estructuras tipo bastn colocadas en torno al ncleo. (Cortesa del
Dr. Rehab Al-Jemal.)

BIOQUMICA CELULAR: FUNCIN


Quiz hasta 10 000 genes se expresen activamente en una
clula, nada ms para mantener su viabilidad y funcin. Estos
genes se codifican para diversos productos protenicos implicados directa e indirectamente en la produccin de energa, la proteccin contra efectos secundarios no deseados de
la combustin de carbohidratos en presencia de oxgeno y
destino estructural y de desechos. Est claro que muchos de
estos productos de los genes interactan entre s, de modo
que la homeostasis celular es una red interactiva compleja
(fig. 2-3), razn de que la regulacin de la expresin del gen
tambin sea compleja; muchos genes slo se expresan cuando es necesario el ensamble de un complejo de protenas,
incluidos los factores de transcripcin, lo cual da a la clula
la capacidad para expresar de manera selectiva ciertos genes
en niveles apropiados como respuesta a estmulos especficos.

Adems de controlar la expresin de los genes, la clula recurre a una red de enzimas que compiten, encargadas de regular la actividad, la estructura y la funcin de otras protenas.
As, las fosforilasas y las cinasas compiten en residuos aminocidos idneos para desfosforilar o fosforilar sus blancos;
causan desviaciones de conformacin dependientes del pH
que modifican tanto la estructura como la funcin, de modo
que pueden usarse enzimas para desactivar interruptores despus de la traduccin y proporcionar una respuesta rpida
al ambiente intracelular cambiante. Para entender muchas
enfermedades es fundamental percatarse de que la vida en
un ambiente con alto contenido de oxgeno es un negocio
precario, y que la proteccin contra el estrs inducido por
oxidantes es la clave para la supervivencia de la clula.

Figura 2-3. Epitelio alveolar pulmonar. Los ncleos son de color azul; las
clulas epiteliales alveolares de tipo 1, aplanadas, son de color verde, y las
clulas de tipo 2, de color rosado. La fluorescencia verde y rosada
depende de la expresin de protenas especficas para los diferentes tipos
de clulas identificados por anticuerpos particulares etiquetados con
colorantes fluorescentes. (Cortesa del Dr. Gareth Clegg.)

El equilibrio entre la oxidacin y la reduccin es fundamental para muchos procesos, incluida la reduccin de
cidos ribonucleicos para generar desoxirribosa, componente
crucial del DNA. Por toda la clula hay enzimas antioxidantes que maximizan la proteccin. As pues, la dismutasa
de superxido 2 (SOD2) se localiza en las mitocondrias,
donde capta con rapidez aniones superxido reactivos y los
convierte en perxido de hidrgeno, menos potente. ste
se difunde a partir de las mitocondrias y puede destruirse
mediante una catalasa. En el componente soluble del citoplasma (citosol), muchas peroxidasas y transferasas protegen
contra especies oxidativas o se utilizan en otras reacciones
celulares. La peroxidacin de lpidos puede ser una reaccin
en cadena, como en la hepatopata alcohlica (pg. 267), y
tiene muchas enzimas antioxidantes relacionadas con micro-

CLULAS MADRE Y DIFERENCIACIN

somas que pueden suspender estas reacciones. Adems de la


proteccin enzimtica, que tambin puede usar hidrgeno
o reacciones reductoras, hay otras molculas relacionadas
con el dinucletido de nicotinamida y adenina (NADH) y el
fosfato de dinucletido de nicotinamida y adenina (NADPH)
que ofrecen proteccin, entre las que destacan el tripptido
de glutatin reducido, el cido rico y las vitaminas E y C.

Degradacin y eliminacin de las protenas

13

son mecanismos de reconocimiento especializados presentes


en los linfocitos, sin los cuales sera imposible una respuesta
inmunitaria (vase ms adelante en este captulo).
Otra forma de comunicacin es la produccin y liberacin
de pptidos y otros mediadores que actan en forma paracrina, es decir, transmiten mensajes a clulas cercanas, como los
mediadores de lesin e inflamacin y los cambios de la matriz
extracelular durante la reparacin de heridas. Si bien las citocinas son factores paracrinos de accin principalmente local,
tambin pueden tener funciones sistmicas, de modo que la
interleucina 1 (IL1) y la IL6 son mediadores importantes de
la respuesta sistmica a una lesin. Obviamente, las hormonas
son mediadores endocrinos que actan de manera especfica
para los tejidos y dependen de la presencia de receptores en
las clulas y en los tejidos blanco. Las asas de retroaccin que
aseguran la coordinacin en todo el organismo son una caracterstica clave de la comunicacin intercelular. Cualquier
trastorno de la regulacin o interrupcin de estas asas de retroaccin puede llevar a una enfermedad (cap. 17).
Quiz la comunicacin intercelular ms compleja sea la
del sistema nervioso. Es indispensable que un sistema nervioso
responda de manera inmediata a cambios del ambiente externo para que la comunicacin sea rpida, especfica y enfocada,
de modo que haya una va directa entre las aferencias sensitivas
por un lado y las eferencias efectoras por el otro. En realidad,
las neuronas no se unen una a otra, pero tienen una estrecha
relacin a travs de las sinapsis, por las cuales pueden pasar
los neurotransmisores qumicos para despolarizar la clula adyacente y, por tanto, permitir el paso de un mensaje. Muchas
sustancias qumicas son neurotransmisoras, incluidas algunas
que muy frecuentemente se consideran como hormonas del
tubo digestivo (como bombesina y gastrina).

La vida media de las protenas celulares flucta entre algunos


momentos y muchos meses, tal vez hasta aos. La hemoglobina en los eritrocitos dura ms de 100 das antes de que la
clula agotada se elimine de la circulacin. La regulacin de
las protenas celulares es un proceso complejo e importante
para la viabilidad y el funcionamiento de las clulas, pues si
se acumula una protena daada, podra inhibirse la protena normal e incluso lesionarse la clula. Las anormalidades
genticas que dan lugar a protenas anormales estn involucradas en muchas enfermedades. En la fibrosis qustica (cap.
7, pg. 163), por ejemplo, un canal de cloro transmembrana
es disfuncional y resulta en el fenotipo que se observa en la
clnica, con secrecin anormal de moco. En las enfermedades
por acumulacin, como la enfermedad por 1-antitripsina,
se produce una protena anormal que la clula no puede
secretar con eficiencia; la protena se acumula y puede daar las clulas del hgado, con la consiguiente hepatitis, que
suele convertirse en cirrosis (cap. 10, pg. 265). Adems, la
falta de antiproteasa funcional en el plasma lleva a un mayor
riesgo de enfisema pulmonar (cap. 7, pg. 168). La mutacin
de los genes supresores en los tumores origina la formacin
de protenas con caractersticas de plegado anormales que
en ocasiones inhiben la funcin de la protena normal correspondiente (efecto negativo dominante), y de esta forma
fomentan la patogenia del cncer. En circunstancias norma- CLULAS MADRE
les, la protena daada se marca para degradacin al unirse a Y DIFERENCIACIN
una protena acarreadora llamada ubiquitina, en un proceso
conocido como ubiquitinacin. Despus, esta protena ubi- Es inevitable que, durante la vida, las clulas se daen, muequinada se elimina del fondo comn celular y se degrada en ran y tengan que ser remplazadas. En algunos tejidos ste es
un proceso continuo, de modo que en estos tejidos lbiles
el proteosoma.
hay un alto ndice de prdida de clulas, por ejemplo las de
la mucosa del colon y los queratinocitos de la piel, que se
COMUNICACIN INTERCELULAR
desprenden constantemente de la superficie; los neutrfilos
Para cualquier organismo multicelular es esencial que las son fagocitados y eliminados de la circulacin de manera
clulas se comuniquen entre s a fin de permitir el funciona- constante, y hay incluso un recambio lento de hepatocitos.
miento apropiado. La comunicacin debe tener lugar en va- En consecuencia, para sobrevivir, un organismo debe ser
rios niveles, empezando por el contacto directo e inmediato capaz de producir clulas que tomen el lugar de las que se
de una clula con otra, que se extiende mediante redes de pierden. En general, la divisin celular se restringe a una
comunicacin local hasta el paso de informacin por todo el pequea subpoblacin de la masa total de clulas, grupo
conocido como clulas madre. Una clula madre tiene gran
cuerpo, para lo cual hay muchos mecanismos.
Las clulas se vinculan mediante uniones celulares, que capacidad de autorrenovacin y de dar lugar a clulas hijas,
son conexiones fsicas de varios tipos. Los desmosomas y las que se diferencian para remplazar a las que han muerto.
En muchos tejidos, las clulas madre slo pueden dar
zonas de oclusin (uniones intercelulares hermticas) unen
membranas celulares, en tanto que las conexiones comu- lugar a un tipo de clula diferenciada, por ejemplo, un quenicantes (uniones intercelulares comunicantes) permiten el ratinocito, de modo que se consideran unipotenciales; en
paso de mensajes qumicos entre las clulas. Adems, sobre cambio, las clulas hematopoyticas dan lugar a clulas de
las superficies celulares se expresan molculas de adherencia, varias lneas, incluidos monocitos y clulas mieloides, y se
que no slo unen a las clulas, tambin transducen seales llaman pluripotenciales. Las clulas madre necesarias para
importantes para el crecimiento, la migracin y la diferen- transmitir informacin gentica por la lnea germinal deben
ciacin. Las molculas del complejo de histocompatibilidad ser capaces de producir todo tipo de clulas, as que se conmayor (MHC) unidas a superficie, y la inmunoglobulina, sideran totipotenciales.

14

FUNCIONES CELULARES NORMALES, ENFERMEDAD E INMUNOLOGA

La importancia de las clulas madre radica en su persistencia como fondo comn de clulas en proliferacin o en
potencial proliferacin durante toda la vida. stas se encuentran expuestas a muchos tipos de daos, de los cuales algunos
causan mutaciones que culminan en cncer. De hecho, se
cree que la mayor parte de los cnceres se debe a mutaciones
acumuladas en compartimientos de clulas madre, ms que
en clulas diferenciadas reconocibles morfolgicamente. Las
clulas madre tambin son importantes por su potencial de
reabastecer clulas sometidas a ablacin, como en el tratamiento de la leucemia mieloide o en la insuficiencia heptica
y fulminante, en la cual la prodigiosa capacidad del hgado
para reconstituirse por s mismo puede reducir la necesidad
de un trasplante heptico.

Clulas madre y clonacin


Hasta hace relativamente poco tiempo se supona que las clulas madre pluripotenciales residan en rganos especficos,
de tal manera que la mdula sea contena clulas madre
hematopoyticas; el hgado, clulas madre de hepatocitos, y
as sucesivamente. Informacin reciente indica, sin embargo,
que el fondo comn de clulas madre es de mayor tamao,
ms diversificado y ms poderoso de lo que antes se supona.
As, en la mdula sea y en la sangre del cordn umbilical
se han encontrado clulas madre que pueden generar, por
ejemplo, hepatocitos, neuronas o cardiomiocitos, y pueden
ser tiles para tratar enfermedades especficas o como parte
de una terapia de remplazo de genes.
Una derivacin de estos estudios, con importantes implicaciones ticas, es usar clulas madre casi totipotenciales
derivadas de embriones humanos fecundados in vitro. En la
investigacin gentica bsica se ha abordado la manera en que
las clulas madre se controlan, y en particular, cuntas clases de
genes se pueden activar o desactivar segn el estado de la diferenciacin, lo cual ha llevado al desarrollo de la clonacin, por
la cual, un ncleo nico proveniente de una clula diferenciada
se acondiciona para que se comporte como clula germinal
fecundada totipotencial y produzca una descendencia idntica
desde el punto de vista gentico. Esto requiere la estimulacin
de seudofecundacin de un ncleo insertado en el citoplasma
vaco de un huevo. Hasta la fecha, la progenie clonada incluye
ovejas (por ejemplo, Dolly), gatos y ratones. Muchos embriones se pierden por malformacin, adems de que se estn
estudiando los efectos en el envejecimiento y la susceptibilidad a enfermedades para determinar si los animales clonados
conservan el recuerdo de la edad de las clulas de que se
originaron o si su reloj de replicacin se reajusta a cero.

mediante una forma de muerte celular descrita morfolgicamente como apoptosis (fig. 2-4). Apenas ahora se empieza a
entender cmo se desarrolla este complejo proceso en clulas
de mamfero, si bien con anterioridad ya se haba trabajado
ampliamente al respecto en nematodos y moscas de la fruta;
no hay duda de que el control gentico del proceso es muy
estricto. Los principales genes identificados en animales de
orden superior son muy similares a los detectados inicialmente en gusanos y moscas, indicio de cmo se conserva
la morfognesis en la evolucin. Estos genes se llaman de
homosecuencia, y su fin principal es regular la expresin
de grupos de otros genes y, as, imponer una disciplina sobre
la creciente masa de clulas. Las mutaciones encontradas
de estos genes llevan inevitablemente a anormalidades del
desarrollo, implicadas algunas en formas raras de neoplasia
durante la niez. En el cuadro 2-1 se enumeran los principales tumores propios de la infancia.
Los daos causados por infecciones, o bien por la accin
metablica de la dieta o de las sustancias qumicas, casi siempre afectan negativamente a la morfognesis y el desarrollo
embrionario. En el proceso conocido como teratognesis,

MORFOGNESIS Y DIFERENCIACIN
Es comn que en la clula se observe un intercambio entre
su capacidad de frenar la proliferacin y la manifestacin
de funciones diferenciadas necesarias para el bienestar del
organismo. En el desarrollo fetal, la diferenciacin tiene lugar durante la morfognesis, para permitir la formacin de
estructuras y rganos vitales, la cual comprende migracin
celular, proliferacin cuidadosamente regulada, diferenciacin celular para la adquisicin de nuevas caractersticas
funcionales y estructurales y, como se mencionar ms adelante, delecin selectiva y muy regulada de algunas clulas

Figura 2-4. A) Clulas hepticas en cultivo. B) Luego del tratamiento con


lesiones inductoras de apoptosis, una clula ha disminuido de tamao y
presenta formacin de vesculas antes de desintegrarse por completo en
cuerpos apoptticos. In vivo estos cuerpos apoptticos son
rpidamente fagocitados.

MORFOGNESIS Y DIFERENCIACIN

C uadro 2-1. Neoplasias malignas congnitas y neonatales

Tipo de tumor

Total (para
cuatro series)

% del total

Neuroblastoma clsico

139

33

Sarcoma (no especificado de


otra forma)

138

33

Tumores renales (particularmente de Wilms)

24

Retinoblastoma

20

Tumores cerebrales

15

Carcinoma

Tumores hepticos (particularmente hepatoblastoma)

Leucemia/linfoma

24

Otros

48

11

Total

425

100

Tumores de clulas germinales

Adaptado de Stocker JT, Dehner LP (eds). Pediatric Pathology, Chapter 20, p. 325.
Philadelphia: JP Lippincott, 1992.

como se pronosticara a partir de la descripcin de la forma


de conducirse de grupos enteros de clulas para diferenciarse
al unsono, las malformaciones resultantes suelen ser graves,
por ejemplo, falta de una extremidad o desarrollo deficiente
de un ojo.

Dismorfognesis: malformaciones congnitas


Ms o menos uno de cada 50 lactantes nace con malformaciones que pueden presentar problemas inmediatos o no

15

manifestarse sino hasta una etapa ms avanzada de la vida


(cuadro 2-2). Estas malformaciones congnitas constituyen
un grupo heterogneo de trastornos genticos, efectos de
infecciones o traumatismos intrauterinos y de otras enfermedades. El feto en desarrollo es particularmente susceptible a
malformaciones por el acelerado crecimiento y las restricciones propias de la existencia intrauterina. Por ejemplo, en una
insuficiencia de lquido amnitico derivada de la filtracin
de una placenta daada, se comprime el feto en desarrollo
y da lugar a un aspecto caracterstico: extremidades flexionadas y deformadas; cara aplanada y, a menudo, expansin
deficiente del trax que resulta en el desarrollo anormal de
los pulmones. Otra causa mecnica de dismorfognesis es la
presencia de bandas amniticas o tiras de membrana amnitica provocadas por desgarros del amnios, las cuales pueden
constreir una extremidad u obstaculizar el flujo sanguneo
y provocar desarrollo incompleto o nulo.
Durante el embarazo, las infecciones y las sustancias ingeridas tambin pueden ser causa importante de malformacin fetal. La rubola en etapas tempranas suele provocar
muchas anormalidades, incluidas deformidad fsica, sordera
y ceguera; por ello, la inmunizacin es esencial antes de que
haya probabilidades de un embarazo, y en nias adolescentes
deben realizarse pruebas para detectar datos de inmunidad.
El consumo excesivo de alcohol puede llevar a malformaciones caractersticas y retraso del crecimiento, conjunto de
datos conocido como sndrome de alcoholismo fetal.
Las enfermedades genticas, ya sean anormalidades cromosmicas o defectos de un nico gen, pueden resultar en
deterioros fsicos y mentales. La malformacin gentica ms
frecuente se relaciona con la trisoma 21, que provoca sndrome de Down (cap. 3) en uno de cada 1 000 nacimientos,
y es ms frecuente si la madre es mayor de 35 aos de edad.
Muchos casos de malformacin son de origen desconocido,
y lo ms probable es que representen una combinacin de
factores genticos y ambientales, es decir, son multifactoriales. Aun cuando se hacen anlisis genticos detallados, en
muchos casos no se detectan defectos reconocibles.

C uadro 2-2. Tipos de anormalidades morfolgicas

Defecto

Trmino descriptivo

Ejemplo

Falta de formacin o desarrollo de


rganos

Agenesia o hipoplasia

Frmacos, p. ej., talidomida

Falta de diferenciacin

Displasia

Displasia renal en el sndrome de Potter

Falta de fusin de estructuras embrionarias

Disrafismo

Defectos del tubo neural, p. ej., meningocele

Falta de muerte celular programada,


involucin o formacin de luz

Atresia

Sindactilia (membranas interdigitales),


atresia biliar

Falta de migracin, migracin incompleta

Ectopia

Testculo no descendido

Anormalidades cromosmicas

(anormalidades mltiples)

Sndrome de Down

Defectos genticos nicos

(efectos muy variados)

Algunas formas de enanismo; poliposis


adenomatosa familiar (FAP)

16

FUNCIONES CELULARES NORMALES, ENFERMEDAD E INMUNOLOGA

PROLIFERACIN
Y CRECIMIENTO CELULARES
La mitosis resulta en la produccin de clulas hijas, cada
una de las cuales contiene el complemento completo de
DNA (46 cromosomas, diploide) (fig. 2-5), mientras que en
la meiosis el contenido de DNA de una clula se divide a la
mitad y las clulas se tornan haploides (fig. 2-6). La diploida
se produce cuando dos clulas haploides se combinan, por lo
general un huevo (vulo) y un espermatozoide. Si bien los

trastornos del ciclo celular se reconocen como muy importantes para la patogenia del cncer, tambin es necesario entender cmo se controla la proliferacin celular para apreciar
adecuadamente procesos como la cicatrizacin de heridas y
la ateroesclerosis. Clsicamente, el ciclo se divide en cuatro
etapas: G 1 , S, G2 , M (mitosis), y una quinta adicional, G0 ,
que en efecto es un tiempo fuera para la clula (fig. 2-7).
A pesar de la explosin de conocimientos sobre el control
del ciclo celular, estos cinco estados siguen siendo el centro
y la base de cmo proliferan las clulas.

Mitosis

Profase temprana
de la mitosis
Anafase tarda

Interfase de mitosis

Anafase temprana
Telofase
y divisin
celular

Metafase

Profase
tarda

Figura 2-5. Resumen de la mitosis.

Meiosis

Meiosis I
profase I

Meiosis I
interfase

Meiosis II
gametos

Meiosis I
anafase
tarda
Meiosis I
profase II

Meiosis I
metafase

Meiosis I
anafase
temprana

Meiosis II
profase

Meiosis II
profase II

Meiosis II
anafase II

Figura 2-6. Resumen de la meiosis.

MUERTE CELULAR POR ACCIDENTE Y DESIGNIO

G0
En reposo,
no en ciclo

Factores
del crecimiento

17

S
Fase
de sntesis
de DNA
G2
Preparacin
para mitosis

G1
Preparacin para
la sntesis de DNA

M
Mitosis

No todas las clulas conservan la capacidad de entrar al


ciclo celular a medida que finaliza la diferenciacin y quedan
confinadas permanentemente a G0 , por ejemplo, las neuronas
del sistema nervioso central (SNC) del adulto. Sin embargo,
algunas poblaciones estables, como los hepatocitos, que en
circunstancias normales presentan un ndice de proliferacin
muy bajo, pueden ser estimuladas para que, ante factores del
crecimiento y en ciertas circunstancias, proliferen. Las poblaciones lbiles entran constantemente al ciclo, aunque una
proporcin relativamente pequea de sus clulas lo hace de
manera activa en cualquier momento dado. Como la proliferacin celular es un fenmeno clave en la vida de un organismo,
y la actividad cclica inapropiada tendra efectos devastadores,
hay muchos controles estrictos sobre la proliferacin.
En circunstancias normales, las clulas residen latentes
en G 0 a menos que se produzca un estmulo exgeno de
crecimiento para que entren al ciclo y estn disponibles para
proliferar. El ciclo celular es controlado por una compleja
red de productos genticos que compiten y cuyas actividades
suelen ser moduladas por cinasas y fosforilasas, de modo que
las ciclinas promueven la actividad del ciclo celular, pero las
cinasas y los inhibidores de cinasa, dependientes de la ciclina,
regulan su actividad. En varias etapas del ciclo celular tiene
que pasarse por un sitio de control que constituye una oportunidad de que se suspenda, por ejemplo, para permitir la
reparacin de daos del DNA. Estos sitios de control estn
en G 1, en la frontera G 1/S y en G 2, y son cruciales en la prevencin de la gnesis tumoral. Algunos genes son particularmente importantes para la regulacin de estas etapas; entre
ellos destacan p53 y Rb-1, ambos genes supresores tumorales
bien conocidos (pgs. 98-99).
Es necesario que varios genes sean regulados y expresados de manera simultnea para que el ciclo proceda; sin esta
cooperacin temporal faltarn los participantes correctos y
la actividad del ciclo se suspender, y esta alteracin puede
simplemente suspender el crecimiento de las clulas. Si algunos de los genes implicados en la activacin de dicho ciclo,
incluidos c-myc y H-ras, se expresan de manera aberrante,
entran en accin mecanismos efectores apoptticos y la clula muere, de tal forma que los genes que permiten que el
ciclo avance conducirn directamente a la muerte si no se
expresan en el contexto celular correcto. Los autores volvern a este tema al analizar el cncer (cap. 5). Sin embargo,
se pone de manifiesto que las clulas adoptan medidas muy
estrictas para impedir la proliferacin celular inapropiada.
El cncer es en gran medida la etapa terminal de una serie
de eventos muy poco probables y la evasin de varias vas
protectoras.

Figura 2-7. Ciclo celular. Las clulas empiezan en


reposo en G0 y pasan por un ciclo de mitosis o
meiosis. En varios puntos hay sitios de control en que
el ciclo puede suspenderse; si no se activan podra
producirse mutagnesis, lo cual culmina en cncer.

Inicio de la actividad del ciclo celular


Como se dijo, algunas clulas se comunican entre s de manera directa y localmente a travs de vas paracrinas y con
todo el organismo, por medio de las hormonas, de modo que
no sorprende que una de las principales funciones de estas
rutas de comunicacin sea iniciar la proliferacin celular. La
selectividad depende de la expresin del receptor especfico
para la clula, combinada con una va de emisin de seales
intracelular que resultar en un ambiente permisivo en el que
tendr lugar la proliferacin. Se conocen muchos factores del
crecimiento, y cuando algunos se expresan exageradamente,
de manera aberrante, pueden hacer las veces de oncogenes y
fomentar el crecimiento excesivo (cuadro 2-3).

C uadro 2-3. Factores del crecimiento y enfermedad

Factor del crecimiento

Afeccin morbosa

Factor del crecimiento


derivado de plaquetas
(PDGF)

Ateroesclerosis

Factores del crecimiento parecidos a insulina


(IGF1, IGF2)

? Efectos antiapoptticos en algunos


tumores

Factor del crecimiento


transformador

Sinergia con el oncogn c-myc en


modelos transgnicos de cncer
heptico

Factor del crecimiento


epidrmico

Expresin excesiva de receptor en el


cncer mamario

Interleucinas

Enfermedades autoinmunitarias

Factores del crecimiento Respuesta sistmica a lesiones


de fibroblastos
? Uso teraputico en enfermedades
vasculares para promover la formacin de nuevos vasos

MUERTE CELULAR POR ACCIDENTE


Y DESIGNIO
Normalmente se piensa que una clula es una unidad funcional que debe conservar la vida durante el mayor tiempo
posible, a modo de mantener el funcionamiento ordenado
del organismo y conservar la energa y los recursos. Si bien
ste suele ser el caso, hay circunstancias en que es imposible,

18

FUNCIONES CELULARES NORMALES, ENFERMEDAD E INMUNOLOGA

de modo que las clulas mueren, ya sea porque las abruma


un estmulo lesivo o porque se eliminan deliberadamente
como parte de un plan maestro. En ocasiones, la gravedad
de un fenmeno adverso puede ser tal, o la clula o el tejido
tan vulnerables, que resulta imposible la homeostasis normal,
en cuyo caso una clula pierde el control metablico, se descompensa con rapidez y sufre una prdida desastrosa de la
viabilidad, que lleva a necrosis. Por ello, la necrosis se define
como el colapso de la integridad de membrana y la muerte
de una clula o un tejido, cuyo resultado es la liberacin de
los componentes intracelulares, muchos de los cuales son
reactivos y conducen a la activacin de la cascada de la coagulacin y a la generacin de mediadores de la inflamacin.
En consecuencia, la necrosis siempre es patolgica y conlleva
el riesgo de inflamacin y formacin de tejido cicatrizal, e
incluso puede involucrarse en el inicio de respuestas inmunitarias autorreactivas que tienden a afectar tejidos, ms que
clulas, pues el desencadenante de la necrosis generalmente
es un evento exgeno desastroso. Se forma as una regin de
material muerto, y a la coagulacin de protena se le denomina necrosis coagulativa. En el cerebro, donde hay muchas
clulas que contienen lpido y poca estructura de tejido de
apoyo, se produce licuefaccin, en ocasiones denominada
necrosis colicuativa (cap. 11, pg. 290). Sin embargo, en
cada caso, la patologa subyacente es la misma.
En un organismo multicelular, la muerte de las clulas es
parte esencial del desarrollo, y no hay duda de que es una ventaja tener un mecanismo con pocas probabilidades de conducir
a inflamacin y formacin de tejido cicatrizal, sino que es
conservador. Los estudios mencionados en gusanos e insectos
han revelado un proceso de delecin selectiva y especfica de
clulas durante la embriognesis, conocido como muerte celular programada. Mediante estudios adicionales de los efectos
de la supresin de hormonas en las suprarrenales qued claro
que este modelo de muerte tambin ocurra en situaciones
patolgicas no verdaderamente programadas, en el sentido
de que eran determinadas por mecanismos morfogenticos,
as que por analoga con la cada de las hojas de los rboles
en otoo, el proceso se ha llamado apoptosis (del prefijo apo,
lejos de, y piptein, caer). Es importante percatarse de que si
bien la morfologa de la apoptosis tiende a ser similar, independientemente de la causa, muchas vas conducen a ella, e
implican diferentes rutas reguladas por mecanismos genticos
diferentes. Por ello, al encontrarse apoptosis en un tejido no
es indicio de la causa ni de la importancia biolgica particular
en dicha situacin.
Una caracterstica notoria de la apoptosis es la rapidez
con que se eliminan los fragmentos de clulas apoptticas
antes de que pierdan la integridad de su membrana. Ello se
debe a varios cambios de la glucosilacin y de la expresin
del receptor en la superficie de clulas apoptticas; este fenmeno facilita el reconocimiento y la fagocitosis por los
macrfagos. Es interesante que la fagocitosis de restos apoptticos no desencadene una respuesta inflamatoria; de hecho,
tal vez se evite que los macrfagos produzcan citocinas proinflamatorias. La apoptosis es implicada cada vez con mayor
frecuencia en muchas enfermedades, desde la hepatitis viral,
en la cual se ha sospechado desde hace mucho tiempo, hasta
el agotamiento de los linfocitos en la infeccin por virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH) y la diabetes tipo II,
as como la enfermedad neurodegenerativa. La incapacidad

Apoptosis
Fragmentacin
nuclear y celular

Salud

Muerte celular
programada
durante
el desarrollo
embrionario

Protectora

Regulacin de
las poblaciones
celulares y
supresin
tumoral

Protectora

Apoptosis de
neutrfilos y
reduccin de
inflamacin
aguda

Daina

Destruccin
de clulas
infectadas por
virus mediada
por clulas T

Muerte de
clulas T
en infeccin
por VIH

Figura 2-8. El trmino apoptosis se refiere a la forma morfolgica de la


muerte de clulas individuales que puede formar parte de la homeostasis
normal en diversas situaciones o de una enfermedad. La muerte celular
programada, por ejemplo, cuando las clulas mueren durante el desarrollo
embrionario, suele ser por apoptosis. VIH = virus de la inmunodeficiencia
humana.

de que se inicie la apoptosis luego de una lesin puede resultar en la seleccin de clulas en un tumor en desarrollo y
en conferir resistencia contra quimioterpicos a las clulas
cancerosas (fig. 2-8).

TRASTORNOS DEL CRECIMIENTO


Hipertrofia
El incremento de la carga de trabajo de un msculo puede
suscitar el agrandamiento de clulas individuales por un proceso conocido como hipertrofia, en cuyo caso el creciente
nmero de clulas no es una opcin, pues como las clulas
diferenciadas han perdido la capacidad de proliferar, su nmero no puede aumentar. Un ejemplo clnico importante
es el miocardio, en la hipertensin (fig. 2-9), en el que el
aumento de tamao de las fibras lleva a un incremento de
las necesidades de oxgeno (cap. 6, pgs. 117-118). En caso
de arteriopata coronaria ateromatosa podra ser imposible
suministrarle suficiente oxgeno, de modo que podra presentarse una necrosis isqumica. La hipertrofia es una respuesta
activa, pues la clula debe sintetizar protenas adicionales
para permitir el aumento de tamao y la actividad celulares.
La hipertrofia en s no conduce a neoplasia, pues no hay
proliferacin celular.

Hiperplasia
Cuando la cantidad del factor del crecimiento o la estimulacin hormonal es excesiva, un tejido que conserva la capacidad para proliferar puede ser forzado a pasar por varias
rondas de ciclo celular, con lo cual se incrementa el nmero
de clulas, fenmeno conocido como hiperplasia, que puede
relacionarse con un aumento de tamao del tejido que debe
diferenciarse de la hipertrofia. La causa puede ser manifiesta,
como produccin excesiva de hormona adrenocorticotrpica
(ACTH) por un tumor hipofisario que provoca hiperplasia
suprarrenal (fig. 2-10). La hiperplasia causada por estimula-

TRASTORNOS DEL CRECIMIENTO

19

del tamao de la clula (lo opuesto de la hipertrofia) y la disminucin del nmero de clulas (como en la hipoxia crnica,
que resulta en disminucin lenta del nmero de clulas).
En ciertas situaciones, la atrofia es fisiolgica. Cada mes la
mama y el endometrio muestran proliferacin inducida por
hormonas, seguida de muerte celular (por apoptosis) y atrofia. La desnervacin del msculo (pg. 371) o la inmovilidad
provocan atrofia por desuso (o falta de uso). La atrofia puede
ser el resultado de la destruccin celular, como en las lesiones
autoinmunitarias que resultan en mixedema primario de la
tiroides (fig. 2-11; cap.17).

Figura 2-9. Rebanada de corazn; ventrculo izquierdo a la izquierda y


derecho, a la derecha. Hay hipertrofia masiva del ventrculo izquierdo.
Esto ocurre cuando se impone una carga aumentada sobre el ventrculo,
como en la hipertensin sistmica o la estenosis de la vlvula artica.

cin anormal del factor de crecimiento se debe distinguir de


la llamada hiperplasia reactiva, que puede producirse en respuesta a prdida de tejido, por ejemplo en el hgado, como
consecuencia de una lesin inducida por paracetamol, o en
la mucosa gstrica, luego de gastritis aguda. En estos casos, la
proliferacin es una respuesta de cicatrizacin autolimitada
y temporal.

Figura 2-11. Glndula tiroides atrfica (arriba) y normal (abajo). La atrofia


es resultado de la prdida de tejido tiroideo normal debida a enfermedad
autoinmunitaria de evolucin larga.

Figura 2-10 Glndulas suprarrenales normales (abajo) e hiperplsicas (arriba)


de diferentes individuos. El incremento de tamao de las glndulas
superiores se debe a que ha crecido el nmero de clulas productoras de
glucocorticoides como respuesta a la estimulacin sostenida por la hormona
adrenocorticotrpica proveniente de un adenoma hipofisario.

Atrofia
Este trmino se refiere a una reduccin del tamao de un
tejido u rgano debido a la combinacin de la disminucin

As, la atrofia es un cambio inespecfico que puede ocurrir cuando:


se reduce el flujo sanguneo,
se interrumpe la inervacin,
hay cambios en las concentraciones hormonales,
el tejido experimenta falta de uso o presin excesiva.

20

FUNCIONES CELULARES NORMALES, ENFERMEDAD E INMUNOLOGA

Metaplasia
Si bien es comn que el estado diferenciado de una clula sea
constante, en ciertas circunstancias un tipo de clula madura
puede cambiar a otro tipo celular mediante un proceso denominado metaplasia, el cual es reversible, pues se trata de una respuesta adaptativa que puede proteger contra lesiones locales. A
menudo afecta a epitelios glandulares, los cuales pueden tornarse en escamosos cuando son expuestos a traumatismo constante
o a fenmenos ambientales adversos. En los fumadores, por
ejemplo, el epitelio cilndrico de los bronquios suele convertirse
en uno escamoso, ms resistente (fig. 2-12). La exposicin de la
porcin distal del esfago al reflujo gstrico cido es un factor
que hace que el epitelio escamoso normal del esfago se torne
glandular, como el del estmago o del intestino.

Figura 2-12. Metaplasia escamosa. El revestimiento cilndrico


seudoestratificado normal de los bronquios ha sido remplazado por
epitelio escamoso estratificado como consecuencia de exposicin
prolongada al humo del cigarrillo. Los puntos de color negro entre las
clulas inflamatorias de la submucosa son partculas de carbono del humo
inhalado (antracosis).

Si bien el proceso de metaplasia no es premaligno, en


ocasiones se relaciona con progresin hacia una enfermedad
maligna, lo cual se explica porque el nuevo tipo de clula, aunque no sea de ninguna manera canceroso, es ms susceptible a
estmulos perjudiciales cercanos que pueden llevar a la aparicin de cncer, como en el caso del esfago de Barrett, en el
cual el epitelio glandular remplaza al escamoso, de modo que
se recomienda vigilancia continua para el paciente, asegurndose de que un cambio maligno no se superponga al cambio
metaplsico previo. La metaplasia tambin puede presentarse
en tejidos mesenquimatosos. En la formacin de tejido cicatrizal de largo plazo, el tejido fibroso suele mostrar metaplasia
focal hacia el hueso, identificable en radiografas.

de que el envejecimiento de las clulas es un proceso patolgico o un proceso fisiolgico programado. A juzgar por los
factores que afectan el envejecimiento, resulta obvio que hay
tanto componentes programables como no programables.
Las poblaciones celulares de proliferacin rpida acaban por
perder su capacidad para seguir dividindose y experimentan
un proceso conocido como senescencia celular.
Durante mucho tiempo se ha sabido que el nmero de
eventos de replicacin por los que puede pasar una clula
en cultivo de tejido es fijo, ms o menos 50 divisiones, que
es el llamado lmite de Hayflick. Esto sugiere cierto grado
de senescencia inherente, aun cuando la equivalencia entre
un fenmeno in vitro y la situacin in vivo no es tan fcil de
suponer. Cada vez que una clula pasa por la mitosis (con
excepcin de las clulas germinales que expresan telomerasa), la polimerizacin del DNA empieza en los telmeros, al
final de los cromosomas, los cuales son secuencias repetidas
en tndem. Esta regin se copia de manera incompleta, de
modo que el telmero se acorta cada vez, hasta que es demasiado corto como para permitir la replicacin, y la clula
deja de experimentar la mitosis. La clula cuyo telmero se
ha acortado tambin es ms propensa a translocaciones y
errores, con lo cual posiblemente se incremente el riesgo de
proliferacin intercurrente y del consiguiente cncer. Esto
parece plausible, y de hecho algunos cnceres muestran reexpresin de telomerasa, lo cual explicara porqu algunas
clulas cancerosas se inmortalizan y no sufren senescencia.
Pruebas adicionales del control gentico del envejecimiento provienen de estudios de gentica del desarrollo del nematodo Caenorhabditis elegans, en el cual las mutaciones de un
gen llamado clk-1 (gen reloj) alargan el lapso de vida. Si bien
en seres humanos tal vez haya homlogos de estos genes de
organismos primitivos, tambin es cierto que el desgaste es un
factor importante del envejecimiento. El metabolismo oxidativo genera radicales libres que con el tiempo causan daos progresivos a las membranas celulares, al DNA, al citoesqueleto y
a las enzimas. Los lpidos daados se acumulan en las clulas
en forma de lipofuscina, signo que revela envejecimiento y
daos celulares. Aunque hay mecanismos protectores para
reparar el DNA, eliminar las protenas daadas y el lpido
oxidado, con el tiempo se produce un desgaste gradual que
finalmente lleva a la muerte de la clula.

Envejecimiento del individuo

La edad avanzada y el consiguiente aumento en la dependencia y el gasto de recursos son factores importantes que
afectan la economa de todo pas industrializado, y ahora
son ms importantes en los pases en vas de desarrollo. Las
caractersticas del envejecimiento implican el deterioro de
mltiples sistemas (cuadro 2-4). Los efectos de cada uno que
complican a los otros llevan a una debilidad gradual, aparte
de las enfermedades degenerativas especficas sobrepuestas
a dicho envejecimiento normal, todo esto contribuye a la
ENVEJECIMIENTO
incapacidad del individuo y a que solicite ayuda. De igual
modo que en el envejecimiento celular, participan factores
Envejecimiento celular
tanto ambientales como genticos. La idea inicial de que el
El lapso de vida de las clulas vara mucho segn su tipo. As, ambiente y las lesiones inducidas por oxidantes eran imporlos neutrfilos quiz slo vivan unas horas, en tanto que los tantes, se ha desvanecido despus del fracaso del consumo
eritrocitos viven 100 das o ms y algunas clulas mesenqui- masivo de antioxidantes para incrementar de manera confiamatosas viven durante aos. Mucho se ha debatido respecto ble la vida. Las caractersticas del envejecimiento son atrofia,

INMUNOLOGA

21

C uadro 2-4. Caractersticas del envejecimiento en un espectro que va de programadas genticamente


a ms abiertamente patolgicas y vinculadas con el ambiente

En todo el organismo

Posible causa

Enfermedad cardiovascular

Ateroesclerosis, calcificacin

Prdida de tejido pulmonar similar a enfisema

Contaminacin ambiental

Sordera

Traumatismo ambiental frecuente

Tendencia a olvidos

Prdida de neuronas por isquemia u


otros mecanismos

Piel elasttica y colgante

Daos por luz solar

Fragilidad

Emaciacin muscular

Osteoporosis

Gentica, hormonal, ? dieta previa

En el mbito de clulas y tejidos

Relaciones

Atrofia cerebral

Prdida de neuronas

Atrofia miocrdica

Prdida de cardiomiocitos Anemia

esto es, prdida de


clulas permanentes

Lmite de replicacin alcanzado


Atrofia heptica

Muchos, p. ej., toxinas, dieta, hipoxia

quiz como resultado del desuso, la reduccin del aporte


trfico y una menor capacidad para montar una nueva respuesta inmunitaria o reparar heridas con rapidez.
Con frecuencia se supone que hacerse viejo y envejecer
son sinnimos, pero las especies y los individuos de la misma
especie envejecen a ritmos diferentes. Esto indica que aun
cuando el envejecimiento se relaciona con el paso del tiempo,
no slo depende del tiempo. De hecho, los sndromes de envejecimiento prematuro, como progeria y sndrome de Werner,
indican un poderoso componente gentico, cuando menos
en las alteraciones del envejecimiento. En estudios genticos
recientes se han identificado regiones del genoma en que la
variacin modifica la propensin a envejecer. As, mientras las
levaduras y otros organismos unicelulares que se replican de
manera asexual no envejecen, en los organismos multicelulares la funcin de las clulas y los tejidos que los constituyen
declinan y, a larga, mueren. Aparentemente, las caractersticas clnicas y celulares del envejecimiento son resultado de
una interaccin compleja entre los genes y el ambiente. Por
ejemplo, la osteoporosis muestra gran relacin con el envejecimiento, pero tambin depende mucho de la predisposicin
gentica, del estado menopusico y de los hbitos alimenticios
previos, as como de la carga de calcio. Quiz la mitad del
envejecimiento sea regulada por mecanismos genticos (senescencia programada o clonal) y la otra mitad sea influida por
el ambiente, en cuyo caso, las clulas sencillamente pierden
la capacidad para responder a los daos y el desgaste por los
estragos de la naturaleza (senescencia replicativa).
Hay muchas teoras y muchos remedios putativos para
el envejecimiento, y muchos pueden tener cierta validez,
pero ninguno basta para explicar el fenmeno. An hay incertidumbre respecto de hasta qu punto el envejecimiento
debe considerarse patolgico y resistirse a l, o considerarse
normal y aceptarlo con elegancia. As como el lapso de vida
de las moscas domsticas es corto y el de las tortugas gigantes es prolongado, as las dimensiones y el lapso de vida de
los seres humanos, los animales domsticos y las aves son

intermedios. La generacin de perxido de hidrgeno en


funcin de la masa corporal se relaciona inversamente con
la esperanza de vida, lo cual sugiere que la generacin de
radicales libres de oxgeno puede ser determinante para la
adquisicin de lesiones por desgaste. Para algunas clulas
permanentes, como las neuronas y los cardiomiocitos, la prdida es irremediable, mientras otras poblaciones de clulas
estables o lbiles pueden regenerarse, cuando menos durante
un tiempo. Los radicales libres de oxgeno daan protenas,
membranas, RNA, DNA y, tal vez, al DNA mitocondrial en
particular, que no se repara con tanta eficiencia como el nuclear y codifica para protenas implicadas en la fosforilacin
oxidativa. As pues, el envejecimiento puede ser un maleficio
impuesto por vivir en un ambiente con alto contenido de
oxgeno y por depender de la combustin de los alimentos
para la supervivencia. La restriccin estricta de caloras en
los roedores de laboratorio aumenta su lapso de vida hasta
en 50%. Un estilo de vida sedentario, como el que disfruta
la tortuga gigante, tambin puede ser importante, pero la
pereza tiene sus propias desventajas, como se observar ms
adelante (cap. 6, pg. 114).

INMUNOLOGA
Puntos clave
El sistema inmunitario es un mecanismo de defensa
adaptativo.
En los lquidos corporales circulan cinco clases de inmunoglobulinas como sistema de reconocimiento y
efector especfico.
Los linfocitos T constituyen la principal defensa mediada por clulas.
En ocasiones, el sistema inmunitario causa enfermedades, como hipersensibilidad y autoinmunidad.

22

FUNCIONES CELULARES NORMALES, ENFERMEDAD E INMUNOLOGA

El sistema inmunitario es un mecanismo de defensa adaptativo que protege al organismo de toda la gama de microbios
patgenos posibles; tambin participa en el reconocimiento
de lo propio y lo extrao en un trasplante. Sin embargo,
tiene otra cara: su capacidad para provocar enfermedades o
lesiones en determinadas circunstancias; de hecho, algunas de
las dolencias ms frecuentes del ser humano, como el asma
y la fiebre del heno, son mediadas por el funcionamiento
inadecuado del sistema inmunitario.
Una de las ms importantes propiedades del sistema inmunitario es su especificidad, su capacidad para reconocer y
responder de manera apropiada ante cada agente patgeno,
por separado y perfectamente. Por convencin, el sistema
inmunitario se ha dividido en dos partes: el extremo humoral
y el mediado por clulas; el primero consta de una serie de
protenas plasmticas en la sangre y los lquidos hsticos, en
tanto que el segundo consiste en la propiedad de poblaciones
de clulas que circulan por todo el cuerpo. Adems de este
sistema especfico y complejo, hay muchos mecanismos de
defensa generales e inespecficos, que suelen denominarse
inmunidad innata.

Inmunidad innata
Es una defensa inmediata e importante contra muchos microbios patgenos y toxinas; carece de especificidad, es decir, la
respuesta es similar, independientemente del desencadenante.
Superficies epiteliales
Las interfases entre el cuerpo y el ambiente externo por las
que pueden entrar los microbios patgenos estn revestidas
de los epitelios de la piel, el tubo digestivo, el sistema respiratorio y las vas genitourinarias. Estos epitelios constan
de una capa de clulas continua y estrechamente cohesiva;
la cohesin de las clulas entre s y con el tejido conectivo
subyacente se debe a la accin de molculas de adhesin celular. Las clulas epiteliales forman una barrera fsica, pero la
complementan mediante la secrecin de sustancias qumicas
antimicrobianas. Los cidos grasos secretados por las glndulas
sebceas de la piel mantienen un pH bajo en esta superficie;
en el tubo digestivo se secreta cido en el estmago y enzimas
digestivas en el pncreas, adems de las clulas especializadas
que producen mucina en todo el tubo. El epitelio respiratorio
secreta moco para atrapar bacterias que luego se expulsan por
la accin de los cilios de la superficie de las clulas. La orina
producida en los riones fluye de manera continua a travs
de la superficie de la parte baja de las vas urinarias, lo cual
modifica la adhesin de las bacterias a la superficie.
La importancia de estas caractersticas para defenderse
contra la infeccin se destaca al analizar las consecuencias
de su alteracin en la predisposicin a las enfermedades. As
como la estasis del flujo urinario incrementa el riesgo de infeccin de las vas urinarias, as la prdida de secrecin del cido
gstrico permite que microorganismos patgenos residan en
el estmago.

fagocitos residen en los tejidos y pueden circular en el torrente


sanguneo, donde son reclutados hacia los tejidos lesionados.
Durante la fagocitosis, las bacterias son rodeadas y la membrana celular se fusiona a su alrededor para formar un fagosoma,
que a su vez se fusiona con un lisosoma, es decir, un organelo
que contiene enzimas bactericidas y digestivas, para formar un
fagolisosoma dentro del cual mueren y se degradan. El reconocimiento de las bacterias por los fagocitos es un paso clave en
este proceso. Los fagocitos llevan en la superficie receptores de
reconocimiento que se unen a sustancias qumicas de la superficie microbiana, como lipopolisacrido y peptidoglucano. Los
receptores de fagocitos comprenden miembros de la familia
de receptores tipo caseta de peaje. As, en el momento de
la unin de estos receptores se activa una cascada de emisin
de seales dentro del fagocito que lleva a la produccin de
citocinas, como IL1 e IL6, y del factor de necrosis tumoral .
La activacin de dichas vas tambin da lugar a la expresin
de seales coestimulantes en la superficie del fagocito; estas
seales adquirirn importancia en el direccionamiento de la
respuesta inmunitaria adaptativa y especfica.
Protenas plasmticas
Las citocinas producidas por los fagocitos tienen efectos sistmicos y locales; destaca entre los primeros la liberacin
en el hgado de protenas conocidas conjuntamente como
reactivos o protenas de fase aguda. Las concentraciones en
el plasma de la protena C reactiva (CRP) aparecen elevadas
en una amplia gama de enfermedades inflamatorias agudas y
subagudas. Dicha protena aumenta la fagocitosis al unirse al
componente fosforilcolina del lipopolisacrido, que permite
que sea reconocida por el receptor CRP en la superficie de
los fagocitos.
Complemento

Es una compleja cascada plasmtica de proteasas cuyos componentes figuran entre las protenas de fase aguda liberadas
por el hgado. No slo es importante en la mediacin de los
efectos protectores de la inmunidad innata, que contribuye de
manera importante con el extremo efector de la inmunidad
adaptativa, sino que tambin es un factor fundamental en las
lesiones de tejido que ocurren cuando el sistema inmunitario
se sale de curso; puede conducir directamente a la muerte de
las clulas (bacteriana), al incremento de la fagocitosis y a la
amplificacin de la respuesta por reclutamiento de clulas.
Los componentes del complemento circulan en el plasma
en forma inactiva, la activacin ocurre en el momento de
la divisin proteoltica por la convertasa pertinente. El paso
importante en la cascada del complemento es la activacin
de C3 por divisin en C3a y C3b. Despus, C3b acta como
convertasa para la activacin de C5, que desencadena una
cascada para completar la formacin de un complejo ltico
celular C5-9. La activacin de C3, sustancia clave, puede
ocurrir por la va clsica, activada por la unin entre una
inmunoglobulina y un antgeno, o por la va alternativa que
suele ser activada por diversos desencadenantes, entre otros,
Fagocitos
la superficie de clulas bacterianas y la inmunoglobulina agreUna vez que se rompe la capa epitelial, los agentes patgenos gada. La cascada del complemento tambin es regulada por
se enfrentan a una defensa adicional, una poblacin celular protenas inhibitorias o reguladoras. Las deficiencias genticas
capaz de rodear y destruir bacterias: los fagocitos, cuyo nom- de stas dan lugar a serios trastornos por activacin exagerada
bre se deriva del proceso que llevan a cabo, la fagocitosis. Los del complemento y lesiones hsticas agudas. Adems de gene-

INMUNOLOGA

rar un complejo ltico de clulas, algunos de los componentes


del complemento tienen otras propiedades; C3a y C5a son
quimiotaxinas importantes; c3b unido a una superficie de clula bacteriana aumenta el reconocimiento y la fagocitosis.

23

Inmunoglobulina

El principal componente de la respuesta inmunitaria humoral


es el anticuerpo o inmunoglobulina. A grandes rasgos, se trata
de protenas tetramricas compuestas por dos cadenas pesadas
y dos cadenas ligeras idnticas. Una cadena pesada y una ligera
Inmunidad adaptativa
se combinan para crear el sitio de unin a antgeno que da al
anticuerpo su especificidad. Los pares de cadenas pesadas y
La respuesta inmunitaria adaptativa se divide en componenligeras significan que la molcula de inmunoglobulina tpica
tes humoral y celular, mediante la actividad de linfocitos B
es, cuando menos, bivalente (fig. 2-13). Adems de la unin
y T respectivamente. Si bien en la prctica la respuesta ina anticuerpo, las inmunoglobulinas tienen propiedades secunmunitaria es un proceso continuo, con fines de exposicin y
darias, entre otras, la activacin del complemento y el increanlisis puede considerarse de manera conveniente que tiene
mento de la fagocitosis. Las inmunoglobulinas se clasifican en
un extremo aferente de inicio y estimulacin de clulas inmunocompetentes, y un extremo eferente o efector que lleva cinco clases segn la cadena pesada (cuadro 2-5).
a la eliminacin dirigida inmunitaria de agentes patgenos.
L

Linfocitos B
Su nombre original se debe a que en las aves se producen
en la bolsa de Fabricio, en tanto que en los mamferos, incluidos los seres humanos, se forman en la mdula sea; a la
larga comprenden del 10 al 20% de los linfocitos de la sangre perifrica y sostienen la respuesta inmunitaria humoral.
Estn presentes en compartimientos microanatmicos, los
cuales son los ganglios linfticos, el bazo y el tejido linfoide
asociado a mucosas (como el del tejido gastrointestinal). En
el momento de la estimulacin, los linfocitos B proliferan en
esos sitios, dentro de los centros germinales.
Los linfocitos B son activados de manera especfica por
un antgeno; se unen y forman enlaces covalentes con las
molculas receptoras de la clula B en la superficie. El receptor de clula B est compuesto de la forma transmembranal
de la inmunoglobulina M (IgM) monomrica; el fragmento de
unin a antgeno est en la superficie externa y el fragmento
FC en el lado citoplsmico. La formacin de enlaces covalentes
del receptor de clula B constituye una seal para la activacin
de la clula B; pero para la activacin completa y particularmente para el cambio de isoforma, se necesita una segunda seal que puede provenir de la clula B CD40 estimulada
por el ligando CD40 (CD154) en una clula T auxiliar o por
componentes del complemento relacionados con el antgeno
que actan por medio de clula B CD21.
En el momento de la activacin, las clulas B proliferan
para amplificar la respuesta inmunitaria y diferenciarse en
clulas plasmticas. Estas ltimas son clulas que sintetizan
y secretan inmunoglobulina, de la misma especificidad de su
receptor, hacia el plasma. Las diferentes isoformas de inmunoglobulina son reguladas de manera importante por seales
emitidas por las clulas T, lo cual da lugar al equilibrio que
difiere y que se logra en diferentes respuestas inmunitarias.

H
Unin
a antgeno

Propiedades
secundarias

H
L
Fab

Fc

Figura 2-13. La unidad de inmunoglobulina tpica consta de dos cadenas


pesadas (H) y dos ligeras (L) unidas mediante enlaces disulfuro. Las
cadenas H y L contribuyen al sitio de unin con el antgeno, pero las
propiedades secundarias residen en la cadena H.

La IgG es la inmunoglobulina ms abundante; se encuentra en el plasma y en los lquidos hsticos, y puede cruzar la
placenta. Existe como monmero, y en los seres humanos
hay cuatro subclases, cada una con propiedades secundarias
ligeramente diferentes. La IgA es la segunda ms abundante,
pero existe en dos formas algo diferentes en distintos compartimientos de lquido corporal. En el suero, la IgA es un
monmero de inmunoglobulina, pero en las secreciones,
como la saliva, las lgrimas y las gastrointestinales, existe a
manera de dmero, con una pieza secretoria protectora adicional que resiste su digestin en estas secreciones. La IgM es
la inmunoglobulina de mayor tamao; se encuentra casi en
su totalidad en el suero. Existe como forma pentamrica que
confiere multivalencia a cada molcula independiente de IgM.
Tambin es la primera que aparece en las clulas B inmaduras
y en la respuesta inmunitaria inicial ante cualquier antgeno
nuevo. La IgE es una forma monomrica que circula en el
suero; su importancia radica en que est unida a la superficie

C uadro 2-5. Clases de inmunoglobulina

Cadena pesada

Forma frecuente

Fijacin de complemento

Lugar

IgG

Monmero

Clsica

Suero y lquido hstico

IgA

Monmero o dmero

Alternativa

Secreciones

IgM

Pentmero

Clsica

Plasma

IgE

Monmero

No

Clulas cebadas

IgD

Monmero

No

Linfocitos B

24

FUNCIONES CELULARES NORMALES, ENFERMEDAD E INMUNOLOGA

de las clulas cebadas de los tejidos y los basfilos circulantes.


Participa en la proteccin contra parsitos, pero en clnica es
ms importante como mediador de respuestas alrgicas. La
IgD es un componente menor de la inmunoglobulina circulante que se encuentra en la superficie celular de los linfocitos
B, donde acta como receptor de superficie celular.
Durante la maduracin de las clulas B, en particular durante una respuesta inmunitaria, se observa un fenmeno de
cambio de clase de cadena pesada que comprende el cese
de la produccin de IgM y un cambio hacia la produccin de
IgG, IgA o IgE, pero de anticuerpos con la misma especificidad. El cambio de cadena pesada depende de una seal
auxiliar de clula T; algunas respuestas independientes de T,
como la respuesta al polisacrido neumoccico, siguen siendo
predominantemente de tipo IgM.

ello, como preparacin para un trasplante de rgano slido, se


tipifica el tejido de los pacientes respecto de sus alelos MHC
y se busca coincidencia entre el donador y el receptor. Incluso
con la inmunosupresin moderna para trasplante, el resultado
an es mejor en individuos con coincidencia ptima.
Al encontrarse con el antgeno, las clulas T proliferan para
expandir la poblacin reactiva. Despus de la estimulacin, los
linfocitos T CD4 pueden dividirse en Th1 y Th2, dependiendo de los tipos de citocina que produzcan. Los linfocitos Th1
producen interfern, potente estimulador de macrfagos en
su capacidad para ayudar a la presentacin del antgeno y la
fagocitosis. Los linfocitos Th2 producen un men de citocinas,
entre otras IL4 e IL5, que contribuyen a la hipersensibilidad
tipo 1. Los linfocitos CD8 responden al antgeno de superficie
celular mediante la produccin de una molcula ltica que
lleva a la muerte celular. Las respuestas inmunitarias mediadas
Linfocitos T
por clulas T son particularmente importantes en la defensa
Se encargan de la inmunidad mediada por clulas; su nombre contra la primera exposicin a virus y hongos.
se debe a que pasan por un proceso de maduracin en el
timo. Los linfocitos T empiezan su desarrollo en la mdu- Especificidad y diversidad
la sea, pero recirculan hacia el timo, donde se subdividen de la respuesta inmunitaria
en clulas T auxiliares CD4 y clulas T citotxicas CD8,
cuyas actividades son diferentes, al igual que su modelo de La respuesta inmunitaria demuestra especificidad, pero tiene
marcadores de superficie celular; su respuesta a antgeno se la capacidad de reaccionar ante una amplia gama de agentes
relaciona con diferentes molculas del complejo mayor de patgenos, virus, bacterias, hongos, parsitos y antgenos de
histocompatibilidad (MHC). Es durante el desarrollo del los trasplantes. Cmo se logra esto? Las clulas T y B deben
timo cuando ocurre el reordenamiento del gen que codifica comprometerse con una especificidad antes de la activacin,
la cual debe mantenerse durante la expansin de la poblacin
para el receptor de la clula T (vase ms adelante).
Las clulas T reconocen al antgeno que se les presenta reactiva por divisin celular; las molculas efectoras, como
sobre una superficie celular y en relacin con molculas de las inmunoglobulinas, deben compartir la misma especificila clase MHC. Hay dos familias de molculas MHC, MHC dad. Las clulas B y T inmaduras muestran cambios de los
I y MHC II. La MHC clase I se expresa en la superficie de genes que codifican para la sntesis de inmunoglobulinas as
casi todas las clulas hsticas como heterodmero de una ca- como para el receptor de la clula T respectivamente. El
dena y una microglobulina 2 comn. La clase MHC I es gen se reordena; la escisin de partes grandes del material
reconocida por linfocitos T de la clase CD8. Por el contrario, genmico restringe el rango de especificidad, pero asegura
la MHC II slo se expresa en un rango limitado de clulas que las clulas hijas hereden el reordenamiento. Conforme
accesorias inmunitarias y en el endotelio; existe como un sigue la maduracin, se observa hipermutacin extrema en
heterodmero y es reconocida por linfocitos T de sub- los componentes genmicos codificadores para las regiones
clase CD4. El antgeno es presentado a los linfocitos T por del sitio de unin del antgeno a las inmunoglobulinas y del
estas molculas en forma de pptido pequeo, parcialmente receptor de la clula T, fenmeno que cesa en el momento
degradado, sostenido en surcos moleculares de las molculas de la maduracin, de modo que la diversidad se expande
pero sigue siendo heredada por sus clulas hijas.
de MHC (fig. 2-14).
Los genes MHC muestran polimorfismo extremo en la poblacin y son el principal componente de la reaccin inmuni- Hipersensibilidad
taria o rechazo en contra de los injertos en los trasplantes, por
Hipersensibilidad tipo 1 o inmediata
Pptido de antgeno procesado

Microglobulina 2

Cadena

MHC
clase I

Cadena

Cadena

MHC
clase II

Figura 2-14. Las molculas del complejo de histocompatibilidad mayor


(MHC), clases I y II, presentan antgeno en la superficie celular como
pptido procesado. El MHC de clase I consta de una cadena y
microglobulina 2, mientras que la clase II consta de heterodmeros .

La hipersensibilidad tipo 1 es un problema clnico frecuente;


hasta el 20% de la poblacin tiene una o ms alergias. Es el
principal mecanismo de trastornos como la fiebre del heno,
el asma y el choque anafilctico. En general, el inicio de los sntomas es rpido, en el transcurso de menos de 1 min, pero si la
exposicin al alergeno cesa, los efectos clnicos se desvanecen.
La enfermedad es mediada por la unin del alergeno con
la IgE preformada en la superficie de clulas cebadas, normalmente en la submucosa de las vas respiratorias o la superficie
de los basfilos de la circulacin. En el momento de la primera exposicin al alergeno especfico, el paciente atpico monta
una respuesta predominantemente de IgE, mientras que en
los sujetos no atpicos puede ser de IgG o IgA ante el mismo
alergeno. No se sabe bien qu factores regulan el equilibrio de
la produccin de la subclase Ig en las respuestas inmunitarias,

INMUNOLOGA

sin embargo, parece ser que en los individuos predispuestos,


la respuesta es impulsada por clulas T auxiliares de tipo Th2;
la IL4 y la IL13 producidas por estas clulas influyen en el
cambio de isotipo hacia la produccin de IgE. La respuesta
de Th2, que comprende IL4, IL6 e IL9, tambin activa las
clulas cebadas y las prepara para su funcin efectora en la
hipersensibilidad de tipo 1. De este modo, la IgE circulante
que se forma, se une a la superficie de las clulas cebadas submucosas mediante un receptor IgE, que prepara a la mucosa
para una respuesta alrgica.
En exposiciones subsiguientes, el alergeno (como polen de
csped o caros del polvo domstico) se une a la IgE y forma
enlaces covalentes en la superficie de la clula. La acumulacin
de receptores de IgE provoca un flujo de entrada de calcio y la
consecuente desgranulacin de la clula cebada. Los grnulos
liberan diversos mediadores inflamatorios, entre otros histamina, quimocinas y factor generador de calicrena. Estas sustancias
inciden en el msculo liso y en el endotelio de la microvasculatura, as como en las glndulas mucosas bronquiales, los cuales
desencadenan los sntomas caractersticos: congestin, hiperemia y filtracin de un exudado con alto contenido de protena
de los vasos de la mucosa. En esta ltima se observan tumefaccin y edema; adems, aumenta la produccin de moco acuoso
por las glndulas. La contraccin del msculo liso bronquial
da lugar al estrechamiento de las vas respiratorias y el broncoespasmo propios del asma aguda. Una vez que se establece
esta fase aguda, la mucosa de las vas respiratorias muestran su
capacidad de respuesta excesiva a otros estmulos inflamatorios,
como el humo de cigarrillo o las partculas del combustible
diesel, que acenta ms los sntomas y los prolonga.
Cuando una reaccin de hipersensibilidad de tipo 1 ocurre en la circulacin general, el choque anafilctico resultante
es un estado grave que pone en peligro la vida, por ejemplo
en el mecanismo del colapso agudo luego de la ingestin de
cacahuate (man) o de picaduras de abeja en individuos susceptibles. Por s solas, estas dos enfermedades pueden matar
hasta 100 personas cada ao tan slo en Reino Unido. Hay
desgranulacin generalizada de clulas cebadas y basfilos
con liberacin de mediadores vasoactivos hacia la circulacin,
adems de vasodilatacin generalizada y fuga de plasma con
colapso circulatorio; sobreviene el edema agudo de la mucosa
de la laringe y de las vas respiratorias con disnea que genera
zozobra. A menos que se revierta con medidas de reanimacin inmediatas, puede producirse muerte repentina.

25

en la pared de la clula y a la consiguiente lisis celular. En la


anemia hemoltica o en las reacciones a transfusin sangunea,
los eritrocitos muestran lisis en la circulacin y liberan su contenido hacia el plasma. Incluso en circunstancias en las que el
complemento no est activado, puede producirse una lesin
celular. En la enfermedad de Graves, la unin del anticuerpo
con el receptor de hormona estimulante de la tiroides (TSH)
imita la unin de TSH, lo cual conduce a la activacin metablica de la clula y al hipertiroidismo (cap. 17).
Hipersensibilidad tipo 3 o mediada
por complejo inmunitario
Las reacciones de hipersensibilidad tipo 3 se deben al depsito o formacin in situ de complejos inmunitarios con
activacin subsecuente del complemento y del reclutamiento
de clulas efectoras proinflamatorias; pueden ser procesos
morbosos locales o generalizados. El lugar de la enfermedad
depende de la ruta de exposicin al antgeno, su tamao,
carga y factores genticos. Las caractersticas clnicas tambin
son determinadas por el hecho de que la exposicin sea un
evento nico o frecuente; la primera es caracterstica de una
reaccin a un frmaco inyectable o a ciertas enfermedades,
como el pulmn de granjero; esta ltima es tpica de muchos
trastornos autoinmunitarios, entre otros, el lupus eritematoso
sistmico (SLE) y la artritis reumatoide. En pocas palabras,
los complejos inmunitarios se depositan en los tejidos, generalmente en las paredes de los vasos sanguneos de pequeo
calibre, donde activan al complemento por la va clsica,
originando la liberacin de pptidos quimiotcticos. stos, a
su vez, influyen en la acumulacin de clulas inflamatorias,
neutrfilos y macrfagos, que intentan fagocitar y eliminar
los complejos inmunitarios. Como efecto de espectador, los
componentes del tejido resultan daados por las enzimas
proteolticas liberadas por las clulas inflamatorias. El desarrollo del proceso lleva de 6 a 8 h en casos agudos, pero en
muchas enfermedades el antgeno persiste y la reaccin de
hipersensibilidad se torna crnica.

Hipersensibilidad tipo 4 o tarda


Los daos de los tejidos derivados de este tipo de hipersensibilidad dependen de los linfocitos T que, activados, matan
directamente a las clulas o secretan citocinas que llevan
a la acumulacin y activacin de macrfagos. Los macrfagos agregados pueden formar un granuloma. Esta forma
de hipersensibilidad es independiente de los anticuerpos y
el complemento; requiere de 24 a 48 h para desarrollarse
Hipersensibilidad tipo 2 o citoltica
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo 2 se desenca- plenamente. Si el antgeno persiste, se producirn lesiones
denan por la unin del anticuerpo con un antgeno en la hsticas progresivas y, en ltima instancia, fibrosis.
superficie celular; los mecanismos efectores llevan a la lisis
Autoinmunidad
celular. Es el tipo de reaccin que se observa en algunos
trastornos autoinmunitarios y en reacciones a la transfusin Algunas enfermedades se caracterizan porque el sistema
sangunea; tambin es el mecanismo de ciertas formas de inmunitario se enfoca contra antgenos propios expresados
daos hsticos en reacciones farmacolgicas. En estas ltimas, en los tejidos del organismo. Los daos resultantes pueden
el medicamento se une a la superficie celular, casi siempre ser mediados por cualquiera de las diversas formas de hidel eritrocito, y acta como hapteno; en efecto, las protenas persensibilidad, pero casi siempre por el tipo 2, 3 o 4. La
celulares acarrean la pequea molcula del frmaco. Es muy autorreactividad contra s mismo se debe a alteraciones del
comn que el antgeno implicado sea IgG o IgM.
fenmeno de tolerancia inmunitaria.
El anticuerpo preformado se une al antgeno en la superficie de la clula y da lugar a la activacin local del comple- Tolerancia inmunitaria
mento. La culminacin de la cascada del complemento lleva Es un proceso activo que permite que el sistema inmunitario
a la insercin del complejo de ataque de membrana C56789 conserve su funcin protectora, pero evita que se reactive

26

FUNCIONES CELULARES NORMALES, ENFERMEDAD E INMUNOLOGA

contra s mismo, pues durante la generacin de diversidad


del repertorio inmunitario, los clones de las clulas T y B
que detectan antgenos propios son eliminados de manera
activa. La tolerancia se presenta durante la maduracin de las
clulas T en el timo y de las B en la mdula sea. Las clulas
autorreactivas son eliminadas por apoptosis inducida por Fas,
supresin activa, mediada por las clulas T, de respuestas
autoinmunitarias o ausencia de inmunidad a las clulas T,
merced a la cual las estimuladas por antgeno se inactivan a
menos que ocurra coestimulacin simultnea.
La tolerancia puede desviarse mediante diversos mecanismos. La muerte celular inducida por activacin se evita si
fracasa la apoptosis inducida por FAS, fenmeno que parece
incrementarse con la edad, conforme disminuye la eficiencia
de la eliminacin en el timo. La anergia de clulas T se sortea
si las clulas que, en circunstancias normales, no expresan
molculas coestimuladoras (como MHC clase II), son inducidas a que lo hagan. As, la induccin en el pncreas de
molculas MHC clase II sobre las clulas de los islotes desencadena una respuesta inmunitaria contra antgenos propios
de estas clulas, adems de la induccin de eliminacin de
clulas B mediada tanto por clulas como por anticuerpos y
diabetes mellitus tipo 1 (fig. 2-15). El mimetismo molecular
se presenta cuando un antgeno microbiano al cual queda
expuesto el sujeto es tan similar a un antgeno propio que
produce reactividad cruzada. En la cardiopata reumtica
como consecuencia de una infeccin larngea por ciertas cepas de estreptococos, el anticuerpo formado contra la bacteria
muestra una reaccin cruzada con el antgeno presente en la
pared del corazn. El ataque resultante por los anticuerpos
daa al miocardio y el endocardio, producindose una enfermedad valvular crnica y posibles secuelas de largo plazo que
podran poner en peligro la vida (cap. 6). En determinadas
circunstancias, como en la exposicin a la endotoxina de las
bacterias gramnegativas, tiene lugar una activacin policlonal
y relativamente inespecfica de clulas B, las cuales pueden ser
reactivas ante varios antgenos, incluidos antgenos propios.
En la clnica an queda por aclarar cmo se desva la
tolerancia inmunitaria en casi todas las enfermedades autoinmunitarias importantes.

Figura 2-15. Doble coloracin inmunohistoqumica de islotes de


Langerhans, clulas productoras de insulina, de color pardo; clulas
productoras de glucagon, de color azul. A) islote normal; B) islote del
pncreas de un paciente con diabetes mellitus tipo 1. En B casi no hay
clulas productoras de insulina sobrevivientes.

C uadro 2-6. Enfermedades autoinmunitarias

Especficas de rganos
Diabetes mellitus tipo 1

Enfermedad autoinmunitaria

Anemia perniciosa

Las enfermedades autoinmunitarias especficas de un rgano o


sistmicas (cuadro 2-6) se deben a trastornos de la tolerancia,
con el consecuente dao a los tejidos. La respuesta autoinmunitaria puede ser humoral, mediada por clulas o casi siempre,
por ambas. Los autoanticuerpos son mediadores de lesiones,
pero tambin facilitan las valoraciones diagnsticas. La lesin
del tejido derivada de una respuesta inmunitaria puede ser mediada por cualquiera de las reacciones de hipersensibilidad.
Los daos hsticos mediados por hipersensibilidad tipo
II en enfermedades autoinmunitarias se ejemplifica por la
anemia hemoltica autoinmunitaria, en la cual se forman
autoanticuerpos contra antgenos propios en la superficie de
los eritrocitos. Los autoanticuerpos se unen a estos antgenos y se produce la activacin local del complemento. Los
eritrocitos pueden resultar lisados por la actividad ltica del
complemento o fagocitados por fagocitos mononucleares en
el bazo y el hgado; la fagocitosis aumenta por la presencia
de anticuerpos y el componente C3b del complemento en

Enfermedad de Graves
Hipotiroidismo
Enfermedad de Addison
Hepatitis autoinmunitaria
Enfermedad de sistemas mltiples
Artritis reumatoide
Lupus eritematoso sistmico
Poliarteritis nodosa
Granulomatosis de Wegener

la superficie de los eritrocitos. Al destruirse estos ltimos, el


paciente presenta los signos y sntomas de la anemia y, en
general, con esplenomegalia derivada del incremento de la
actividad fagoctica de las clulas mononucleares.

2-1

HISTORIA DE CASO

INMUNOLOGA

Una mujer de 26 aos de edad se presenta con antecedentes de corta evolucin de dolor articular, exantema
cutneo en el rostro y cansancio. En la investigacin por
aparatos y sistemas, tambin se encuentran anormalidades urinarias con excrecin tanto de sangre como de
protenas. Las pruebas serolgicas muestran anticuerpos
circulantes contra antgenos nucleares, incluidos DNA de
doble filamento y una protena Rho relacionada con el
cido nucleico. Estas caractersticas, en especial el perfil
de autoanticuerpos, son diagnsticas de lupus eritematoso
sistmico (SLE).
Una de las caractersticas pronsticas ms importantes
del SLE es el tipo, la extensin y la actividad de la afeccin
de los riones, de modo que se obtuvo una biopsia renal.
Los especmenes de biopsia de los tejidos afectados pueden
mostrar diferentes grados de actividad y cronicidad, cuya
evaluacin es parte importante del estudio histopatolgico
del SLE. En este caso, mostraban depsitos de complejos

27

inmunitarios en la pared de los capilares glomerulares (fig.


2-16A). Los complejos inmunitarios contenan IgG, IgM,
IgA y componentes del complemento. En la microscopia ptica, el 80% de los glomrulos estaba afectado por
un proceso inflamatorio con infiltracin por neutrfilos
y macrfagos (fig. 2-16B). En el 30% de los glomrulos
haba medias lunas, es decir, que la enfermedad renal de
esta mujer es nefritis por lupus de tipo IV con actividad
importante.
Se instituy un tratamiento con ciclofosfamida y esteroides. El conocimiento de la patogenia del SLE informa
respecto de esta terapia. La ciclofosfamida tiene como
blanco especfico los linfocitos B que producen el autoanticuerpo, en tanto que los esteroides suprimen la actividad
de los neutrfilos y macrfagos efectores. Luego de seis
meses de terapia, la joven se encontraba bien, sin sangre
ni protena en la orina; los sntomas articulares haban
disminuido y el exantema cutneo haba desaparecido.

Figura 2-16. En la glomerulonefritis relacionada con lupus eritematoso sistmico se observan depsitos de complejos inmunitarios activadores del
complemento IgG ilustrada por inmunofluorescencia (A), con infiltracin consiguiente por clulas inflamatorias (B).

En el SLE, el principal mecanismo de lesin de los tejido es un mecanismo de hipersensibilidad de tipo 3. Con la
sangre circulan complejos inmunitarios solubles formados
por anticuerpos dirigidos contra el cido nucleico propio,
el antgeno relacionado y el DNA de doble filamento, los
cuales se depositan en la microcirculacin de tejidos clave,
como la piel y las articulaciones, pero especialmente en los
riones. En estos sitios se activa el complemento, los neutrfilos; en situaciones de cronicidad, los tejidos son infiltrados
por macrfagos, que desencadenan los daos (ver Historia
de caso 2-1).
La cirrosis biliar primaria es una enfermedad progresiva
crnica del hgado, que sin lugar a dudas es provocada por
causas autoinmunitarias. Si bien hay anticuerpos contra las
mitocondrias, el modelo de destruccin de los conductos
biliares intrahepticos es tpico de la hipersensibilidad de
tipo 4. Los linfocitos T autorreactivos dirigidos contra los
antgenos del epitelio de los conductos biliares desencadenan
la activacin de los macrfagos y de una respuesta granulo-

matosa. Con los granulomas se destruyen progresivamente


los conductos biliares, se obstruye la secrecin de bilis y se
produce fibrosis, factores todos de cirrosis e insuficiencia
heptica.
La base del manejo mdico de estos trastornos consiste
en intentar suprimir la respuesta inmunitaria y la destruccin
inflamatoria de los tejidos. Es importante conocer el tipo de
reaccin autoinmunitaria y de hipersensibilidad en que se
basa la lesin hstica para enfocar el tratamiento racional de
las enfermedades autoinmunitarias.

Inmunodeficiencia e inmunosupresin
La inmunodeficiencia puede ser primaria o secundaria; las
inmunodeficiencias primarias son anormalidades hereditarias
relacionadas con fallas del desarrollo de los componentes
del sistema inmunitario, en tanto que la inmunodeficiencia
secundaria es resultado de una enfermedad o de su tratamiento.

28

FUNCIONES CELULARES NORMALES, ENFERMEDAD E INMUNOLOGA

Inmunodeficiencia primaria

causa mundial frecuente de inmunodeficiencia secundaria.


La patogenia de esta infeccin se aborda en detalle en el captulo 19. En pocas palabras, el VIH transmitido por la sangre
o durante el coito puede infectar a las clulas T auxiliares de
la clase CD4; se produce una prdida progresiva y en ltima
instancia, profunda, de estas clulas T auxiliares con efectos
nocivos en la capacidad de los afectados para montar una respuesta inmunitaria eficaz. Las clulas T auxiliares impulsan
las respuestas tanto mediadas por clulas como humorales.
Las personas con sida se tornan progresivamente susceptibles
a una gama de infecciones con diversas consecuencias clnicas. Pueden presentar infecciones virales resistentes al tratamiento, como infecciones por citomegalovirus, as suelen ser
infectadas por virus que favorecen la formacin de tumores,
por ejemplo, el virus del papiloma humano (VPH) que puede desarrollar carcinomas escamosos, el virus de Epstein-Barr
(EBV) asociado a linfomas, y el virus del herpes humano 8
que origina sarcoma de Kaposi. Tambin pueden resultar
afectadas por micobacteriosis generalizada que a menudo
carece de la formacin de granulomas tpicos. Por otra parte,
son infestadas por protozoarios, por microorganismos como
Pneumocystis jirovecii (carinii) o por especies de Toxoplasma. Las complicaciones infecciosas, incluida una enfermedad
maligna inducida por virus, son las causas ms frecuentes de
muerte en la poblacin infectada por VIH/sida.
La inmunosupresin puede ser producto de una terapia
especfica o una complicacin del tratamiento. Para manteInmunodeficiencia secundaria
ner vivos los rganos trasplantados se administran frmacos
La infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana y y otras terapias de supresin de la respuesta inmunitaria.
el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) son una Los principales inmunosupresores estn diseados para suSon enfermedades raras que a menudo ponen en peligro la
vida, sin embargo tambin han contribuido al conocimiento
del sistema inmunitario. La agammaglobulinemia ligada a
X es el ms frecuente de estos trastornos, el cual se produce
por falta de emisin de seales celulares y de maduracin de
las clulas B y fallas del reordenamiento del gen que codifica
para cadenas ligeras que, en circunstancias normales, permite
la formacin de molculas de inmunoglobulina. Son muy
pocas las clulas B circulantes o no existen, adems de que
no se forman anticuerpos, y una vez que los anticuerpos maternos han declinado, el nio se torna susceptible a episodios
recurrentes de infecciones bacterianas.
El sndrome de Di George se debe a fallas del desarrollo del timo a partir de los arcos branquiales, generalmente
como consecuencia de una delecin que afecta al cromosoma
22q11, de modo que no hay un microambiente idneo para
la maduracin de las clulas T; da lugar a vulnerabilidad a infecciones por virus, hongos y parsitos, as como una propensin notoria a infecciones por micobacterias. En la deficiencia
inmunitaria combinada grave, los componentes de las clulas
tanto T como B del sistema inmunitario estn defectuosos. Los
afectados son susceptibles a toda una gama de microorganismos y suelen sucumbir a infecciones durante la lactancia. Se
han demostrado varias anormalidades genticas y diferentes
modelos heredados en estos pacientes.

2-1

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL

PATOGENIA Y FUNDAMENTO
RAzONADO PARA EL MANEJO
DEL TRASTORNO
LINFOPROLIFERATIVO DESPUS
DE UN TRASPLANTE

virus de Epstein-Barr (EBV). Se diagnostic un trastorno


linfoproliferativo postrasplante (PTLD) de tipo monoclonal, proliferacin de clulas B impulsada por EBV que culmina en un tipo de linfoma (cap. 8). El EBV sobrevivi en
las clulas B infectadas porque las clulas T que eliminan
el virus del organismo de individuos sanos eran suprimidos
por los frmacos para inmunosupresin por trasplante.
Si bien el PTLD se considera como una neoplasia, generalmente la quimioterapia no es la primera opcin de
tratamiento porque dara lugar a una mayor inmunosupresin, por el contrario, deben reducirse las dosis de frmacos para inmunosupresin por trasplante. Esto se llev a
cabo con monitoreo estricto de los ganglios linfticos, las
clulas de la sangre perifrica y el funcionamiento del trasplante. Despus de seis meses, no se produjeron episodios
de rechazo, la linfoadenopata haba remitido y la sangre
perifrica estaba libre de clulas B positivas para EBV. ste
es un caso de tumor inducido por virus en el contexto de
inmunosupresin que se trata permitiendo que las defensas
del husped eliminen el virus respectivo.

Un varn de 32 aos de edad recibi un trasplante de rin


por insuficiencia renal terminal, debida a glomerulonefritis.
La inmunosupresin se provoc con tacrolimus y esteroides por va oral. La evolucin clnica se complic por dos
episodios de rechazo agudo, los cuales se trataron con dosis
altas de esteroides, que en ambas ocasiones suprimieron
exitosamente el rechazo. Sin embargo, por estos episodios
se agreg mofetil micofenolato al tratamiento de inmunosupresin, en un intento por evitar otro rechazo. Dicho
frmaco suprime la proliferacin de linfocitos tanto B como
T porque inhibe de manera reversible el monofosfato de
inosina y deshidrogenasa, enzima clave en la va sinttica
de novo de la guanina (Sievens et al. 1997).
Referencia
Varios meses despus, el paciente present adenomegalia inguinal, por lo que se obtuvo una biopsia. Se observ Sievens TM, Rossie SJ, Ghobrial RM, et al. Mycophenolate
un trastorno linfoproliferativo florido demostrado por linfomofetil. Pharmacotherapy 1997; 17: 1178-1197.
citos B, monoclonal; las clulas expresaron el antgeno del

LECTURAS ADICIONALES

primir especficamente el extremo aferente de la respuesta


inmunitaria al bloquear la activacin de clulas inmunitarias reactivas al MHC homlogo y otros antgenos presentes
en las clulas del rgano trasplantado. Dichos frmacos son
tacrolimus, mofetil micofenolato y azatioprina. Sin embargo, si la supresin es rebasada y el paciente experimenta un
episodio de rechazo del trasplante, la estrategia cambia a la
supresin del extremo efector de la respuesta. En estas circunstancias clnicas se usan corticoesteroides en dosis altas,
pero si no resultan eficaces pueden utilizarse anticuerpos
monoclonales humanizados a fin de agotar las clulas inmunocompetentes.
Por otra parte, puede presentarse una inmunosupresin
comparable, pero indeseable, en pacientes sometidos a quimioterapia para el tratamiento de enfermedades malignas o
a un antiinflamatorio para enfermedades autoinmunitarias o
enfermedades inflamatorias crnicas, en cuyo caso la inmunosupresin es menos especfica y puede afectar al extremo
aferente o al efector de la respuesta inmunitaria, con resultados mucho menos predecibles.
Ambos grupos de pacientes son susceptibles a infecciones. La supresin especfica de la respuesta de clulas T aferente en el trasplante los torna particularmente propensos a
enfermedades virales. La infeccin por citomegalovirus, ya
sea por reactivacin o por infeccin de novo, es un problema
bien conocido y difcil de resolver en receptores de trasplantes. Estos individuos tambin podran resultar afectados
por dos tipos de enfermedades malignas inducidas por virus.
Los que han experimentado varias series de terapia contra el
rechazo corren un riesgo especialmente elevado de proliferacin de clulas B inducida por EBV y del linfoma, conocido como trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD).
Los receptores de trasplantes tambin presentan mltiples
carcinomas de clulas escamosas, de la piel y de las vas genitales inducidos por virus de papiloma. Los receptores de
quimioterapia tienden a presentar ms infecciones bacterianas, adems de virales. El riesgo de infeccin bacteriana se
relaciona particularmente con supresin de la mdula sea
y disminucin del recuento de leucocitos.

29

RESUMEN
Conocer la estructura celular y el funcionamiento normal
de la clula es clave para comprender la enfermedad.
Las clulas madre forman una subpoblacin pequea,
pero fundamental, de la masa celular total.
La morfognesis ocurre bajo control gentico estrecho,
que puede alterarse.
El equilibrio entre la proliferacin (regulada mediante
el ciclo celular) y la muerte de las clulas (por medio de
apoptosis) es crucial para el desarrollo normal y la supervivencia, pero muchas enfermedades lo trastornan.
Los principales trastornos no neoplsicos del crecimiento
son hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia.
El envejecimiento es un proceso complejo que no se
conoce totalmente.
El sistema inmunitario tiene componentes innatos y
adaptativos; estos ltimos tienen, a su vez, un componente humoral y uno mediado por clulas.
Hay cuatro clases de reacciones de hipersensibilidad.
La enfermedad autoinmunitaria se presenta al trastornarse la tolerancia inmunitaria; es especfica de un tejido
o sistmica.
La inmunodeficiencia puede ser primaria (hereditaria) o
consecutiva a una enfermedad (por ejemplo, infeccin
por VIH) o su tratamiento (como la inmunosupresin
para trasplante de rgano).

LECTURAS ADICIONALES
Devels PJ, Martin SJ, Burton DR, Roitt IM. Roitts Essential Inmmunology, 11th edn. Oxford: Blackwell Publishing, 2006.
Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins And Cotrans Pathologic Basis of Disease, 7th edn. Philadelphia: Elsevier
Saunders, 2004.
Martin J, Sheaff M. The patology of ageing. J Pathol 2007;
211: 111-113.
Nairn R. Immunology for Medical Students. Edinburgh: Mosby, 2004.

GENTICA CLNICA

Jonathan N Berg y Sarju Mehta

Introduccin
Estructura bsica del DNA
Cromosomas
Divisin celular
Mosaicismo
Cambios genticos que causan
enfermedades
Herencia de gen nico (mendeliana)
Herencia no mendeliana

30
30
30
31
32
33
37
39

INTRODUCCIN
La gentica clnica es la rama de la medicina encargada del
diagnstico, las pruebas y el manejo de las enfermedades
causadas por cambios en el genoma humano. Los genetistas
clnicos no slo deben conocer la base molecular de las enfermedades genticas, sino tambin identificar situaciones
clnicas en las que es apropiado practicar pruebas genticas.
Los genetistas clnicos deben comunicar despus la informacin gentica a los familiares, de modo que entiendan
las implicaciones y tomen decisiones informadas acerca de
dichas pruebas y del manejo clnico. Por otra parte, dichos
especialistas estn cada vez ms involucrados en la identificacin del tratamiento ms adecuado para trastornos genticos
raros y en la aplicacin de pruebas de predisposicin gentica
a enfermedades comunes.
En la gentica clnica, la investigacin ha llevado a
identificar los genes que producen muchas enfermedades,
de modo que se ha profundizado en los mecanismos de las
enfermedades y la comprensin de porqu ciertos genes y
las protenas para las cuales codifican se relacionan con una
gama de procesos patolgicos. Entender los mecanismos de
la enfermedad es el primer paso para dar con tratamientos
nuevos y especficos para las enfermedades. La prctica de
la patologa diagnstica est estrechamente vinculada con la
de la gentica clnica. Por ejemplo:
El patlogo quiz sea el primer mdico que encuentre
un dato que sugiere un trastorno gentico familiar, por
ejemplo, al descubrir en la autopsia que un cncer intestinal en un varn joven se produjo por poliposis adenomatosa familiar (cap. 9), en cuyo caso sera importante

Estructura de un gen y cmo codifica

para una protena


Cmo afectan las mutaciones la funcin
de los genes
Base gentica de enfermedades
frecuentes
Resumen
Lecturas adicionales

39
40
44
46
46

encargarse de que el afectado sea sometido a pruebas


genticas y de que se identifique a otros miembros de la
familia que estn en riesgo. Si el hallazgo fue post mortem, sera importante almacenar una muestra del DNA,
con el consentimiento apropiado.
Los datos anatomopatolgicos pueden ser importantes
para confirmar un diagnstico gentico en un individuo
o un familiar, como el sndrome de Alport en una biopsia renal (cap. 13).
Mediante la patologa podra establecerse un diagnstico, por ejemplo, al describir datos anormales en un
examen post mortem fetal que indiquen un diagnstico
sindrmico especfico.

ESTRUCTURA BSICA DEL DNA


La molcula de DNA consta de un azcar (desoxirribosa)
y un armazn de fosfato con bases enlazadas de manera covalente a cada molcula de desoxirribosa. La base puede ser
adenina (A), citosina (C), guanina (G) o timina (T). La hlice doble de DNA est formada por dos filamentos que corren
en direcciones opuestas que se mantienen juntos mediante
enlaces de hidrgeno entre las bases. La adenina siempre
forma pares con la timina, y la guanina, con la citosina. En la
figura 3-1 se representa la estructura bsica del DNA.

CROMOSOMAS
Son los paquetes bsicos de DNA del ncleo de una clula.
En los seres humanos, que tienen un juego diploide de cromosomas (denominado 2n), hay 22 pares de cromosomas en
cada clula, llamados autosomas, y dos cromosomas sexuales.

DIVISIN CELULAR

31

Cromosoma
Cromtide
G

Telmero
Estructura
de fosfato
azcar

G
T
Adenina

Centrmero

C
A

Telmero
Par de bases

Clula

Base
nitrogenada
Timina

Cromtide

Ncleo

Histona

Guanina

Citosina
C

DNA (doble hlice)

T
C

Figura 3-1. cido desoxirribonucleico (DNA). (Modificada con


autorizacin de National Human Genome Research Institute, Division of
Intramural Research.)

A
C
T
G

Pares de bases

T
A

Las mujeres tienen dos cromosomas sexuales homlogos, los


cromosomas X, denominados XX, y los varones, un cromosoma X y uno Y. Cada cromosoma tiene un extremo largo,
designado extremo q, y uno corto, el extremo p; al final de Figura 3-2. Estructura del cromosoma. (Modificada con autorizacin de
cada uno de ellos estn los telmeros. Los cromosomas cons- National Human Genome Research Institute, Division of Intramural
tan de un filamento de DNA que envuelve las histonas y que Research.)
est empacado con otras protenas para formar una estructura
compacta (fig. 3-2). En la figura 3-3 se muestran los cromosoMitosis
mas de un varn normal durante la metafase de mitosis.
En esta fase, la clula se divide para producir dos clulas hijas
DIVISIN CELULAR
idnticas, tanto la madre como la hija son diploides. Las fases
de la mitosis se denominan interfase, profase, prometafase,
El ciclo celular se describe en el captulo 2. Si bien la divisin metafase, anafase y telofase (fig. 3-4).
clular tiene lugar durante la fase M (mitosis), la replicacin
del DNA ocurre en la fase S. Durante dicho ciclo hay varios Meiosis
sitios de control que permiten la reparacin de daos del
DNA y de errores de replicacin ocurridos durante la fase S, En esta fase, una clula madre diploide da lugar a cuatro
y que si la reparacin del DNA es imposible, la clula entre clulas hijas haploides. En el ser humano slo ocurre durante la formacin de gametos. La meiosis se desarrolla en dos
en apoptosis.

32

GENTICA CLNICA

etapas, I y II (fig. 3-5). Una de sus caractersticas clave es la


formacin de quiasmas entre cromosomas homlogos durante la meiosis I, fenmeno que permite el intercambio de
material o la recombinacin entre cromosomas homlogos.
Dicha recombinacin asegura que, aun cuando uno de cada
cromosoma pasa al gameto, el cromosoma es una mezcla de
los cromosomas de ambos padres.

MOSAICISMO

Figura 3-3. Cariotipo normal de varn.

Nucleolo

En teora, el estado habitual es que cada clula somtica


de un individuo tenga la misma constitucin gentica, y el
mosaicismo es una situacin en la cual hay dos o ms poblaciones de clulas con diferentes constituciones genticas en
el mismo individuo, lo cual se produce durante la divisin
de las clulas somticas, en la mitosis, luego de la formacin
del cigoto; en una lnea celular se produce una mutacin,
que puede ser de cualquier tamao, desde el cambio de una
base nica en un gen, hasta aneuploida cromosmica en
una lnea celular.
En ocasiones esto se observa en el anlisis de DNA o de
cromosomas de la sangre, pero la deteccin del mosaicismo

Interfase
Envoltura nuclear intacta
No hay cromosomas visibles

Profase
Los cromosomas se condensan
y se hacen visibles
Aparece el huso bipolar
Polo

Polo

Placa de metafase

Prometafase
La envoltura nuclear se disuelve
Los cromosomas empiezan a migrar
hacia el plano ecuatorial (placa de
metafase) y se observa que contienen
dos cromtides

Fase
M

Metafase
Los cromosomas estn totalmente
condensados y localizados en la placa
de metafase
Anafase
Cada centrmero se divide Las
dos cromtides de cada
cromosoma son empujadas hacia
polos opuestos
Telofase
Los cromosomas alcanzan los polos
y empiezan a condensarse
Se vuelve a formar la membrana
nuclear
El citoplasma empieza a dividirse

Citocinesis
Termina la divisin del citoplasma
para producir dos clulas hijas

Figura 3-4. Mitosis. (Modificada con autorizacin.


Informacin proporcionada por Clinical Tools, Inc.;
derechos registrados por Clinical Tools, Inc.)

CAMBIOS GENTICOS QUE CAUSAN ENFERMEDADES


Meiosis I en varones

33

Meiosis II en varones

Profase I
Los cromosomas empiezan
a condensarse

Profase II
Los cromosomas empiezan
a condensarse
La membrana nuclear se disuelve
Se forman las fibras del huso Clula espermtica
precursora

Los cromosomas homlogos


forman pares. Se produce
entrecruzamiento

Clula espermtica
precursora

Metafase II
Las fibras del huso se fijan
a cromosomas
Los cromosomas se alinean
en el centro de la clula

Cromosomas recombinantes

Metafase I
Las fibras del huso
se fijan a cromosomas
Los cromosomas se alinean
en el centro de la clula

Anafase II
Los centrmeros se dividen
y las cromtides hermanas
se mueven hacia extremos
opuestos de las clulas a medida
que las fibras del huso se acortan

Anafase I
Los cromosomas empiezan
a moverse hacia los extremos
opuestos de la clula conforme
las fibras del huso se acortan
Telofase II
Los cromosomas alcanzan
extremos opuestos
Se forma la membrana nuclear

Telofase I
Los cromosomas alcanzan
extremos opuestos
Se forma la membrana
nuclear

Citocinesis Se
produce
divisin celular

Citocinesis
Se produce divisin
celular
Clula
espermtica

Clula
espermtica

Clula
espermtica

Clula
espermtica

Clula
espermtica

Clula
espermtica

Figura 3-5. Meiosis. (Modificada con autorizacin. Informacin proporcionada por Clinical Tools, Inc.; derechos registrados por Clinical Tools, Inc.)

podra implicar el anlisis de otro tejido. La otra lnea celular


idnea para el anlisis son los fibroblastos obtenidos de una
biopsia cutnea. Tambin es posible analizar clulas obtenidas a partir de un raspado de los carrillos, el sedimento
urinario o races de pelo. Los efectos clnicos del mosaicismo
no slo dependen de alteraciones genticas, sino tambin del
tejido implicado y de la proporcin de clulas afectadas.
En el mosaicismo de lnea germinal, una proporcin de
los gametos de un individuo presenta la misma mutacin,
aun cuando no sea as en otras clulas. Un gameto afectado
por la mutacin producir un nio con una enfermedad hereditaria, en cuyo caso, aunque ninguno de los padres tenga
la mutacin en la sangre u otros tejidos, se corre el riesgo
de tener otro hijo con la misma mutacin y, por ende, la
enfermedad.

CAMBIOS GENTICOS
QUE CAUSAN ENFERMEDADES
Los cambios genticos que causan enfermedades en los seres
humanos varan, desde un cromosoma adicional o faltante
hasta un cambio de una base nica en una secuencia de un
gen. Las tcnicas requeridas para detectar dichos cambios
dependen del grado de lo que se est buscando (fig. 3-6).

Aneuploida cromosmica
Este trmino hace referencia a un cromosoma adicional (trisoma) o a la falta de algn cromosoma (monosoma), que
por lo general es consecuencia de una no disyuncin durante
la meiosis. Casi todos los embarazos de fetos afectados por

34

GENTICA CLNICA

5JQP EF DBNCJP HFOUJDP

$BOUJEBE EF HFOPNB BGFDUBEP

"OFVQMPJEB

$SPNPTPNB FOUFSP

5SBOTMPDBDJO DSPNPTNJDB

100 NFHBCBTFT

%FMFDJO

10 NFHBCBTFT

.UPEP EF EFUFDDJO

$BSJPUJQP FTUOEBS

)JCSJEBDJO JO TJUV GMVPSFTDFOUF


.JDSPEFMFDJO

5 NFHBCBTFT

%FMFDJO EF QBSUF EFM HFO

1 000 CBTFT

.VUBDJO QVOUVBM

1 CBTF

aneuploida terminarn en aborto espontneo, pues slo algunas aneuploidas cromosmicas son viables. La aneuploida
autosmica ms frecuente es la trisoma 21 (sndrome de
Down). Los lactantes con trisoma 18 (sndrome de Edward)
y trisoma 13 (sndrome de Patau) tambin pueden sobrevivir hasta el trmino. El feto tolera las aneuploidas que
afectan a los cromosomas sexuales, y generalmente muestra
un fenotipo ms leve debido a desactivacin del cromosoma
X. Las aneuploidas de cromosoma sexual detectadas con
mayor frecuencia son el sndrome de Turner, en el cual una
mujer slo tiene un cromosoma X (45,X), y el sndrome de
Klinefelter, en cuyo caso, el varn tiene dos cromosomas
X y un cromosoma Y (47,XXY). Los cariotipos 47,XXX y
47,XYY por lo general se detectan como datos incidentales
en el anlisis cromosmico; los afectados no suelen mostrar
caractersticas fenotpicas obvias, aunque pueden tener anormalidades sutiles del desarrollo neurolgico.

"NQMJGJDBDJO
EF TPOEB EFQFOEJFOUF EF
MJHBEVSB NMUJQMF
"NQMJGJDBDJO DPO 1$3
Z TFDVFODJBDJO

Figura 3-6. Tipos de cambio de gen y


mtodos de deteccin. PCR = reaccin en
cadena de polimerasa.

embarazo llegue a trmino, pero sera de esperar que el nio


nacido vivo presentara anormalidades fenotpicas importantes y retraso del desarrollo.

Translocaciones robertsonianas

En una translocacin robertsoniana, los brazos largos de dos


cromosomas acrocntricos se unen y pierden los brazos cortos, los cuales contienen secuencias de DNA muy repetitivas
y genes RNA ribosmicos, de modo que esta prdida de
material no causa fenotipos clnicos. En la figura 3-7 se ilustra una translocacin (14;21) y su herencia. En general, un
individuo con una translocacin robertsoniana equilibrada es
asintomtico, pero podra ser estril (en especial los varones),
presentar abortos espontneos recurrentes (independientemente de que el portador de la translocacin sea la madre
o el padre) o tener un hijo afectado por una aneuploida
cromosmica. Si un padre es portador de una translocacin
robertsoniana que afecte al cromosoma 21, como la (14;
Translocaciones cromosmicas
21) que se muestra en la figura 3-7, aumenta el riesgo de
Las translocaciones son intercambios de material cromosmi- que un nio tenga sndrome de Down (del 10 al 15% si la
co entre dos o ms cromosomas. Si no hay prdida ni ganan- madre es portadora de la translocacin equilibrada, < 1% si
cia importante de dicho material, se define como transloca- el portador es el padre).
cin equilibrada, en caso contrario, como desequilibrada. Un
embarazo cuyo feto tiene un complemento de cromosoma Translocaciones recprocas
desequilibrado a menudo terminar en aborto espontneo,
a veces antes de que se detecte la gestacin, pero en caso de En una translocacin recproca, el intercambio de material es
que llegue a trmino, los efectos fenotpicos del desequilibrio entre dos cromosomas, en general no homlogos; en la forma
que afecta a los autosomas varan mucho, si bien en gene- equilibrada tampoco suele haber efectos fenotpicos, aunque
ral incluyen retraso del desarrollo, incluso grave, adems de alguna vez la translocacin puede alterar un gen importante
malformaciones renales, gastrointestinales y cardiacas, con y provocar una enfermedad gentica. Una persona con una
dismorfismo facial.
translocacin recproca equilibrada puede presentar esteriLa probabilidad de desequilibrio cromosmico que con- lidad o abortos mltiples, o bien tener un hijo con diversas
duce a aborto espontneo depende de la magnitud del des- malformaciones y una translocacin desequilibrada. La figura
equilibrio; si es pequeo, hay ms probabilidades de que el 3-8 es un ejemplo de translocacin recproca (8;9).

CAMBIOS GENTICOS QUE CAUSAN ENFERMEDADES


Portador de translocacin
equilibrada

35

Cnyuge normal

Padres
21

21
14

14

Descendencia

21 21

14 14

Normal

21

14 14

No viable

21 21

14

No viable

21

21 14 14
14

No viable

21 21

21 14
14

Sndrome
de Down

21

21 14
14

Portador
del translocacin
equilibrada

Figura 3-7. Posibilidades de descendencia


en familias con sndrome de Down por
translocacin. (Reproducida con autorizacin de
Harper PS. Practical Genetic Counselling, 6th edn.
London: Hodder Arnold, 2005.)

Figura 3-8. Cromosomas 8 y 9


de un individuo con translocacin
8;9 recproca: 46,XX,t(8:9)
(q24.1;q22.1).

Reordenamientos cromosmicos somticos

se produce apoptosis. Sin embargo, la prdida de estos sitios


de control y la acumulacin subsiguiente de anormalidades
Durante la mitosis pueden surgir aneuploidas y reordena- cromosmicas es un mecanismo por el cual las clulas puemientos cromosmicos. En circunstancias normales, hay den empezar a mostrar transformaciones malignas, si bien
muchos sitios de control del ciclo celular en los cuales se rara vez ocurre una translocacin somtica que active un
identifica el desequilibrio cromosmico o se repara la clula o oncogn; un ejemplo clsico es el cromosoma Filadelfia.

3-1

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL

EL CROMOSOMA FILADELFIA
El cromosoma Filadelfia se produce por una translocacin
entre los cromosomas 9 y 22; fue la primera anormalidad cromosmica encontrada en un tumor, despus de la
identificacin de un cromosoma anormalmente pequeo,
llamado cromosoma Filadelfia (fig. 3-9). La translocacin
tiene lugar en una clula de la mdula sea que despus,
por expansin clonal, lleva a la produccin descontrola-

da, principalmente, de la lnea de clulas granulocticas,


lo cual da pie a leucemia. Ello conduce a la fase crnica
de la enfermedad; para transformar la leucemia mieloide
crnica (CML) de crnica a blstica, se requiere de factores
genticos y epigenticos adicionales. La translocacin lleva
a una fusin del gen ABL, un protooncogn del cromosoma
9 que codifica para una enzima tirosina cinasa; el gen BCR
en el cromosoma 22 se representa como t(9;22)(q34;q11).
Este gen fusionado codifica para una protena con actividad
de tirosina cinasa no regulada que, en ltima instancia,
conduce a leucemia.

36

GENTICA CLNICA

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL, CONTINUACIN. . .

9q

22q

Cromosoma 9

Cromosoma 9
derivado

Este descubrimiento llev a la creacin del mesilato de


imatinib, inhibidor especfico de la tirosina cinasa. En el
80% de los casos recin diagnosticados de CML, el imatinib induce a que la mdula sea est completamente libre
del cromosoma Filadelfia. Por ello, dicho cromosoma es un
marcador diagnstico y un indicador pronstico de CML. El
cromosoma Filadelfia tambin se encuentra en la leucemia
linfoblstica aguda.

Lectura adicional

Cromosoma 22

Cromosoma 22
derivado:
cromosoma
Filadelfia

Ren R. Mechanisms of BCR-ABL in the pathogenesis of


chronic myelogenous leukaemia. Nat Rev Cancer 2005;
5: 172-183.

Figura 3-9 El cromosoma Filadelfia se produce por una translocacin


recproca entre el cromosoma 22 y el 9 que lleva a fusin del oncogn
ABL con el gen BCR; se activa ABL y contribuye a transformacin
maligna. El otro cromosoma derivado no es importante en la patogenia
de la enfermedad. (Con autorizacin de Haematological Malignancy
Diagnostic Service, Molecular Diagnostics in Haematological
Malignancies: Polymerase Chain Reaction (PCR), www.hmds.org.uk.)

Deleciones y microdeleciones cromosmicas


La delecin de un segmento de un cromosoma probablemente sea visible al microscopio si mide ms de unas 5 megabases, en tanto que una microdelecin slo se puede detectar
por medio de tcnicas ms especializadas, como hibridacin
in situ fluorescente o hibridacin genmica comparativa
(CGH) de microarreglo, que se describen a continuacin.
Hibridacin in situ fluorescente (FISH)
Esta tcnica permite un anlisis rpido de microdeleciones y
deleciones subtelmero y de alteraciones burdas del nmero
de cromosomas. Pare ello, se une un colorante fluorescente a
una DNA sonda que se fija a la regin cromosmica de inters; la sonda se disea de modo que sea especfica para una
secuencia gentica particular. Si dicha regin est presente,
el colorante produce una fluorescencia visible al microscopio, y en caso contrario, no se emite luz. En la figura 3-10
se ilustra dicha tcnica y en la figura 3-11 se muestra el uso
de la misma.
Puesto que mediante la FISH slo se detecta prdida o
ganancia de una regin cromosmica pequea especfica, es
aplicable nicamente cuando mediante parmetros clnicos
se ha definido qu regin cromosmica debe analizarse.

Hibridacin in situ fluorescente

DNA sonda

Marcado con colorante


fluorescente

Se desnaturaliza
y se lleva a
cabo la
hibridacin

Hibridacin genmica comparativa


de microarreglo
La CGH de microarreglo permite el anlisis de todo el genoma para detectar prdidas o ganancias pequeas; se usa para
buscar anormalidades cromosmicas constitucionales o las
surgidas en tumores. Aun cuando es posible buscar deleciones o ganancias de material cromosmico que tengan menos Figura 3-10. La hibridacin in situ fluorescente permite detectar la
de 100 000 pares de bases, podra ser muy difcil. Cada vez presencia de genes especficos. Se ilustra el principio de la tcnica.

HERENCIA DE GEN NICO (MENDELIANA)

37

Figura 3-11. A) FISH con una sonda para el gen HER2 que muestra las dos copias habituales del gen (seales de color rojo) y dos copias de la
sonda testigo (seal de color verde) en cada clula. B) El estudio de inmunohistoqumica de este tumor con un complemento de gen HER2 normal
muestra poca expresin del receptor del factor de crecimiento epidrmico, codificado por el gen HER2. C) La FISH muestra muchas copias del gen
HER2 en cada clula. D) El estudio de inmunohistoqumica de este tumor demuestra expresin exagerada del receptor del factor de crecimiento
epidrmico, localizado en la superficie celular. El pronstico de los tumores en los que HER2 se expresa exageradamente mejora luego de
tratamiento con trastuzumab. (Imgenes proporcionadas por el Dr. Lee Jordan, Department of Pathology, Ninewells Hospital and Medical School.)

es ms obvio que hay variaciones del nmero de copias del pias de ese gen o dos alelos. Si una copia tiene una mutacin,
genoma humano que en s no dan lugar a enfermedades.
se define como alelo mutante. El genotipo es la composicin
gentica de un individuo. El fenotipo es el efecto de la consgentica. Para visualizar la herencia de trastornos de
HERENCIA
DE
GEN
NICO titucin
un gen nico en una familia, a menudo es necesario elaborar
(MENDELIANA)
un rbol genealgico (fig. 3-12).
Los trastornos de gen nico se producen por mutaciones en
un solo gen, y la herencia de los mismos depende de las leyes
de segregacin y variedad independiente de Mendel. Un gen
autosmico es el que se lleva en uno de los autosomas (cromosomas 1 a 22, en pares en cada clula), en tanto que un
gen ligado a X es el que se encuentra en el cromosoma X.
Los alelos son versiones especficas de un gen de un individuo. Para un gen autosmico, un individuo tendr dos co-

Herencia autosmica dominante


Es un modelo de herencia (fig. 3-13A) en el cual el individuo
afectado porta una copia de un alelo mutante y una de un
alelo normal. Los afectados por una enfermedad autosmica dominante tienen una de dos probabilidades, o 50%, de
transmitir la mutacin a toda su descendencia. Es necesario
recordar que muchas enfermedades autosmicas dominantes

38

GENTICA CLNICA

7BSO

'PSNBDJO EF QBSFKB

(")
(FO DPO NVUBDJO

'PSNBDJO
EF QBSFKB
DPOTBOHVOFB

.VKFS

*OEJWJEVP
BGFDUBEP

(FO OPSNBM

*OEJWJEVP
GBMMFDJEP

)FSFODJB BVUPTNJDB EPNJOBOUF


1BESF

r 6OB DPQJB EFGFDUVPTB EFM HFO FT TVGJDJFOUF QBSB DBVTBS VOB FOGFSNFEBE
r 4F PCTFSWB GFOPUJQP EF FOGFSNFEBE FO UPEBT MBT HFOFSBDJPOFT
r -B HSBWFEBE EF MB FOGFSNFEBE WBSB
r -PT WBSPOFT Z MBT NVKFSFT UJFOFO MBT NJTNBT QSPCBCJMJEBEFT EF SFTVMUBS
BGFDUBEPT
r 4J OJOHVOP EF MPT QBESFT FTU BGFDUBEP, QVFEF IBCFS VOB NVUBDJO OVFWB

.BESF

#
)JKP

)JKB

(FNFMPT
NPOPDJHUJDPT

(FNFMPT
EJDJHUJDPT

"CPSUP
FTQPOUOFP

Figura 3-12. Trazado de un rbol genealgico utilizando smbolos


estndar.

empiezan con una mutacin nueva en la persona en s, de


modo que sus padres podran no estar afectados, en cuyo
caso, el riesgo de recurrencia para los padres se relaciona con
el riesgo de mosaicismo de la lnea germinal. El mosaicismo
de lnea germinal explica que si un individuo tiene un hijo
con una enfermedad gentica, pero no porta la mutacin
que la causa, existe el riesgo de que sea portador de un grupo de clulas de lnea germinal (vulos o espermatozoides)
mutantes que podran evolucionar y producir otro hijo con
la misma enfermedad.

Herencia autosmica recesiva


En sta (fig. 3-13B), ambas copias del gen deben albergar
mutaciones para que se produzca la enfermedad, lo cual
suele ocurrir cuando ambos padres son portadores, con una
copia normal y una copia mutada del gen, y cada uno de
ellos transmite su gen defectuoso a un hijo. El riesgo de tener
un hijo con una enfermedad autosmica recesiva si ambos
padres son portadores es de uno en cuatro, o 25%.

)FSFODJB BVUPTNJDB SFDFTJWB


r &O BNCBT DPQJBT EFM HFO TF PCTFSWB VOB NVUBDJO DBVTBOUF EF FOGFSNFEBE
r " NFOVEP TMP SFTVMUBO BGFDUBEPT MPT JOEJWJEVPT EF VOB HFOFSBDJO
r &YJTUF FM SJFTHP EF BGFDUBDJO FO VOP EF DBEB DVBUSP IJKPT TJ BNCPT QBESFT
TPO QPSUBEPSFT
r *ODJEFODJB BMUB EF USBTUPSOPT SFDFTJWPT FO GBNJMJBT DPOTBOHVOFBT

($)
$SPNPTPNB 9
DPO NVUBDJO
$SPNPTPNB 9 OPSNBM
$SPNPTPNB :
.VKFS QPSUBEPSB

Trastornos ligados a X
Se producen por mutaciones en los genes del cromosoma X
)FSFODJB SFDFTJWB MJHBEB B 9
(fig. 3-13C). Las mujeres tienen dos cromosomas X, y los r &M HFO NVUBEP ZBDF FO FM DSPNPTPNB 9
varones uno X y uno Y. Para que se conserve el equilibrio r 6OB NVKFS QPSUBEPSB:
5JFOF QPDBT QSPCBCJMJEBEFT EF NPTUSBS DBSBDUFSTUJDBT EF FOGFSNFEBE
cromosmico en una mujer, un cromosoma X se torna acJNQPSUBOUFT
tivo en cada clula; en general, es aleatorio cul de ellos se
-B NJUBE EF TVT IJKPT WBSPOFT SFTVMUBS BGFDUBEB
mantiene inactivo (fig. 3-14A).
-B NJUBE EF TVT IJKBT TFSO QPSUBEPSBT
El cromosoma Y contiene pocos genes y escasa homo- r 6O WBSO BGFDUBEP:
/JOHVOP EF TVT IJKPT WBSPOFT FTUBS BGFDUBEP
loga con el X, por tanto, un varn tiene una copia nica
5PEBT TVT IJKBT TFSO QPSUBEPSBT EF MB FOGFSNFEBE
de casi todos los genes de este ltimo. En una enfermedad
recesiva ligada a X, una mujer con una mutacin en un gen Figura 3-13. Los tres modelos ms frecuentes de herencia de gen nico
del cromosoma X muestra pocos efectos fenotpicos, o nin- para enfermedad en seres humanos. A) Herencia autosmica dominante;
guno, pues tiene una segunda copia funcional, a diferencia B) herencia autosmica recesiva, y C) herencia recesiva ligada a X.

ESTRUCTURA DE UN GEN Y CMO CODIFICA PARA UNA PROTENA


(") .VKFS OPSNBM

$JHPUP GFNFOJOP

$MVMBT IJKBT

.VKFS OPSNBM:
VO DSPNPTPNB 9
IB TJEP EFTBDUJWBEP
FO DBEB DMVMB

(#) 1PSUBEPSB GFNFOJOB EF NVUBDJO FO FM DSPNPTPNB 9

$JHPUP GFNFOJOP:
VO DSPNPTPNB
DPO VOB NVUBDJO

$MVMBT IJKBT

.VKFS QPSUBEPSB:
FO QSPNFEJP, 50% EF
MPT DSPNPTPNBT 9
BDUJWPT QSFTFOUB
FM HFO NVUBEP

Figura 3-14. Desactivacin de X. A) Mujer normal. B) Mujer portadora de


mutacin en el cromosoma X.

de un varn con la misma mutacin, puesto que carece de


copia funcional. La hemofilia A (cap. 8) es ejemplo de una
enfermedad de ese tipo. En una enfermedad dominante ligada a X, una mujer con una sola copia defectuosa del gen
del cromosoma X mostrar caractersticas de la enfermedad,
en tanto que el efecto de la misma mutacin en un varn
depende del gen; en algunos casos, como en la incontinentia
pigmenti, el efecto puede tornar no viable un feto del sexo
masculino y en otros casos, el fenotipo en un varn puede
ser similar al observado en una mujer, como en el raquitismo
ligado a X.
Las mujeres que portan un trastorno recesivo ligado a
X pueden mostrar signos y sntomas de un trastorno ligado a X, casi siempre porque al desactivarse X, 50% de los
ncleos de sus clulas contiene el cromosoma X activo con
el gen mutado (fig. 3-14B). Por ejemplo, las portadoras de
hemofilia A, con mutaciones en el gen que codifica para el
factor VIII, pueden presentar trastornos de la coagulacin
leves, y es muy poco frecuente que muestren un fenotipo de
gravedad similar a la de un varn afectado. Esto se debe a que
el cromosoma X mutado est activo en todas sus clulas, o
casi, posiblemente por la desactivacin no aleatoria llamada
desactivacin de X alterada, o bien si slo hay una copia del
cromosoma X que porta la mutacin, como en una paciente
con sndrome de Turner (45,X0).

HERENCIA NO MENDELIANA

39

de modo que si una enfermedad que se hereda a travs del


genoma mitocondrial puede afectar a uno u otro sexo, slo
las madres afectadas la transmiten. La mutacin puede ser
homoplsmica, que afecta a todas las mitocondrias de una
clula, o heteroplsmica, que slo afecta a una proporcin.
En caso de heteroplasmia, los efectos fenotpicos variaran segn la proporcin de mitocondrias que tuvieran la mutacin
en cada clula, y en qu tejidos.

Impronta
Los genes con impronta son los que se expresan de manera
diferencial, dependiendo de que se hereden de la madre o del
padre; slo ciertos genes de ciertas regiones cromosmicas
la tienen. Por ejemplo, slo la copia heredada de la madre
del gen UBE3A del cromosoma 15 est activa, y si un nio
no hereda una copia funcional de su madre, padecer del
sndrome de Angelman. El gen podra ser desactivado por
una mutacin o delecin puntual, o bien podra ocurrir una
transmisin poco comn de cromosomas, de modo que el
nio heredar dos cromosomas 15 de su padre, pero ninguno
de su madre (disoma uniparental paterna).

ESTRUCTURA DE UN GEN
Y CMO CODIFICA
PARA UNA PROTENA
Los genes constan de varios componentes (fig. 3-15); torrente arriba se encuentran elementos reguladores que pueden
incrementar o disminuir su expresin (aumentadores o silenciadores). El promotor es el sitio de unin para protenas
que inician la transcripcin. Torrente abajo a partir del promotor, un gen consta de muchos exones, que contienen la
secuencia de DNA que codifica para la protena, e intrones
que no lo hacen. La produccin de protena a partir de un
gen implica los procesos de transcripcin, empalme y traduccin (fig. 3-15).

$PEO EF 4FBM EF 4FBM EF $PEO EF


JOJDJP
FNQBMNF FNQBMNF TVTQFOTJO
ATG

GT AG

GT AG

TAG
1MBOUJMMB EF %/"

4FDVFODJBT
SFHVMBEPSBT
UPSSFOUF BSSJCB

1SPNPUPS

&YO 1 *OUSO &YO 2 *OUSO &YO 3

5SBOTDSJQDJO

3/" NFOTBKFSP QSJNBSJP


&NQBMNF

$PMB EF QPMJBEFOJMBDJO
ATG

TAG AAAAA...

3/" NFOTBKFSP (N3/")

5SBEVDDJO
FO FM
SJCPTPNB

Herencia mitocondrial
1SPUFOB

Las mitocondrias se heredan exclusivamente de la madre; cada


una tiene un genoma que mide aproximadamente 16.5 kb,

Figura 3-15. Estructura de gen y cmo se codifica una protena.

40

GENTICA CLNICA

Transcripcin
Un factor de transcripcin se une con el promotor y un
nico filamento de RNA se sintetiza mediante la secuencia de DNA, a manera de plantilla. La estructura del RNA
es similar a la del DNA, con diferencias menores, pues la
estructura de fosfato azcar contiene ribosa en lugar de desoxirribosa, y la base de timina (T) es sustituida por la de
uracilo (U), de modo que en el RNA, el uracilo forma pares
con la adenina (A).

Empalme
El RNA mensajero (mRNA) primario que se sintetiza se empalma para eliminar las secuencias intrnicas, lo cual resulta
en un mRNA maduro. Hay secuencias de reconocimiento
de empalme especficas, y cada intrn empieza con una secuencia GT y termina con una AG.

Traduccin
El mRNA es trasladado al ribosoma en el citoplasma, donde
se traduce en polipptido. Cada tres bases (o codn) de la
molcula de mRNA codifican para un aminocido o una
detencin. Los RNA de transferencia transportan los aminocidos al pptido que se est ensamblando. La traduccin empieza en un codn de inicio, que siempre es AUG y
codifica para metionina, y cesa cuando se llega a un UAA,
UAG o UGA. A continuacin, el polipptido pasa por una

modificacin posterior a la traduccin y se transporta hacia


su lugar de funcin, como protena madura.
La cantidad de polipptido que se produce depende de
muchos factores, entre otros, el ndice de transcripcin y empalme del mRNA, la estabilidad del mRNA y la estabilidad
de la protena producida.

CMO AFECTAN LAS MUTACIONES


LA FUNCIN DE LOS GENES
Cualquier cambio de la secuencia de DNA que incida en el
proceso de transcripcin, empalme o traduccin, afectar
la produccin de protena. Una enfermedad que cause una
mutacin, puede ser delecin de un gen entero, delecin
de parte del gen o cambio de una base nica. Cuando se
considera el efecto de una mutacin, es importante encontrar cmo afectar los procesos de transcripcin, empalme,
traduccin y modificacin postraduccional de una protena
(cuadro 3-1).

Mutaciones con prdida de funcin


La mutacin suprime la produccin de protena, y puede ser
la delecin del gen entero o una mutacin de menor tamao
en un gen, que afecta de manera crucial su capacidad para
ser transcrito o traducido. Es de esperar que las mutaciones con prdida de funcin resultarn en prdida total de la
produccin de una protena en enfermedades autosmicas
recesivas y ligadas a X.

C uadro 3-1. Tipos de mutaciones y sus efectos en el funcionamiento de las protenas

Posibles efectos en
Mutacin

mRNA

Produccin de protena

Funcin de las protenas

Delecin de todo el gen

Prdida de transcripcin

No se produce protena

Delecin del promotor

Prdida de transcripcin

No se produce protena

Delecin de tres pares de bases Prdida de un codn del


del exn
mRNA

Prdida de un aminocido de
la secuencia de polipptido

Su efecto puede ser nulo o


grave, dependiendo de la importancia del aminocido que
sufre delecin

Delecin de una o dos pares


de bases

Prdida de uno o dos pares


de bases de la secuencia de
mRNA. El mRNA puede ser
inestable

Cambio de marco en la
traduccin que lleva a la
produccin de protena
muy anormal despus de la
delecin

Probablemente tenga efectos


graves o cree protena inestable que se degrada

Cambio de base nica que


altera una seal de empalme

Empalme anormal que crea


un mRNA muy anormal. El
mRNA puede ser inestable

Produccin de un polipptido
anormal

Probablemente tenga efectos


graves o cree protena inestable que se degrada

Cambio de base nica en un


exn que crea un codn de
detencin prematuro

La secuencia de mRNA
incluye una secuencia de
detencin prematura. El
mRNA puede ser inestable

La produccin de polipptido
termina en etapas tempranas

Probablemente tenga efectos


graves o cree protena inestable que se degrada

Cambio de base nica en un


exn que altera la secuencia
de aminocidos

mRNA producido que incluye la secuencia mutante

Produccin de un polipptido
que contiene un aminocido
incorrecto

Puede no tener efecto, hacer


que la protena sea inactiva o
activar protena

CMO AFECTAN LAS MUTACIONES LA FUNCIN DE LOS GENES

En las enfermedades autosmicas dominantes, la prdida de funcin de un alelo puede reducir la produccin
de protenas, pero no la suprimir. En este caso son dos los
mecanismos por los que se producira una enfermedad:

3-1

HISTORIA DE CASO

Haploinsuficiencia. La concentracin de una protena


es importante, sea en trminos absolutos o en relacin
con otra. La prdida de una copia nica del gen reduce
la cantidad de protena producida lo suficiente como
para causar un fenotipo de enfermedad, mecanismo
ms probable para molculas de emisin de seales en
que la concentracin exacta de una protena puede ser
clave para el funcionamiento normal de la clula. La
haploinsuficiencia tambin es el mecanismo por el que
las mutaciones de uno de los genes que codifican para el
colgeno, COL1A1 o COL1A2, causa la forma ms leve
de osteognesis imperfecta, la tipo 1. La prdida de una
copia del gen que codifica para el colgeno lleva a que
se reduzca la concentracin de colgeno en el hueso y a
una tendencia a fracturas durante la niez.
Prdida del funcionamiento de la segunda copia del gen
durante la divisin celular somtica que lleva a la formacin de una clula que carece de una copia funcional
del gen. Este mecanismo es frecuente en sndromes de

CNCER
COLORRECTAL
HEREDITARIO SIN POLIPOSIS
Un varn de 35 aos de edad se present con antecedentes
de sangrado rectal de cuatro semanas de evolucin. El
examen clnico result totalmente normal, pero mediante
colonoscopia se identific un cncer del colon transverso,
extirpado por medios quirrgicos (fig. 3-16). El examen
anatomopatolgico del colon resecado mostr un tumor
nico de 3 cm, sin plipos.
Mediante interrogatorio se obtuvieron los antecedentes
familiares (fig. 3-17). El paciente tiene un hermano y una
hermana sanos. Su padre muri de cncer de intestino a los

cncer hereditario, como el colorrectal sin poliposis hereditario (HNPCC) descrito en la historia de caso 3-1.

Mutaciones negativas dominantes


Son aquellas en las que una mutacin da lugar a una protena
anormal que incide en la funcin de la versin normal de
la protena que se produce. Un ejemplo sera la mutacin
puntual en uno de los genes que codifican para el colgeno
COL1A1 o COL1A2, que lleva a la produccin de protena
colgeno anormal. Esta protena anormal se incorpora a la
fibrilla de colgeno y altera la formacin de colgeno normal
en los huesos, lo cual lleva a deficiencias importantes que
producen una forma grave de osteognesis imperfecta o de
tipo II, que suele ser mortal poco despus del nacimiento.

Mutaciones con ganancia de funcin


Es raro que una mutacin puntual modifique la secuencia de
un gen y despus la protena sintetizada, de modo que active la protena, pero puede ocurrir en la lnea germinal, por
ejemplo, las mutaciones del gen FGFR3 que causan acondroplasia. Las mutaciones con ganancia de funcin tambin
pueden surgir de manera somtica, y suelen observarse en la
progresin de clulas hacia neoplasia.

55 aos de edad y a su ta paterna se le detect a los 48,


pero an est viva. Lo prematuro del cncer intestinal en
el paciente, y el nmero de afectados en la familia, sugieren una forma hereditaria de la enfermedad. Las formas
ms frecuentes de cncer intestinal hereditario son la poliposis adenomatosa familiar (FAP) y el cncer colorrectal
hereditario sin poliposis (HNPCC). La ausencia de plipos
en otros lugares del intestino hace poco probable la FAP.
Con tres individuos afectados, todos familiares de primer
grado, y cuando menos uno menor de 50 aos, esta familia
cumple los criterios de Amsterdam modificados y, por
tanto, puede tener HNPCC.

48 BPT
EF FEBE

Figura 3-16. Carcinoma con aspecto de placa en el colon transverso.


(Imagen proporcionada por el profesor Jeremy Jass.)

41

55 BPT
EF FEBE

35 BPT
EF FEBE

Figura 3-17. rbol genealgico del paciente.

GENTICA CLNICA

El HNPCC se debe a la mutacin de genes encargados de reparar desproporciones del DNA. Las mutaciones
que lo provocan suelen encontrarse en los genes MLH1,
MSH2 y MSH6, los cuales forman un complejo que revisa
el DNA para detectar desproporciones (fig. 3-18). Los
pacientes afectados tienen una copia normal y una mutada
de uno de estos genes. En consecuencia, la enfermedad
se transmite en las familias con enfermedad autosmica
dominante.

3-1

HISTORIA DE CASO

42

hMutL
PMS2
MLH1

ADP
ATP

hMutS
MSH6

MSH2

Figura 3-18. Las protenas MSH6, MSH2, MLH1 y PMS2 forman un


complejo que revisa el DNA para detectar desproporcin entre las
bases y las repara. (Modificada de www.uniklinikum-saarland.de.)

Conforme las clulas epiteliales se dividen en el colon,


son sujeto de mutaciones somticas al azar en el genoma.
Una clula que pierde la copia funcional del gen de reparacin de desproporcin que le queda, adquirir con
mayor facilidad mutaciones en otros sitios del genoma (fig.
3-19). El hecho de que no se repare la desproporcin por
clulas en un tumor se observar como una inestabilidad
de microsatlite (fig. 3-20). Slo del 10 al 20% de los
tumores colorrectales espordicos muestra inestabilidad
de microsatlite, mientras que estar presente en 80 a
90% de este tipo de tumores colorrectales en sujetos con
HNPCC. Los tumores tambin se pueden inmunoteir
para MLH1, MSH2 y MSH6. Una prdida de la copia funcional restante del gen es uno de los primeros pasos de la
tumorignesis; se espera que los tumores de individuos con
mutaciones causantes de HNPCC no tengan la protena
en la cual reside la mutacin predisponente.
La inmunotincin para MLH1, MSH2 y PMS2 en
el paciente se demuestra mediante tcnicas histolgicas
estndar en la figura 3-21. Se observa prdida total de
MLH1. El paciente fue remitido al servicio de gentica
local, donde se obtuvo una muestra de DNA y se secuenci el gen MLHI a fin de detectar mutaciones y sta fue
la identificada. Como resultado de ello, se observ que la
hermana del paciente tena la misma mutacin en el gen
MLHI y fue sometida a pruebas de deteccin cada dos
aos para cncer intestinal mediante colonoscopia. Se supo
tambin que el hermano no portaba la mutacin, de modo
que no fue necesario seguir investigando.

6O JOEJWJEVP DPO )/1$$ IFSFEB


VOB DPQJB NVUBEB EF .-)1

-B TFHVOEB DPQJB EF USBCBKP EFM HFO TF QJFSEF EVSBOUF MB EJWJTJO EF MB


DMVMB TPNUJDB FO FM JOUFTUJOP. &TUF TFHVOEP HPMQF QVFEF QSPEVDJSTF
QPS EJWFSTPT NFDBOJTNPT. (7BOTF MPT EFUBMMFT FO FM UFYUP.)
-B DMVMB ZB OP QVFEF SFQBSBS EFTQSPQPSDJPOFT EF %/"

4F BDVNVMBO NVUBDJPOFT BEJDJPOBMFT FO PUSPT MVHBSFT


EFM HFOPNB, MP DVBM FMJNJOB PUSPT HFOFT TVQSFTPSFT UVNPSBMFT
Z BDFMFSB MB USBOTGPSNBDJO NBMJHOB EF DMVMBT OPSNBMFT NFEJBOUF
MB TFDVFODJB EF BEFOPNB-DBSDJOPNB

Figura 3-19. La prdida de la


nica copia funcional del gen
MLH1 durante la divisin de clula
somtica hace a una clula epitelial
del colon propensa a ms
mutaciones. HNPCC = cncer
colorrectal sin poliposis hereditaria.

3-1

HISTORIA DE CASO

CMO AFECTAN LAS MUTACIONES LA FUNCIN DE LOS GENES

Puntos clave
Los datos anatomopatolgicos pueden indicar predisposicin gentica a enfermedad en una familia.
Pueden usarse tcnicas de anlisis de DNA para investigar tumores.
Cuando los datos anatomopatolgicos o la informacin clnica sugieren predisposicin gentica, se debe
investigar cuando menos con un interrogatorio sobre
antecedentes familiares.
El estudio inmunohistoqumico permite identificar la
prdida de expresin de una protena posiblemente
por una mutacin del gen.
Dicha prdida de una protena puede guiar los estudios de laboratorio diagnsticos en cuanto a qu gen
someter a prueba.
La identificacin de una predisposicin gentica en
una familia puede tener implicaciones importantes
para otros miembros de la familia.

43

BAT25

Figura 3-20. Anlisis de microsatlite BAT25 en DNA del paciente.


Los microsatlites son prolongaciones cortas de DNA repetitivo cuya
longitud vara de una copia del genoma a otra. El anlisis de DNA
extrado de la sangre del individuo mostr dos longitudes de
microsatlite diferentes (sombreadas en la figura) que reflejan las dos
copias del genoma en un individuo diploide. El anlisis de DNA
extrado del tumor mostr mltiples longitudes de microsatlite; la
prdida de la copia funcional nica de MLH1 conduce al fracaso en
la reparacin de desproporcin; la longitud del microsatlite puede
cambiar durante la divisin celular en mltiples lneas celulares del
tumor. Se dice que el tumor muestra inestabilidad microsatlite.

Figura 3-21. A) Adenocarcinoma de colon poco diferenciado con reaccin inflamatoria crnica. B) La tincin para MSH2 muestra protenas en
clulas tumorales y clulas inflamatorias. C) La tincin para MLH1 muestra prdida de expresin en clulas tumorales. Las clulas inflamatorias
crnicas se mantienen positivas, lo cual constituye un control interno. D) La tincin para PMS2 muestra prdida de protenas por la estabilizacin
de PMS2 al formarse un complejo con MLH1, que no puede tener lugar cuando se pierde la expresin de MLH1. Las clulas inflamatorias
crnicas siguen siendo positivas y actan como control interno positivo.

44

GENTICA CLNICA

Trastornos por repeticin de codn


Se deben al estiramiento de DNA con una secuencia de tres
pares de base repetida. En algunos individuos, la longitud
de esta repeticin de trinucletido se incrementa y causa
enfermedades. En padecimientos del tipo del sndrome de X
frgil se produce una expansin muy grande de repeticiones
fuera de la regin de codificacin de un gen, lo cual da lugar
a prdidas de la funcin al suspenderse la transcripcin. En
otras enfermedades, como la de Huntington, el alelo expandido se traduce en una va de poliglutamida en una protena,
cuya expansin afecta el funcionamiento de la protena y la
agregacin de sta en las clulas.

BASE GENTICA DE ENFERMEDADES


FRECUENTES
Si bien las mutaciones de que dan lugar a la herencia mendeliana de una enfermedad son comparativamente raras,
casi todas las enfermedades humanas, si no es que todas, se
producen por una combinacin de factores ambientales y
predisposicin gentica.

Variacin normal en el genoma


Cada copia del genoma humano contiene mltiples variaciones de secuencia que se describen como polimorfismos,
que, por s mismos, no suelen provocar enfermedades, si bien
pueden predisponer a un individuo a alguna enfermedad. Los

3-2

polimorfismos pueden ser un cambio nico de secuencia de


base, en cuyo caso se describen como polimorfismos de nucletido nico (SNP), o bien implicar delecin o duplicacin
de regiones del genoma de mayor tamao que se definen
como variaciones de nmero de copia (CNV).
Un SNP de un gen puede afectar la secuencia de aminocidos de una protena o su nivel de expresin, pero es
probable que la mayora no tenga ningn efecto; a la fecha, han sido identificados muchos en el genoma humano.
La frecuencia de cada polimorfismo suele variar en funcin
de la poblacin estudiada. El mtodo ms frecuente para
identificar los SNP que pueden predisponer a enfermedades
en el ser humano es un estudio de relacin (Tema de estudio especial 3-2). Incluso si en algn estudio se detecta que
un SNP se relaciona con alguna enfermedad, es necesario
profundizar en la investigacin para confirmarlo. Cuando
se prueban mltiples SNP y su efecto es dbil, con cierta
frecuencia se obtiene un resultado positivo falso; incluso si el
resultado es correcto, puede tratarse de un SNP diferente y
desconocido, enlazado de manera desequilibrada con el que
est estudindose. Por tanto, es esencial duplicar un estudio
de relacin en una poblacin independiente y que se lleven a
cabo experimentos adicionales para identificar el mecanismo
mediante el cual el SNP predispone a enfermedades.
Un estudio de relacin puede llevarse a cabo con un mtodo de gen candidato en el cual se estudian genes individuales
considerados como candidatos idneos para causar una predisposicin. Cada vez es ms aceptado que es factible estudiar
muchos SNP (aproximadamente 500 000) en el genoma, si

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL

MUTACIONES DEL GEN QUE


CODIFICA PARA LA FILAGRINA
CAUSAN ICTIOSIS VULGAR
Y PREDISPONEN A ECCEMA
ATPICO
Mediante un mtodo clsico de mapeo de genes se demostr que los pacientes con piel muy reseca y con descamacin
(ictiosis vulgar) son homocigotos para mutaciones del gen
que codifica para la filagrina. En la figura 3-22 se muestra
la piel de un paciente con ictiosis vulgar. Las mutaciones
causales ms frecuentes dan lugar a la terminacin prematura del polipptido filagrina y de la produccin de la protena profilagrina a partir de dicha copia del gen. Hay otras
mutaciones menos frecuentes del gen que codifica para la
filagrina. Hasta el 10% de la poblacin caucsica del Reino
Unido es portadora de una copia funcional y una mutada
del gen que codifica para la filagrina.
Este ltimo codifica para la protena profilagrina que
se expresa en el epitelio cutneo durante la diferenciacin
terminal. Al formarse la capa crnea del epitelio, se divide
hacia mltiples pptidos que dan lugar a agregacin de los
filamentos de queratina en el epitelio, de modo que la prdida de filagrina altera este proceso (figs. 3-23 y 3-24).

Figura 3-22. Piel de paciente con ictiosis vulgar que muestra


descamacin fina y gruesa. (Cortesa del profesor Colin Munro.)

Se ha observado que miembros de familias con ictiosis


vulgar, heterocigotos para una mutacin de filagrina, pueden mostrar ictiosis leve. Tambin se ha sospechado de
que corren un riesgo significativamente mayor de dermatitis
atpica (eccema) y asma. Se llev a cabo un estudio formal
para analizar la frecuencia de las mutaciones ms comunes
de la filagrina en nios con eccema o asma respecto de la
poblacin en general. Se efectu un estudio de relacin

BASE GENTICA DE ENFERMEDADES FRECUENTES

45

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL, CONTINUACIN. . .


C uadro 3-2. Resultados

Figura 3-23. A) Piel normal y B) piel de un paciente con ictiosis vulgar


que muestra prdida de la queratinizacin normal en la epidermis
superior.

Genotipo
de filagrina

Pacientes
Testigos
con dermatitis atpica de la poblacin

normal/normal

23 (44%)

170 (91.5%)

normal/mutado

23 (44%)

16 (8.5%)

mutado/mutado

6 (12%)

Total

52

186

Mediante la prueba de chi cuadrada con 2 grados de


libertad, estos datos muestran una relacin muy significativa entre mutaciones del gen que codifica para la filagrina
y la dermatitis atpica (P < 3 1017), lo cual sugiere, pero
no confirma, que las mutaciones de la filagrina conlleven,
de por s, un riesgo alto de eccema en los portadores. Es
importante que este dato ha sido confirmado en otras poblaciones, tanto en este estudio como en otros.
Las pruebas de causalidad requerirn ms estudios para
demostrar el mecanismo por el cual la deficiencia de filagrina predispone a la dermatitis atpica, mecanismo que en
la actualidad es incierto. La deficiencia de filagrina podra
implicar una barrera cutnea ms permeable a los antgenos
ambientales y dar pie a sensibilizacin, lo cual explicara
porqu los nios que portan una mutacin de la filagrina
tambin corren un riesgo mayor de asma. La alta prevalencia de las mutaciones de la filagrina en la poblacin sugiere
que en el pasado confera una ventaja evolutiva, posiblemente incrementando la inmunidad a infecciones graves.

Puntos clave
Todos los genes pueden incluir polimorfismos, algunos
de los cuales afectan el funcionamiento de la protena.
sta es la base de la variacin gentica entre seres humanos y de la predisposicin gentica a enfermedades
comunes.
El polimorfismo de un gen puede ser objeto de pruebas para relacionar con un fenotipo de enfermedad
frecuente comparando su frecuencia en miembros
afectados y no afectados de la misma poblacin.
Cuando se encuentra una relacin, sta necesita replicarse; adems, es preciso profundizar en el anlisis
para demostrar un efecto biolgico del polimorfismo
antes de que pueda decirse que es un factor predisponente al proceso patolgico.

Figura 3-24. Tincin de inmunohistoqumica para filagrina en A) piel


normal y B) piel de un sujeto con ictiosis vulgar. No hay tincin para
la protena filagrina en la epidermis superior del paciente porque es
homocigoto para la mutacin R501X del gen filagrina, que suprime la
produccin de protena. (Cortesa del profesor McLean.)

Lecturas adicionales

Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowki A, et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier
protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet 2006; 38: 441-446.
inicial de 52 nios irlandeses con dermatitis atpica com- Smith FJ, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A et al. Loss-offunction mutations in the gene encoding filaggrin cause
parados con 186 testigos de la poblacin. Los resultados de
ichthyosis vulgaris. Nat Genet 2006; 38: 337-342.
este estudio se resumen en el cuadro 3-2.

46

GENTICA CLNICA

bien hay todava problemas con este mtodo, incluido el manejo de la gran cantidad de datos generados y la correccin
para pruebas mltiples. Con la tecnologa de chips, ahora es
posible analizar casi todas las variaciones derivadas de los SNP
del genoma humano en nmeros suficientes de individuos para
estudios sensibles de relacin de todo el genoma.
Slo a ltimas fechas se ha puesto de manifiesto la extensin del CNV del genoma humano, y se piensa que hasta
el 12% del genoma humano puede presentar duplicaciones
o deleciones polimrficas que a menudo comprenden genes.
Quedan por establecer los mtodos ptimos para estudiar
esto como causa de predisposicin a enfermedades en el ser
humano.

Aplicaciones de la informtica
Dada la diversidad de enfermedades genticas humanas, los
recursos electrnicos han llegado a ser esenciales para el abordaje de problemas clnicos en gentica. En muchos sitios web
se proporciona informacin al respecto, entre otros PubMed,
Online Mendelian Inheritance in Man, u OMIM (www.ncbi.
nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM) y GeneReviews
(www.genereviews.org). Las bases de datos de los laboratorios en los que se analiza la mutacin de genes especficos
incluyen la red de prctica de pruebas genticas de Reino
Unido (www.ukgtn.org) y GeneTests (www.genetests.org).
Se puede tener acceso a informacin sobre la secuencia de
DNA, polimorfismos conocidos y localizacin cromosmica
de genes a travs de Ensembl (www.ensembl.org) o National
Centre for Biotechnology Information (www.ncbi.nlm.nih.
gov). Los sitios web de grupos de autoayuda tambin pueden
proporcionar recursos tiles, en particular para los pacientes,
y es posible tener acceso a muchos de ellos mediante el sitio
web de contact-a-family (www.cafamily.org.uk).
Normalmente, un genetista clnico tiene acceso a otros recursos informticos ms especializados, entre otros, las bases
de datos de London Dysmorphology and Neurogenetics Genetics,
que permiten la identificacin de sndromes por caractersticas
clnicas especficas, la REAMS Database, para displasias esquelticas, y la European Skeletal Dysplasia Network.

RESUMEN
En este captulo se han descrito la estructura bsica de los
genes y el proceso por el cual se traducen hacia protenas, de
modo de obtener informacin esencial para entender cmo
cambian (mutaciones y polimorfismos) y cmo causan o predisponen a enfermedades en el ser humano. Los estudios de
caso demuestran la relacin entre los servicios diagnsticos
de patologa y la gentica clnica, la forma en que pueden
usarse las pruebas genticas en patologa y cmo los datos
anatomopatolgicos inciden en el manejo de pacientes en
gentica clnica.

AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a las personas siguientes su apoyo en la preparacin de este manuscrito: Jacqueline Dunlop, Clinical
Genetics, Ninewells Hospital and Medical School, por su
revisin crtica del manuscrito. A Chris Maliszewska y el personal de Cytogenetics Laboratory, Ninewells Hospital and
Medical School, por la revisin del manuscrito, y las imgenes citogenticas. Al Dr. Alan Evans, Dr. Shaun Walsh, Dr.
Lee Jordan y al Profesor D. Levison, Department of Pathology, por las imgenes de patologa macroscpica, histologa e
inmunohistoqumica. Al Profesor Colin Munro, Department
of Dermatology, Southern General Hospital, Glasgow, y al
Profesor Irwin McLean, Dundee, por las imgenes clnicas y
los cortes de tejido de ictiosis vulgar. Al Profesor Jorens Jass,
St Marks Hospital Park, London, por la figura 3-16.

LECTURAS ADICIONALES
Eeles RA, Easton DF, Ponder BAJ, Eng C. Genetic Predisposition to Cancer, 2nd. edn. London: Hodder, 2004.
Firth HV, Hurst JA, Hall JG. Oxford Desk Reference Clincial Genetics. Oxford: Oxford University Press, 2005.
Strachan T, Read A. Human Molecular Genetics, 3rd edn.
London: Garland Science, 2003.
Young ID. Medical Genetics (Oxford Core Texts). Oxford:
Oxford University Press, 2005.

LESIN CELULAR,
INFLAMACIN Y REPARACIN

Alastair D Burt y Stewart Fleming

Introduccin
Lesin y muerte celulares
Inflamacin
Cicatrizacin de heridas de la piel

47
47
54
73

INTRODUCCIN
Las clulas suelen confrontar una gama de demandas fisiolgicas normales, estado que se denomina homeostasis. Cuando
los cambios del ambiente que las rodea son graves y conducen al estrs celular, pueden presentarse varias respuestas
de adaptacin que les permiten seguir siendo viables, pero
stas modifican su estructura y funcin. Algunas de estas
respuestas adaptativas se caracterizan por cambios de tamao
o nmero de las clulas. El incremento del tamao de las clulas como respuesta a un estmulo se denomina hipertrofia,
mientras que el aumento de nmero de las celulas que constituyen un rgano se conoce como hiperplasia, y la atrofia
es el proceso por el cual ste reduce su tamao. Las clulas
tambin pueden adaptarse al cambiar su diferenciacin y sustituir un epitelio adulto por otro de tipo adulto ms resistente
que constituye as la llamada metaplasia. Estos fenmenos
se describieron en el captulo 2 y se abordarn tambin en el
captulo 5, con otros trastornos del crecimiento.
En ciertas circunstancias, particularmente ante un estmulo
patolgico, la capacidad de adaptacin es rebasada y se produce
una lesin celular. Al iniciarse los fenmenos, stos pueden ser
reversibles y la clula volver a su estado normal, en particular si
se elimina el agente perjudicial, pero si el estmulo patolgico
es suficientemente grave o persistente, se llega a un punto de
no retorno o la llamada lesin celular irreversible, ms all del
cual la clula pierde su viabilidad y se produce su muerte. Este
fenmeno se describi en el captulo 2, en el contexto de las
funciones celulares normales, pero aqu los autores analizan
las causas y los mecanismos de lesin y muerte celulares, as
como la respuesta de los tejidos ante stas.

Consolidacin de fracturas
Resumen
Lecturas adicionales

75
76
76

un solo aminocido de una cadena de polipptidos, hasta


quemaduras masivas:
hipoxia (deficiencia de oxgeno)
agentes qumicos y venenos
agentes infecciosos
procesos mediados por el sistema inmunitario
anormalidades genticas
desequilibrios nutricionales
agentes fsicos
La causa ms frecuente en la prctica clnica de lesion celular irreversible es la hipoxia, en cuyo caso la clula se daa
porque disminuye la respiracin aerobia. La hipoxia suele
ser producto de una reduccin del aporte sanguneo a un
tejido, por ejemplo, en el infarto de miocardio (fig. 4-1). Ese
deterioro del aporte sanguneo, o isquemia, lleva claramente a una reduccin de la disponibilidad de sustancias clave
diferentes del oxgeno (p. ej., glucosa). La hipoxia tambin

LESIN Y MUERTE CELULARES


Causas de las lesiones celulares
Figura 4-1. Infarto del miocardio. La pared posterior (arriba) se adelgaza;

Hay muchas causas de lesin celular, desde cambios sutiles el rea de coloracin amarilla representa miocardio muerto. Se observa
debidos a mutaciones genticas que producen cambios en una arteria coronaria (flecha) ocluida por un arteroma complicado.

48

LESIN CELULAR, INFLAMACIN Y REPARACIN

puede ocurrir cuando se reduce la oxigenacin general de


la sangre, como en la insuficiencia cardiorrespiratoria y en la
intoxicacin por monxido de carbono.
Muchos son los agentes qumicos que pueden causar lesiones celulares; incluso algunas sustancias aparentemente
inocuas (p. ej., el cloruro de sodio), en ciertas situaciones y
concentraciones pueden desencadenar la muerte celular. Otros
agentes que pueden considerarse en esta categora comprenden efectos adversos de medicamentos prescritos; venenos,
como el arsnico; contaminantes ambientales y drogas recreativas, por ejemplo el alcohol. En el captulo 19 se describe
la gama de agentes infecciosos que causan muerte celular y
lesin de tejidos, as como algunos de los mecanismos que dan
lugar a ello. Con algunos microorganismos patgenos la lesin
celular es resultado directo de productos del agente infeccioso, mientras en otros, gran parte de la lesin es un fenmeno
circunstancial, en el cual la clula se interpone en el camino
de la respuesta inmunitaria del husped al microorganismo
patgeno. Las reacciones inmunitarias tambin son causa de
lesiones celulares cuando la respuesta a una protena extraa es
exagerada (como en la anafilaxia) o en caso de desintegracin
de los mecanismos normales de tolerancia a antgenos propios
(como en las enfermedades autoinmunes).
Las enfermedades genticas pueden conducir a lesiones
celulares por diversos mecanismos. En un extremo se encuentran las anormalidades cromosmicas graves que llevan
a malformaciones congnitas mayores (p. ej., trisoma 21), y
en el otro, las mutaciones de una base nica de un gen que
conducen a un producto de protena anormalmente plegado
y que no puede ser exportado o metabolizado por la clula
(p. ej., deficiencia de 1-antitripsina). Muchas anormalidades metablicas hereditarias son producto de deficiencias o
defectos enzimticos determinados genticamente que quiz
slo tengan consecuencias para un tejido u rgano, aunque
en general casi todos tienen efectos sistmicos.
Los desequilibrios nutricionales tambin pueden ser graves, como la desnutricin calrico-proteica (kwashiorkor),
que lamentablemente sigue siendo una enfermedad frecuente en ciertas partes del mundo, o ms sutiles, por ejemplo,
las deficiencias vitamnicas. No obstante, cabe reconocer que
dichos desequilibrios no siempre se deben a falta de nutrientes, sino que cada vez con mayor frecuencia, la lesin celular
se relaciona con el exceso de nutrientes. La obesidad y el sndrome metablico relacionado son una causa importante de
enfermedades graves, particularmente en pases occidentales.
Los agentes fsicos causantes de lesiones celulares incluyen
extremos de temperatura y presin atmosfrica, radiacin,
traumatismo mecnico indirecto y corrientes elctricas.

Mecanismos de las lesiones celulares


Puntos clave
Los blancos subcelulares de las lesiones comprenden
mitocondrias, membranas, DNA y citoesqueleto.
Algunos cambios propios de las lesiones celulares son
potencialmente reversibles.
Son ejemplos de lesiones subletales la degeneracin vacuolar, el cambio adiposo y la acumulacin de protenas
del citoesqueleto.

Las lesiones celulares se deben a alteraciones de la estructura


y el funcionamiento de uno o ms componentes subcelulares,
si bien los mecanismos precisos dependen de la naturaleza,
duracin y gravedad del estmulo perjudicial. Los blancos
clave de las lesiones son: interferencia con la respiracin aerbica en las mitocondrias; membranas celulares (tanto de la
superficie como de los organelos intracelulares); DNA; vas
sintticas de protena y citoesqueleto (fig. 4-2).

Alteracin
de la estructura
y la funcin
mitocondriales

Especies
de oxgeno
reactivas

Interrupcin
de la sntesis
de protena

Daos
del DNA

Alteracin
de los lisosomas

Ca2+
libre
Dao
del citoesqueleto

Figura 4-2. Blancos clave de las lesiones celulares. Agentes individuales


pueden alterar ms de un compartimiento subcelular.

La interferencia con el proceso de fosforilacin oxidativa en las mitocondrias lleva a la reduccin del trifosfato de
adenosina (ATP) y, por tanto, a la alteracin de muchos procesos bioqumicos clave de la clula. ste es un mecanismo
fundamental en las lesiones de origen hipxico y tambin una
caracterstica de algunas derivadas de sustancias qumicas.
La reduccin del ATP disminuye la actividad de la bomba
de sodio-potasio de la membrana celular, lo cual conduce
a graves cambios de las concentraciones intracelulares de
sodio y potasio, cuyo resultado es la entrada de agua a travs
de las membranas y la consiguiente hinchazn o edema de
la clula. El agotamiento continuo de ATP interfiere con
la produccin de protenas y con la homeostasis del calcio
intracelular. En circunstancias normales, las concentraciones
de calcio del citosol son bajas, fenmeno importante porque
el calcio activa enzimas citoslicas que podran destruir componentes celulares. Dichas concentraciones son controladas
por enzimas dependientes de ATP, y al reducirse ste, como
ocurre en la hipoxia, se incrementa de manera notoria el
calcio celular, lo cual conlleva la activacin de: i) fosfolipasas que desintegran las membranas, ii) endonucleasas que
degradan el DNA, y iii) proteasas que tambin destruyen las
membranas y otros componentes del citosol, como el citoes-

LESIN Y MUERTE CELULARES

queleto. El incremento del calcio citoslico puede daar an


ms las mitocondrias, lo cual da lugar a un crculo vicioso,
evento clave en la progresin hacia un punto de no retorno
para la clula, es decir una lesin irreversible de la clula o
la muerte de sta (fig. 4-3).

Inflamacin
Lesin por reperfusin

49

Toxinas
Radiacin

Especies de oxgeno reactivas (ROS)


SOD

Normal

Peroxidasa
de glutatin
Retculo
endoplsmico

Mitocondria
Antioxidantes
Vitamina E

Lisosomas
Daos del DNA
Daos de las
protenas citoslicas
Peroxidacin lpida
y lesin de membrana
Etapa reversible
Prdida de crestas
Tumefaccin
de organelos
Agrupamiento
de cromacin
nuclear
Actividad
lisosmica

Vesculas
de la membrana

Figura 4-4. Participacin de las especies de oxgeno reactivas en la lesin


celular, durante la cual se generan varias estructuras moleculares que
pueden daar membranas, protenas y cidos nucleicos. Dentro de la
clula hay varios compuestos antioxidantes inherentes que limitan el
dao. La lesin celular debida a especies de oxgeno reactivas ocurre
cuando estos mecanismos de defensa normales resultan abrumados.
SOD = dismutasa de superxido.

Etapa irreversible

Alteracin
de las membranas
Desintegracin
del retculo
endoplsmico

Ruptura
de los lisosomas

Prdida
de la integridad
mitocondrial

Picnosis
(o carilisis)

Figura 4-3. Perspectiva general de los cambios durante la fase reversible y


la irreversible de las lesiones celulares. Ntese que el punto preciso de no
retorno no est debidamente establecido, pero la prdida de integridad
de la membrana parece ser un factor importante.

Otra va bioqumica, cuya importancia en las lesiones


celulares ya ha sido reconocida, comprende las llamadas especies de oxgeno reactivas (fig. 4-4), que son subproductos de la respiracin celular normal y molculas de oxgeno
parcialmente reducidas, entre otras, OH, O 2 y H 2O 2; se
trata de radicales libres, es decir, de compuestos qumicos
con un solo electrn impar, muy reactivos, que interactan
con molculas adyacentes al liberar energa, pero tambin
potencialmente al modificar las molculas. En circunstancias
normales, hay mecanismos homeostticos intracelulares eficientes que evitan las lesiones provocadas por esos radicales

libres, pero se da el caso de que los mecanismos de defensa


normales (entre otros, antioxidantes como la vitamina E y
enzimas como la peroxidasa de glutatin y la dismutasa de
superxido) sean abrumados y los radicales libres interacten
con lpidos de las membranas (peroxidacin), las protenas
y el DNA de la clula, de modo que se interrumpe su continuidad. El desequilibrio entre la generacin y la recoleccin
de radicales libres, producto de la lesin, se denomina estrs
oxidativo. Los radicales libres pueden generarse por diversos
procesos, y supuestamente son importantes en la llamada
lesin por reperfusin (que ocurre luego de la restitucin del
flujo sanguneo en tejidos isqumicos) y la de origen qumico,
as como por daos producto de radiacin.
Es importante reconocer que aun cuando la importancia
relativa de estos diferentes mecanismos vara con el agente
lesionante, un tema comn es la alteracin de las membranas.
Ya se ha mencionado que el agotamiento del ATP afecta a la
membrana plasmtica, mientras la activacin de la fosfolipasa
modulada por calcio interfiere con todas las membranas. La
peroxidacin lpida inducida por radicales libres daa ms
sus estructuras. La activacin de las proteasas tambin suele
alterar el citoesqueleto, y como ste se fija en la membrana
plasmtica, el dao de la estructura general de la clula resulta an mayor. La alteracin de las membranas lisosmicas
agrava las lesiones celulares. Estos organelos son paquetes
de enzimas muy reactivas, incluidas DNAasa y proteasas;
la liberacin de estas enzimas en el citosol conduce, casi
inevitablemente, a la muerte de la clula.

50

LESIN CELULAR, INFLAMACIN Y REPARACIN

Lesin reversible y subletal


Como se seal, se supone que algunos de los cambios que
ocurren en las lesiones celulares son potencialmente reversibles, y varias de las manifestaciones de estas lesiones
subletales pueden reconocerse en los estudios histolgicos;
de hecho, algunas pueden ser respuestas adaptativas de la
clula. Uno de los primeros cambios detectados es la tumefaccin del citoplasma y la formacin de vacuolas (de ah el
trmino de degeneracin vacuolar), reflejo de la incapacidad
de la clula para regular el equilibrio inico y de lquido a
travs de la membrana plasmtica, indicio del agotamiento del ATP. Mediante microscopia electrnica se detecta
la alteracin de las membranas: se observan vesculas y los
puntos de contacto con las clulas adyacentes se tornan laxos.
Las mitocondrias tambin suelen hincharse, y es posible que
se produzcan cambios sutiles de la estructura nuclear. Otra
manifestacin frecuente de la lesin subletal es la acumulacin de triglicridos en la clula, o sea, un cambio adiposo o
esteatosis, sobre todo en las lesiones hepticas (fig. 4-5), pero
puede ocurrir en otros sitios, como el corazn y el msculo
estriado. Los mecanismos de acumulacin son complejos,
pero incluyen deterioro de la oxidacin de cidos grasos,
aumento de la generacin de cidos grasos libres y reduccin
de la produccin de apolipoprotena.

Figura 4-6. Maraas neurofibrilares en la enfermedad de Alzheimer. Se


observa protena tau () en un astrocito (flecha) y en una placa (punta de
flecha). (Cortesa del profesor David Ellison.)

componentes, por ejemplo, colesterol y steres de colesterol (proceso importante en la aparicin de la aterosclerosis),
glucgeno (que se observa en algunos errores congnitos del
metabolismo) y pigmentos, entre los cuales se incluye la lipofuscina, pigmento de color amarillo-pardo presente en los
lisosomas cuando ha habido peroxidacin lpida previa. El
hierro tambin puede acumularse en las clulas como una
respuesta a una lesin, y puede ser un fenmeno localizado,
por ejemplo en torno a un rea de hemorragia, o bien formar
parte de un trastorno sistmico en el cual se deposita hierro
en diferentes tejidos, como en la hemocromatosis gentica
(pg. 271), en cuyo caso, la acumulacin se denomina hemosiderosis o sobrecarga de hierro.

Muerte celular

Figura 4-5. Hgado graso simple. Casi todos los hepatocitos contienen
gotas diminutas de color claro; en algunas clulas es una sola gota
grande, y en otras son de menor tamao. En este caso la acumulacin de
lpido en los hepatocitos ha sido consecuencia de excesos en el consumo
de alcohol.

En el anlisis microscpico se observan tambin las anormalidades del citoesqueleto, principalmente la acumulacin
de filamentos intermedios, que es la base de los llamados
cuerpos de Mallory observados en las enfermedades hepticas (pg. 267), y las maraas neurofibrilares observadas en
los trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de
Alzheimer (fig. 4-6). Se supone que en parte son consecuencia del plegado errneo de las protenas de filamentos intermedios, derivado de la lesin, y en parte de las fallas de los
mecanismos normales para eliminar protenas intracelulares
anormales. Dentro de las clulas pueden acumularse otros

Puntos clave
Hay dos vas de muerte celular irreversible, necrosis y
apoptosis.
La necrosis siempre es consecuencia de una lesin; se
relaciona con prdida de la integridad de la membrana.
La apoptosis es un proceso ms regulado, es una muerte celular programada, que puede ser fisiolgica o patolgica.
An no est bien definido el punto preciso a partir del cual
una lesin reversible se torna irreversible. Como ya se dijo,
una va comn de casi todas las formas de lesin es la alteracin de las membranas, y podra haber un nivel ms all del
cual la viabilidad de la clula ya no es posible; otra puede ser
la disfuncin mitocondrial irreversible. Se cree que la prdida
de viabilidad celular, o muerte de la clula, ocurre por una de
dos vas importantes, e independientes, necrosis y apoptosis,
procesos biolgicos diferentes de estados morbosos distintos, indistinguibles desde el punto de vista morfolgico. La
necrosis es la forma de muerte celular que suele presentarse
despus de la secuencia de eventos antes descrita y que cul-

LESIN Y MUERTE CELULARES

51

mina con la prdida de la integridad de la membrana, mientras que la apoptosis es una va ms estrechamente regulada
que suele definirse como una muerte celular programada si
forma parte de un proceso predeterminado, regulado por
mecanismos genticos (cap. 2). La necrosis suele abarcar a
un grupo de clulas de un tejido, mientras que la apoptosis
afecta a clulas nicas; la necrosis generalmente se acompaa
de una respuesta inflamatoria del husped, no as la apoptosis. Esta ltima puede ser un fenmeno fisiolgico que
supuestamente es clave en el remodelado programado de
los tejidos durante la embriognesis y en la conformacin del
sistema inmunitario con la delecin programada de clulas T
autorreactivas, que tambin ocurre en el endometrio durante
el ciclo menstrual.
Necrosis
Es la muerte de clulas con prdida de la integridad de la
membrana y destruccin enzimtica de los constituyentes
celulares que conduce a la filtracin de los constituyentes de
la clula hacia el tejido circundante y la circulacin. Hay una
respuesta inflamatoria a estos constituyentes celulares y el
inicio de un proceso de reparacin.
Los cambios microscpicos que ocurren en la necrosis
reflejan estos procesos clave. Las clulas necrticas se tien
de rosado o acidfilo con colorantes de rutina (hematoxilina
y eosina) y se demuestra la presencia de protenas desnaturalizadas producto de la accin de enzimas lisosmicas.
Las clulas pierden definicin al microscopio, reflejo de una
nueva prdida de organelos por los efectos de fosfolipasas
y proteasas. Los cambios observados en el ncleo constituyen una caracterstica importante, por ejemplo, prdida de
coloracin (carilisis); disminucin de volumen (picnosis,
caracterstica de la apoptosis) y fragmentacin (cariorrexis);
en ltima instancia, el ncleo desaparece por completo. Puede depositarse calcio en las clulas muertas por un proceso
conocido como calcificacin distrfica. Cabe aclarar que los
cambios histolgicos slo son perceptibles al microscopio al
cabo de varias horas. Hay diferentes tipos de necrosis definidos por las caractersticas morfolgicas (figs. 4-7 y 4-8).
La ms frecuente es la necrosis coagulativa, en la cual, en
un principio se conservan los contornos celulares, pero los
constituyentes protenicos se coagulan. El rea de necrosis es
de color amarillo claro o blanco, pero de consistencia normal
al principio. En el examen histolgico se observa una prdida
de la coloracin del ncleo e incremento de la eosinofilia del
citoplasma, si bien se mantienen los contornos celulares, que
van perdindose de manera gradual, hasta que la estructura
de tejido extracelular acaba por desintegrarse. En esta etapa,
el tejido es blando y muestra autlisis. El tejido necrtico es
infiltrado por clulas inflamatorias para fagocitar y digerir los
restos de las clulas muertas.
La necrosis colicuativa o licuefactiva es propia de los
tejidos con alto contenido de lpidos como en el sistema
nervioso central. La falta de una estructura extracelular y
el alto contenido de lpidos dan lugar a la licuefaccin del
tejido nervioso necrtico. La necrosis caseosa se observa en
la tuberculosis, en cuyo caso, los granulomas muestran un
centro amorfo, de color blanco, como consecuencia de la
digestin de tejido por macrfagos activados. La necrosis
fibrinoide se observa en las circunstancias especiales de dao

Figura 4-7. Formas frecuentes de necrosis. A) Infarto renal. La necrosis


de un rea bien definida del parnquima renal se debe a un mbolo en
una arteria renal. (Cortesa de la Dra. Katrina Wood.) B) Infarto cerebral.
(Cortesa del profesor David Ellison.)

52

LESIN CELULAR, INFLAMACIN Y REPARACIN

vascular; se caracteriza por activacin de plaquetas, depsito


de fibrina y, por lo general, muerte celular del msculo liso
vascular. Los trminos necrosis gangrenosa y adiposa suelen
ser de uso frecuente en la prctica clnica.
Apoptosis
Es una muerte celular programada; las clulas inician un programa de muerte celular gentica como respuesta a estmulos
externos y conduce a la delecin de clulas individuales; la
membrana se mantiene intacta. La fagocitosis y la destruccin de los restos celulares depende de clulas adyacentes
o macrfagos (fig. 4-9). En general, en la apoptosis no se
observa una respuesta inflamatoria; las clulas disminuyen
de volumen y la cromatina nuclear se condensa y fragmenta.
A diferencia de la necrosis, resultan afectadas clulas individuales, ms que numerosas clulas adyacentes. Como ya
se mencion, la apoptosis puede ocurrir en circunstancias
fisiolgicas. En ciertos casos podra considerarse como un
mecanismo de defensa para la eliminacin de clulas que ya
no se necesitan o que han adquirido propiedades potencialmente peligrosas, por ejemplo, daos importantes del DNA.
No obstante, tambin es un mecanismo de prdida de clulas
en diversos estados patolgicos:
algunas formas de lesiones por radiacin
eliminacin de clulas tumorales (incluida la accin de
agentes anticncer)
eliminacin de clulas infectadas por virus (por ejemplo,
hepatitis)
enfermedades neurodegenerativas

(A)
Residuos
celulares liberados

Clula apopttica densa

Mitocondria

Figura 4-8. Otras formas de necrosis. A) Necrosis fibrinoide. Acumulacin


de una sustancia parecida a la fibrina (flecha) en la media de una arteria;
en este caso forma parte de una vasculitis sistmica generalizada. (Cortesa
de la Dra. Katrina Wood.) B) Necrosis caseosa. Inflamacin granulomatosa
con degeneracin en el centro de la lesin, indicio caracterstico de
la tuberculosis. (Cortesa de la Dra. Fiona Black.) C) Necrosis grasa.
Destruccin del tejido adiposo peritoneal que depende de la liberacin de
lipasas a consecuencia de una pancreatitis.

Macrfago

Ncleo

Cuerpo apopttico
(lisosomas secundarios
que contienen material
fagocitado)

Figura 4-9. A) Esquema de los eventos de la apoptosis. Las micrografas


electrnicas relacionadas de B, C y D muestran los cambios del mbito
ultraestructural. B) Disminucin del volumen y formacin de vesculas
celulares. C) Condensacin nuclear. D) Fagocitosis dentro de una clula
vecina cuyo propio ncleo (N) es normal. Las flechas indican los lmites
del fagosoma. (Cortesa del profesor Andrew Wiley.)

LESIN Y MUERTE CELULARES

53

Figura 4-9. (Continuacin).

Las clulas apoptticas suelen ser difciles de detectar mediante el microscopio ptico convencional, si bien ayudan varios
marcadores celulares, como la unin de colorantes (anexina V)
y la demostracin de DNA fragmentado con el mtodo TUNEL (Terminal dUTP Nick End Labeling) (fig. 4-10); la fragmentacin de DNA en extractos celulares tambin se muestra
mediante la tcnica de separacin del DNA, pero quiz la mejor manera de identificarla sea la microscopia electrnica. Las
clulas son de menor tamao que sus homlogas normales; el
citoplasma es denso, con organelos estrechamente empacados.
Las caractersticas ms notorias se concentran en el ncleo; la
cromatina se condensa y el ncleo puede fragmentarse. Hay
gemacin de fragmentos pequeos de la clula que se llaman
cuerpos apoptticos. Ms adelante, las clulas y los cuerpos
apoptticos son fagocitados por macrfagos u otras clulas
adyacentes. A diferencia de la necrosis, se supone que no hay
una prdida apreciable de la integridad de la membrana sino
hasta las etapas finales del proceso.

Figura 4-10. Marcado del ncleo en clulas en proceso de apoptosis


(mtodo TUNEL). En este caso, la lesin heptica fue inducida durante
la ablacin de un tumor con radiofrecuencia. (Cortesa de la Dra. Helen
Robertson.)

Igual que en la necrosis, en la apoptosis se activan enzimas celulares, pero ste no es el mtodo trabuco observado
en la necrosis, sino que comprende un grupo de proteasas
particularmente activas en la destruccin de las protenas de
las membranas y el esqueleto nucleares que, a su vez, pueden
activar DNAasa que degradan el DNA nuclear. Estas caspasas pueden encontrarse en clulas normales, pero la apoptosis
slo se inicia cuando asumen una actividad cataltica. La
apoptosis consta de tres fases importantes: i) iniciacin o
induccin; ii) ejecucin y iii) fagocitosis.
La primera fase implica principalmente dos vas independientes, pero superpuestas, que conducen a caspasas activadas que evolucionan para estimular la fase de ejecucin
(fig. 4-11). Una va incluye receptores de muerte de la
superficie de las clulas que abarcan la membrana de muchas
clulas; son miembros de la familia de las protenas de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), de los cuales el
mejor caracterizado es el TNFR tipo I y una protena relacionada, denominada Fas. Cuando se enlazan con sus ligandos,
varias molculas se unen y forman un sitio de unin para
otra protena que tambin tiene un dominio de muerte
citoplsmico (llamado dominio de muerte relacionado con
Fas o FADD). Este mecanismo, a su vez, activa a una de las
caspasas (caspasa 8) y se produce una reaccin en cascada
por la cual otras procaspasas se activan secuencialmente y
con rapidez.
La otra va implica a las mitocondrias. En las clulas normales, en las membranas de las mitocondrias hay molculas
antiapoptticas que pertenecen a la familia de protenas Bcl2, entre las que destacan la Bcl-2, propiamente dicha, y la
Bcl-x. Su presencia es estimulada por factores de crecimiento
y otras seales de supervivencia normales. En circunstancias
de estrs celular o cuando se priva a la clula de sus seales
de supervivencia normales, se pierden las protenas antiapoptticas, que son remplazadas por miembros proapoptticos
de la misma familia, como Bax. Con la reduccin de las Bcl-2
y Bcl-x, las membranas mitocondriales dan lugar a fugas (la
llamada transicin de permeabilidad mitocondrial). Una de
las protenas que escapa de las mitocondrias es el citocromo
C, enzima involucrada en la respiracin. En el citosol, esta
protena se une a otra protena Apaf-1 (factor activador de

54

LESIN CELULAR, INFLAMACIN Y REPARACIN

Citocromo C

TNF
Fas

Bcl-2

Caspasas
iniciadoras

p53

Radiacin
ROS
Toxinas

Caspasas
ejecutoras

Clulas
T citotxicas

Daos
del DNA
Alteracin
del citoesqueleto
Fragmentacin
del DNA

Inhibicin
Estimulacin

apoptosis 1) con capacidad para activar caspasas. Al mismo


tiempo, otras protenas escapan de las mitocondrias, lo cual
favorece an ms la apoptosis.
Ahora se sabe que hay otras maneras de estimular la va
de inicio, por ejemplo, que los linfocitos T citotxicos liberan
compuestos como la granzima B que lleva a la fase de ejecucin sin que participen complejos de receptor de muerte
transmembrana ni cambios mitocondriales. La radiacin y los
radicales libres tambin pueden activar las vas induciendo
daos del DNA, entre otros, el gen supresor tumoral p53.
Como se ver en el captulo 5, el p53 es el guardin del
genoma; en dichas circunstancias suspende el ciclo celular
para dar tiempo a la reparacin del DNA. En caso contrario,
induce a apoptosis regulando en direccin ascendente las
seales proapoptticas, Bax y Apaf-1.
La va comn final que comprende la fase de ejecucin
implica a ms miembros de la familia de las caspasas, todos
proteasas con un aminocido cistena en su sitio activo. Los
miembros de la familia comprendidos en la fase de ejecucin
son las caspasas 3 y 6, que en el momento de la activacin
cataltica degradan a protenas nucleares, incluidas las que regulan la transcripcin de los genes y la reparacin del DNA,
adems de que activan DNAasa, que lleva al desdoblamiento
del DNA nuclear. Entre otros efectos se incluye la alteracin
de las protenas del citoesqueleto y la consiguiente disminucin del volumen de la clula.
Las clulas sometidas a apoptosis secretan factores y
expresan molculas sobre su superficie que facilitan la captacin, sea por macrfagos o por clulas adyacentes; esta

Figura 4-11. Funcin de las caspasas en la


apoptosis. Nota: el sistema de caspasas puede
activarse por diversas rutas. El resultado comn
es fragmentacin del DNA y alteracin del
citoesqueleto. TNF = factor de necrosis tumoral;
ROS = especies de oxgeno reactivas.

captacin eficiente de las clulas apoptticas explica el que


no se produzca una respuesta inflamatoria importante, a diferencia de lo que sucede con la necrosis.

INFLAMACIN
La inflamacin y la reparacin son las respuestas locales iniciadas para limitar los daos causados por lesiones de los
tejidos, infeccin, toxinas e isquemia de tejidos, as como
para favorecer la recuperacin despus de una lesin tisular. A pesar de su funcin primaria como mecanismos de
defensa, en muchas enfermedades, la respuesta inflamatoria
y los procesos de reparacin pueden contribuir a daar los
tejidos.
El trmino respuesta inflamatoria abarca toda una gama
de procesos tendientes a limitar las lesiones tisulares. Para
facilitar la comprensin de la respuesta inflamatoria, sta se
divide en aguda y crnica, sobre todo en funcin de las caractersticas temporales, pero tambin de las diferentes clulas
comprendidas o que aparecen en los procesos.

Inflamacin aguda
Respuesta inicial a una lesin de tejidos
Fase vascular con aumento de flujo.
Formacin de exudado.
Infiltracin de tejido por neutrfilos polimorfonucleares.
Fagocitosis y muerte bacterianas.
Resolucin, supuracin, organizacin o cronicidad.

INFLAMACIN

55

La inflamacin aguda es la respuesta inicial a las lesiones de Cambios del flujo sanguneo
tejidos casi en cualquier circunstancia; las causas principales Uno de los primeros indicios de la respuesta inflamatoria aguson:
da es una alteracin del flujo de sangre hacia el sitio lesionado, que consiste en una vasoconstriccin transitoria temprana
infeccines bacterianas reacciones
mediada por la contraccin de los msculos lisos de las artede hipersensibilidad agentes
riolas y la consiguiente reduccin efmera del flujo sanguneo
fsicos, como la radiacin
hacia dicho punto. Este fenmeno va seguido de vasodilareactivos qumicos, incluidas las toxinas
tacin, producto de la relajacin del msculo liso arteriolar
necrosis de tejido a consecuencia de un infarto
y la dilatacin de los capilares en el sitio de la lesin, la cual
Es de corta duracin; empieza en minutos y dura varias horas o es ms prolongada y puede durar muchas horas. Tambin
algunos das. Su principal funcin es llevar clulas y mediado- aumenta el flujo sanguneo hacia el tejido inflamado, de ah
res al sitio de la lesin por el torrente sanguneo, de modo que su color rojo y el caracterstico aumento de la temperatura.
la vasculatura es fundamental en la coordinacin de la respues- Esta serie de eventos da lugar al incremento de molculas y
ta inflamatoria. Se puede considerar que la inflamacin aguda clulas de la inflamacin aguda (fig. 4-13).
comprende dos fases, una vascular y otra celular, que suelen
coexistir en cualquier respuesta inflamatoria; la fase vascular
Lecho capilar
tiene lugar en las primeras etapas, hasta que se fusiona con la
Normal
fase celular, ms tarda, de la inflamacin aguda. El tejido inflamado presenta ciertas caractersticas morfolgicas derivadas
de los cambios vasculares y celulares descritos clsicamente
como signos cardinales de la inflamacin (fig. 4-12):
rubor calor
tumefaccin
dolor y
prdida de funcin

Vnula

Arteriola

Lecho capilar dilatado


Inflamado

Figura 4-12. Celulitis. Ntense la hinchazn y el enrojecimiento de la piel.


(Cortesa del Dr. Clifford Lawrence.)

Fase vascular de la inflamacin aguda

Puntos clave
En los sitios de lesin hay cambios notorios del flujo
sanguneo.
Una fase inicial de vasoconstriccin va seguida de vasodilatacin prolongada.
La permeabilidad vascular aumenta con la vasodilatacin, lo cual conduce a la formacin de un exudado con
alto contenido de protenas y edema de los tejidos.

Arteriola
dilatada

Vnula
dilatada

Clulas
inflamatorias

Edema

Figura 4-13. Perspectiva general de los cambios vasculares en la


inflamacin aguda.

Despus del incremento del flujo sanguneo, la circulacin


por el tejido inflamado se hace gradualmente ms lenta, en
parte por la dilatacin de los capilares y en parte, por los cambios de permeabilidad vascular conforme el endotelio capilar
se torna ms permeable a las protenas plasmticas. El escape
de protena hacia el intersticio contribuye a la formacin del

56

LESIN CELULAR, INFLAMACIN Y REPARACIN


-JOGB

&YUSFNP
BSUFSJBM

)1
32

01
25

01
10

&YUSFNP
BSUFSJBM

)1
50

)1
12

51

01
15

&YUSFNP
WFOPTP

-JOGB

)1
20

&YUSFNP
WFOPTP

Figura 4-14. Intercambio de lquido por extrafiltracin a travs de la


pared de vasos sanguneos de pequeo calibre. HP y OP representan
la diferencia entre la presin hidrosttica y la coloidosmtica (mmHg)
del plasma y el espacio extravascular. Las flechas continuas indican el
movimiento neto de lquido hacia dentro y fuera de los vasos a todo lo
largo. Las flechas punteadas indican la direccin de las fuerzas ejercidas
por la HP, la OP y la presin hstica (TP). Figura superior, tejido normal:
el movimiento de lquido a travs de la pared del vaso se aproxima al
equilibrio. Figura inferior, inflamacin aguda: de los vasos sale mucho
ms lquido del que regresa a ellos. Los valores de HP y OP son
aproximaciones. En la inflamacin, la HP puede ser menor de la indicada
porque el aumento de la TP y la OP tambin se habr reducido por
la filtracin de protenas plasmticas (a travs de brechas endoteliales)
hacia el espacio extravascular, lo cual incrementa la OP en el lquido
extravascular (mostrada como 10 mmHg). La magnitud de la TP vara
dependiendo de la naturaleza del tejido involucrado. En el tejido laxo no
se observarn aumentos de TP, mientras que en tejidos bien fijos o con
cpsulas fibrosas podran observarse incrementos considerables (de ah el
signo de interrogacin en esta figura).

ciones bacterianas. Es comn que transcurra cierto tiempo


entre el momento de la lesin y el flujo de exudado con alto
contenido de protenas que da lugar al proceso completo de
muerte celular y desprendimiento de la pared del vaso. Estos
cambios pueden afectar a todos los microvasos, las arteriolas,
los capilares y las vnulas. Dicho flujo se mantiene hasta que
los vasos son ocluidos con trombos o se reparan.
La lesin vascular mediada por leucocito aparece cuando
los agentes citotxicos liberados por el leucocito provocan
daos endoteliales, en especial en la vasculitis. La fuga de un
exudado empieza en el momento de la prdida endotelial y
mientras dure la actividad patolgica, a medida que nuevas
clulas endoteliales se convierten en blanco de los daos mediados por leucocitos. En la neoangiognesis relacionada con
el proceso de reparacin (vase ms adelante) se pierde exudado con un alto contenido de protenas por estos capilares
sanos, pero inmaduros. Son muchos los mediadores de estos
diferentes mecanismos de la fase vascular de la respuesta
inflamatoria cuyas caractersticas bioqumicas se desciben
en detalle ms adelante.
Estas propiedades de la fase vascular de la respuesta inflamatoria aguda conducen a la formacin de un exudado con
alto contenido de protenas, el consiguiente edema celular
y un aumento de la viscosidad de la sangre, adems de la
reduccin del flujo que conduce a estasis. Las protenas de
los exudados son inmunoglobulinas, componentes del complemento, factores de la coagulacin y cininas, que contribuyen a la respuesta inflamatoria. Estos eventos dan lugar
a la siguiente etapa, que es la fase celular de la inflamacin
aguda. Esta fase comprende la migracin de leucocitos, en
particular neutrfilos, de la circulacin al sitio de lesin de
los tejidos.
Fase celular de la respuesta inflamatoria aguda

La fase celular de la inflamacin aguda comprende el movimiento de leucocitos, en particular neutrfilos, de la circulacin al sitio de los tejidos lesionados, donde ejercen
su funcin de limitar la amplitud de la lesin, mecanismo
edema. El aumento de flujo por las arteriolas incrementa, compuesto de varias etapas en el cual tambin son clave las
a su vez, la presin hidrosttica en el extremo arterial de la clulas endoteliales (fig. 4-15).
microcirculacin hstica (fig. 4-14). Combinado con la mayor permeabilidad capilar, se incrementa el movimiento de Marginacin y adherencia
lquido de los vasos sanguneos hacia los espacios de tejido. Durante la lentificacin del flujo sanguneo que forma parte
El lquido tiene un alto contenido de protenas, de modo que de la fase vascular de la respuesta inflamatoria aguda, los
se reduce el gradiente osmtico normal opuesto a la acumu- leucocitos de mayor tamao se mueven de una posicin axial
lacin de lquido hstico.
central en la sangre circulante a una posicin perifrica; en la
microcirculacin se observarn adyacentes al endotelio, pues
Aumento de la permeabilidad vascular
como la sangre fluye lentamente, los leucocitos se acomodan
La permeabilidad vascular se incrementa por diferentes me- sobre la superficie endotelial; este proceso se conoce como
canismos, dependiendo de la naturaleza del agente nocivo, marginacin. En este proceso, los leucocitos se adhieren cada
siendo, quiz, la contraccin de las clulas endoteliales el vez ms a la superficie de las clulas endoteliales merced a la
ms frecuente; predomina en vnulas como respuesta a me- expresin en la superficie de las clulas endoteliales activadas
diadores inflamatorios, entre otros, histamina, bradicinina de una familia de molculas conocidas como selectinas. Estas
y leucotrienos. Este evento se desarrolla rpidamente y es ltimas reconocen a grupos de carbohidratos especficos que
efmero, dura hasta 30 min, y suele afectar a vnulas de 20 se encuentran en la superficie de neutrfilos y macrfagos,
a 60 m de dimetro, no as a capilares ni a las arteriolas.
de los cuales el ms importante es la molcula sialil-Lewis X.
Las lesiones endoteliales directas suelen presentarse en La interaccin entre s-Lewis X y las selectinas incrementa la
enfermedades en que el dao vascular forma parte de la lesin adherencia entre leucocitos y clulas endoteliales, la cual se
de los tejidos; es un tipo de trastorno de la permeabilidad torna an ms firme por las interacciones entre otras molvascular observado luego de quemaduras y en algunas infec- culas de adherencia, en especial los miembros de la familia

INFLAMACIN

Rodado

Adherencia
primaria

Adherencia y
agregacin estables

57

Migracin
transendotelial

Ligandos
de superficie

Polimorfonuclear

Receptores
endoteliales
Selectinas
sLex

Integrinas
ICAM 1
VAM
MAdCAM

Integrinas
PECAM1
ICAM1

Extravasacin

Figura 4-15. Marginacin de leucocitos, adherencia endotelial y migracin de leucocitos. PECAM = molcula de adherencia de plaquetas/clulas
endoteliales; ICAM = molcula de adherencia intercelular. MAdCAM = molcula de adherencia celular adresina de mucosa.

de supergenes de la inmunoglobulina, sobre la superficie endotelial y de las integrinas sobre los leucocitos. Las molculas
de adherencia de la superfamilia del gen que codifica para
inmunoglobulina son la molcula de adherencia intercelular1 (ICAM-1) y la molcula de adherencia de clulas vasculares-1 (VCAM-1), mientras que las principales integrinas son
miembros de la familia 1, expresada en la superficie de los
leucocitos. Estas molculas permiten una adherencia mucho
ms estrecha y estabilizan la interaccin entre leucocitos y
clulas endoteliales.
Es obvio que la respuesta de las clulas endoteliales en el
momento de la activacin adyacente a tejidos lesionados es
crucial en la emisin de seales para los leucocitos en circulacin. La expresin de las molculas de adherencia celular
es controlada de varias maneras en estos tipos de clulas. Molculas como la selectina P se almacenan preformadas en las
clulas endoteliales de los cuerpos de Weibel-Palade, y cuando las clulas endoteliales son estimuladas por la histamina
o por el factor activador de plaquetas, la selectina P de estos
grnulos citoplsmicos de almacenamiento se redistribuye
rpidamente, en cuestin de minutos, hacia la superficie celular. As, la expresin de la selectina P en el endotelio es un
importante mecanismo temprano para atraer leucocitos hacia
un sitio de inflamacin. Otras molculas de adherencia, entre
otras, selectina E, ICAM-1 y VCAM-1, se expresan mediante
sntesis de protena de novo. En el momento de que citocinas
proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF)
o la interleucina 1 (IL1) estimulan a las clulas endoteliales,
se produce una activacin transcripcional de los genes que
codifican para estas protenas. Este nivel de control de las
molculas de adherencia requiere de 4 a 6 h de estimulacin,
pero puede mantenerse durante horas o das.

Por ltimo, en la regulacin de las interacciones endoteliales


con leucocitos puede modificarse la avidez relativa de un grupo
de molculas por el otro, particularmente durante la activacin
de leucocitos cuando las integrinas de la familia 1 sufren cambios de conformacin que aumentan su avidez por molculas de
adherencia de la superficie endotelial, como ICAM-1.
La importancia de las interacciones endoteliales de los
leucocitos destaca en un grupo de enfermedades denominadas, colectivamente, deficiencias de adherencia de los
leucocitos. De stas, la mejor descrita es la deficiencia de
la expresin de la integrina 1 en los leucocitos. Quienes
padecen este trastorno hereditario son susceptibles a infecciones bacterianas recurrentes, que eliminan de manera ms
bien ineficiente, y sufren daos celulares ms extensos que
los observados en individuos no afectados.
Migracin de los leucocitos (fig. 4-15)

Despus de la fijacin, los leucocitos pasan entre clulas endoteliales adyacentes y salen de la circulacin. Las clulas
endoteliales se retraen y los leucocitos migran sobre la superficie endotelial usando las molculas de adherencia mencionadas y posiblemente otras, por ejemplo, la molcula de adherencia entre plaquetas y clulas endoteliales-1 (PECAM-1
o CD31). Es posible que los leucocitos atraviesen la membrana basal endotelial por la degradacin enzimtica de la matriz
extracelular, y que despus migren hacia el sitio de lesin por
un proceso conocido como quimiotaxis, la cual consiste en
una migracin direccional, por la cual, los leucocitos detectan
un gradiente de concentracin de quimiotaxinas y responden
al mismo. Son varias las molculas importantes del proceso inflamatorio que se comportan como quimiotaxinas, en
particular los componentes C3a y C5a del complemento,

58

LESIN CELULAR, INFLAMACIN Y REPARACIN

leucotrieno B4 e IL8. La migracin adicional de leucocitos


hacia el sitio inflamado tiene lugar en la matriz extracelular.
Las clulas se mueven por la extensin de un seudpodo
anterior con fijacin a molculas de la matriz extracelular,
como la fibronectina, mediada por molculas de adherencia
en el extremo anterior del seudpodo. Despus, el cuerpo
de la clula se desplaza hacia adelante por la accin de fila-

mentos de actina y miosina que se introducen en el complejo


de adherencia.
Fagocitosis

Una vez que los neutrfilos se acumulan en el foco inflamatorio, participan en la eliminacin del agente perjudicial, por
ejemplo, bacterias, por el proceso conocido como fagocitosis

Neutrfilo
Receptor de opsonina
Partcula
opsonizada

(A)

Fijacin

Grnulo primario
(lisosoma)

(B)

Formacin
de fagosoma

Fagocitosis

(D)

(C)

Fusin fagolisosmica
con desgranulacin
Muerte

Explosin
respiratoria

(E)

(F)
Enzimas
lisosmicas
Digestin

(G)

Figura 4-16. A) Fagocitosis y


muerte de microorganismos. El
microorganismo es opsonizado
con anticuerpo o complemento.
B) La partcula opsonizada queda
fija a receptores de membrana de
neutrfilo para la opsonina.
C) Fagocitosis. D) El microorganismo
opsonizado es internalizado hacia una
vacuola fagoctica (fagosoma).
E) La fusin de los lisosomas
(grnulos primarios) con el fagosoma
permite la descarga de enzimas
lisosmicas hacia el fagolisosoma y
desencadena la explosin respiratoria
que resulta en muerte bacteriana.
F) Enzimas lisosmicas degradan al
microorganismo muerto (G).

INFLAMACIN

(figs. 4-16 y 4-17), que comprende los eventos celulares de


fijacin, fagocitosis y destruccin de bacterias por clulas
inflamatorias.
El primer evento es el reconocimiento y la fijacin. La
mayora de los microorganismos y partculas que ser fagocitada por neutrfilos y macrfagos debe estar recubierta de
opsoninas, de las cuales hay tres familias principales, inmunoglobulina, complemento y molculas de carbohidrato. Las
primeras pueden unirse de manera especfica a antgenos de
la superficie bacteriana y dejan expuestos sus fragmentos
Fc, que son reconocidos por los receptores respectivos en
la superficie del neutrfilo. La activacin del complemento

59

(directamente por superficies bacterianas, por la va alternativa, o por la va clsica, luego de la unin entre anticuerpo
y superficie bacteriana) genera el fragmento C3b del complemento, o fragmento opsnico, puede ser reconocido por
receptores de C3b en la superficie del neutrfilo. Por ltimo, las protenas de unin a carbohidratos o lectinas, que
circulan en el plasma, pueden unirse a residuos de azcar
de las paredes de las clulas bacterianas, en particular mediante azcares manosa. A su vez, estos receptores pueden
ser reconocidos por neutrfilos. En estos tres fenmenos de
reconocimiento, la unin y los enlaces covalentes de los receptores permiten que se avance a la fagocitosis.
Durante la fagocitosis, en torno a la bacteria fluyen extensiones o seudpodos citoplsmicos, y la fusin de las
membranas de estos ltimos lleva al cercamiento total de
la bacteria en un fagosoma unido a la membrana. ste se
internaliza, y la fusin de la membrana del fagosoma con la
membrana limitante de los grnulos lisosmicos resulta en la
secrecin del contenido del grnulo hacia lo que ahora se conoce como el fagolisosoma, fenmeno que conduce a la etapa
final de la fagocitosis, es decir, la muerte de la bacteria.
Muerte bacteriana

Los mecanismos por los que neutrfilos y macrfagos matan


a microorganismos pueden ser dependientes o independientes del oxgeno (fig. 4-18), y si bien es probable que ambos
coexistan durante la fagocitosis de casi cualquier microorganismo, el que depende del oxgeno es el ms importante.
En este ltimo proceso, durante la fagocitosis se generan
metabolitos de oxgeno reactivos debido a la activacin rpida del fosfato de dinucletido de nicotinamida y adenina (forma reducida) (NADPH) oxidasa sobre el NADPH.
Esta actividad enzimtica reduce las molculas de oxgeno
al anin superxido (O2), que despus se convierte en pe-

Figura 4-17. Micrografa electrnica de fagocitosis y muerte de


Staphylococcus aureus por un neutrfilo: 1, 2 y 3 son las diferentes
etapas de la fagocitosis de los microorganismos, que conduce a que estn
presentes en un fagolisosoma (4).

(MVDPTB-6-GPTGBUP
EFTIJESPHFOBTB

(MVDPTB

(MVDPTB-6-GPTGBUP

0YJEBTB
EF /"%1)

/"%1+

%JTNVUBTB EF
TVQFSYJEP

)202

02

+02

0)

+'F2+

'F

+ 0)

+ 0) + 0)

3BEJDBM
IJESPYJMP

3BEJDBM
IJESPYJMP

DJEP

h
+$M + )+
6-GPTGPHMVDPOBUP

/"%1)

02
M

3FBDDJPOFT CBDUFSJDJEBT

.JFMPQFSPYJEBTB

3FEVDDJO EF PYHFOP NPMFDVMBS

%JTNVUBDJO EF 0 2

3FBDDJO EF )BCFS-8FJTT

3FBDDJO EF 'FOUPO (DBUBMJ[BEB QPS IJFSSP)

3FBDDJO EF NJFMPQFSPYJEBTB

Figura 4-18. Vas de muerte intracelular de microorganismos.

)2 0 + )0$-

IJQPDMPSPTP

60

LESIN CELULAR, INFLAMACIN Y REPARACIN

rxido de hidrgeno principalmente por dismutacin espontnea; esta sustancia se produce en el lisosoma durante la
explosin respiratoria fagoctica. Si bien su concentracin
se incrementa considerablemente dentro del fagolisosoma,
puede ser insuficiente para matar a muchas bacterias. No
obstante, los grnulos de neutrfilos tambin contienen la
enzima mieloperoxidasa, que ante iones cloruro convierte al
perxido de hidrgeno en HOCl, poderoso antimicrobiano.
Este sistema de halido mieloperoxidasa y perxido de hidrgeno es el principal sistema bactericida de los neutrfilos,
pero tambin es efectivo contra hongos, virus y parsitos.
Por ltimo, el perxido de hidrgeno se destoxifica en agua
y oxgeno por la accin de la catalasa; los microorganismos
muertos se degradan por medio de enzimas lisosmicas.
La muerte independiente de oxgeno tambin se debe a la
accin de sustancias del fagolisosoma. La lisozima, enzima
que desintegra la cubierta de glucopptido de bacterias; la
lactoferrina, protena de unin a hierro, y la protena bsica
mayor, que se encuentra sobre todo en los eosinfilos, tienen
efectos bactericidas y bacteriostticos.
Las enfermedades en que estos mecanismos de defensa son deficientes ilustran de nuevo su importancia en las
infecciones. La fagocitosis es deficiente en el sndrome de
Chdiak-Higashi, enfermedad autosmica recesiva en la cual
se observa un mayor riesgo de infeccin bacteriana. En la
enfermedad granulomatosa crnica, trastorno recesivo ligado a X, los neutrfilos muestran defectos en la generacin
del anin superxido, los cuales conducen a deficiencias en
la muerte bacteriana y las infecciones bacterianas crnicas.
Durante estos procesos se liberan varias sustancias reactivas
potencialmente txicas para el ambiente del foco inflamatorio. Aun cuando se trata principalmente de mecanismos
de defensa, pueden lesionar tejidos por peroxidacin lpida,
degradacin de matriz extracelular y propiedades citocidas.
En algunas situaciones morbosas, por ejemplo los trastornos
mediados por complejos inmunitarios, como el sndrome de
Goodpasture (cap. 13), la infiltracin de los rganos afectados por neutrfilos es el principal evento patolgico. Su
accin lleva a muerte celular y degradacin de la matriz extracelular de estructuras cruciales, como el glomrulo.

cicatrizacin mediante fibrosis y formacin de tejido


cicatrizal
progresin hacia la inflamacin crnica
La resolucin completa tiene lugar luego de que se lesionan
tejidos de vida breve poco afectados. En algunas infecciones
bacterianas agudas la bacteria perjudicial suele neutralizarse,
morir o ser eliminada por la respuesta inflamatoria aguda, y
los tejidos afectados vuelven por completo a la normalidad,
que es el resultado ideal. Los abscesos se forman en caso de
acumulacin localizada de pus, a menudo rodeada de tejidos
de granulacin y fibrosis, sobre todo ante infecciones por
ciertos microorganismos pigenos, como los estafilococos.
Un absceso puede drenarse de manera espontnea o implicar
una intervencin quirrgica (fig. 4-19).

Resultados de la respuesta inflamatoria


La inflamacin aguda tiene consecuencias tanto benficas
como perjudiciales. Como mecanismo de proteccin, permite el ingreso de fagocitos al foco inflamatorio; la formacin
de edema diluye sustancias txicas; los anticuerpos van a
los sitios de infeccin y la fibrina forma un sustrato para la
migracin celular. Los efectos perjudiciales de la inflamacin
son la digestin de tejidos viables adyacente, adems de que
la hinchazn del tejido local de vsceras huecas puede ser Figura 4-19. A) Absceso dental. B) Fotomicrografa de una cavidad de
nociva, por ejemplo, la epiglotitis aguda puede poner en absceso con acumulacin de neutrfilos y fibrina. (Cortesa del Dr. Max
peligro la vida. Los rganos afectados pueden dejar de fun- Robinson.)
cionar y, cuando la inflamacin se generaliza, el incremento
de la permeabilidad vascular puede causar choque, como en
La cicatrizacin por fibrosis y formacin de tejido cialgunas reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia).
catrizal se produce en caso de destruccin considerable de
tejidos durante la fase aguda, pues los tejidos daados no se
Secuelas de la inflamacin aguda
regeneran y son remplazados por tejido fibroso. Este proSon cuatro las posibles secuelas de la inflamacin aguda:
ceso se aborda en detalle ms adelante. En circunstancias
que tambin se describen ms adelante, se avanza hacia una
resolucin
respuesta inflamatoria crnica.
formacin de absceso

INFLAMACIN

61

Inflamacin crnica
Puntos clave
La inflamacin crnica se caracteriza por infiltracin de
linfocitos y macrfagos.
La inflamacin granulomatosa es una forma especfica de inflamacin crnica observada en enfermedades
como tuberculosis y sarcoidosis.
La inflamacin crnica puede aparecer luego de una
inflamacin aguda, o surgir de novo.

La inflamacin crnica se debe a la evolucin prolongada y


sostenida de la respuesta inflamatoria aguda, y si bien comparten muchas caractersticas de biologa vascular y de los
leucocitos, los principales leucocitos implicados son los monocitos y los macrfagos de sangre perifrica. La inflamacin
crnica puede seguir a una respuesta inflamatoria aguda en
dos casos principales, o puede surgir de novo.
La persistencia del microorganismo o el agente txico se
observa particularmente con microorganismos que no son eliminados por los neutrfilos, como Mycobacterium tuberculosis, agente causal de la tuberculosis. Los episodios recurrentes
de inflamacin aguda suelen conducir a destruccin de tejido,
de modo que la respuesta inflamatoria pasa entonces a una
fase crnica, fenmeno observado en episodios frecuentes
de colecistitis aguda relacionados con clculos biliares (pg.
274), que, en ltima instancia, da lugar a colecistitis crnica,
engrosamiento de la pared de la vescula biliar, infiltracin
por macrfagos y persistencia de los sntomas. Por ltimo,
se observa inflamacin crnica en ciertas enfermedades en
que el sistema inmunitario reacciona contra los tejidos del
propio individuo. Las enfermedades autoinmunitarias son
relativamente frecuentes, y la respuesta inflamatoria crnica
es la principal causa de los daos a los tejidos.
Caractersticas de la inflamacin crnica
La respuesta inflamatoria crnica se caracteriza por una menor formacin de edema y menos cambios del flujo sanguneo que en la inflamacin aguda, pero la principal diferencia
es la infiltracin de los tejidos por monocitos y linfocitos de
la sangre perifrica (fig. 4-20).
La inflamacin crnica se acompaa casi siempre de destruccin de los tejidos, seguida de intentos de cicatrizacin
por fibrosis.
Macrfagos en la inflamacin crnica
El macrfago es una clula clave en la respuesta inflamatoria
crnica; se extravasa de la circulacin, responde a quimiotaxis
y fagocita de la misma manera que los neutrfilos, aunque
difieren algunos de los mediadores. Comparados con los neutrfilos, la evolucin temporal de la salida de monocitos hacia
el foco inflamatorio se demora y es ms prolongada. Esta
infiltracin constante de monocitos y macrfagos depende
de reclutamiento continuo, supervivencia e inmovilizacin
prolongada de los macrfagos, o bien de la proliferacin local
de los mismos en el foco inflamatorio.

Figura 4-20. Inflamacin crnica en una articulacin de un paciente con


artritis reumatoide. El infiltrado inflamatorio incluye linfocitos y clulas
plasmticas con pocos neutrfilos. (Cortesa de la Dra. Petra Dildey.)

Los macrfagos son clulas de gran tamao que suelen


reaccionar a estmulos quimiotcticos mediante migracin;
son susceptibles de fagocitosis y de muerte intracelular de
bacterias mediante mecanismos similares a los observados en
los neutrfilos, si bien pueden activarse por la interaccin con
linfocitos T durante respuestas inflamatorias, lo cual incrementa su capacidad de muerte y degradacin intracelulares.
En respuesta a microorganismos particularmente resistentes,
como M. tuberculosis, los macrfagos tienen la capacidad de
fusionarse entre s para formar clulas gigantes multinucleadas en inflamaciones granulomatosas, as como de liberar
diversas enzimas proteolticas potentes, importantes tanto
en la defensa contra las infecciones bacterianas como en la
formacin de lesiones tisulares en inflamaciones crnicas.
Estos productos incluyen proteasas, elastasa, colagenasa, activadores del plasmingeno y lipasas. La secrecin de estas
sustancias por los macrfagos lleva a degradacin extensa de
la matriz extracelular, lo cual resulta en dao a los tejidos,
caracterstica muy notoria de la inflamacin crnica.
Los macrfagos pueden influir en el proceso de reparacin
produciendo diversos factores de crecimiento, entre otros,
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor
de crecimiento epidrmico (EGF), factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF) y factor de crecimiento transformador
(TGF); tambin pueden secretar varias citocinas pro-inflamatorias y protenas plasmticas que contribuyen a la respuesta inflamatoria.
Por otra parte, son importantes para dirigir la induccin
temprana de una respuesta inmunitaria especfica. Despus
de la muerte y la degradacin intracelular de bacterias, ciertos
macrfagos pueden expresar pptidos antignicos sobre su
superficie celular relacionados con molculas del complejo
de histocompatibilidad mayor (MHC). Para la activacin de
linfocitos T se requiere de esta combinacin de pptido antignico y MHC, de modo que son importantes tanto en el
extremo de reconocimiento como en el de efector de la respuesta inflamatoria y la inmunitaria.

4-1

HISTORIA DE CASO

62

LESIN CELULAR, INFLAMACIN Y REPARACIN

Ulricka es una mujer de 56 aos de edad, casada, que pas sus


primeros 30 aos de vida en Suecia. Despus se fue al Reino
Unido a estudiar y ahora es ingeniera qumica. Siempre haba
tenido buena forma fsica y buena salud, y no haba tenido
dolencias previas de consideracin. De nia le haban puesto
todas las inmunizaciones importantes, incluida la BCG.
Ulricka acudi a su mdico general por falta de aliento
progresiva, de unos tres meses de evolucin, y quejndose
de una sensacin de opresin en el pecho; tuvo accesos
ocasionales de tos seca, pero no hemoptisis. Tambin haba presentado cierta rigidez de las articulaciones de la
rodilla y el tobillo; not que los ojos estaban resecos y, en
ocasiones, era sensible a la luz (fotofobia). El examen no
revel signos anormales del trax, tampoco se observaban
dedos en palillo de tambor ni cianosis. De cualquier modo,
los ganglios linfticos eran palpables en el cuello, adems
de haber datos de hepatoesplenomegalia.
Se obtuvo una radiografa de trax que mostr sombras en ambos pulmones, sobre todo en torno a las zonas medias, y notoria linfadenopata hiliar bilateral. Se
practic una serie de pruebas de funcin pulmonar que
demostraron enfermedad pulmonar restrictiva con reduccin de la adaptabilidad y deterioro leve de la capacidad
de difusin. Todas las pruebas sanguneas sistemticas,
incluidas biometra hemtica completa, urea y electrlitos,
estaban dentro de lmites normales, pero las pruebas de
funcionamiento heptico revelaron trastornos leves, incluido un aumento de la fosfatasa alcalina (pg. 262). Los
marcadores inflamatorios estaban elevados, en particular la
protena C reactiva y la enzima convertidora de angiotensina notoriamente alta en el suero. La prueba de Mantoux
para tuberculosis aguda result negativa.
La biopsia de uno de los ganglios linfticos identificados en el cuello mostr remplazo del ganglio por granulomas caracterizados por la presencia de clulas gigantes
multinucleadas, macrfagos epitelioides y linfocitos (fig.
4-21). Algunos de los granulomas presentaban tejido cicatrizal relacionado, pero sin necrosis. La coloracin para
micobacterias result negativa.
Los resultados de la biopsia y el conjunto de signos
y sntomas clnicos, adems del dato de concentraciones
sricas elevadas de la enzima convertidora de angiotensina,
llevaron a un diagnstico de sarcoidosis. Ulricka recibi
tratamiento con corticoesteroides, y en el transcurso de
dos meses, los sntomas pulmonares haban desaparecido
y tambin se haba reducido la hinchazn de los ganglios
linfticos del cuello. Con el tiempo, la rigidez articular
disminuy y pudo reanudar su vida normal.

Inflamacin granulomatosa
Es un modelo especfico de respuesta inflamatoria crnica
definida por la agregacin localizada de macrfagos activados
y modificados en torno a un foco inflamatorio, y se encuentra
en un reducido nmero de enfermedades muy caractersticas,
entre otras, tuberculosis, lepra, brucelosis y enfermedad de
Crohn, de modo que, en la prctica clnica, reconocer la
formacin de granuloma es un criterio diagnstico impor-

Figura 4-21. Granuloma de sarcoidosis recin formado, compuesto de


clulas epitelioides y clulas gigantes con linfocitos circunvecinos. La
clula gigante del borde inferior contiene un cuerpo asteroide (muy
comn en la sarcoidosis).

La sarcoidosis es un trastorno de mltiples sistemas caracterizado por infiltracin granulomatosa en diversos tejidos
cuya causa precisa sigue siendo incierta, pero desde hace
tiempo se piensa que probablemente se deba a una respuesta
anormal a algn agente externo, como bacterias o sustancias
qumicas. Esta enfermedad ocurre en todo el mundo, pero
hay reas de mucho mayor prevalencia, en particular Escandinavia. Los ganglios linfticos y el hgado son los sitios afectados con mayor frecuencia pero, como sucedi con Ulricka,
puede haber afeccin ocular y articulatoria. Adems, algunos
pacientes presentan sarcoidosis cardiaca, y la afectacin del
sistema nervioso y el cerebro puede conducir a parlisis de
par craneal, incluida parlisis facial.
En pacientes como Ulricka es necesario diferenciar la
sarcoidosis de varias enfermedades; en especial era importante excluir otro padecimiento caracterizado por
inflamacin granulomatosa, tuberculosis, y linfoma. Por
tanto, no haba duda de que el diagnstico histolgico de
las muestras del ganglio linftico agrandado en el cuello
era muy importante. Aun cuando Ulricka mostr una respuesta impresionante a la terapia con corticoesteroides,
no se descarta una recada a plazo ms largo, en particular
cuando se suspenden los esteroides, y cabe hacer notar
que, en el resultado a largo plazo, hay pocas diferencias
demostrables respecto de pacientes que no han recibido
tratamiento con esteroides.

tante para estas enfermedades. Un granuloma es un agregado


localizado de macrfagos que se activan y transforman en los
llamados histiocitos epitelioides, en general rodeado de un
manguillo de linfocitos y, en ocasiones, de clulas plasmticas (fig. 4-21). En cortes histolgicos coloreados con hematoxilina y eosina las clulas contienen abundante citoplasma
granular de color rosado plido, con lmites celulares poco
definidos. En algunos casos, varios macrfagos se fusionan y

INFLAMACIN

forman una clula gigante multinucleada. Conforme avanza la inflamacin granulomatosa, puede acabar rodeada de
fibroblastos y tejido cicatrizal. Los granulomas se forman en
respuesta a dos mecanismos muy diferentes, ya sea mediados
por mecanismos inmunitarios, de los cuales son ejemplo las
enfermedades graves antes mencionadas, y de cuerpo extrao, desencadenados por partculas extraas inertes cuya
eliminacin resulta difcil para los macrfagos.
Los granulomas se forman luego de que los macrfagos
han empezado a digerir el microorganismo patgeno. Durante la muerte y la degradacin parcial del organismo se
expresan pptidos antignicos en la superficie del macrfago
que pasan por los linfticos de drenaje hacia los ganglios linfticos adyacentes, donde los pptidos mencionados estimulan a linfocitos T reconocedores de antgenos especficos, los
cuales se activan y migran hacia el foco inflamatorio, donde
secretan citocinas pro-inflamatorias. A su vez, estas citocinas
activan macrfagos que se acumulan y se encuentran inmovilizados en el foco inflamatorio. La activacin de macrfagos
incrementa la produccin de diversas proteasas y enzimas lisosmicas, con lo cual aumenta el volumen citoplsmico y se
origina la coloracin eosinoflica granular clara observada en
preparaciones histolgicas. En algunos granulomas, el tejido
relacionado con la liberacin de enzimas digestivas abandona
el centro del granuloma necrtico; en la tuberculosis, sta es
la necrosis caseosa caracterstica (parecida a queso).
Los granulomas se forman con relativa lentitud en un
lapso de das; dependen de la integridad del sistema inmu-

63

nitario, as como de la respuesta inflamatoria crnica. Constituyen un importante mecanismo de defensa contra varias
infecciones importantes, y los individuos con defectos de
la inmunidad mediada por clulas (p. ej., en el sndrome
de inmunodeficiencia adquirida [sida]) pueden contraer tuberculosis o lepra masiva (cap. 19). No obstante, el proceso
de formacin del granuloma, congruente con necrosis central
y destruccin de tejidos en el momento de la desgranulacin
de los macrfagos, conduce a lesiones tisulares importantes
y formacin de tejido cicatrizal y, por tanto, contribuye a la
patogenia de la enfermedad.

Efectos sistmicos de la inflamacin


La inflamacin tiene muchos efectos sistmicos, algunos
sintomticos y otros como respuesta a una lesin slo demostrada mediante pruebas de laboratorio. La fiebre, una
de las consecuencias ms frecuentes de una enfermedad inflamatoria aguda (fig. 4-22) se debe al efecto de las citocinas
IL1 y TNF que actan directamente en el hipotlamo para
reajustar los mecanismos termorreguladores del organismo,
lo cual conlleva una incremento de la temperatura corporal
por aumento de los estmulos nerviosos simpticos de arteriolas cutneas, vasoconstriccin, y reduccin de la prdida
de calor. El hgado produce varias protenas de fase aguda,
entre otras, protena C reactiva, amiloide A srico, protena
amiloide P srica y las importantes protenas del complemento y de la coagulacin. Por otra parte, se incrementa

/FVSPQQUJEPT
(MNJUF USNJDP)

*ODSFNFOUP

1JSHFOP
FOEHFOP

5FNQFSBUVSB
QSFEFUFSNJOBEB
4BMJDJMBUPT

1(&
$FOUSP
UFSNPTFOTJUJWP

-FDUVSB CBKB

-FDUVSB BMUB

"DUJWB

*OIJCF
5FNQFSBUVSB
NFEJEB

(BOBODJB EF DBMPS
7BTPDPOTUSJDDJO "VNFOUP
EFM UPOP NVTDVMBS
&TUSFNFDJNJFOUP

1SEJEB EF DBMPS
7BTPEJMBUBDJO
4VEBDJO

4FOTPSFT
EF UFNQFSBUVSB
QFSJGSJDPT

5FNQFSBUVSB
EF MB TBOHSF

5FNQFSBUVSB
DFOUSBM
"VNFOUB

3FEVDF

'JFCSF

Figura 4-22. Mecanismos de la pirexia.


PGE = prostaglandina E.

64

LESIN CELULAR, INFLAMACIN Y REPARACIN

la produccin de los glucocorticoides relacionados con el


estrs, y es posible que haya diuresis debido a una menor
produccin de vasopresina. Una de las consecuencias de estos
efectos es un estado catablico con aumento de la desintegracin de las reservas de grasa y protenas del cuerpo. La
leucocitosis, o incremento del nmero de leucocitos en circulacin, es una parte importante del mecanismo de defensa
en enfermedades inflamatorias. La liberacin de un nmero
cada vez mayor de leucocitos, inicialmente a partir de las
reservas de la mdula sea, y en una enfermedad inflamatoria ms prolongada, debido a un incremento del recambio
de la mdula sea y la diferenciacin en leucocitos, puede
llevar a recuentos leucocitarios de dos a tres veces las cifras
normales. Esta leucocitosis puede regularse por medio de
IL1 y TNF, que actan en las reservas en la mdula sea,
pero de prolongarse, tendr que ser mayor el recambio en la
mdula sea, el cual depende de la produccin de factores
estimuladores de colonias.

histamina da lugar a la dilatacin de las arteriolas por relajacin del msculo liso vascular, adems de que incrementa la
permeabilidad endotelial de las vnulas. Se cree que es uno
de los principales mediadores de las etapas tempranas de la
respuesta inflamatoria aguda, en particular el incremento de
la permeabilidad vascular.

Mediadores de la respuesta inflamatoria

Es un fosfolpido bioactivo que se sintetiza de novo en leucocitos y clulas endoteliales en respuesta a estmulos inflamatorios; poderoso activador de las plaquetas y de la permeabilidad endotelial venular, su potencia es, cuando menos,
1 000 veces mayor que la de la histamina. El factor activador de plaquetas tambin suele aumentar la adherencia de
leucocitos al endotelio; probablemente sea quimiotctico e
influya en la desgranulacin de los neutrfilos. Es uno de los
elementos importantes de la inflamacin, y en ciertos modelos experimentales, la respuesta inflamatoria suele disminuir
considerablemente con antagonistas de esta sustancia.

Puntos clave
Los procesos de inflamacin aguda y crnica dependen
de diversas molculas pequeas.
Algunas de ellas circulan en el plasma, mientras otras
se producen en clulas inflamatorias.
La activacin de muchos de estos mediadores implica
una cascada de reacciones de cinasa.
Las vas de activacin estn estrechamente reguladas.
Se han descrito varios mediadores qumicos de la inflamacin
aguda y la crnica, que pueden circular en el plasma o ser
sintetizados y secretados por clulas inflamatorias. En general, los que se derivan del plasma requieren activacin, casi
siempre por desdoblamiento proteoltico hacia una forma
activa. Los mediadores derivados de clulas tienden a almacenarse en la forma activa dentro de grnulos intracelulares,
o son sintetizados de novo en la forma activa en respuesta a
un estmulo externo. Casi todos estos mediadores ejercen
sus propiedades biolgicas al unirse a receptores especficos
sobre clulas blanco, mecanismo que conlleva una respuesta
biolgica caracterstica; algunos pueden actuar en varias clulas blanco del foco inflamatorio. La vida de casi todos los
mediadores es ms bien corta, y se degradan hacia formas
inactivas en cuestin de minutos. La importancia de muchos
de ellos radica en su alcance en intervenciones teraputicas,
por ejemplo, los antihistamnicos en el tratamiento de la
fiebre del heno.
Histamina
Est ampliamente distribuida en los tejidos, casi toda almacenada en los grnulos de clulas cebadas del tejido conectivo, as como en basfilos y plaquetas circulantes. La
histamina preformada se libera mediante la desgranulacin
de las clulas cebadas en respuesta a diversas seales, como
traumatismo, fro, unin de IgE por antgeno, elementos anafilotxicos del complemento, C3a y C5a, as como citocinas,
por ejemplo, IL1 e IL8. En la respuesta inflamatoria aguda, la

Serotonina
Es otro de los mediadores vasoactivos preformados, similar a
la histamina, pero presente en las plaquetas. La serotonina es
liberada por estas ltimas durante la activacin y agregacin
plaquetarias, despus de que hacen contacto con colgeno,
trombo o complejos antgeno-anticuerpo. La serotonina
tiene propiedades de rgano blanco similares a las de la histamina; provoca la dilatacin de las arteriolas y el incremento
de la permeabilidad vascular de las vnulas.
Factor activador de plaquetas

Metabolitos del cido araquidnico


(prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas)
Durante la activacin de clulas como parte de la respuesta
inflamatoria, los lpidos de membrana se metabolizan para
producir mediadores inflamatorios. La principal categora de
stos son los derivados del cido araquidnico (fig. 4-23),
derivados de fosfolpidos por la accin de las fosfolipasas. El
cido araquidnico es un cido graso insaturado que forma
parte de muchos fosfolpidos de membrana celular y que
se metaboliza por dos vas principales, a saber, la va de la
ciclooxigenasa (COX) y la va de la lipooxigenasa. Las dos
enzimas principales de la va de la ciclooxigenasa son COX1
y COX2, cuya actividad enzimtica lleva a la generacin de
prostaglandinas, las cuales se pueden metabolizar an ms
hacia tres grupos principales de molculas, prostaciclina,
tromboxano y otros miembros de la familia de las prostaglandinas. El metabolismo de las prostaglandinas hacia estas
sustancias depende de la accin de otras enzimas, muchas
de las cuales tienen una distribucin especfica por tejido.
Las plaquetas contienen tromboxano sintetasa y metabolizan las prostaglandinas hacia tromboxano A2, que causa
vasoconstriccin y favorece la agregacin plaquetaria; es de
accin corta y se torna rpidamente en una forma inactiva.
Las clulas endoteliales vasculares carecen de tromboxano
sintetasa, ms bien expresan prostaciclina sintetasa, que metaboliza las prostaglandinas hacia prostaciclina. Esta ltima
es un potente vasodilatador e inhibidor de la agregacin plaquetaria, de modo que tiene propiedades opuestas a las del
tromboxano. Algunas molculas permanecen como parte de
la familia de la prostaglandina, a saber, las prostaglandinas

INFLAMACIN

65

'PTGPMQJEPT EF NFNCSBOB
'PTGBUJEJMDPMJOB

'PTGBUJEJMJOPTJUPM

'PTGPMJQBTB " 2

'PTGPMJQBTB $

$PSUJDPTUFSPJEFT
-JQPDPSUJOB

%JBDJMHMJDFSPM

DJEP BSBRVJEOJDP
4BMJDJMBUPT
*OEPNFUBDJOB

$JDMPPYJHFOBTB

-JQPPYJHFOBTB

)1&5&

&OEPQFSYJEPT DDMJDPT
(1((2; 1() 2)

)&5&
1SPTUBHMBOEJOBT
1(%2
1(&2
1('2
1(*2

5SPNCPYBOPT

-FVDPUSJFOP "2

-5# 4

5Y"2

-504

]
-5% 4

]
-5& 4

D2 , E2 y F2, que fomentan la vasodilatacin e incrementan


la formacin del edema inflamatorio por alteraciones de la
permeabilidad del endotelio vascular.
Los metabolitos de la va de la lipooxigenasa son miembros de la familia del leucotrieno, y tambin se dividen en
dos grupos principales, dependiendo de su metabolismo
subsiguiente. El leucotrieno B4 es un potente quimiotctico
producido por clulas inflamatorias, en tanto que los otros,
C4 , D4 y E 4, favorecen la contraccin del msculo liso y de
las clulas endoteliales, de modo que aumentan la vasoconstriccin y la permeabilidad vascular.
Muchos antiinflamatorios usados en la prctica clnica
inciden en este grupo de molculas. Los esteroides inhiben a
las fosfolipasas requeridas para la generacin de cido araquidnico. La aspirina, la indometacina y otros antiinflamatorios
no esteroideos inhiben a la COX, por eso disminuyen la
generacin de prostaciclina, tromboxano y prostaglandinas.
Las propiedades antiinflamatorias de los aceites de pescado
comestibles dependen del metabolismo de los fosfolpidos
derivados de estos aceites hacia leucotrienos, menos poderosos como agentes proinflamatorios.
Vas de proteasa plasmtica
Complemento

El sistema de complemento consta de ms de 20 componentes que circulan en el plasma (fig. 4-24); es un mecanismo de
defensa importante que contribuye a la respuesta inflamatoria y al dao de las bacterias luego de un ataque mediado
por mecanismos inmunitarios. Son dos las principales vas
de la activacin del complemento; la clsica comprende la
activacin de C1, primer componente del complemento, por

Figura 4-23. Formacin de metabolitos del cido


araquidnico. HPETE = hidroperxidos cclicos.

complejos antgeno-anticuerpo, en tanto que la alternativa,


en la cual se activa C3 en las superficies microbianas, los polisacridos u otros productos microbianos. El paso de mayor
importancia en la cascada del complemento es el desdoblamiento de C3 en C3a y C3b, adems de que es el elemento
esencial tanto para la va alternativa como para la clsica. La
activacin del complemento influye en tres funciones biolgicas de la respuesta inflamatoria.
C3a y C5a, productos del desdoblamiento de C3 y C5,
respectivamente, suelen aumentar la permeabilidad vascular
y provocar vasodilatacin mediante la liberacin de histamina
de clulas cebadas. C5a tambin puede activar el metabolismo del cido araquidnico, con la consiguiente liberacin de
mediadores inflamatorios adicionales. C3a y C5a son potentes quimiotcticos para neutrfilos y monocitos que incrementan la adherencia de los leucocitos al endotelio e influyen
en la fase celular de la respuesta inflamatoria aguda. C3b es
una opsonina importante que aumenta la fagocitosis de las
bacterias por la fijacin a la pared de la clula bacteriana; c3b
es reconocida por receptores en la superficie de los macrfagos. Por ltimo, el complejo de ataque a la membrana C5-9
puede introducirse en las paredes de clulas bacterianas y
dar lugar a lisis celular. La cascada de activacin del complemento permite la amplificacin en cada etapa, con lo cual se
incrementan an ms sus propiedades proinflamatorias. No
obstante, para ello se requiere de mecanismos reguladores y
evitar un exceso de actividad. Los inhibidores de protenas,
incluidos C3 y C5 convertasas, regulan estrechamente la actividad del sistema de complemento. Tambin hay protenas
circulantes en el plasma que se combinan con componentes
del complemento, con lo que se inactivan; entre las ms
importantes figura el inhibidor del complemento C1.

66

LESIN CELULAR, INFLAMACIN Y REPARACIN


"-5&3/"5*7"

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($3C)O #C1

$POWFSUBTB $5

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$5C + $6,$7,$8,$9

$5C-9

Figura 4-24. Esquema de las vas de activacin del complemento.

Sistema de coagulacin y sistema fibrinoltico

Aun cuando la principal funcin del sistema de coagulacin es el control hemosttico, hay enlaces ntimos con la
respuesta inflamatoria, y muchos factores de la coagulacin
participan con las cascadas del complemento o de la cinina
(fig. 4-25). La activacin del factor Hageman, protena sintetizada en el hgado en su forma inactiva como parte de
la respuesta de fase aguda, es muy importante en la inflamacin. Cuando dicho factor queda expuesto al colgeno
en membranas basales o es activado por plaquetas, experimenta un cambio de conformacin para convertirse en el
factor XIIa que expone un sitio con actividad enzimtica y
que puede actuar sobre componentes torrente abajo de las
cascadas, tanto de la coagulacin como de la cinina. Otros
dos complementos del sistema de coagulacin proporcionan
enlaces entre la coagulacin de la sangre y la inflamacin.
La trombina, producto del desdoblamiento del precursor
inactivo protrombina, desdobla la protena plasmtica fibringeno para formar fibrina, componente importante de la
formacin de los cogulos sanguneos. No obstante, durante
este proceso se forman pequeos pptidos de fibrina que
pueden aumentar la permeabilidad vascular, adems de ser
quimiotcticos para leucocitos. La trombina propiamente dicha puede activar directamente a los leucocitos, incrementar
la adherencia de estos ltimos a las clulas endoteliales y dar
lugar a la proliferacin de fibroblastos durante la respuesta de
cicatrizacin. El factor X, activado hacia factor Xa, tambin
puede aumentar la permeabilidad vascular y la exudacin
de leucocitos. Durante la activacin de la cascada de coagulacin se activa el mecanismo regulatorio fibrinoltico; esta
segunda cascada genera la enzima proteoltica plasmina, que

degrada la fibrina, pero tambin tiene la capacidad de activar


la cascada del complemento.
Sistema de la cinina

Genera pptidos vasoactivos a partir de un grupo de protenas plasmticas, los ciningenos, los cuales son desdoblados por las enzimas llamadas calicrenas, formadas a partir
del desdoblamiento de la precalicrena por el factor XIIa
del sistema de coagulacin. La activacin resultante de la
cascada de cinina da lugar a la liberacin de bradicinina,
potente agente de permeabilidad vascular. La bradicinina
tambin causa vasodilatacin y excita a terminaciones nerviosas, provocando dolor, de modo que las propiedades de la
bradicinina son similares a las de la histamina, pero el ndice
de produccin es ms lento, debido a los muchos pasos que
implica la activacin de la cascada proteoltica de cinina.
Otros elementos de esta cascada, en particular la calicrena,
no slo tienen actividad quimiotctica, tambin activan el
componente del complemento C5 hacia C5a.
En consecuencia, hay cuatro cascadas de proteasas plasmticas ntimamente entrelazadas que regulan tanto la respuesta inflamatoria como las propiedades hemostticas de
la sangre.
Citocinas
Son varios los mediadores solubles producidos por clulas
inflamatorias y por el endotelio, el epitelio y el tejido conectivo durante la respuesta inflamatoria; actan localmente
y se degradan con rapidez, aunque algunas tambin tienen
efectos sistmicos. Por lo general actan unindose a los
receptores de la membrana celular sobre las clulas blanco o

INFLAMACIN

4JTUFNB
EF DPBHVMBDJO

67

1SFDBMJDSFOB

'BDUPS )BHFNBO
$PMHFOP
'BDUPS )BHFNBO
BDUJWBEP

$BMJDSFOB
"DUJWBEPS
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1SPUSPNCJOB

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1SPBDUJWBEPS
EFM QMBTNJOHFOP

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$JOBTBT * Z **

*OBDUJWB

'JCSJOB
1MBTNJOB

1MBTNJOHFOP

1SPEVDUPT
EF EFHSBEBDJO
EF MB GJCSJOB

Figura 4-25. Vas dependientes del factor Hageman. La activacin de dicho factor (factor XII de la coagulacin) por contacto con colgeno da lugar
a la adquisicin de actividad de proteasa que mediante enzimas puede activar los sistemas de la coagulacin, el fibrinoltico y la calicrena-cinina. La
calicrena, enzima que convierte el ciningeno en cinina, tambin amplifica el sistema al activar el factor Hageman. Las cinasas I y II desactivan con
rapidez a las cininas.

diana, de modo que favorecen la proliferacin, la activacin


y la diferenciacin. Se ha descrito un nmero importante de
citocinas, y se siguen identificando otras, pero sus propiedades generales y clases funcionales son ms importantes que el
reconocimiento de molculas individuales. Algunas citocinas
regulan las funciones de los linfocitos, activacin, proliferacin y diferenciacin terminal. De las ms importantes
de esta categora son la IL2 y la IL4, las cuales estimulan la
proliferacin de linfocitos, mientras que IL10 y TGF, la
suprimen. Hay citocinas que activan a clulas efectoras de la
respuesta inflamatoria, en particular los macrfagos, muchas
son liberadas por linfocitos T o por clulas blanco daadas
durante la inflamacin. Las citocinas activadoras de los macrfagos son el interfern y el TNF. Algunas citocinas
estimulan respuestas inflamatorias y respuestas inmunitarias
de manera inespecfica, entre otras, el TNF y la IL1, de
los cuales dependen muchos de los efectos sistmicos de la
respuesta inflamatoria. Otras estimulan la generacin de los
leucocitos necesarios para la leucocitosis observada en la
inflamacin.
Las quimocinas son una familia de protenas pequeas
que hacen las veces de activadores y agentes quimiotcticos para leucocitos especficos; se dividen en varios grupos,
segn su secuencia de aminocidos, en particular el agrupamiento de residuos de cistina. Estos distintos grupos tienen
diferentes propiedades biolgicas. As, las quimocinas CXC,
como el IL8, actan principalmente sobre los neutrfilos;
secretadas por macrfagos o clulas endoteliales, atraen a
los neutrfilos hacia el foco inflamatorio. Estas quimocinas
pueden ser inducidas por otras citocinas, en particular las
pro-inflamatorias generales, como la IL1 y el TGF. Las quimocinas C-C actan principalmente sobre los macrfagos,
y comprenden las principales protenas quimioatrayentes de
monocitos, MCP1 (protena quimiotctica de macrfagos)
y RANTES (clula T normal regulada en el momento de la

activacin, expresada y secretada). Estas ltimas se encargan


de atraer y movilizar los monocitos en el foco inflamatorio, adems de actuar tambin sobre eosinfilos y linfocitos;
carecen de propiedades quimiotcticas para los neutrfilos.
Las quimocinas C slo poseen uno de los residuos de cistina
conservados de la familia de la quimocina, son especficas
para los linfocitos. CX3C es una familia descrita ms recientemente; aparentemente son sobre todo quimocinas unidas
a la superficie celular, de modo que fomentan la adherencia
entre monocitos y clulas T, que es una parte importante de
la respuesta inflamatoria y la inmunitaria.
Casi toda la actividad de las quimocinas es muy localizada, de modo que constituyen reguladores paracrinos de la
respuesta inmunitaria.
xido ntrico
Es un mediador importante de la inflamacin identificado
originalmente como una sustancia liberada a partir de clulas
endoteliales que relajaba las clulas del msculo liso; se conoca como factor relajante derivado del endotelio. No slo se
produce en las clulas endoteliales, tambin en macrfagos y
en ciertas neuronas del cerebro. El xido ntrico se sintetiza
a partir de l-arginina, oxgeno y otros cofactores mediante
la sintasa de xido ntrico, una enzima de la cual hay tres
tipos, endotelial, neuronal e inducible. Tanto la endotelial
como la neuronal se expresan de manera constitutiva, pero
puede incrementarse su concentracin estimulando las clulas apropiadas. Por el contrario, la sintasa de xido ntrico
inducible slo es objeto de regulacin ascendente cuando los
macrfagos son activados por citocinas u otros agentes. En la
respuesta inflamatoria, parece ser importante la generacin
de xido ntrico endotelial y por macrfagos. El xido ntrico
puede influir en la fase vascular de la respuesta inflamatoria al relajar el msculo liso vascular y, por tanto, provocar
vasodilatacin; tambin es parte importante de la va de la

68

LESIN CELULAR, INFLAMACIN Y REPARACIN

generacin de radicales libres de oxgeno, que influyen en la tercios de dicho rgano, el parnquima restante se regenerar
muerte de bacterias por macrfagos.
con el tiempo hasta que se restablezca ya sea su masa, el
tamao original o ambos, recuperando su estructura normal.
Reparacin
El grado de regeneracin puede ser muy similar en caso de necrosis aguda, como despus de una sobredosis de paracetamol
Cuando las lesiones celulares han originado necrosis de clu- (acetaminofeno), enfermedad grave que provoca la muerte de
las, tiene lugar un proceso de reparacin, en un intento por muchos individuos a menos que se lleve a cabo un trasplante.
remplazar las clulas muertas por tejido sano. Esta respuesta Como quiera que sea, en quienes sobreviven sin necesidad de
se llama cicatrizacin, y consta de dos procesos:
ste, el hgado es esencialmente normal en el transcurso de
En la regeneracin se remplazan las clulas lesionadas por algunas semanas, sin fibrosis. Por el contrario, en las lesiones
la proliferacin de clulas sobrevivientes del mismo tipo. hepticas crnicas, como la infeccin por virus de la hepatitis
La respuesta del tejido conectivo se caracteriza, en un C, aun cuando la regeneracin sea continua, predomina la resprincipio, por la formacin de tejido de granulacin (va- puesta de tejido conectivo y se observa una intensa formacin
se ms adelante) y la subsiguiente maduracin, que puede de tejido cicatrizal. La combinacin de regeneracin de las
clulas hepticas y fibrosis resulta en la formacin de ndulos
incluir la formacin de tejido cicatrizal (fibrosis).
hepticos, enfermedad que se conoce como cirrosis (cap. 10).
Los mecanismos que controlan la respuesta de regeneracin En esta seccin, los autores analizarn los mecanismos de
y la del tejido conectivo son similares, y comprenden proli- regeneracin y la respuesta del tejido conectivo y la manera
feracin celular, diferenciacin, interacciones entre clulas en que se relacionan con formas importantes y frecuentes
y la matriz circundante, y migracin celular. Las funciones de cicatrizacin, las heridas cutneas y las fracturas seas,
relativas de regeneracin y la respuesta de tejido conectivo pero antes de describir los mecanismos bsicos, se revisar la
varan segn los tejidos. En algunos, por ejemplo, la piel, composicin de la matriz extracelular.
puede restituirse por completo la estructura epitelial luego
de la cicatrizacin, en particular si la lesin es muy superfi- Matriz extracelular
cial, mientras que en otros sitios (p. ej., el sistema nervioso
central), las clulas especializadas no se pueden regenerar y Composicin de la matriz
el proceso de cicatrizacin es dominado por una respuesta La matriz extracelular es una estructura compleja de mode tejido conectivo. Es obvio que en este caso el resultado es lculas que interactan y proporcionan apoyo estructural
menos satisfactorio, pues si bien la cicatrizacin puede haber a los tejidos. Tambin regula la funcin de las clulas circorregido defectos estructurales, habr anormalidades fun- cundantes e incide en la proliferacin, la diferenciacin, el
cionales residuales porque las clulas especializadas habrn movimiento y la estructura. Las protenas que componen
la matriz estn bien hidratadas, de ah la turgencia de los
sido reemplazadas por tejido cicatrizal.
El resultado de un proceso de cicatrizacin tambin de- tejidos blandos, y actan como lugar de almacenamiento de
pende de las caractersticas, la gravedad y la duracin de la los factores de crecimiento que controlan la proliferacin de
lesin (fig. 4-26). Por ejemplo, el hgado muestra una notoria las clulas circundantes; asimismo, proporciona una base
capacidad de regeneracin; si se extirpan quirrgicamente dos para que las clulas se adhieran y pueden migrar.

%BPT EF MPT UFKJEPT

*OGMBNBDJO BHVEB

"HFOUF DBVTBM
FMJNJOBEP

1SEJEB EF UFKJEP OVMB

3FTPMVDJO

1FSTJTUFO
MPT BHFOUFT DBVTBMFT

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1SEJEB EF UFKJEP

0SHBOJ[BDJO
EFM FYVEBEP GJCSJOPTP

3FQBSBDJO

3FHFOFSBDJO

'JCSPTJT

*OGMBNBDJO
DSOJDB

Figura 4-26. Secuelas de la


inflamacin aguda.

INFLAMACIN
(A)
Fibroblasto

ER
N

1 Sntesis de cadenas pro-


2 Agregacin
de 3 cadenas pro-
3 Hidroxilacin
de lisina y prolina

4 Secrecin del procolgeno

Procolgeno
5 Desdoblamiento de propptidos
Molcula
de colgeno
6 Alineacin
de molculas de colgeno

300 nm

35
nm

Fibrilla
de colgeno

Molcula
de colgeno individual

67
nm
7 Agregacin de fibrillas

Fibra
de colgeno

69

La matriz extracelular est formada por cuatro grupos


principales de compuestos: i) colgeno; ii) elastina y protenas relacionadas; iii) glucoprotenas estructurales y iv) proteoglucanos y cido hialurnico. Hay dos formas principales
de tejido conectivo: la matriz extracelular intersticial y las
membranas basales. La protena ms comn de la matriz es
el colgeno, parte de una familia de protenas estrechamente
relacionadas con singulares propiedades estructurales comunes a este grupo de molculas. A la fecha se han descrito
unos 18. La propiedad comn es que todos contienen (al
menos en parte) una triple estructura helicoidal formada
por tres cadenas de protenas (cadenas ), y a lo largo de un
tramo considerable de la secuencia de aminocidos de estas
cadenas se encuentra la secuencia de repeticin gly-x-y. Su
contenido de hidroxiprolina y de hidroxilisina es elevado;
estos aminocidos se forman por la hidroxilacin de prolina y
lisina, proceso que requiere de vitamina C. En este contexto
es interesante que el escorbuto (deficiencia de vitamina C)
resulte en cicatrizacin anormal.
En algunos colgenos, las cadenas individuales son idnticas, pero en otros, como en el colgeno tipo I, que es la forma
ms abundante, la molcula est compuesta de dos cadenas
idnticas y una no idntica. Los colgenos se producen sobre
el retculo endoplsmico de clulas mesenquimatosas, como
fibroblastos y osteoblastos. En la figura 4-27 se describe la
secuencia de su biosntesis. Las molculas de colgeno individuales formadas se alinean para formar fibrillas cuyo aspecto
ultraestructural es de bandas; se forman enlaces covalentes
de las diferentes molculas, con lo cual se estabilizan las fibrillas. En el cuadro 4-1 se resumen los sitios de las principales
formas de colgeno.
La funcin de algunos tejidos exige elasticidad, facilitada
por otra protena de la matriz, la elastina, que constituye
el centro de las fibras elsticas y se encuentran en los vasos
sanguneos, la piel y los pulmones. Las molculas de elastina estn rodeadas de una red microfibrilar que contiene la
protena fibrilina. Las fibras elsticas pueden recuperar su
forma original luego de estirarse transitoriamente, mecanismo importante en tejidos como el de los vasos sanguneos
de gran calibre y la piel.

C uadro 4-1. Tipos de colgeno

Tipo de colgeno Localizacin

Figura 4-27. Principales pasos de la biosntesis de los colgenos


intersticiales: A) 1, sntesis de cadenas pro- en el retculo endoplsmico
rugoso; 2, agregacin de 3 cadenas de pro-; 3, hidroxilacin de
residuos de lisina y prolina; 4, secrecin de molcula de procolgeno;
5, desdoblamiento de propptidos; 6, alineacin de molculas de
colgeno para formar fibrillas; 7, agregacin de fibrillas para formar
fibra de colgeno, observada aqu en corte longitudinal y con bandas
transversales regulares (B). N = ncleo; ER = retculo endoplsmico.

Piel, hueso, tendones (explica el 90% del


colgeno)

II

Cartlago

III

rganos internos, piel, vasos sanguneos

IV

Membranas basales

Vasos sanguneos, rganos internos

VI

Distribucin amplia

VII

Drmica, unin epidrmica en la piel

VIII

Membrana de Descemet en el ojo

IX

Cartlago

70

LESIN CELULAR, INFLAMACIN Y REPARACIN

La matriz extracelular contiene varias glucoprotenas de


gran tamao que actan como molculas de adherencia y enlazan los componentes de la matriz entre s y con las clulas
circundantes; la ms comn es la fibronectina. Esta protena
se une a otros componentes de la matriz, como los colgenos,
mediante dominios pptidos especficos de su molcula y con
las clulas, por medio de una secuencia de tres aminocidos
(arginina-glicina-cido asprtico) (RGD). La laminina es la
principal glucoprotena estructural de las membranas basales;
tambin tiene dominios de unin con clulas y con la matriz.
Es susceptible de modificar la morfologa y la diferenciacin
de una amplia gama de clulas. Se ha descrito un nuevo
grupo de protenas relacionadas, llamadas protenas matricelulares, que no funcionan como protenas estructurales, ms
bien parecen modificar las interacciones de la matriz celular
y podran ser importantes para el remodelado de los tejidos;
incluyen la osteonectina y la tenascina.
Otro componente importante de la matriz extracelular es
un grupo heterogneo de cadenas de polisacrido con carga
negativa conocido como glucosaminoglucanos, de los cuales,
los ms abundantes son el cido hialurnico, el condroitn
sulfato, el dermatn sulfato y el heparn sulfato. Con excepcin del cido hialurnico, todos estos compuestos se
enlazan con una protena central para formar proteoglucanos, que son estructuras no ramificadas, largas, que forman
un gel repleto de agua; tambin pueden encontrarse en las
membranas celulares (p. ej., el sindecano).
Recambio de la matriz extracelular

La matriz extracelular no es una estructura esttica. Durante


el desarrollo, por ejemplo, requiere de una remodelacin considerable, incluso en los tejidos adultos el recambio de todas las
protenas de la matriz es constante (si bien de bajo nivel). La
as llamada degradacin de las protenas de la matriz depende
de una familia de metaloproteinasas, que de diferentes formas
degradan el colgeno intersticial y el de la membrana basal
(tipo IV), as como otros componentes de la matriz, como las
glucoprotenas estructurales. Todas las metaloproteinasas de
la matriz se producen como precursores inactivos, pero una
vez activadas, son controladas por una familia de inhibidores
hsticos de la metaloproteinasa (TIMP).
Receptores celulares para las protenas de la matriz
Las integrinas son la principal forma de los receptores de superficie celular que permiten a las clulas fijarse a la matriz. Esta
familia de protenas tambin interacta de manera importante
entre clula y clula, como en la adherencia de los leucocitos
(pg. 56). Las integrinas son protenas transmembrana que
comprenden una cadena y una , de las cuales hay ms de
20 formas moleculares con diferentes propiedades de unin a
la matriz. La parte extracelular de la molcula de integrina se
une a varios de los componentes de la matriz al reconocer la
secuencia RGD ya mencionada. Las integrinas no slo actan
fijando las clulas a la matriz, adems transmiten el efecto de la
matriz circundante sobre la estructura y la forma de las clulas
por su interaccin con protenas del citoesqueleto. Tambin
hay pruebas recientes que sugieren que la unin de la matriz a
la integrina conduce a la activacin de vas intracelulares similares a las activadas por las citocinas y los factores de crecimiento
(vase ms adelante), lo cual influye en el comportamiento de
las clulas, como la expresin de genes.

Regeneracin
La proliferacin de las clulas del parnquima es una parte
importante de la cicatrizacin de cualquier rgano lesionado;
si bien la capacidad de regeneracin vara entre los tejidos,
suele reflejar el grado de actividad proliferativa del tejido
normal (cap. 2).
El control de la divisin celular y la regulacin del ciclo
celular se describen en otra seccin, pero en trminos generales, la proliferacin de las clulas se controla mediante la unin
de cofactores de crecimiento y extracelulares con receptores
especficos en la superficie celular. La unin entre ligando y
receptor a su vez pone en marcha una serie de procesos en
cascada o vas de transduccin de seal por los cuales las seales se transfieren al ncleo, activndose as, los factores de
transcripcin, e influyendo, por ltimo, en la expresin de los
genes. Los cambios de la expresin de los genes que controlan
la entrada en el ciclo celular son particularmente importantes, e incluyen varios protooncogenes, como el c-myc, y genes
supresores tumorales, como p53. Los receptores de superficie
celular son de tres tipos: i) los que actan a travs de la actividad intrnseca de la tirosina cinasa; ii) los receptores transmembrana sin actividad enzimtica intrnseca, y iii) los receptores
enlazados a protena G. Hay varias vas de transduccin de
seal por las que se enlazan estos receptores y los eventos
nucleares, siendo las principales la va de la MAP cinasa, la
del inositol fosfato, la del AMP cclico, la de las cinasas Janus
(JAK)/transductores de seal y activadores de transcripcin
(STAT), as como las mediadas por integrina. No hay duda
de que sta es una exagerada simplificacin, y hay pruebas de
interferencia entre las diferentes vas.
Son cuando menos tres los tipos de seal extracelular que
pueden iniciar estos eventos. En primer lugar, hay sustancias
secretadas por las clulas en s, esto es, una clula produce
un factor de crecimiento junto con el receptor importante
y, en consecuencia, puede controlar su propia proliferacin.
Este fenmeno se denomina emisin de seales autocrina,
y se observa en la proliferacin epitelial en heridas cutneas
y la regeneracin heptica, adems de ser una caracterstica
de algunos tumores. En la segunda forma, las molculas que
estimulan la proliferacin son producidas por clulas vecinas
a la clula blanco o diana. Como se ver, es la respuesta del
tejido conectivo a la reparacin, en la cual, por ejemplo, los
factores de crecimiento producidos por clulas inflamatorias
pueden estimular la proliferacin de clulas endoteliales y
del mesnquima, mecanismo conocido como emisin de
seales paracrina. Por ltimo, sustancias producidas en un
sitio distante, como un rgano totalmente independiente,
tambin pueden controlar la proliferacin celular, fenmeno
denominado emisin endocrina de seales (fig. 4-28).
Actualmente se dispone de gran cantidad de informacin sobre numerosos factores de crecimiento que pueden
incluirse en la regeneracin, algunos de los cuales inciden en
una amplia gama de clulas, pero otros son ms especficos.
Muchos influyen no slo en la proliferacin, sino tambin en
la motilidad y la diferenciacin de las clulas. Los factores
de mayor importancia en la regeneracin (sobre todo la de
tejidos epiteliales) son el factor de crecimiento epidrmico
(EGF) y el TGF- relacionado; los factores de crecimiento
del tipo de la insulina (IGF), el llamado factor de crecimiento
de los hepatocitos (HGF) y algunos de los miembros de la

INFLAMACIN
Emisin de seales autocrina

Seal extracelular
Receptor

71

Cabe reconocer que tambin hay seales que inhiben la


proliferacin celular, mecanismo fundamental de regulacin
cuando ya ha tenido lugar la cicatrizacin; por ejemplo, en la
hiperplasia heptica compensadora posterior a la hepatectoma
parcial, la proliferacin no debe salirse de control, sino ser mantenida controlada mediante seales inhibitorias. Se sabe menos
acerca de la inhibicin del crecimiento que de la proliferacin,
aunque parece ser que se regula por mecanismos autocrinos y
paracrinos, mediante factores de crecimiento como el TGF.

Respuesta del tejido conectivo

Sitios blanco en la misma clula


Emisin de seales paracrina

Clula secretoria

Clula blanco adyacente

Emisin de seales endocrina

Vaso sanguneo

Secrecin de hormona hacia


la sangre por la glndula endocrina

Cuando los tejidos se lesionan, se daan las clulas epiteliales


y tambin la matriz circundante, de modo que es necesario
que no slo se restaure la masa epitelial, sino tambin la estructura normal, de ah que en todas las formas de reparacin
se observa cuando menos cierta respuesta del tejido conectivo
aunque, como se mencion, el equilibrio entre regeneracin
y tejido conectivo dependa de varios factores, entre otros, la
gravedad y la duracin de la lesin. La respuesta del tejido
conectivo consta de cuatro procesos principales; el primero
es la formacin de nuevos vasos sanguneos, o angiognesis.
El segundo es la activacin y proliferacin de fibroblastos y
clulas mesenquimatosas relacionadas (miofibroblastos). El
tercero (consecuencia del segundo) es el depsito de protenas de matriz extracelular, en particular colgenos. Por
ltimo, se remodela la matriz, que incluye cambios graduales
de la abundancia relativa de diferentes protenas. Los procesos de angiognesis y proliferacin de fibroblastos llevan
a la aparicin del llamado tejido de granulacin (fig. 4-29),
nombre derivado del aspecto granular de color rojo de la
superficie de las heridas cutneas, pero es un proceso que
ocurre en la cicatrizacin de casi todos los tejidos.

Clulas blanco distantes

Figura 4-28. Comparacin de la emisin de seales autocrinas, paracrinas


y endocrinas.

familia del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF).


En ciertos tejidos, por ejemplo del tubo digestivo, hay otros
pptidos que pueden ser importantes y presentan una estructura singular, son los llamados pptidos trefoil.
El factor de crecimiento epidrmico y el TGF- comparten un receptor comn, el del EGF, con actividad inherente de
tirosina cinasa, y la unin ligando-receptor conduce a la serie
de eventos de transduccin de seal ya mencionados. El factor
de crecimiento epidrmico es muy abundante en las secreciones de los tejidos, como sudor, saliva y orina, mientras que el
TGF- probablemente sea ms importante en la regeneracin
de rganos slidos, como el hgado y los riones. Otro factor
de crecimiento que emite seales por una va similar es el
HGF, nombre errneo por cuanto su efecto de proliferacin
en diversas clulas de diferentes tejidos tiene gran alcance. Su
receptor c-met se expresa en muchas clulas epiteliales, incluidas las de las mamas y los riones. Este factor de crecimiento
no slo controla la proliferacin celular, sino tambin acta
como morfgeno (controla la diferenciacin celular durante el
desarrollo) y controla la motilidad de las clulas, en particular
durante la regeneracin; debido a esta ltima propiedad, el
HGF tambin se ha llamado factor de dispersin.

Figura 4-29. Tejido de granulacin. Ntense las hileras paralelas de


capilares rodeadas de edema y clulas inflamatorias, muchas de las cuales
son neutrfilos.

Angiognesis
El proceso de angiognesis comprende la formacin de nuevos
brotes capilares a partir de los vasos preexistentes segn una
secuencia de eventos que incluye: i) solucin de continuidad
de la membrana basal del vaso preexistente; ii) migracin de

72

LESIN CELULAR, INFLAMACIN Y REPARACIN

clulas endoteliales; iii) proliferacin de clulas endoteliales


detrs de clulas que estn migrando; iv) maduracin de clulas endoteliales con formacin de tubos capilares, y v) reclutamiento de clulas de sostn (pericitos) que rodearn a
las clulas endoteliales. Se supone que la formacin de vasos
nuevos es crucial en la cicatrizacin, pues proporciona oxgeno y nutrientes al tejido lesionado, adems de asegurar el
suministro de los extremos, tanto el humoral como el mediado
por clulas del sistema inmunitario, y prevenir la infeccin
del tejido lesionado. Se ha encontrado que varios factores de
crecimiento estimulan la angiognesis, pero el principal para
la formacin de vasos nuevos en el tejido de granulacin es
un pptido conocido como factor de crecimiento endotelial
vascular) (VEGF). Tambin se cree que las protenas matricelulares, como la tenascina, son importantes para la formacin y
el mantenimiento de los vasos nuevos, y hay tambin factores
del compartimiento extracelular (p. ej., endostatina) que regulan la angiognesis e inhiben la proliferacin endotelial.

4-1

Fibrosis
Uno de los elementos clave en la aparicin del tejido de
granulacin es la migracin, activacin y proliferacin de los
fibroblastos, evento controlado por varios factores de crecimiento, entre otros, PDGF, TGF, IL1, FGF y TNF, liberados a partir de plaquetas, clulas inflamatorias, clulas
epiteliales lesionadas y clulas endoteliales, adems de las
clulas cebadas y los eosinfilos. Se cree que el TGF es el
pptido profibrinognico de mayor importancia. Como ya se
mencion, su funcin principal es la de inhibidor de la proliferacin celular, pero en el tejido de granulacin es activar
a los fibroblastos para que produzcan protenas de la matriz
extracelular. Algunos de los fibroblastos que participan en la
formacin del tejido de granulacin contienen miofibrillas
y expresan la protena actina de msculo liso del citoesqueleto; son los llamados miofibroblastos, que pueden tener
protenas contrctiles y supuestamente participan en la contraccin de las heridas (vase ms adelante).

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL

BIOLOGA CELULAR Y MOLECULAR


DE LA FIBROSIS HEPTICA
La fibrosis del hgado es el resultado final de casi todas
las formas de la enfermedad heptica crnica, incluida la
relacionada con el abuso del consumo de alcohol, la hepatitis viral crnica y las enfermedades metablicas hereditarias, como la hemocromatosis. En el hgado fibrtico,
se incrementan considerablemente casi todas las protenas
de matriz, pero en particular los colgenos intersticiales
tipo I y III, que no slo se encuentran en mayores cantidades, sino que se depositan en sitios anormales de la microanatoma del hgado. Este fenmeno conlleva el remplazo
de tejido parenquimatoso funcional por tejido cicatrizal
y alteracin del flujo sanguneo intraheptico, efecto que
ocupa espacio.

Ahora se sabe que la principal clula implicada en la


fibrosis heptica es una forma especial de clula mesenquimatosa que acta como (mio)fibroblasto facultativo que
ahora se denomina clula estrellada heptica (fig. 4-30);
su nombre anterior era clula de Ito o clula almacenadora
de grasa, y se encuentra en el espacio perisinusoidal de
Disse (rea que separa los hepatocitos del endotelio de los
sinusoides hepticos). Estas clulas semejan pericitos en
otros tejidos, pero tienen propiedades singulares, incluida la
expresin (cuando menos en algunas especies) de protenas
de filamento intermedias, que en circunstancias normales
se observan en clulas musculares o del sistema nervioso
central. En el hgado normal, sus principales funciones son
almacenamiento de vitamina A (constituyen el principal
sitio de almacenamiento de retinoides del organismo) y
regulacin del flujo sanguneo intersinusoidal mediante
contraccin y relajacin como respuesta a mediadores vasoactivos.

Metabolitos de alcohol
Fragmentos de citosol
Citocinas
ROS

Latente

Activada

Figura 4-30. Funcin de las clulas estrelladas hepticas en las lesiones


del hgado. Las clulas estrelladas latentes contienen abundante lpido
citoplsmico (vitamina A). En respuesta a varias citocinas, especies
de oxgeno reactivas (ROS), protenas de hepatocitos muertos y
acetaldehdo, las clulas proliferan, pierden grasa citoplsmica
y empiezan a parecer miofibroblastos. Se observa aumento en
la produccin de protenas de matriz, adems de reduccin de la
actividad de metaloproteinasas que degradan a la matriz. El resultado
neto es la acumulacin de colgeno y otras protenas de la matriz.

CICATRIZACIN DE HERIDAS DE LA PIEL

73

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL, CONTINUACIN. . .

Se piensa que las clulas estrelladas hepticas se encargan de producir protenas de matriz extracelular en el
hgado normal y contribuyen al recambio de bajo nivel
necesario para mantener la integridad estructural de la microcirculacin heptica. Con todo, y en respuesta a casi
todas las formas de lesin heptica, estas clulas se activan
y experimentan una transformacin fenotpica para convertirse en clulas del tipo de los miofibroblastos, de modo
que presentan una actividad mucho mayor en la produccin
de protenas de matriz, en particular colgenos intersticiales; adems, se tornan ms contrctiles y muestran mayor
capacidad de respuesta a mediadores vasoactivos. De esta
forma, son la principal fuerza impulsora de la formacin
de tejido cicatrizal progresiva de la enfermedad heptica
crnica, pero como resultado del aumento de contractilidad, tambin conducen a la reduccin del flujo sanguneo a
travs de los sinusoides hepticos, lo cual contribuye al desarrollo de hipertensin portal (cap. 10). No slo producen
ms colgenos, sino que, en el momento de la activacin,
tambin producen inhibidores hsticos de metaloproteinasas
(TIMP), que inhiben la desintegracin de colgenos y otras
protenas de matriz.
A ltimas fechas se ha despertado el inters por descubrir los eventos moleculares que se relacionan con la activacin de estas clulas, que pueden aislarse con facilidad
de tejidos hepticos y colonizarse en cultivos primarios.
Mediante los estudios en que se ha utilizado dicho mtodo
se ha mostrado que proliferan como respuesta a PDGF y
TGF, adems de que muestran cambios fenotpicos, incluido un aumento en la produccin de colgeno como
respuesta a TGF y TNF. Muchos otros factores de cre-

CICATRIZACIN DE HERIDAS
DE LA PIEL
La forma ms sencilla de cicatrizacin de las heridas es cuando
las incisiones cutneas no infectadas se cierran prontamente
mediante puntos de sutura, que se conoce como cicatrizacin
de primera intencin (o unin primaria). Se caracteriza por
la formacin de cantidades mnimas de tejido de granulacin;
es un proceso rpido que contrasta con la cicatrizacin de
segunda intencin, la de una herida abierta cuyos bordes no
se juntan y en la cual hay prdida de epitelio.
Cuando se hace una incisin en la piel y el tejido subcutneo, la sangre que escapa de los vasos cortados se coagula en
la superficie de la herida y llena la profundidad de sta entre
los bordes (fig. 4-31), la cual en heridas suturadas es estrecha.
La fibrina del cogulo hace las veces de pegamento que junta
las superficies de corte. El cogulo sanguneo deshidratado
sobre la superficie forma una costra que sella la herida. Luego de 24 h se observa una reaccin inflamatoria leve en los
bordes de la herida, con exudacin de lquido y migracin
de polimorfonucleares. El cogulo sanguneo es digerido por
enzimas lisosmicas liberadas por los polimorfonucleares, a
lo cual contribuyen desde el tercer da los macrfagos. Estas

cimiento tambin podran estar implicados, pero desde el


punto de vista equimolar, estos cuatro se consideran los ms
importantes. Aun as, las clulas estrelladas hepticas tambin pueden ser activadas por especies de oxgeno reactivas
y otros compuestos de bajo peso molecular, entre ellos, los
metabolitos del alcohol.
Las cascadas de emisin de seales intracelulares involucradas en el desencadenamiento de los cambios biolgicos
de las clulas estrelladas hepticas activadas son la va de la
protena cinasa activada por mitgeno (MAPK), la va del
inositol lpido, la va de las cinasas Janus y los transductores
de seal, adems de los activadores de transcripcin (JAK/
STAT) y la va mediada por integrina. Algunos de los factores de crecimiento estimulan ms de una va de cascada,
y quiz esto explique porqu son ms activos que otros.
Por ejemplo, el PDGF es ms mitognico que el TGF,
y pruebas recientes sugieren que se debe a que si bien el
TGF emite seales por intermediacin de la protena cinasa regulada por seal extracelular (ERK) y formas de la
va de MAPK de la protena cinasa activada por el estrs,
el PDGF emite seales mediante estas vas y las de lpido
inositol.
El inters por identificar los eventos celulares y de biologa molecular en la fibrosis depende, en gran medida, de
que actualmente no hay terapias especficas para la fibrosis
heptica. Por otra parte, se estn diseando estrategias dirigidas a los inhibidores de las vas de emisin de seales a las
clulas estrelladas hepticas en un intento por impedir que
se activen. Tambin estn en proceso de desarrollo estrategias que no slo reduzcan la produccin de colgeno, sino
que incrementen su resorcin al estimular las metaloproteinasas de matriz. En el captulo 10 se describen los aspectos
fundamentales de las lesiones hepticas y la cirrosis.

clulas fagocitan restos celulares, fibrina y eritrocitos. En el


transcurso de 24 a 48 horas se agrandan las clulas basales de
la epidermis y pierden algo de su adherencia al tejido subyacente; adems, se aplanan las crestas interpapilares. Cerca
del borde de corte, las clulas de la parte ms profunda del
epitelio empiezan a proliferar y se deslizan una sobre otra,
migran hacia fuera, siguiendo la superficie expuesta de la dermis, y se aplanan para formar una hoja en avance continuo.
Mientras el borde de avance de la hoja de epidermis nueva
consta de una capa nica de clulas planas, la parte ms antigua, en la periferia de la herida, se estratifica, de modo que
hay un gradiente de grosor. Si bien las clulas slo migrarn
sobre tejido viable, puede haber algo de crecimiento de clulas hasta los bordes de corte de la dermis, que ms tarde
se resorbe, aunque en ocasiones puede formarse un pequeo
quiste de implantacin, que contiene epitelio.
La dermis y los tejidos subcutneos se reparan por la
formacin de pequeas cantidades de tejido de granulacin.
Ms o menos a partir del tercer da se presenta la angiognesis de los bordes de la herida. Los capilares recin formados
son delicados y carecen de membrana basal, de modo que
permiten el escape de lquido con alto contenido de protena y de ah emigran los neutrfilos. Sin embargo, en unos

74

LESIN CELULAR, INFLAMACIN Y REPARACIN


Cicatrizacin de primera intencin
Fibrina
Dermis

Epidermis

Bordes de la herida unidos


por tapn de fibrina

Recrecimiento de la capa
basal de la epidermis

Lisis de fibrina
y reepitelizacin

Restitucin
de piel intacta

Cicatrizacin de segunda intencin


Fibrina
Dermis

Epidermis

Tejido de granulacin
Defecto grande lleno
con cogulo de fibrina

De la dermis a la fibrina crecen


nuevos vasos sanguneos y
fibroblastos (tejido de granulacin)

Cicatriz fibrosa
Colgeno depositado
por fibroblastos del
tejido de granulacin
para restituir la integridad

La maduracin del colgeno


da lugar a la integridad
estructural y permite que
vuelva a crecer la epidermis

Figura 4-31. Esquema de las etapas de la cicatrizacin de heridas cutneas y comparacin de la intencin primaria y secundaria.

das estas estructuras se diferencian en arteriolas y vnulas.


Los fibroblastos se derivan del tejido conectivo perivascular
y empiezan a proliferar y a moverse hacia la herida; hay
produccin de colgeno y otras protenas de la matriz que
ayudan a unir los bordes de corte cerca del da siete. Hacia
las tres semanas, la cantidad total de colgeno en la herida
alcanza su punto mximo. En esta etapa, la resistencia a la
traccin an es baja, pero aumenta en un lapso de meses
por modificaciones adicionales de las protenas de matriz,
incluso la formacin de enlaces covalentes entre fibrillas
de colgeno. De la segunda semana en adelante se produce
desvascularizacin, proceso por el cual los vasos sanguneos
recin formados y los fibroblastos que proliferaron desaparecen gradualmente. Algunos nervios sensitivos pueden crecer
poco a poco hacia la cicatriz a partir de la cuarta semana, ms
o menos, pero las terminaciones nerviosas especializadas,
como los corpsculos de Vater-Pacini, no vuelven a formarse. El resultado final de la cicatrizacin de primera intencin
generalmente es una cicatriz lineal de color plido, a nivel
con la superficie adyacente. En ocasiones, el componente
de tejido conectivo del proceso de cicatrizacin es excesivo,
con la consiguiente formacin de una cicatriz hipertrfica o
queloide (fig. 4-32).
La cicatrizacin de una herida profunda, en la cual ha
habido prdida de tejido, depende de la formacin de cantidades ms importantes de tejido de granulacin, que empieza a crecer en la base de la herida, hasta llenar el defecto.
La angiognesis y la proliferacin de fibroblastos son ms
abundantes, y la cicatrizacin tarda ms que la de primera
intencin. Al principio se produce hemorragia y exudacin
de fibrina en las superficies de corte, seguidas de migracin
masiva de neutrfilos y despus de macrfagos. Estas clulas
ablandan y eliminan la fibrina y otros residuos. Igual que en

la herida por incisin, las clulas epiteliales de los mrgenes


se agrandan y empiezan a migrar en direccin descendente por las paredes de la herida despus de 24 a 48 horas.

Figura 4-32. Cicatriz queloide despus de perforacin del lbulo de la


oreja. (Cortesa del Dr. Clifford Lawrence.)

CONSOLIDACIN DE FRACTURAS

Combinadas, la migracin y la proliferacin producen una


hoja de clulas que avanza en una serie de proyecciones con
forma de lengua por debajo de cualquier cogulo sanguneo
residual que se encuentre en la superficie de la herida. A
medida que la capa nica de clulas se mueve hacia dentro
y hacia el centro de la herida, se produce la estratificacin
de las clulas cercanas al borde de la herida, y como el rea
denudada es amplia, la vaina epitelial que avanza no llega
a cubrir por completo la herida antes de que el tejido de
granulacin de la base haya empezado a llenar el espacio. Al
cabo de algunos das, los vasos preexistentes del lecho de la
herida producen brotes vasculares que crecen hacia arriba y
forman asas y espirales cerca de la superficie. En estos vasos
nuevos, ms permeables, se producen hemorragias pequeas,
de modo que los neutrfilos migran y refuerzan a los que ya
estn en el exudado de la superficie de la herida y ayudan a
controlar el crecimiento bacteriano. Este tejido de granulacin fibrovascular sigue proliferando y llenando el espacio de
la herida hasta que crece el epitelio en la superficie, cuando disminuyen los cambios inflamatorios exudativos. Tan
pronto como la superficie de la herida queda cubierta, cesa
la migracin de clulas epiteliales, y rpidamente terminan
la proliferacin, estratificacin y queratinizacin, aunque no
se hayan vuelto a formar crestas interpapilares.
Los fibroblastos asumen una orientacin paralela a la superficie de la herida, y hacia el final de la primera semana,
se produce colgeno de manera activa, en cantidades cada
vez ms importantes. Despus se observa desvascularizacin
y remodelado del colgeno, como se describi, y durante
meses la dermis se torna progresivamente menos celular. En
sitios en que la piel tiene movimiento y su fijacin en el tejido subyacente es laxa, la contraccin del rea de superficie
facilita la cicatrizacin de una herida abierta, con escisin.
Este movimiento de los bordes hacia el centro de la herida
es desencadenado por los llamados miofibroblastos, que se
desarrollan a partir de las clulas mesenquimatosas, dentro
del tejido conectivo de la herida. El trmino contractura
se aplica al proceso de reparacin que culmina en la deformacin o limitacin del movimiento de los tejidos debido a
contraccin de la herida en s o por formacin de tejido cicatrizal en los tejidos musculares y blandos ms profundos.
Son varios los factores que suelen modificar el ndice de
la cicatrizacin de una herida; en el cuadro 4-2 se enumeran
los factores que interfieren con la cicatrizacin.

C uadro 4-2. Factores que lentifican o retrasan la cicatrizacin

Locales

Sistmicos

Aporte sanguneo local insufi- Diabetes mellitus; insuficiencia


ciente e infeccin
renal
Movimiento excesivo

Desnutricin

Radiacin ionizante

Deficiencia de vitamina C

CONSOLIDACIN DE FRACTURAS
Los procesos bsicos comprendidos en la consolidacin de
fracturas seas son similares a los observados en la cicatriza-

75

Figura 4-33. Consolidacin de fracturas. Este segmento de costilla fue


extirpado a una mujer de 22 aos de edad que se quejaba de una
tumefaccin dolorosa en la pared torcica, de algunas semanas de
duracin. El diagnstico preoperatorio fue de tumor seo. A) El espcimen
macroscpico muestra una lnea de fractura irregular que afecta a
ambas cortezas y el conducto medular. El callo peristico forma puentes
en la fractura, particularmente notorios en la superficie superior. B) El
examen histolgico muestra que el callo peristico consta de arcadas
de hueso reactivo y una masa de cartlago por arriba de la lnea de
fractura. Tambin hay callo dentro del conducto medular. A esta etapa
relativamente temprana de la consolidacin de la fractura, la brecha sigue
sin ser reparada.

cin de heridas cutneas (fig. 4-33), si bien es raro encontrar


una unin primaria, y por lo general hay una notoria respuesta de tejido conectivo que implica clulas osteognicas. La
continuidad entre los fragmentos seos se establece primero
mediante una masa de trabculas seas y tejido cartilaginoso (callo provisional) nuevos, que lentamente se remodelan
con resorcin, de modo que, en circunstancias favorables, se
logra una unin sea firme; a veces resulta tan eficiente, que
apenas se identifica el sitio de la fractura original.
Para que un hueso se fracture, se requiere bastante fuerza. Los fragmentos generalmente se desplazan y, aparte de
la abundante hemorragia hacia los tejidos adyacentes, puede
haberla entre los extremos. Por otra parte, se producen cambios inflamatorios con exudacin de lquido con alto contenido de protenas a partir del cual se deposita fibrina. Los
neutrfilos son escasos, a menos que haya infeccin, que slo
es frecuente en las fracturas compuestas, cuando un fragmento de hueso lesiona la piel suprayacente; se produce entonces
una invasin de macrfagos que fagocitan el cogulo y los
restos de tejido. La necrosis sea se debe principalmente a
la laceracin de vasos sanguneos en la cavidad de la mdula
sea, la corteza y el periostio. Las lesiones de mdula sea
pueden tener serias consecuencias si vacuolas de grasa inva-

76

LESIN CELULAR, INFLAMACIN Y REPARACIN

den vasos locales lesionados y se produce una embolia grasosa


(pg. 108). Cuando se forman astillas de hueso (fractura
conminuta), algunos de los fragmentos pueden perder su
aporte sanguneo, de modo que se tornan necrticos, y si
son suficientemente pequeos, a la larga son resorbidos por
los osteoclastos. La muerte del hueso se detecta mediante
estudios histolgicos merced a la prdida de osteocitos de
las lagunas seas.
En la formacin del callo provisional intervienen tres
componentes:

o hay infeccin. En ocasiones, no se produce la osificacin,


lo cual conduce a una fractura consolidada inestable (falta
de unin).
Una vez que se produce la unin sea y se ha recuperado
el funcionamiento, el hueso empieza a remodelarse en respuesta a las tensiones mecnicas. El callo excesivo se reabsorbe y el hueso laminar que se forma poco a poco empieza
a remplazar al hueso trabecular depositado apresuradamente;
se elimina el hueso necrtico restante, que se remplaza. La
corteza se vuelve a formar a travs de los segmentos de la
fractura y gradualmente se elimina el callo medular, adems
Reaccin peristica. Las clulas de la capa interna del
de que se restituye la cavidad medular. Todo el proceso pueperiostio proliferan en una zona amplia de la corteza en
de tardar ms o menos un ao, y es ms rpido y completo
cada extremo del hueso fracturado, en torno del cual se
en nios.
forma un manguito de trabculas seas, en ngulo recto
respecto de la corteza, que se fija a la misma; mezclados
con esto podran formarse ndulos de cartlago. Los dos RESUMEN
manguitos de callo, que aumentan de tamao, avanzan
El estrs celular y de los tejidos puede llevar a respuesuno hacia el otro, hasta que se unen y forman un puente
tas de adaptacin que incluyen hipertrofia, hiperplasia,
en la lnea de fractura. Esta venda de callo externo ayuda
atrofia y metaplasia.
a inmovilizar los fragmentos en una fractura inestable
Cuando se excede la capacidad de adaptacin, se proo mal fijada. La cantidad de callo peristico que forma
ducen lesiones celulares que pueden ser reversibles o
puentes vara mucho de un sitio a otro. En las fracturas
irreversibles.
de cpsulas articulares (p. ej., algunas del cuello del fLa muerte celular (lesin irreversible) se produce por
mur) no hay periostio, y la unin se debe casi totalmente
dos mecanismos, necrosis y apoptosis.
al callo interno formado por osteoblastos que yacen en la
El proceso inflamatorio y el de reparacin estn disecavidad medular (vase ms adelante). Por el contrario,
ados para limitar los efectos adversos de la lesin y la
en fracturas de huesos largos como el hmero, se forman
muerte de las clulas, pero de por s pueden contribuir
grandes cantidades de callo externo, con relativamente
a daar los tejidos.
poco callo interno.
La inflamacin aguda es la primera respuesta a casi todas
Reaccin medular. La primera evidencia de cicatrizacin
las formas de lesin tisular; comprende una fase vascular
en la cavidad medular es el avance de capilares de la my una celular en la que son importantes los neutrfilos
dula sea viable hacia la necrtica, seguida de migracin
polimorfonucleares.
de macrfagos y proliferacin de fibroblastos y osteoblasLos procesos inflamatorios agudos suelen ir seguidos de
tos. Estos ltimos producen hueso nuevo en los espacios
resolucin, formacin de absceso, aparicin de inflamade la mdula sea; dicho hueso nuevo se deposita parcin crnica o cicatrizacin con fibrosis, o bien, todos
cialmente en la superficie de trabculas muertas, que al
los anteriores o una combinacin de los mismos.
ser rodeadas por ste pueden permanecer sin absorberse
La inflamacin crnica carece del componente vascular
durante meses, e incluso aos.
de la inflamacin aguda; se caracteriza por un infiltrado
Reaccin cortical. En la corteza viable adyacente a la
de linfocitos y macrfagos. Los procesos de reparacin
fractura se incrementa la resorcin osteoclstica con amestn diseados para restituir la integridad de los tejidos,
pliacin de los canales haversianos, fenmeno seguido
y constan de respuestas tanto regenerativa como de tems adelante de cierta actividad osteoblstica. Se obserjido conectivo.
van cambios similares en la corteza muerta de los extreEl equilibrio entre la regeneracin y la fibrosis vara,
mos seos una vez que se han revascularizado los canales
dependiendo del tejido y la naturaleza de la lesin, as
haversianos desde vasos adyacentes en hueso viable o
como del resultado.
desde vasos peristicos y medulares.
Algunos procesos de reparacin llevan a la restauracin
completa de la integridad de tejido, mientras que en
El callo peristico une los fragmentos del exterior, pero denotros, el tejido funcional es sustituido por tejido cicatritro de la fractura en s, sigue habiendo una brecha, la cual,
zal denso.
al principio, se llena de cogulos de sangre que sern remplazados por tejido de granulacin que contiene cantidades
variables de osteoblastos y fibroblastos. La unin sea de los LECTURAS ADICIONALES
segmentos de la fractura suele producirse mediante uno de
dos procesos. La osificacin directa es desencadenada por Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbin and Cotran Pathologic
Basis of Disease, 7th edn. Philadelphia: Saunders, 2004.
clulas osteognicas del callo medular y peristico; es rpida
y eficaz. Por el contrario, al principio puede tener lugar un Majno G, Joris I. Cell, Tissues and Disease. Principles of General Pathology, 2nd edn. Oxford: Oxford University Press,
proceso de unin fibrosa, en la cual inicialmente se deposita
2004.
colgeno, que slo ms tarde se osifica para convertirse en
tejido seo. Esta forma ms lenta de unin ocurre en caso Solomon L, Warwick DJ, Nayagan S. Apley's Concise System
of Orthopaedics and Fractures, 3rd edn. Hodder Arnold,
de inestabilidad o separacin de los extremos seos; tam2005.
bin es ms frecuente si el aporte sanguneo es inadecuado

CNCER Y TUMORES BENIGNOS

Robin Reid y David J Harrison

5-1

HISTORIA DE CASO

Epidemiologa del cncer


Caractersticas generales de los tumores
Diseminacin de tumores malignos
Enfermedades premalignas
Efectos clnicos de los tumores
Diagnstico anatomopatolgico
de los tumores

78
79
85
90
90
92

Estadificacin y clasificacin

por grados de tumores


Carcinognesis
Resumen
Lecturas adicionales

94
95
99
101

NEOPLASIA
(CNCER Y TUMORES BENIGNOS)
Antecedentes
Un varn de 63 aos de edad acude con el mdico general
con antecedentes de falta de aliento progresivo y tos no
productiva, de tres meses de evolucin. Era electricista,
y haba trabajado en un astillero durante ms de 40 aos.
Admiti haber fumado 25 cigarrillos al da desde los 16
aos de edad.
El examen clnico revel dedos en palillo de tambor, muy manchados de nicotina. Al examinar el trax
se detect disminucin de la entrada de aire en la base
izquierda.

Investigaciones
En la radiografa de trax se observ una masa hiliar del
lado izquierdo y la biopsia bronquial mostr un carcinoma
de clulas escamosas moderadamente diferenciadas (fig.
5-1).
El tratamiento recomendado fue quirrgico y se procedi a la neumonectoma izquierda (fig. 5-2). Mediante
el examen histolgico se confirm el diagnstico derivado
de la biopsia y se observ que los bordes de la reseccin
quirrgica quedaron libres de tejido tumoral. No obstante,
el tumor haba afectado la pleura parietal y las metstasis hacia los ganglios linfticos sospechadas en el examen
macroscpico se confirmaron con el histolgico. El tumor
se clasific como T3 N1 M0.
El paciente se recuper adecuadamente despus de la
intervencin quirrgica, pero en una consulta de control

Figura 5-1. Esta biopsia bronquial muestra islotes de clulas tumorales


grandes cohesivas y con bordes largos de clula a clula; aun as, no
destaca la produccin de queratina.

en la clnica ambulatoria 18 meses ms tarde, se quej


de fatiga e inicio reciente de dolor de espalda. El examen
revel agrandamiento del hgado y una radiografa de la
columna vertebral mostr mltiples reas de destruccin
sea, con colapso del cuerpo de T8. Se administr radioterapia paliativa en la columna vertebral que alivi el
dolor, pero el paciente falleci tres meses ms tarde. En el
examen post mortem se encontraron mltiples metstasis
seas (tumores secundarios) en el hgado y la columna
vertebral.

CNCER Y TUMORES BENIGNOS

HISTORIA DE CASO

78

COMENTARIO
Este paciente falleci de cncer pulmonar, que es el tumor
maligno ms frecuente en el mundo occidental. El caso
trae a colacin varios aspectos, entre otros:

5-1

Qu es un cncer?
Cmo se forman los tumores?
A qu se debi? El tabaquismo y la ocupacin fueron de alguna manera la causa? De ser as, por qu
al paciente se le desarroll el tumor cuando a muchos
otros fumadores consuetudinarios no les sucede?
Cmo aparecen las metstasis y por qu en determinado sitio?

Figura 5-2. Este corte de pulmn izquierdo muestra un tumor grande


de color blanco que llega a la superficie pleural, a la cual se fija la pleura
parietal. Dos ganglios linfticos peribronquiales contienen lo que parece
un tumor de color blanco.

EPIDEMIOLOGA DEL CNCER


Puntos clave
El cncer es predominantemente una enfermedad de
individuos de edad madura y ancianos.
La incidencia variable del cncer en diferentes poblaciones podra ser indicio de las causas subyacentes de
estos tumores.
El ambiente y la gentica son importantes en la determinacin del riesgo de cncer, pero el primero es ms
importante.
El tabaquismo y la dieta son causas predisponentes importantes.

racial y la ocupacin de quienes lo han padecido se puede


saber mucho acerca de los factores de riesgo y los mecanismos patognicos subyacentes. Para llegar a conclusiones
epidemiolgicas significativas acerca de la enfermedad, deben
hacerse diagnsticos precisos y consignarse con exactitud en
las organizaciones dedicadas al registro del cncer; en circunstancias ideales, debe hacerse un adecuado seguimiento
para determinar la mortalidad.

La carga mundial de cncer

La Organizacin Mundial de la Salud publica estadsticas


anuales sobre la mortalidad por cncer para casi todos los
pases, y su subsidiaria, la International Agency for Research on
Cancer, emite un anlisis estadstico regular conocido como
Cancer Incidence in Five Continents. Se estima que cada ao se
La epidemiologa es la rama de la medicina que describe la diagnostican aproximadamente 10 millones de nuevos casos,
prevalencia de una enfermedad; anteriormente se le cono- y la enfermedad explica ms o menos el 12% de las muertes
ca como patologa geogrfica. Mediante el estudio de la en el mundo. Se pronostica que el total anual aumentar a 15
distribucin geogrfica de un tipo de cncer, su prevalencia millones anuales en 2020, a medida que la poblacin crezca y

CARACTERSTICAS GENERALES DE LOS TUMORES

envejezca; el cncer es predominantemente una enfermedad


de personas de edad madura y de ancianos.
Si se combinan todas sus formas, el cncer es la segunda
causa ms frecuente de muerte en los pases desarrollados,
y a ltimas fechas ha rebasado a las enfermedades cardiacas
para convertirse en el principal asesino en algunas sociedades
occidentales; mata aproximadamente al 25% de la poblacin.
Los principales cnceres del humano son los carcinomas (tumores epiteliales malignos); el linfoma (tumores linfoides
malignos) ocupa ms o menos el dcimo lugar y los sarcomas
(tumores malignos del tejido conectivo) son an ms raros.
El cncer ms frecuente en varones es el carcinoma bronquial
(pulmonar), seguido del gstrico, el colorrectal y el prosttico. En el mundo, el carcinoma mamario es el cncer ms
frecuente en mujeres, pero en algunas reas, por ejemplo el
oeste de Escocia, la incidencia del cncer pulmonar en mujeres es superior a la del mamario porque el tabaquismo de esta
poblacin ha sufrido cambios. El carcinoma cervicouterino,
el colorrectal y el endometrial tambin son relativamente
frecuentes.
El riesgo de presentar un cncer depende de muchos
factores, entre otros, edad, sexo, ubicacin geogrfica, raza,
antecedentes ocupacionales, hbitos sociales y clase socioeconmica. A continuacin se describen algunos de ellos.

79

Cambios en los modelos de las enfermedades


y efectos de la migracin
Mediante estudios epidemiolgicos cuidadosos de poblaciones importantes que han migrado en el mundo se ha demostrado que la incidencia de los diferentes tipos de cncer en las
poblaciones inmigrantes se torna con rapidez en la del pas
receptor. Por ejemplo, la incidencia del carcinoma gstrico en
inmigrantes japoneses a la costa oeste de Amrica disminuye,
de la elevada cifra que se observa en Japn, a la incidencia
ms baja de Estados Unidos hacia la segunda generacin de
las familias inmigrantes. Estos datos sugieren que el ambiente
es ms importante que la herencia en la determinacin de las
variaciones geogrficas del riesgo de cncer. Se piensa que los
cofactores ambientales explican ms del 80% de los tumores
en el ser humano.
Dieta

En general, las dietas con alto contenido de frutas y verduras


se relacionan con un menor riesgo de muchas formas importantes de cncer, incluidos tumores de los pulmones, el estmago, las mamas y el colon. Por el contrario, las dietas con
alto contenido de grasas de origen animal muestran enlaces
estadsticos con una mayor incidencia de cncer mamario, de
colon, prosttico, del pncreas y de endometrio. El riesgo de
cncer de colon en una poblacin tiene relacin directa con
Edad
el consumo de carne; por otra parte, una dieta rica en pescaA grandes rasgos, el cncer afecta particularmente a per- do salado se relaciona con una incidencia alta de carcinoma
sonas de edad madura y a ancianas, pero el perfil de edad gstrico y nasofarngeo. El consumo de alcohol se vincula con
de diferentes tipos de tumores depende de la edad; algunos tumores de mama, colon e hgado, adems de hacer sinergia
predominan entre los lactantes (p. ej., neuroblastoma, ne- con el tabaquismo en tumores de las vas aerodigestivas.
froblastoma), los nios (p. ej., leucemia linfoblstica aguda)
Tabaquismo
o los adolescentes (p. ej., osteosarcoma). Por otra parte, la
enfermedad de Hodgkin, una forma de linfoma, tiene un Actualmente se acepta que, en general, fumar cigarrillos es
mximo bimodal que afecta a adultos jvenes y despus a la causa de cuando menos una cuarta parte de las muertes
sujetos de edad madura y ancianos. Los carcinomas, cnceres por cncer, en especial de pulmn, laringe, cavidad bucal
ms frecuentes, tienden a afectar a estos ltimos grupos de y, en menor grado, vas urinarias. Casi todos los efectos se
deben a contacto directo con los carcingenos del humo,
edad; en general, la incidencia aumenta con la edad.
pero stos tambin se absorben y excretan por los riones.
Muchos carcingenos se encuentran en el humo, entre otros,
Variaciones geogrficas
benzopireno y dimetilnitrosamina. Hay una relacin directa
La incidencia del cncer en el mundo presenta notorias va- entre el nmero de cigarrillos fumados y el riesgo de cncer
riaciones geogrficas, muchas de las cuales parecen obedecer pulmonar y, aunque dejar de fumar disminuye este riesgo,
a factores ambientales, como los carcingenos, ms que ge- sus efectos no son totalmente reversibles.
nticos. En el sudeste de Asia y frica, el carcinoma hepatocelular es frecuente por la alta prevalencia de la infeccin CARACTERSTICAS GENERALES
por el virus de la hepatitis B y la exposicin ambiental a DE LOS TUMORES
carcingenos, por ejemplo, las aflatoxinas presentes en cacahuates mohosos. Se sabe que mascar betel y areca, prctica Una neoplasia, literalmente un crecimiento nuevo, se define
frecuente en Asia, es carcingena. El melanoma maligno, clsicamente como una masa de tejido anormal cuyo crecienfermedad, sobre todo, de las personas de piel blanca, es miento no est coordinado con el de los tejidos normales, y lo
muy frecuente en climas asoleados, como el de Queensland, rebasa. Se debe a aberraciones de los mecanismos normales
Australia, donde gran parte de los habitantes es de piel clara, que controlan el nmero de clulas, que son la produccin
con ascendencia en el norte de Europa. La exposicin alta a de clulas por divisin celular y la prdida de clulas por
luz ultravioleta puede causar cncer. El carcinoma gstrico es apoptosis. Casi todos los tumores son monoclonales, esto es,
frecuente en la ex Unin Sovitica, Japn y China, mientras todas las clulas de un tumor parecen haber surgido de una
que su incidencia en los pases occidentales disminuye de clula madre que ha pasado por cambios genticos que desmanera progresiva, quiz por la modificacin de los hbitos pus se transmiten a toda su descendencia. Como las clulas
alimentarios y la declinacin de las infecciones por Helicobac- tumorales carecen de los mecanismos de control normales,
ter pylori. Los carcinomas mamario y colorrectal son mucho los clones se expanden porque proliferan descontroladamenms frecuentes en los pases occidentales que en Asia.
te. Si bien el tumor se deriva de un clon, en algunas de las

80

CNCER Y TUMORES BENIGNOS

descendientes aparecen ms cambios genticos, de tal forma metstasis en etapas tempranas, por ejemplo, el carcinoma
que el tumor puede ser heterogneo, propiedad denominada bronquial de clulas pequeas. Otros son de crecimiento
evolucin clonal.
lento, y si bien son localmente infiltrantes, rara vez dan lugar a metstasis, como el carcinoma de clulas basales (pg.
Clasificacin de los tumores
498) y el condrosarcoma. La magnitud del cncer, definida
como grado del tumor, suele correlacionarse con la superviLos tumores se dividen en dos grupos principales segn su vencia. En la figura 5-3 se muestran las caractersticas de los
comportamiento, benignos y malignos. Los tumores benignos tumores benignos y malignos, cuyas diferencias se resumen
permanecen en su sitio de origen; crecen por expansin y des- en el cuadro 5-1.
plazan a los tejidos normales a menudo formando una cpsula
de tejido fibroso comprimido. Por lo general crecen lentamente, pero pese a su nombre, no siempre son benignos en Histognesis de los tumores
trminos clnicos. En la pgina 91 se describen sus efectos.
Los tumores se subclasifican de acuerdo con la diferenciacin
Los tumores malignos, tambin conocidos como cnceres, que muestran. Esta propiedad generalmente depende del
crecen por infiltracin en los tejidos normales circunvecinos aspecto del tumor en la microscopia ptica, esto es, de su
y tienen la capacidad para propagarse hacia sitios distantes fenotipo. La razn del trmino histognesis, que significa
(metstasis), donde se forman depsitos secundarios, mets- tejido de origen, es que casi todos los tumores se parecen,
tasis. El aspecto histolgico de las metstasis semeja el del en mayor o menor grado, al tejido del que provienen, auntumor primario. Aun cuando los tumores malignos general- que por supuesto se derivan de clulas madre primitivas, de
mente crecen con rapidez, debe admitirse que no todos son modo que el concepto de histognesis no es muy til desde
igualmente malignos, algunos son muy agresivos y emiten el punto de vista cientfico. Ahora est claro que el fenotipo

(C)

(A)

Cpsula

Ndulo expansivo
de clulas tumorales que
comprime clulas
circundantes para formar
una cpsula

Proyecciones infiltrativas
parecidas a pinza de cangrejo
que invaden tejido normal
circunvecino

Figura 5-3. A) Los tumores benignos estn bien circunscritos y el tejido circundante a menudo forma una cpsula de tejido fibroso. B) Las clulas de
los tumores benignos se parecen mucho a las del tejido normal del que surgen. Los ncleos son normales. Como el crecimiento es lento, las mitosis
son poco frecuentes, y siendo normal la divisin, el aspecto de las figuras mitticas es normal. C) Los tumores malignos tienen bordes infiltrativos, tanto
a simple vista como en el examen al microscopio. D) Los ncleos suelen estar crecidos y los nucleolos, activos, indicio de que la clula est activa. A
menudo los ncleos suelen mostrar una coloracin oscura, es decir, son hipercromticos; su tamao y forma varan, son pleomrficos, pues el contenido
de DNA del ncleo suele estar aumentado. Con frecuencia, son muchas las mitosis de forma anormal, indicio de que el proceso de divisin celular
puede ser anormal. En una mitosis tripolar, los cromosomas intentan segregarse en tres clulas hijas.

CARACTERSTICAS GENERALES DE LOS TUMORES

81

C uadro 5-1. Diferencias entre los tumores benignos y los malignos

Benignos

Malignos

Patrn de crecimiento

Expansin, permanecen localizados

Infiltran localmente, se propagan a


sitios distantes (metstasis)

ndice de crecimiento

Ms lento

Ms rpido

Efectos clnicos

Efectos de presin local; secrecin de Presin y destruccin local; secrecin


hormonas
inapropiada de hormonas; metstasis
a distancia

Datos histolgicos

Semejante al tejido de origen

Muchos difieren del tejido de origen


(menos bien diferenciados)

Ncleos

Pequeos, regulares, uniformes

De mayor tamao, pleomrficos

Mitosis

Pocas, normales

Muchas, incluso formas atpicas

Tratamiento

Escisin local

Escisin local y terapia sistmica si hay


metstasis

y la histognesis de un tumor no necesariamente son sinnimos, de modo que el rabdomiosarcoma, tumor maligno
que muestra diferenciacin hacia msculo estriado, puede
surgir en sitios donde en circunstancias normales no se encuentra dicho tejido. Cada vez es ms comn que la forma
histolgica tradicional de definir el fenotipo de un tumor se
complemente mediante biologa molecular, como la reaccin
en cadena de polimerasa y tecnologa de matriz gnica para
determinar los genes expresados por las clulas tumorales.
Es importante entender que algunos tumores muy malignos no muestran una forma definida de diferenciacin y se
conocen como poco diferenciados o anaplsicos.
Tumores epiteliales
Tumores epiteliales benignos

Los tumores benignos pueden surgir tanto del epitelio de Figura 5-4. Papiloma escamoso, laringe. Esta lesin consiste en
cobertura, por ejemplo, los de tipo escamoso, que forman proyecciones digitiformes del epitelio escamoso con acumulaciones
papilomas, como del glandular, por ejemplo, de colon o ti- centrales de tejido conectivo.
roides, y formar adenomas.
Papilomas

Son crecimientos verrugosos en los cuales el epitelio en proliferacin crece hacia arriba, forma pliegues y no invade el
tejido conectivo subyacente. Entre estos pliegues de epitelio
hay centros de tejido fibroso y vasos sanguneos que llevan
nutrientes al epitelio. En general, este ltimo est bien diferenciado y se parece mucho al epitelio normal del cual surge;
ejemplos tpicos son los papilomas escamosos de la piel o
la laringe (fig. 5-4), que generalmente son de origen viral.
Los papilomas pueden surgir en estructuras de conducto,
por ejemplo, los intraductales de la mama, que a menudo
producen una secrecin teida de sangre que escapa por el
pezn.
Adenomas

Son tumores benignos de epitelio glandular, en cuyo caso, las


clulas tumorales forman estructuras glandulares que imitan
la disposicin del tejido normal (fig. 5-5). Las clulas estn Figura 5-5. Adenoma del colon. Hay varias estructuras parecidas a una
bien diferenciadas y a menudo siguen secretando el producto glndula; imitan la estructura de la mucosa normal del colon.

82

CNCER Y TUMORES BENIGNOS

normal de la glndula, de tal forma que las clulas de un adenoma del colon pueden producir mucina, y las del tiroideo,
tiroglobulina. Si las glndulas se distienden por la secrecin,
pueden formar quistes y provocar una lesin multiloculada
denominada cistadenoma, ya sea en un ovario o en el pncreas. En ocasiones, especialmente en el ovario, el epitelio
prolifera en el quiste, a menudo en forma de estructuras
papilares, es decir, crecimientos parecidos a un papiloma
con centros fibrovasculares, en cuyo caso se usa el trmino
cistadenoma papilar.
Los adenomas de vsceras como el colon tienden a crecer
hacia la luz y adoptar una estructura papilar. Algunos son ssiles y crecen hacia pliegues papilares muy engrosados, como el
llamado adenoma velloso, mientras que otros presentan un pednculo de mucosa normal, los adenomas tubulares (fig. 5-6).

en la microscopia electrnica corresponden a desmosomas.


Los carcinomas escamosos suelen originarse de epitelio escamoso preexistente, por ejemplo de la piel o la laringe, pero
algunos, como los de bronquios y la zona de transformacin
cervicouterina, surgen en sitios en que, en circunstancias
normales, hay epitelio glandular, pero donde la metaplasia escamosa va seguida de cambios malignos. Hasta cierto
punto, los carcinomas escamosos semejan epitelio escamoso
normal. Los tumores bien diferenciados muestran etapas
de maduracin que van de clulas basales en proliferacin
a clulas densamente queratinizadas, pasando por clulas
acantticas similares al estrato espinoso. Los tumores poco
diferenciados muestran mucho menos maduracin, a menudo sin produccin de queratina, pero constan de acmulos
de clulas unidas por puentes intercelulares.

Figura 5-6. Adenoma tubular del colon; plipo pedunculado pequeo en


un tallo delgado.

Figura 5-7. Carcinoma escamoso, ejemplo de un tumor bien diferenciado


con islotes irregulares de epitelio escamoso con queratinizacin central.

En casi todos los tumores benignos, los datos citolgicos son muy semejantes a los del tejido normal a partir del
cual surgen, con excepcin de los adenomas del colon, que
generalmente muestran grados variables de atipia citolgica
con una proporcin alta entre ncleo y citoplasma, y mayor
actividad mittica, caractersticas conocidas como displasia.
La importancia de este fenmeno reside en el riesgo de transformacin en carcinoma, secuencia conocida como de adenoma-carcinoma; ya se tienen identificados perfectamente
los datos de la biologa molecular subyacentes (pg. 256). Es
importante percatarse de que el paradigma no significa que
cada tumor nico siga la misma ruta o que necesariamente
albergue anormalidades genticas idnticas.

Adenocarcinomas

Son tumores con diferenciacin glandular que suelen surgir


de epitelio glandular, por ejemplo, dentro del estmago, el
endometrio o el colon, y del tejido glandular metaplsico,
por ejemplo, en el extremo inferior del esfago, en el esfago de Barrett, cuando el reflujo crnico de cido ha dado
lugar a metaplasia. Los adenocarcinomas pueden estar bien
diferenciados y formar estructuras glandulares bien definidas,
conocidas como cinos (fig. 5-8), pero en las formas poco
diferenciadas tal vez slo haya escasas estructuras glandulares
o datos ocasionales de produccin de mucina. En algunos
tumores, tpicamente del estmago, ciertas clulas individuales contienen glbulos intracitoplsmicos de mucina que
empujan el ncleo hacia un lado; las clulas tumorales se
Tumores epiteliales malignos (carcinomas)
conocen como clulas en anillo (fig. 5-9). En otros tumores
Los carcinomas constituyen el tipo ms frecuente de tumor productores de mucina hay una abundante acumulacin exmaligno en el ser humano, se clasifican en varios subtipos, tracelular de mucina que forma grandes lagos en los cuales
dependiendo de la forma de diferenciacin que muestren.
se observan clulas epiteliales dispersas, se conocen como
carcinomas mucinosos o coloides, y se ven en el estmago,
Carcinomas escamosos
el colon y la mama. Algunos adenocarcinomas, como los
Son tumores con diferenciacin escamosa (fig. 5-7) en forma cistadenomas, forman espacios qusticos grandes (cistadede produccin de queratina o de puentes intercelulares, que nocarcinoma) y pueden tener crecimientos papilares en su

CARACTERSTICAS GENERALES DE LOS TUMORES

83

agresiva de cncer pulmonar, pero en ocasiones tambin en


otros sitios, como el cuello uterino y el esfago.
Otras formas de carcinoma son el hepatocelular, el tumor
maligno de los hepatocitos y el carcinoma de clulas basales,
variedad de cncer cutneo que a menudo genera destruccin
local, pero que rara vez desarrolla metstasis.
Tumores de tejido conectivo
Los tejidos conectivos son tejido fibroso, grasa, nervio, msculo,
vasos sanguneos, hueso y cartlago; pueden encontrarse
tumores tanto benignos como malignos con diferenciacin
hacia una de dichas formas. Es probable que todos se deriven
de clulas madre mesenquimatosas primitivas que conservan
la capacidad de diferenciarse en muchas direcciones.
Figura 5-8. Adenocarcinoma. Las clulas tumorales forman una estructura
acinar. Los ncleos contienen nucleolos prominentes.

Tumores de tejido conectivo benignos

La nomenclatura de estos tumores es sencilla, pues el nombre consta de un prefijo que indica el tipo de diferenciacin,
por ejemplo lipo (grasa), condro (cartlago), hemangio (vaso
sanguneo) y el sufijo oma, que denota tumor benigno. Casi
todos son tumores encapsulados de crecimiento lento compuestos del tejido diferenciado correspondiente. La forma
ms frecuente es el leiomioma, tumor benigno que muestra
diferenciacin hacia msculo liso, frecuente en el msculo
uterino (pg. 409). Los lipomas tambin son tumores comunes de los tejidos subcutneos del adulto, tpicamente
en espalda y hombros; constan de una masa encapsulada de
grasa madura. Estos y otros tumores benignos se describen
en los captulos correspondientes de este volumen.
Tumores de tejido conectivo malignos

Figura 5-9. Cncer de clulas en anillo de sello del estmago. Las clulas
tumorales tienen ncleos excntricos, desplazados hacia un lado por un
glbulo central de moco.

interior (cistadenocarcinomas papilares); tpicamente se encuentran en los ovarios.

Se conocen como sarcomas (del griego sark = carne), y son


mucho menos frecuentes que los carcinomas. Casi todos se
presentan en tejidos blandos profundos de las extremidades
y el tronco, aunque algunos aparecen en las vsceras. Hay
muchos tipos, y como en el caso de los tumores benignos, la
nomenclatura indica su forma de diferenciacin, de tal forma
que un leiomiosarcoma es un tumor maligno con diferenciacin hacia msculo liso (fig. 5-10). Los rabdomiosarcomas
muestran diferenciacin hacia msculo esqueltico, y figuran

Carcinoma de clulas transicionales

Se originan del epitelio transicional de las vas urogenitales,


y tambin su aspecto podra variar considerablemente, pues
los carcinomas de clulas transicionales papilares bien diferenciados semejan papilomas y no suelen invadir el estroma
subyacente, pero para propsitos prcticos se consideran
malignos porque el riesgo de recurrencia es alto, a menudo
en una forma ms agresiva. Los carcinomas de clulas transicionales poco diferenciados tienen una estructura ms slida
y suelen invadir planos profundos de la pared de la vejiga
urinaria o el urter.
Carcinoma de clulas pequeas

Es un tumor que muestra diferenciacin neuroendocrina en


forma de grnulos neurosecretorios visibles mediante microscopia electrnica o con inmunocoloracin para protenas de Figura 5-10. Leiomiosarcoma. Tumor formado por clulas alargadas con
membrana de vesculas como la sinaptofisina. Lo usual es ncleo en forma de puro y citoplasma eosinfilo. Hay varias mitosis en
encontrarlo en los bronquios, donde constituye la forma ms este campo.

84

CNCER Y TUMORES BENIGNOS

entre los tumores ms frecuentes de la niez. Los bien diferenciados contienen miofilamentos de miosina y actina tan
bien orientados que se observan estras transversales similares a las que se encuentran en el msculo estriado normal.
En tumores poco diferenciados, el diagnstico depende de
que en el estudio inmunohistoqumico se demuestren las
protenas que se encuentran en el msculo estriado (p. ej.,
desmina, mioglobina) o las implicadas en la diferenciacin
del mismo (p. ej., MyoD 1).
Algunos sarcomas tienden a presentarse en los tejidos
blandos, como el liposarcoma, el leiomiosarcoma y los tumores malignos de la vaina nerviosa perifrica; los sarcomas
de tejidos blandos se analizan en la pgina 363. Algunos,
como el osteosarcoma y el condrosarcoma, se desarrollan
preferentemente en huesos (pg. 345).
Tumores de tejidos hematopoyticos
y linfoides

Figura 5-11. Linfoma de Hodgkin. Hay una clula de Reed-Sternberg


tpica en la parte media del campo; es binucleada y tiene aspecto de ojo
de lechuza debido a los nucleolos eosinoflicos grandes.

Leucemias

Son tumores malignos de clulas hematopoyticas derivadas


de clulas madre de la mdula sea, a partir de la cual tienden a migrar las clulas malignas, al igual que los leucocitos
normales homlogos, hacia la sangre perifrica, de modo
que por lo general el recuento leucoctico es elevado (leucemia: leukos, blanco; hamia, sangre). A menudo se infiltra
ampliamente en otros rganos, como el hgado y el bazo.
La leucemia es, por tanto, una forma de tumor difuso a la
cual no se aplican los conceptos habituales de propagacin
tumoral.
Las leucemias se clasifican en dos amplias categoras, tumores de clulas linfoides y de clulas mieloides, y en cada
caso, las clulas pueden ser primitivas o bastante maduras,
y relacionarse con una evolucin natural rpida o lenta, respectivamente. Los cuatro tipos principales, leucemia linfoblstica aguda, linfoctica crnica, mieloblstica aguda y
mieloctica crnica, adems de las variantes menos comunes,
se describen en la pgina 215.
Linfomas

Son tumores slidos malignos de origen linfoctico, la mayor


parte de los cuales surgen en ganglios linfticos, el bazo, el
timo o la mdula sea. Una proporcin ms pequea, ms o
menos del 30%, se produce en otros rganos, como el tubo
digestivo, el tiroides y el cerebro, generalmente en tejido
linfoide derivado de enfermedades inflamatorias crnicas,
como gastritis por Helicobacter y tiroiditis de Hashimoto.
Los linfomas pueden limitarse al sitio de origen durante algn tiempo o difundirse ampliamente. A grandes rasgos, se
dividen en dos grupos, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin,
con base en las clulas grandes distintivas conocidas como
de Reed-Sternberg (fig. 5-11) del linfoma de Hodgkin. A su
vez, el linfoma no Hodgkin se subdivide en dos grupos principales, derivado de clulas B o de clulas T. En los ltimos
aos se han aplicado a estos tumores tcnicas inmunohistoqumicas y de biologa molecular para determinar la forma
de diferenciacin de las clulas en tipos diferentes respecto
de las clulas linfoides normales; por ejemplo, ahora es obvio
que las clulas de Reed-Sternberg del linfoma de Hodgkin
son de la lnea de clulas B. Los linfomas se analizan en detalle en la pgina 191.

Las leucemias y los linfomas son tumores relacionados, y


en cierta forma se superponen; por ejemplo, la leucemia linfoctica crnica y el linfoma linfoctico bien diferenciado son
en esencia la misma enfermedad, pero una denominacin se
aplica a la enfermedad que afecta sobre todo a la mdula sea
y la sangre perifrica y, el otro, cuando el involucro inicial
son ganglios linfticos crecidos. No se han descrito tumores
benignos verdaderos en ninguno de estos grupos.
Tumores de clulas germinales
Las clulas germinales pueden dar lugar a tumores que por lo
general se encuentran en los testculos o los ovarios, si bien
en ocasiones surgen a partir de nidos de clulas germinales
que se rezagan durante la migracin embrionaria de clulas
germinales a partir de las crestas dorsales posteriores. Por
ello, los tumores de clulas germinales se encuentran generalmente en la lnea media, de la pineal, la base del crneo, el
mediastino y el retroperitoneo a la regin sacrococcgea.
Las clulas germinales normales son totipotenciales,
es decir, dan origen a todos los tejidos del organismo, as
como a la placenta y el saco vitelino, tejidos descritos como
extraembrionarios. Por eso no sorprende que los tumores
de clulas germinales puedan contener tejido diferenciado
de cualquiera de las tres capas del embrin, ectodermo,
mesodermo y endodermo, y de los tejidos extraembrionarios.
Los tumores de este tipo son teratomas, muy frecuentes en
los ovarios (fig. 5-12), donde casi siempre son benignos y,
menos comunes, pero su incidencia va en rpido ascenso, en
los testculos, donde casi siempre son malignos. En tumores
benignos, como los del ovario, los tejidos pueden estar muy
bien diferenciados y semejar piel, tiroides, cerebro o cartlago
normal, al contrario de los malignos, que como es predecible,
contienen tejidos mucho menos diferenciados, pero que curiosamente suelen formar tejidos diferenciados por influencia
de los frmacos quimioteraputicos.
Algunos tumores de clulas germinales constan de clulas
no diferenciadas que semejan clulas germinales primitivas;
en los testculos se conocen como seminomas, y en los ovarios, como disgerminomas.

DISEMINACIN DE LOS TUMORES MALIGNOS

85

DISEMINACIN
DE LOS TUMORES MALIGNOS
Puntos clave
Las formas de propagacin de los tumores son:

Figura 5-12. Teratoma qustico benigno del ovario. Este quiste est
revestido de epitelio escamoso y lleno de material sebceo y pelo.

diseminacin local
diseminacin linftica
sangre (diseminacin hematgena)
diseminacin transcelmica
diseminacin intraepitelial

Los tumores malignos se diseminan de diversas maneras que


se describirn primero en trminos generales; despus se resumirn los mecanismos subyacentes complejos.
Propagacin local

Tumores del neuroectodermo


Muchos tejidos del cuerpo se derivan del neuroectodermo,
como el cerebro, las neuronas y la neurogla de sostn, as
como los nervios perifricos, incluidos los axones y las clulas de Schwann en que se apoyan, y los melanocitos. Los
tumores derivados de estas clulas se describen en detalle en
los captulos correspondientes.
La nomenclatura de los tumores se resume en el cuadro
5-2.

Las clulas malignas tienen la capacidad de introducirse gradualmente entre clulas normales adyacentes e invadir los
tejidos circunvecinos. En el caso de los tumores epiteliales,
el primer paso es que las clulas tumorales rompan la membrana basal, esto es, que avancen de la etapa de neoplasia
intraepitelial a la de tumor invasivo (fig. 5-13), momento
en que puede decirse que se han convertido en malignas.
Las clulas tumorales siguen las vas de menos resistencia y
se infiltran con facilidad a travs del tejido fibroso laxo y del

C uadro 5-2. Nomenclatura de los tumores

Tejido de origen

Benignos

Malignos

Epitelios de cobertura

Papiloma

Carcinoma, tpicamente escamoso

Epitelios glandulares

Adenoma (cistadenoma)

Adenocarcinoma (cistadeno-carcinoma)

Tejido conectivo

Benigno (-oma)

Maligno (-sarcoma)

Liso

Leiomioma

Leiomiosarcoma

Estriado

Epitelial

Msculo
Rabdomioma

Rabdomiosarcoma

Formador de hueso

Osteoma

Osteosarcoma

Cartlago

Condroma

Condrosarcoma

Fibroso

Fibroma

Fibrosarcoma

Vasos sanguneos

(Hem)angioma

Angiosarcoma

Adiposo

Lipoma

Liposarcoma

Linfoide

No hay tumores linfoides benignos reconocidos

Linfoma (de Hodgkin o no Hodgkin)

Hematopoytico

No hay benignos reconocidos

Leucemia

Clulas nerviosas primitivas

Ganglioneuroma

Neuroblastoma, retinoblastoma y otros

Clulas gliales

Ninguno benigno

Glioma (p. ej., astrocitoma)

Melanocitos

Nevos pigmentados (lunares)

Melanoma maligno

Mesotelio

Ninguno

Mesotelioma maligno

Clulas germinales

Teratoma

Teratoma, seminoma

Otros tejidos

86

CNCER Y TUMORES BENIGNOS

Figura 5-13. Carcinoma escamoso invasivo temprano. Pequeos grupos


de clulas tumorales han dado lugar a solucin de continuidad del epitelio
suprayacente e invadido el tejido conectivo subyacente.

Figura 5-15. Diseminacin linftica. Melanoma maligno ampliamente


difundido a travs de los linfticos (delineados en color negro por la
melanina) de la pierna.
Figura 5-14. Invasin local por carcinoma mamario. Las clulas tumorales
se han propagado por las vas de menor resistencia, en este caso, a travs
de tejido adiposo.

adiposo (fig. 5-14). El tejido fibroso denso, como la fascia y


el periostio, tiende a constituir una barrera ms resistente,
pero a la postre llega a ser penetrado.
Diseminacin linftica
Es el principal modo de propagacin de los carcinomas. El
tejido de clulas tumorales penetra con mucha facilidad en las
paredes muy delgadas de los linfticos (fig. 5-15) y se transporta con la linfa hacia el primer ganglio linftico de la cadena, el
ganglio linftico centinela. Ya se ha admitido que si este ganglio
es afectado por un tumor, conviene tomarlo en cuenta para
planear la extensin de la ciruga, por ejemplo, melanoma o
carcinoma mamario. Al principio, las clulas tumorales aparecen en grupos pequeos en el tejido del seno subcapsular (fig.
5-16), pero se extienden por los senos y remplazan gradualmente al ganglio linftico; a continuacin se propagan en direccin proximal a lo largo de la cadena (fig. 5-17), hasta llegar al Figura 5-16. Afectacin temprana de un ganglio linftico por carcinoma
conducto torcico y penetrar la cava superior, a partir de la cual metastsico. Hay un ndulo tumoral de color blanco bajo el seno
puede seguirse difundiendo por el torrente sanguneo.
subcapsular.

DISEMINACIN DE LOS TUMORES MALIGNOS

87

Figura 5-17. Carcinoma mamario con afectacin de ganglios linfticos. El


tumor yace en posicin lateral respecto del pezn. La flecha de mayor
tamao indica el primer ganglio de la cadena; ste, y el marcado por la
siguiente flecha, han sido afectados por carcinoma metastsico. El tercer
ganglio est libre de tumor.

Figura 5-18. Invasin de la vena renal, abierta, por un carcinoma renal


grande, de color amarillo. El tumor puede propagarse a travs de la cava
inferior y llegar al corazn.

Diseminacin sangunea (hematgena)

propagan ampliamente y con facilidad, sobre todo en el caso


de los tumores intraabdominales, en especial el carcinoma
ovrico, que se difunde por todo el abdomen hasta formar una
masa tumoral que involucra asas del intestino. El carcinoma
gstrico suele propagarse de manera similar y afectar la cavidad
peritoneal, a menudo con implantes en los ovarios. Cuando
estas metstasis ovricas son bilaterales en mujeres premenopusicas se conocen como tumores de Krukenberg.

Las clulas tumorales tambin son susceptibles de invadir venas de pared delgada y crecer a lo largo del sistema venoso o
embolizar hacia el torrente sanguneo. El sitio de la metstasis
inicial (rgano de primer paso) depende del drenaje venoso
del sitio del tumor. Casi todos los mbolos tumorales pasan
por el hemicardio derecho y llegan al lecho capilar pulmonar,
donde muchos tumores de origen visceral, por ejemplo del
intestino, producen metstasis hacia el hgado, por la sangre
que circula por la vena porta. Los tumores viscerales tambin Diseminacin intraepitelial
invaden los vasos sanguneos que se comunican con el plexo Es el proceso mediante el cual las clulas tumorales pueden
venoso paravertebral de Batson, complejo sistema de venas infiltrarse entre las clulas de un epitelio normal sin invadir
que carecen de vlvulas. El flujo retrgrado que se produce,
(A)
por ejemplo, cuando aumenta la presin intraabdominal, es
la causa de las metstasis frecuentes hacia la columna vertebral observadas, por ejemplo, en el carcinoma prosttico. Las
embolias tumorales provenientes de los pulmones entran a la
circulacin sistmica y pueden difundirse ampliamente hacia
el cerebro u otro sitio. A diferencia de las venas de pared
delgada, las paredes gruesas de las arterias son resistentes a
Las clulas tumorales
la invasin por tumores.
se propagan dentro
Los sitios de metstasis no slo se explican por las caractedel epitelio de los conductos
rsticas anatmicas del flujo sanguneo. La expresin semilla y
y migran al epitelio suprayacente
tierra se acu durante el siglo xix para describir la tendencia
de algunos cnceres a propagarse hacia sitios especficos, fenmeno que ahora se explica segn qu tejidos portan la matriz
extracelular y las molculas de adherencia celular apropiadas.
En general, los sarcomas se propagan por el torrente sanguneo, y los carcinomas, que para empezar suelen difundirse
por los linfticos, a menudo se propagan por la sangre en
La enfermedad de Paget
Tambin podra haber
empieza como carcinoma
etapas ms tardas. El carcinoma renal muestra una tendencia
un carcinoma invasor
intraductal en la mama
subyacente
particular a invadir la vena renal (fig. 5-18).
Diseminacin transcelmica
Significa propagacin a travs de las cavidades corporales, el
espacio peritoneal, el pleural y el pericrdico, las cuales no Figura 5-19. Enfermedad de Paget del pezn. A) Mecanismo de
proporcionan planos de resistencia, de modo que una vez que aparicin. B) Aspecto resultante parecido a eccema de la piel
las clulas tumorales tienen acceso a los espacios abiertos se suprayacente.

88

CNCER Y TUMORES BENIGNOS

C uadro 5-3.

Tumor

Sangunea

Linftica

Transcelmica

Carcinoma

Frecuente,
tarda

Frecuente,
temprana

Estmago,
ovario

Melanoma

Frecuente,
tarda

Frecuente,
temprana

Rara

Sarcoma

Frecuente,
temprana

Rara

Rara

el estroma subyacente, como en la enfermedad de Paget del


pezn (pg. 430), en la cual las clulas de carcinoma ductal
in situ crecen hacia la piel del mismo (fig. 5-19), dando un
aspecto de eccema. La enfermedad de Paget extramamaria se
observa en la vulva y la regin anorrectal, y puede complicar
tumores malignos de los anexos cutneos.
Los mecanismos de propagacin tumoral (cuadro 5-3)
y el proceso de metstasis (fig. 5-20) son complejos, y no
se deben simplemente a las caractersticas anatmicas del
flujo sanguneo.

Figura 5-19. (Continuacin.)

Paso 1
Propagacin
directa e invasividad

Diseminacin de los tumores

Neoplasia
intraepitelial
Membrana
basal

Menor adherencia entre


una clula y otra
Invasin de la membrana
basal y el estroma

Estroma

Incremento de la motilidad celular


Paso 2
Angiognesis

Vasos sanguneos
nuevos

Debida a factores producidos


por clulas tumorales
Las paredes de los vasos nuevos
son delgadas y son invadidas con
mayor facilidad

Las clulas se mueven en la circulacin

Vena

Paso 3
Invasin
y diseminacin
vasculares
Las clulas abarrotan el lecho
capilar

Lecho capilar

Las clulas escapan


de los capilares
Las clulas invaden tejidos
circundantes
Paso 4
Establecimiento
de una colonia
nueva

Estroma

Las clulas proliferan

Las clulas estimulan


la angiognesis, etc.

Figura 5-20. El proceso de diseminacin


tumoral (metstasis). Este diagrama esboza el
proceso bsico de metstasis transportadas por
la sangre. Se proporciona ms detalle en el
tema de estudio especial 5-1.

DISEMINACIN DE LOS TUMORES MALIGNOS

5-1

89

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL

MECANISMOS DE PROPAGACIN
DE LOS TUMORES
La invasin y las metstasis forman parte de un complejo
proceso de mltiples pasos que comprende interacciones
clula:clula y clula:matriz, en las cuales participan molculas de adherencia celular de varios tipos. Aqu se describe la diseminacin de los carcinomas, pero se aplican
conceptos similares a otros tumores.

Paso 1. Diseminacin directa e invasividad


Reduccin de la adherencia clula:clula
Las clulas epiteliales normales se unen estrechamente por
medio de molculas como la E-cadherina (cadherina epitelial), miembro de una familia de molculas de adherencia
clula a clula dependientes del calcio. Las clulas epiteliales malignas estn unidas menos firmemente debido, en
parte, a una menor expresin de la E-cadherina, lo cual
se correlaciona con la invasividad del tumor, por ejemplo
en el carcinoma mamario. En el carcinoma de colon y los
gliomas, la prdida de N-CAM (molcula de adherencia
celular neural) desempea un papel similar.
Invasin de la membrana basal y del estroma
Al principio, las clulas tumorales deben fijarse a la membrana basal mediante la interaccin entre integrinas y protenas de matriz de superficie celular, como la laminina y la
fibronectina. En las clulas cancerosas se observa una amplia
variedad de alteraciones de la expresin de la integrina. A
continuacin, las clulas tumorales producen enzimas proteolticas, como colagenasa y estromalisina (miembros del grupo
de metaloproteinasas de matriz [MMP]), que contienen zinc,
y que desdoblan a la laminina y la fibronectina, protenas de
matriz, y al colgeno. Estas enzimas proteolticas se someten
a mecanismos de control complejos; son producidas en una
forma inactiva (proenzima), y requieren de activacin. Se
estn desarrollando inhibidores de MMP para uso clnico.
Adems, hay un grupo de antagonistas naturales conocidos
como inhibidores hsticos de las metaloproteinasas (TIMP).
Otras protenas, incluidos los activadores de plasmingeno y
las catepsinas, participan en el desdoblamiento de la matriz.

heridas y la inflamacin crnica. En aos recientes se admiti su importancia en la aparicin de tumores. La formacin
de un abundante aporte sanguneo en torno al tumor es un
paso crucial (denominado conmutacin angiognica) en
la progresin de un tumor localizado pequeo a uno grande
con potencial metastsico. Los mecanismos involucrados
son complejos, y se resumen aqu.
Al principio, el tumor consta de una mrula de clulas
que se nutren de los vasos sanguneos preexistentes. La
distancia a la cual se pueden difundir los nutrientes limita el tamao del tumor. Los vasos sanguneos nuevos se
forman por eventracin de clulas endoteliales de vnulas
poscapilares a la masa tumoral. El estmulo para ello es
el incremento de la produccin de factores angiognicos
por clulas tumorales, en especial, factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF), factores de crecimiento de fibroblastos y angiogenina. En circunstancias normales, la
angiognesis es controlada por el equilibrio entre factores
promotores e inhibidores de la angiognesis, como la angiostatina y la endostatina. Los pasos involucrados en la
angiognesis son:
digestin proteoltica de la membrana basal por activadores del plasmingeno y metaloproteinasas de matriz
migracin de clulas endoteliales, al principio como un
cordn slido
proliferacin de clulas endoteliales
organizacin de los cordones de clulas endoteliales
hacia vasos sanguneos nuevos con luz
Si bien estos mecanismos todava no se conocen a fondo, la
inhibicin de la angiognesis se est investigando como una
nueva forma potencial de terapia anticncer.

Paso 3. Invasin vascular

Las clulas tumorales deben romper la membrana basal y


penetrar entre las clulas endoteliales; las paredes delgadas
y las membranas basales no bien formadas de los vasos sanguneos recin formados son fciles de penetrar. Una vez
que las clulas tumorales estn libres dentro de la luz del
vaso sanguneo, se transportan a la circulacin y se alojan
en un lecho capilar.
En ese sitio las interacciones deben ser ms complejas.
Las clulas tumorales se unen a clulas endoteliales a travs de selectinas y ciertas isoformas de CD44, protena de
unin a cido hialurnico. Ms tarde, las clulas penetran
Motilidad de la clula tumoral
en la membrana basal capilar por medio de mecanismos
La invasin de la membrana basal y el estroma subyacente similares a los antes descritos y de nuevo se necesita la
exige que las clulas tumorales sean mviles, de modo que angiognesis para establecer cualquier metstasis de ms
emiten seudpodos en el frente y se fijan a protenas del estro- de 1 mm.
ma. El movimiento se genera por medio del citoesqueleto de
las molculas de actina con enlaces covalentes, y es estimula- Paso 4. Establecimiento de una nueva colonia
do por una amplia variedad de factores de crecimiento, comImplica la proliferacin celular y el desarrollo del riego sanponentes del estroma y las citocinas, como la autotaxina.
guneo del tumor mediante estimulacin de la angiognesis,
como se describi.
Paso 2. Angiognesis
Ser evidente que el proceso de metstasis no depenEs el proceso mediante el cual se forman nuevos vasos san- de nada ms de factores mecnicos simples. Hace mucho
guneos. Se observa en la embriognesis, la cicatrizacin de que se sabe que algunos sitios son mucho ms propensos

90

CNCER Y TUMORES BENIGNOS

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL, CONTINUACIN. . .

a metstasis de lo que determinara sencillamente su flujo


sanguneo, la participacin del tumor y del sitio receptor se
describe como semilla y tierra. Adems, no todas las clulas de un tumor tienen la misma probabilidad de producir
metstasis; esta capacidad es determinada por la expresin
de una serie de genes cuya funcin normal parece ser el

ENFERMEDADES PREMALIGNAS

control de la migracin celular durante la embriognesis,


la homeostasis hstica normal y la inflamacin y reparacin. Por ltimo, debe hacerse notar que algunas metstasis
suelen mantenerse latentes durante muchos aos antes de
manifestarse. El fenmeno de latencia implica equilibrio
entre la proliferacin celular y la prdida de clulas por
apoptosis, pero tambin la magnitud de la angiognesis.

C uadro 5-4.

Principales sitios de neoplasia intraepitelial

Sitio

Terminologa

Puntos clave

Cuello uterino

CIN (neoplasia intraepitelial cervical)

Tres grupos principales de lesiones pueden considerarse


como premalignas:

Vulva

VIN (neoplasia intraepitelial vulvar)

Vagina

VAIN (neoplasia intraepitelial vaginal)

cambio maligno en tumores benignos


enfermedad maligna o displasia intraepitelial
enfermedad maligna que aparece en inflamacin crnica

Prstata

PIN (neoplasia intraepitelial prosttica)

Piel

Carcinoma in situ

Mama

Carcinoma ductal o lobular in situ

Los sndromes familiares en que se incrementa el riesgo de


enfermedad maligna se describen en la pgina 97.

Tumores benignos que sufren cambios malignos


Son, entre otros, los adenomas del colon que pueden convertirse en adenocarcinomas, relacin que se describe como
la secuencia adenoma:carcinoma, cuya base molecular se
aborda en el captulo 9. Los plipos pueden ser solitarios (o
escasos) en casos espordicos o ms numerosos en sndromes
de susceptibilidad hereditaria. Otros tumores benignos que
pueden experimentar cambios malignos son los neurofibromas (pg. 319).

Enfermedad maligna intraepitelial: carcinoma


in situ y displasia
ste es un concepto clave para entender los carcinomas. En
muchos sitios (cuadro 5-4) es posible identificar una etapa de
neoplasia preinvasora, en la cual las clulas epiteliales muestran las caractersticas citolgicas del cncer pero sin haber
adquirido, todava, la capacidad de invadir tejidos normales
adyacentes. Este proceso, denominado tradicionalmente displasia o carcinoma in situ y, en fecha ms reciente, neoplasia
intraepitelial, puede afectar a epitelios de cualquier tipo,
escamoso, de transicin (p. ej., vejiga urinaria) y glandular
(p. ej., estmago). En los epitelios escamosos la caracterstica
clave es una prdida de la maduracin normal que se presente de la capa basal, donde en circunstancias normales tiene
lugar la proliferacin, a la superficie, donde se encuentran
clulas completamente maduras. La deteccin en esta primera etapa permite el tratamiento antes de la invasin local
y la posibilidad de metstasis; es la base del programa de
deteccin oportuna del cncer cervicouterino (pg. 404); las
clulas anormales de neoplasia intraepitelial cervical (CIN)
se observan en frotis de muestras del cuello uterino.

En la vulva, la vagina, la vejiga urinaria y la piel pueden


observarse cambios similares, aunque hoy da no forman
parte de un programa de deteccin. En otros tejidos, por
ejemplo, el endometrio y la mama, es posible observar una
gama de lesiones proliferativas, desde hiperplasia simple
a enfermedad maligna in situ (carcinoma in situ), pasando
por hiperplasia con atipia citolgica. Igual que la CIN, si se
diagnostican y tratan en la etapa preinvasora, el pronstico
es mucho mejor.
La deteccin oportuna del carcinoma mamario est enfocada en el carcinoma in situ y en carcinomas invasores
pequeos, con la esperanza de que el diagnstico se realice
antes de la metstasis. Los cambios tambin pueden observarse en el epitelio intestinal metaplsico del esfago en el
esfago de Barrett, importante precursor de adenocarcinoma
del esfago (pg. 232).

Enfermedades inflamatorias crnicas


La mayor proliferacin observada en enfermedades inflamatorias y con reparacin parece predisponer a enfermedades
malignas, como la colitis ulcerosa de evolucin prolongada,
en la cual se incrementa el riesgo de cncer de colon, y la
tiroiditis de Hashimoto, que puede dar lugar a linfoma. Los
carcinomas hepatocelulares suelen surgir en hgados afectados por cirrosis (fig. 5-21).

EFECTOS CLNICOS DE LOS TUMORES


No todos los tumores son sintomticos, muchos se encuentran de manera incidental en radiografas o en el examen
post mortem, y todos pasan por una etapa durante la cual son
demasiado pequeos como para causar algn efecto.

EFECTOS CLNICOS DE LOS TUMORES

Figura 5-21. Hgado cirrtico a la izquierda y bazo crecido (por


hipertensin portal) a la derecha. Un gran carcinoma hepatocelular ha
surgido en el hgado cirrtico.

91

Figura 5-22. La necrosis central es una caracterstica de muchos tumores


altamente malignos, como este gran sarcoma de los tejidos blandos.

Tumores benignos
A pesar de su nombre, no siempre son inocuos; como se
mantienen en su sitio de origen, sus efectos se clasifican en
tres grandes categoras:
Una masa palpable, a menudo indolora, pero que en
ocasiones causa molestias.
Los efectos de las sustancias producidas por el tumor.
Las clulas de un tumor benigno estn bien diferenciadas y a menudo conservan las funciones del tejido de
origen, como produccin de hormonas, pero como por
lo general carecen de los mecanismos de autorregulacin
normales, el resultado puede ser una actividad exagerada, en cuyo caso, un adenoma tiroideo, por ejemplo,
puede llevar a hipertiroidismo.
Los efectos en los tejidos adyacentes derivados de la
presin por la expansin del tumor se observan particularmente cuando ste surge en un rea confinada,
por ejemplo, en la cavidad craneal, de tal forma que un
adenoma hipofisario puede causar hipopituitarismo al
comprimir el tejido glandular normal circundante. La
deformacin de la cavidad uterina por un fibroide (leiomioma) a menudo da lugar a prdida de sangre menstrual copiosa, mientras que un tumor benigno podra
bloquear una vscera hueca, por ejemplo, por intususcepcin (pg. 253).

Tumores malignos
Efectos directos
Los tumores malignos pueden formar una masa palpable que
a menudo crece con rapidez y comprime estructuras adyacentes, como nervios, provocando dolor. A pesar de la angiognesis que inducen, los cnceres suelen rebasar la capacidad
de su aporte sanguneo, de modo que se produce necrosis
central (fig. 5-22). La prdida de sangre por hemorragia de
un carcinoma ulcerado puede ser repentina o crnica, en
cuyo caso se observar anemia por deficiencia de hierro. Los
carcinomas suelen causar estrechamiento (estenosis) u obstruccin completa de una vscera hueca (fig. 5-23).

Figura 5-23. Este carcinoma del esfago provoc una estrechez


acentuada que result en disfagia.

Efectos metastsicos
Las metstasis suelen causar efectos de masa similares a los
provocados por tumores primarios, pero como generalmente

92

CNCER Y TUMORES BENIGNOS

C uadro 5-6. Cnceres frecuentes y sus efectos

Figura 5-24. Melanoma metastsico en el hgado. Ntense los numerosos


depsitos tumorales, algunos con pigmentacin oscura y otros de color
ms claro. El hgado estaba muy crecido; muchos aos antes se haba
extirpado un ojo por un melanoma maligno.

C uadro 5-5.

Sitios frecuentes de metstasis y sus efectos

Sitio

Efectos

Pulmn

Hemoptisis, neumona, derrame pleural

Hueso

Dolor, fractura, compresin de la mdula


espinal

Hgado

Hepatomegalia, ictericia, insuficiencia heptica

Cerebro

Crisis convulsivas, apopleja, aumento de la


presin intracraneal

Mdula sea

Anemia, leucopenia, trombocitopenia

son varias (fig. 5-24), las consecuencias tienden a ser ms


graves. En el cuadro 5-5 se resumen los sitios frecuentes de
metstasis y los efectos de sta.

Cncer

Efectos

Pulmn

Tos, hemoptisis, dolor torcico, neumona,


derrame pleural, obstruccin de la cava superior,
metstasis hacia hueso, hgado, cerebro

Mama

Masa, diseminacin temprana en ganglios linfticos, hueso, pulmn, hgado

Colon

Alteraciones de los hbitos de defecacin, obstruccin, anemia; metstasis hacia hgado

Prstata

Sntomas urinarios, metstasis seas

Pncreas

Ictericia obstructiva, dolor de espalda

Rin

Masa, hematuria, metstasis en pulmn y hueso

Esfago

Disfagia, anemia, infiltracin local y metstasis


tempranas

Linfoma

Crecimiento de ganglios linfticos, infeccin,


remplazo de mdula sea

Leucemia

Anemia, infeccin, sangrado (remplazo de mdula sea)

DIAGNSTICO
ANATOMOPATOLGICO
DE LOS TUMORES
Aun cuando los datos clnicos, radiogrficos y bioqumicos
contribuyen al diagnstico de un tumor, el diagnstico diferencial casi siempre depende del examen al microscopio, o
diagnstico histopatolgico; segn el procedimiento utilizado
para obtener la muestra, puede estudiarse toda la lesin, una
muestra grande o pequea, o bien algunas clulas.

Biopsias para evaluacin histopatolgica

Permiten evaluar tanto el aspecto de las clulas tumorales


como su relacin con los tejidos normales, esto es, la estrucGrupo de trastornos heterogneos, derivados, muchos, de la tura del tejido.
liberacin de citocinas, como la interleucina 1 (IL1) y el factor de necrosis tumoral (TNF), por las clulas tumorales. Los Biopsia escisional
pacientes con cncer avanzado suelen presentar emaciacin En este proceso, que por lo general se aplica a tumores rela(caquexia) con prdida de peso, anorexia y fiebre, as como tivamente pequeos, se extirpa toda la lesin y se analiza.
inmunosupresin; anormalidades de la coagulacin, por ejemplo, tromboflebitis migratoria, y trastornos neurolgicos, por Biopsia incisional
ejemplo, neuropata, degeneracin cerebelosa y el sndrome En este proceso, el cirujano expone el tumor y extirpa una
de Eaton-Lambert, que se asemeja a la miastenia grave.
cua de tejido que proporciona un espcimen bastante grande, que se espera sea representativo. Con base en el resultado
Produccin inapropiada de hormona
de la biopsia, sea de inmediato mediante corte congelado o
Muchos tumores producen hormonas que normalmente no un da despus, se instituir la terapia apropiada.
produce el tejido del que surgen, entre otras, hormona antidiurtica (ADH) y hormona adrenocorticotrpica (ACTH), Biopsia con aguja
que suele ser secretada por el carcinoma bronquial de clulas Muchos tumores, incluidos los que se encuentran en planos
pequeas. Muchos tumores, como los carcinomas escamosos, profundos, pueden muestrearse por medio de biopsia con
producen pptido relacionado con la hormona paratiroidea, aguja y control radiogrfico para extraer un fragmento pecuya accin es parecida a la de la parathormona y provoca queo de tejido (figs. 5-25 y 5-26). Mediante esta tcnica se
la hipercalciemia humoral propia del cncer.
obtienen pequeas cantidades de tejido, que puede no ser
En el cuadro 5-6 se resumen los efectos tpicos de cn- representativo de toda la lesin; es decir, existe el potencial
ceres comunes.
de error de muestreo.
Efectos no metastsicos

DIAGNSTICO ANATOMOPATOLGICO DE LOS TUMORES

93

Figura 5-25. Biopsia con aguja de una masa del muslo que muestra un
tumor muy celular. El tejido fue suficiente como para que el estudio de
inmunohistoqumica confirmara el diagnstico de sarcoma de Ewing
(cap. 12).

Estudio citolgico
En aos recientes ha aumentado considerablemente el uso
de la citologa para la obtencin de clulas para su estudio.
Esta tcnica se basa principalmente en la interpretacin del
aspecto de cada clula, aunque tambin puede evaluarse el
grado de cohesin entre las clulas tumorales (una de las
caractersticas de los tumores epiteliales). No es difcil encontrar clulas en los lquidos corporales, por ejemplo del
que se extrae con jeringa y aguja de la cavidad pleural o
peritoneal, en la orina o el esputo. La aspiracin con aguja
fina de tumores slidos ya es sistemtica, y tiene la ventaja
de ser relativamente no traumtica para el paciente, quien
por lo general no requiere anestsico. Es un procedimiento
sencillo para lesiones superficiales, como las masas mamarias,
que controlado con imgenes permite obtener muestras de
lesiones localizadas en planos profundos.

Diagnstico convencional
y otras tcnicas adicionales
Casi siempre, como en el caso de carcinoma mamario, de
colon o pulmonar, el diagnstico se lleva a cabo mediante
cortes teidos con H y E, aplicando los criterios convencionales de enfermedad maligna. Las tcnicas histoqumicas sencillas, por ejemplo para la deteccin de glucgeno,
mucopolisacridos y pigmentos como melanina, ayudan en
algunos casos. El estudio inmunohistoqumico, en el que se
usan anticuerpos contra constituyentes de la clula, facilita
el diagnstico de tumores poco diferenciados (fig. 5-27) y
a menudo permite el diagnstico preciso en muestras pequeas obtenidas con biopsia con aguja. En el cuadro 5-7
se mencionan algunos de los marcadores ms frecuentes. La
inmunocoloracin casi ha sustituido totalmente a la microscopia electrnica al respecto. Recientemente empezaron a
usarse tcnicas de biologa molecular, como la hibridacin
in situ para detectar la expresin de genes, para determinar
el tipo de tumor, pero hasta ahora su utilidad clnica ha sido

Figura 5-26. Esta biopsia con aguja es del tejido paraespinal de una
mujer de 40 aos de edad. El corte teido con H y E (A) muestra un
adenocarcinoma. La indiscutible inmunotincin positiva, para factor de
transcripcin tiroideo 1 en los ncleos (B) y citoqueratina 7 en el
citoplasma (C), indican que probablemente el tumor primario est en el
pulmn.

94

CNCER Y TUMORES BENIGNOS

C uadro 5-8. Marcadores tumorales de uso frecuente

Figura 5-27. El estudio inmunocitoqumico es un poderoso recurso


para determinar la histognesis de tumores poco diferenciados. Aqu,
los ncleos estn fuertemente teidos para myoD1 , marcador de
diferenciacin de msculo estriado; no hay duda del diagnstico de
rabdomiosarcoma.

Marcador

Tumor

-Fetoprotena

Teratoma; carcinoma hepatocelular

Gonadotropina corinica
humana (hCG)

Coriocarcinoma; teratoma

Antgeno prosttico especfico

Carcinoma prosttico

CA125

Carcinoma ovrico

Antgeno carcinoembrionario

Carcinoma, por ejemplo, intestino, pulmn

Calcitonina

Carcinoma medular del


tiroides

Tiroglobulina

Carcinomas folicular y papilar


del tiroides

C uadro 5-7. Marcadores inmunohistoqumicos comunes tiles en el diagnstico de cncer

Marcador

Naturaleza

Tumor

Citoqueratinas

Filamentos intermedios

Carcinomas,* sarcomas raros

Desmina

Filamento intermedio

Tumores de msculo

Protena cida fibrilar glial

Filamento intermedio

Gliomas

CD45

Glucoprotena

Linfomas

Fetoprotena

Antgeno oncofetal

Teratoma; carcinoma hepatocelular

Gonadotropina corinica humana (hCG)

Hormona

Coriocarcinoma; teratoma

Antgeno prosttico especfico

Protena

Carcinoma prosttico

CA125

Glucoprotena

Carcinoma ovrico

Calcitonina

Hormona

Carcinoma medular del tiroides

Tiroglobulina

Hormona

Carcinomas folicular y papilar del tiroides

*En aos recientes se ha hecho prctica comn determinar el perfil de citoqueratina de un carcinoma metastsico en un intento por determinar el sitio de
origen; por ejemplo, el carcinoma de colon tpicamente expresa CK20 y no CK7, mientras que el ovrico es positivo para CK7 y negativo para CK20.

limitada. Se ha demostrado que ciertos tipos de tumor, en ESTADIFICACIN Y CLASIFICACIN


especial los linfomas, las leucemias y los sarcomas, presentan POR GRADOS DE TUMORES
reordenamientos cromosmicos caractersticos detectables
por medio de cariotipificacin, esto es, examen de cromoso- Una vez que se diagnostica el cncer conviene pronosticar
mas, o mediante tcnicas con cido nucleico (cap. 3).
el posible comportamiento de un tumor, tanto para decidir
sobre la terapia apropiada como para estimar la supervivencia
Marcadores tumorales
del paciente. Los dos factores principales son la naturaleza
biolgica del tumor, el grado, y su extensin, el estadio. Para
Estas sustancias producidas en las clulas tumorales son de- ello se han desarrollado sistemas de clasificacin por grados
tectables en la sangre, y permiten el diagnstico y el con- y tipos de tumor. Los principales parmetros son:
trol de avance luego del tratamiento. Muchos son antgenos
actividad mittica
oncofetales, protenas que suelen ser producidas en clulas
pleomorfismo nuclear
fetales, no as en las clulas maduras normales del adulto. En
grado de diferenciacin
el cuadro 5-8 se mencionan algunos ejemplos; se describen
extensin de la necrosis
en detalle en los captulos respectivos.

CARCINOGNESIS

95

CARCINOGNESIS

C uadro 5-9. Estadificacin TNM de carcinoma gstrico

Estadio Descripcin

Causas del cncer

T1

Tumor en mucosa o submucosa

T2

El tumor penetra la muscularis propia

T3

El tumor erosiona a travs de la serosa

T4

El tumor afecta a rganos adyacentes

N0

No hay metstasis ganglionares

N1

Metstasis en 1 a 6 ganglios linfticos regionales

El cncer no es una sola enfermedad, y segn el tipo, las causas


difieren. En ciertos tumores est involucrado un factor principal nico, pero casi todos son multifactoriales. Las claves que
conducen a entender las causas del cncer provienen de varias
fuentes, pero no hay duda de la importancia del ambiente, de
la predisposicin gentica y de la variabilidad interindividual
en el enfrentamiento con lesiones de origen txico.

N2

Metstasis en 7 a 15 ganglios linfticos regionales

Factores ambientales

N3

Metstasis en ms de 15 ganglios linfticos regionales

Carcinognesis qumica

M0

No hay metstasis a distancia

M1

Metstasis a distancia

Muchas son las sustancias qumicas implicadas en el origen


del cncer en seres humanos, en ocasiones sobre la base de
marcadas evidencias epidemiolgicas, por ejemplo, el cncer
pulmonar y el tabaquismo, o el cncer de la vejiga urinaria
en quienes trabajan con anilinas, un colorante, pero tambin
a partir de experimentos en animales. En el cuadro 5-10 se
mencionan algunas sustancias qumicas relacionadas con esta
enfermedad en el ser humano.
Mediante estudios en animales se puso de manifiesto que
las sustancias qumicas actan de manera diferente para causar cncer; algunas lo hacen de manera directa, mientras que
otras requieren de conversin metablica hacia una forma
activa. Muchas son apenas carcingenas, pero su potencial
se incrementa considerablemente cuando se combinan o se
administran de manera secuencial. A partir de estas observaciones ha evolucionado la teora de la carcinognesis en varios
pasos. El inicio conlleva daos del DNA y mutacin de clulas,

El estadio del tumor tambin puede ser evaluado de diversas


maneras. El sistema TNM, creado por la Union Internationale Contre le Cancer (UICC), se aplica a muchos tumores,
en especial el carcinoma. En este sistema de puntuacin, se
asigna un nmero cada vez mayor mientras ms extensa sea
la enfermedad en el sitio primario, T; en los ganglios linfticos de drenaje, N, y en sitios distantes de metstasis, M
(cuadro 5-9). Hay otros sistemas, como el de estadificacin
de Dukes, para carcinoma del colon (pg. 255). El estadio
del tumor se correlaciona con el resultado en casi todos los
tipos de tumor.
2

'PSNBDJO
EF BEVDUP EF %/"
%BP EFM %/"

3FQBSBDJO
EFM %/"

.VUBDJO

1 $PNQVFTUP
HFOPUYJDP

.FUBCPMJTNP GBTF 1
0YJEBDJO
QPS FM DJUPDSPNP Q450

.FUBCPMJTNP GBTF 2
$POKVHBDJO EFM HMVUBUJO
QPS MB (45

&YDSFDJO EF
TVTUBODJB
RVNJDB

5VNPS

/P HFOPUPYJOB

.JUPHOFTJT
*OUFSBDDJO DPO SFDFQUPS

1SPMJGFSBDJO

Figura 5-28. 1) Una genotoxina puede interactuar de manera directa con el DNA o luego de activacin metablica, por ejemplo, por una de las
enzimas del citocromo p450. Se forman aductos de DNA o el filamento de DNA se rompe directamente. 2) La reparacin defectuosa del DNA puede
dar por resultado mutaciones que afectan genes clave, como los que participan en la regulacin del ciclo, en la apoptosis o en la diferenciacin celular,
lo cual conduce a formacin de tumor. 3) Las no genotoxinas no inciden directamente en el DNA, pero dan lugar a proliferacin celular por
regulacin anormal de la actividad del ciclo celular normal. 4) Muchas de las enzimas implicadas son polimrficas, es decir, hay una variacin de
secuencia en el gen que puede reflejar cambios de expresin, inducibilidad del gen o de la funcin. En cada etapa del metabolismo hay variantes
entre individuos respecto en cuanto a niveles de exposicin y a la actividad metablica determinada tanto por el genotipo del individuo como por la
magnitud de la expresin y funcin de las enzimas. GST = glutatin S-transferasa.

96

CNCER Y TUMORES BENIGNOS

C uadro 5-10. Algunas sustancias qumicas relacionadas con cncer en


seres humanos

Sustancia qumica

Ocurre en

Tumor

Agentes alquilantes Quimioterapia

Leucemia

Asbesto

Aislamiento

Mesotelioma

Benceno

Solventes

Leucemia

Nquel

Minera

Cncer pulmonar

Nitrosamina

Dieta

Carcinoma gstrico

Hidrocarburos
policclicos

Combustin incom- Carcinoma pulmopleta de material


nar, vesical
orgnico

Radn

Minera

Cncer pulmonar

Cloruro de vinilo

Monmero de PVC

Angiosarcoma del
hgado

seguidos de promocin, en la cual se produce la expansin


clonal de la clula anormal que, en ltima instancia, da lugar
al cncer. Si bien es til desde una perspectiva conceptual,
no hay duda de que este modelo es exageradamente sencillo.
Algunas sustancias qumicas parecen ser iniciadoras y promotoras, los llamados carcingenos completos, pero no todas
daan el DNA. Una complicacin adicional es la extrapolacin
de experimentos en animales al ser humano, por varias razones. En primer lugar, los seres humanos y los roedores tienen
vas metablicas notoriamente distintas en algunos aspectos,
de modo que pueden afrontar un carcingeno potencial de
manera muy diferente. En segundo lugar, la capacidad de las
clulas humanas para reparar los daos suele diferir. En tercer
lugar, los experimentos en animales tienden a depender de
una exposicin constante, relativamente alta, a uno o varios
agentes, mientras en el contexto humano la exposicin a carcingenos potenciales es intermitente, a menudo en dosis bajas
y en mezclas complejas, ms que como agentes nicos.
As pues, tal vez sea ms conveniente pensar en los carcingenos como genotxicos, es decir, que daan el DNA, o
no genotxicos, concepto que se ilustra y explica en la figura
5-28. Es crucial poder reconocer e identificar los carcingenos
y usar esa informacin para planear en consecuencia: pueden
encontrarse en el ambiente como contaminantes, o bien producirse como derivados de la preparacin de alimentos, como un
subproducto de la industria o como sustancia teraputica.
Radiacin

Hay muchas pruebas de que la radiacin ionizante puede


inducir cncer. Por ejemplo, el observado en los primeros radilogos, que usaban las manos para calibrar el equipo. Muchos de los sobrevivientes de las bombas atmicas lanzadas
sobre Hiroshima y Nagasaki en 1945 ms tarde sucumbieron
a tumores, en especial carcinomas y leucemias. Despus de
la explosin nuclear en Chernobyl, en 1986, aument la
incidencia del cncer, en especial del tiroides. La radiacin
teraputica, principalmente para el tratamiento del cncer,
varios aos despus puede dar lugar a la aparicin de segundos tumores, tanto carcinomas como sarcomas.
La radiacin ionizante acta por dao al DNA; se observa desdoblamiento tanto de filamentos nicos como dobles.

Las roturas de un filamento nico de DNA se reparan, pero


especialmente en clulas de crecimiento rpido, la reparacin
puede resultar inexacta y provocar mutaciones de base nica,
a diferencia de los daos sufridos por el doble filamento,
que llevan a rupturas de cromosomas, cuya reparacin suele
conllevar reordenamientos cromosmicos importantes, como
translocaciones y deleciones.
La radiacin ultravioleta est muy ligada con los tumores cutneos, en especial el melanoma maligno, que en el 90% de los
casos puede atribuirse a exposicin. Dado que la luz ultravioleta
es de energa baja, no penetra profundamente y sus efectos se
confinan a la piel. Por otra parte, estos rayos inducen la formacin de dmeros de pirimidina, que lleva a la sustitucin de pares
de base durante la replicacin. Las anormalidades de los sistemas
de reparacin del DNA, por ejemplo, el xeroderma pigmentoso,
incrementan en gran medida el riesgo de cncer de piel.
Virus y cnceres

Hace ya 90 aos, desde la investigacin pionera de Peyton,


quien demostr que los filtrados libres de clulas podan transmitir leucemia y sarcomas en animales de experimentacin,
que se acepta que hay cncer provocado por virus de diferentes
maneras. Algunos virus tumorales RNA (retrovirus) contienen
genes oncogenes virales que causan directamente la transformacin de clulas en enfermedades malignas. El genoma
RNA viral se copia en el DNA por medio de la enzima transcriptasa inversa y despus se inserta en el genoma del husped,
de tal forma que los genes virales influyen en la expresin de los
genes de clulas adyacentes. Otros, por ejemplo, el virus de la
hepatitis C, actan de manera indirecta daando el tejido, con
el consiguiente incremento de la proliferacin y del riesgo de
mutaciones. En el cuadro 5-11 se enumeran los principales virus
supuestamente relacionados con cnceres del ser humano.
C uadro 5-11. Virus implicados en cnceres de seres humanos

Virus

Tumor en seres humanos

Virus del papiloma, en especial


tipos 16 y 18

Carcinoma cervicouterino
Carcinoma anal y del pene

Virus de Epstein-Barr

Carcinoma nasofarngeo
Linfoma de Burkitt
Linfoma de Hodgkin

Virus de hepatitis B y C

Carcinoma hepatocelular

Virus linfotrpico humano de


clulas T tipo 1

Leucemia de clulas T

Herpesvirus 8

Sarcoma de Kaposi

La va final comn de muchos de estos factores precipitantes es la mutacin del DNA, si bien con otros factores, como
las infecciones crnicas o la estimulacin hormonal, aumenta
el recambio celular y, por consiguiente, la probabilidad de mutaciones. La inmunosupresin se relaciona sobre todo con el
incremento de los linfomas, complicacin frecuente del sida.
Factores genticos
Sin duda hay individuos con predisposicin gentica importante a diversos tumores, entre otros, los frecuentes cnceres

CARCINOGNESIS

de mama, pulmn y colon. Son tres las grandes categoras


del cncer familiar.

(A)
Retinoblastoma espordico

Sndromes de cncer familiar

En este grupo de trastornos el riesgo de cncer aumenta debido a la transmisin de un gen nico que parece actuar de
manera autosmica dominante, aun cuando de hecho ambas
copias del gen deben estar inactivas antes de que aparezca
un tumor.
La poliposis adenomatosa familiar del colon se caracteriza por el crecimiento de muchos adenomas en el colon
(fig. 5-29) y la aparicin, casi inevitable, de carcinoma en la
edad madura. Ya ha sido identificado el gen causal (APC),
y se ha definido que funciona como inhibidor de molculas
de transduccin de seal promotora del crecimiento. La protena APC normal se une a la catenina y fomenta su destruccin proteoltica, de modo que las mutaciones de APC
tienden a incrementar la concentracin de catenina , que
es importante en la carcinognesis.

97

Primer
golpe
13q 14
Normal
Homocigoto
Clula
retiniana
normal

Probabilidad
baja del
evento

Segundo
golpe

Tumor

Heterocigoto Probabilidad
alta de
segundo
golpe

Ambos alelos
afectados
Prdida de
heterocigosidad

En el retinoblastoma espordico, las clulas de la retina son homocigotas


en el locus Rb, esto es, ambos genes son normales. La probabilidad de
que cualquiera de los 10 8 retinoblastos presente una mutacin en uno
de los genes Rb es baja. Una vez que un gen ha mutado, la inestabilidad
gentica aumenta la probabilidad de un segundo evento, resultando
en prdida de la heterocigosidad y formacin de tumor.

(B)
Retinoblastoma familiar
Slo se requiere
un golpe

Tumor

Probabilidad alta
Todas las clulas retinianas
son heterocigotas

Ambos alelos
afectados

Por tanto, el retinoblastoma familiar es frecuente (esto es, alto grado


de penetrancia) y, a menudo, multifocal y bilateral.

Figura 5-29. Poliposis adenomatosa familiar del colon. Este paciente fue
sometido a una colectoma total a los 25 aos de edad. Hay innumerables
plipos en el colon, pero afortunadamente no se detectaron carcinomas
invasivos. La madre del paciente fue menos afortunada y muri a los 43
aos de edad por carcinoma metastsico del colon.

En el sndrome de Li-Fraumeni, se observa en la familia


una mayor propensin a la aparicin prematura de diversos
tipos de tumores; por ejemplo, de carcinoma mamario y de
sarcoma en la niez, tpicamente en madre e hijo, por la
mutacin del gen p53. El retinoblastoma familiar se caracteriza por la aparicin casi inevitable, generalmente bilateral,
del retinoblastoma, un raro tumor retiniano, porque se ha
heredado una copia anormal del gen del retinoblastoma (Rb)
(fig. 5-30; vase tambin la pg. 99).
Cnceres familiares

En algunas familias se incrementa notoriamente la incidencia de un cncer frecuente, por ejemplo, de mama, colon u
ovario. En algunos casos se llega a descubrir el gen causal,
por ejemplo, BRCA1 y BRCA2, relacionado con carcinoma
mamario familiar.

Figura 5-30. Herencia de retinoblastoma. El gen que codifica para el


retinoblastoma reside en el brazo largo del cromosoma 13. A) La forma
espordica del retinoblastoma se observa en individuos con dos genes Rb
normales. Para que aparezca un tumor, deben haberse perdido ambos
alelos, por tanto, el riesgo es muy pequeo y el tumor, que es unilateral,
a menudo se presenta en nios de mayor edad. B) Por el contrario, en
pacientes con retinoblastoma familiar, un alelo Rb ha mutado en la lnea
germinal y, por ende, en todas las clulas del cuerpo. Se requiere slo de
una mutacin en el gen Rb normal restante para que aparezca un tumor,
de modo que sucede casi invariablemente; la mayora de los pacientes
presenta tumores bilaterales a edad temprana, as como otros tumores en
etapas ms avanzadas de la vida.

Trastornos autosmicos recesivos por defectos


de la reparacin del DNA

En la ataxia-telangiectasia, enfermedad autosmica recesiva,


aumenta el riesgo de linfoma o leucemia por la fragilidad excesiva de los cromosomas, sea de manera espontnea o a consecuencia de radiaciones. Se cree que el gen causal (AT) funciona
como detector de daos del DNA y que activa al gen p53, que
hace que la clula entre en G 0 hasta que termina la reparacin
del DNA. En su ausencia, la clula mutada sigue proliferando,
incrementando la probabilidad de enfermedad maligna.
El cncer de colon hereditario sin poliposis es otro trastorno derivado de alteraciones de la reparacin del DNA. Los
genes importantes se conocen como genes reparadores de
desajustes, cuya funcin es detectar mutaciones puntuales en
que los nucletidos de filamentos de DNA complementarios
no coinciden (esto es, normalmente A:T, C:G) y eliminan

98

CNCER Y TUMORES BENIGNOS

la base anormal. Las fallas de estos genes de reparacin de


desajustes pueden detectarse mediante la acumulacin de microsatlites variables, secuencias cortas que en circunstancias
normales son idnticas en cualquier individuo; la inestabilidad
de los microsatlites es indicio de reparacin de desajustes.
El xeroderma pigmentoso se debe a la prdida de los genes
comprendidos en la escisin de los llamados dmeros de pirimidina por daos derivados de la luz ultravioleta; conlleva
un riesgo muy alto de cncer cutneo.

Oncogenes

transcripcin de estas copias adicionales del gen incrementa


la produccin de la oncoprotena. Por ejemplo, el gen N-myc
del cromosoma 2 est muy amplificado en muchos casos de
neuroblastoma, un raro tumor de neuronas primitivas propio
de la niez. Las copias adicionales pueden estar localizadas
en el cromosoma correcto, donde se reconocen como una
regin con coloracin homognea, o como muchas estructuras extracromosmicas conocidas como dobles minutos.
La consecuencia en uno u otro caso es que aumenta la sntesis de la protena myc, factor de transcripcin para genes
implicados en la proliferacin celular.
Las translocaciones entre cromosomas tambin pueden dar
lugar a la expresin excesiva de oncoprotenas por dos mecanismos principales. En algunos linfomas, por ejemplo el de Burkitt
y en el de clulas del manto, una oncoprotena (c-myc y ciclina
D1, respectivamente) es trasladada de tal forma que quedar
bajo las secuencias de control de la cadena pesada de inmunoglobulina, expresada de manera constitutiva en linfocitos B
activos, por lo tanto, la oncoprotena est permanentemente
activada. El segundo mecanismo, observado generalmente en
sarcomas (pg. 366), resulta en la fusin de dos genes y la
produccin de una nueva molcula hbrida con mayor actividad de transcripcin. En el cuadro 5-12 se mencionan varias
translocaciones bien conocidas y los tumores resultantes.

En las secciones anteriores se seal que las mutaciones del


DNA son fundamentales para la formacin de tumores. El
tema de los oncogenes y de los genes supresores de tumores
puede ser difcil y desorientador; en pocas palabras, el cncer
se debe a la proliferacin excesiva e incontrolada de clulas
o bien, a que no se eliminan suficientes, esto es, se debe a
defectos de los mecanismos normales de control de las poblaciones de clulas (cap. 2). Los genes normales que se activan
cuando se necesita dividirlas y cuya expresin fomenta dicho
proceso, se conocen como protooncogenes celulares; si se
activan de manera inapropiada, la clula no se dividir en
el momento oportuno y se producir una variedad anormal
llamada oncogn, que produce una oncoprotena. Slo una
de las dos copias de la clula tiene que estar afectada, pues
el oncogn es dominante. Los numerosos protooncogenes se Cuadro 5-12. Algunos tumores relacionados con translocacin cromosmica especfica
dividen cuando menos en cuatro categoras principales:
Genes que producen factores de crecimiento, por ejemplo, el gen sis que codifica para PDGF.
Genes que producen receptores del factor de crecimiento, por ejemplo el gen erbB1 que codifica para un receptor con actividad de tirosina cinasa para el factor de crecimiento epidrmico. Podra ser que el gen se expresara
exageradamente o que hubiera mutado, de modo que
la conformacin del receptor se altera y no requiere de
la unin de su factor de crecimiento para activarse, la
clula est activada de manera permanente.
Genes que codifican para transductores de seal, esto
es, protenas que transmiten al ncleo la seal de crecimiento. Las mutaciones pueden hacer que la seal se
mantenga permanentemente activada. El grupo ras de
genes codifican para protenas de unin a GTP.
Genes que activan a otros para fomentar el crecimiento
(activadores de la transcripcin), por ejemplo, fos y myc.
Activacin de los oncogenes
Los oncogenes pueden activarse de diversas maneras; las
mutaciones puntuales pueden modificar la estructura de la
oncoprotena, de modo que se mantendr permanentemente
activa. El gen ras codifica para una protena de transduccin
de seal relacionada con la membrana celular, que existe en
dos formas, una inactiva unida a GDP y una activa unida a
GTP. En circunstancias normales, la actividad de GTPasa
desdobla el GTP en GDP, de modo que la activacin de ras
dura poco. Las mutaciones de ras conducen a una menor
actividad de GTPasa, de tal forma que se mantiene unida al
GTP y, por ende, trabada en su forma activa.
La amplificacin de los genes es un proceso por el cual se
forman mltiples copias de un oncogn por reduplicacin. La

Tumor

Translocacin

Genes implicados

Linfoma de Burkitt

t(8;14)(q24;q32)

c-myc; cadena pesada de Ig

Leucemia mieloide
crnica

t(9;22)(q34;q11)

Abl; bcr

Sarcoma de Ewing

t(11;22)(q24;q12)

Fli-1; EWS

Linfoma folicular

t(8;14)(q24;q32)

Cadena pesada de
Ig; bcl-2

Linfoma de clulas
del manto

t(11;14)(q13;q32)

ciclina D1; cadena


pesada de Ig

Rabdomiosarcoma
alveolar

t(2;13)(q35;q14)

PAX-3; FKHR

Sarcoma sinovial

t(X;18)(q11;q11)

SSX; SYT

Genes supresores de tumores


Son genes cuyos productos, en circunstancias normales, suspenden el crecimiento de una clula, promueven su diferenciacin hacia una etapa final terminal o que desencadenan
sitios de control que hacen que el ciclo celular se suspenda en
caso de resultar daado el DNA, de tal forma que los genes
supresores de tumores suspenden el ciclo celular o reparan el
DNA, de ah que tambin haya problemas si faltan, esto es,
cuando se ha perdido su funcin protectora normal, lo cual
puede ocurrir por mutaciones que producen desactivacin o
delecin, incluso cuando forman un complejo con protenas
virales que produce su desactivacin. Resulta que para perder
su funcin supresora tumoral tal vez sea necesario que se
pierdan ambas copias funcionales de un gen.

RESUMEN

Si bien poco frecuentes, los cnceres hereditarios han proporcionado valiosa informacin acerca del papel de los genes
supresores tumorales y de su implicacin en las enfermedades.
Alfred Knudson estudi el retinoblastoma, raro cncer de la
retina que puede ser familiar (aproximadamente en el 40%
de los casos) o espordico (ms o menos el 60% de los casos).
En los casos familiares, el nio afectado generalmente tiene
menos de tres aos de edad y resulta afectado en ambos ojos;
en los casos espordicos, el nio tiende a ser de mayor edad
y la enfermedad, unilateral. El razonamiento de Knudson fue
que si haba un elemento hereditario, quiz sera un mecanismo gentico similar en ambos casos; argument, adems, que
puesto que los casos familiares se presentan a muy temprana
edad y la aparicin de la enfermedad era ms frecuente en
miembros de familias afectados por la enfermedad familiar,
posiblemente el rasgo heredado significaba que estos casos ya
iban a la mitad del camino del cncer. Pasado el tiempo, se
identific el gen RB1 (retinoblastoma 1), que es un supresor
tumoral cuya funcin normal es regular la entrada de clulas
al ciclo celular. Al alterarse la funcin del producto de RB1
las clulas proliferan de manera inapropiada y se presenta el
cncer. En casos de retinoblastoma familiar, el afectado hereda una copia normal de RB1 y una no funcional. En los
retinoblastos (el lector tal vez desee preguntar por qu en esas
clulas en particular) puede ocurrir una mutacin adicional
que conduce a la prdida de la funcin del gen normal y la
consiguiente regulacin inadecuada de la entrada hacia el ciclo
celular; lo mismo sucede en los casos espordicos, hay una
prdida de la funcin, empero, las clulas deben sufrir dos
mutaciones o deleciones en la misma clula para eliminar cada
copia de RB1, lo cual puede suceder, pero es mucho menos
probable que un golpe nico. En consecuencia, en los casos
espordicos, la enfermedad aparece a una edad ms tarda, indicio de que debe haber habido muchas ms oportunidades de
mutacin. Esta teora tambin explica porqu, en general, no
se encuentran tumores mltiples en la forma espordica, pues
la probabilidad de que ms de un retinoblasto reciba mutaciones en ambos genes RB1 es muy baja, mientras en la forma
hereditaria todos los retinoblastos tienen un golpe desde el
principio. Esta es la hiptesis de dos golpes de Knudson.
As pues, se pone de manifiesto que tambin otros cnceres tienen una forma familiar y una espordica, si bien el tipo

99

de rgano, la edad de inicio, la penetracin de la enfermedad


y el modelo de herencia no estn tan bien definidos. Con
todo, estas enfermedades muestran indicios de que se ha
adquirido un rasgo hereditario, un gen supresor de tumores
disfuncional. En el cuadro 5-13 se listan varios genes supresores de tumores importantes.

Apoptosis y cncer
Los oncogenes y los genes supresores de tumores son importantes porque al controlar la proliferacin, regulan el nmero
de clulas, que tambin depende del ndice de prdida de
las mismas. La apoptosis, o muerte celular programada, tambin es regida por varios genes, que de funcionar de manera
aberrante, se relacionan con el origen de algunos cnceres.
En los linfomas de clulas B foliculares, una translocacin
t(14;18)(g32;g31) hace que el gen bcl-2 quede bajo el control
de las secuencias reguladoras de cadena pesada de inmunoglobulina y se exprese exageradamente, de modo que se
inhibe la apoptosis y las clulas se inmortalizan. Aun cuando
las clulas tumorales crezcan con mucha lentitud, el tumor
aumenta de tamao debido al menor ndice de prdida de
clulas. Se cree que algunos otros genes similares son importantes en otros tumores.

Telomerasas y cncer
Hoy da, gran parte del trabajo experimental est enfocado
a esclarecer la funcin de las telomerasas en el cncer. Los
telmeros son secuencias de DNA repetidas que se encuentran en los extremos de los cromosomas, importantes en la
regulacin del nmero de divisiones celulares de que es capaz
una clula, el llamado lmite de Hayflick (cap. 2). Cada vez
que una clula se divide, el telmero se acorta, hasta que la
clula ya no puede seguir replicndose, fenmeno supuestamente importante en el envejecimiento celular. Esto no se
aplica a las clulas madre, pues stas incluyen un mecanismo
de alargamiento de los telmeros, una enzima llamada telomerasa. En teora, la expresin excesiva de la telomerasa
podra inmortalizar a las clulas tumorales. De hecho, muchos tumores parecen expresar una mayor actividad enzimtica. Esto podra resultar en novedosos mtodos teraputicos
para el cncer, con la creacin de frmacos inhibidores de la
telomerasa. En la actualidad, la funcin de la telomerasa es
interesante, pero todava no ha sido probada.

C uadro 5-13. Genes supresores de tumores

Gen

Tumor

APC

Adenomatosis familiar del colon, cncer


del colon

BRCA-1

Cncer mamario, ovrico

BRCA-2

Cncer mamario

NF-1

Neurofibromatosis tipo 1

p53

Sndrome de Li-Fraumeni, cnceres


espordicos

Rb

Retinoblastoma, osteosarcoma, cnceres


espordicos

WT-1

Tumor de Wilms

RESUMEN
La epidemiologa del cncer, el estudio de la prevalencia de
diferentes tipos de tumor, ha demostrado que es un importante problema de salud en todos los pases, si bien las poblaciones de ancianos de los pases occidentales resultan particularmente afectadas. Esta importancia se refleja en los grandes
presupuestos para atencin de la salud que se invierten en el
cuidado de pacientes cancerosos, en un intento por prevenir
la enfermedad y por difundir los programas de deteccin de
tumores, tanto preinvasivos como invasivos. El manejo clnico
apropiado depende del conocimiento de la clasificacin de
tumores, tanto benignos como malignos, y de su comportamiento biolgico, incluidos sus efectos locales y distantes; por
otra parte, el conocimiento de la forma de propagacin dicta

100

CNCER Y TUMORES BENIGNOS

5-1

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL

MECANISMOS DE REPARACIN
DEL DNA
Los daos del DNA constituyen un riesgo obligatorio de
estar vivo y, as, es importante que haya mecanismos de reparacin, los cuales, en general, son muy eficaces, y slo cuando
fallan se toma conciencia del gran estrs producido por el
ambiente que habita el ser humano. La reparacin del DNA
es semejante, ya sea que se analice una levadura o una persona. La maquinaria de reparacin siempre est enlazada con la
replicacin, de modo que no sorprende que la induccin de
la reparacin se relacione con el cese de la replicacin (ocurre
una menor cantidad de replicaciones de secuencia errnea).
En varios puntos del ciclo celular (cap. 2), conocidos como
sitios de control, la deteccin del dao y la induccin de la
reparacin influyen con particular eficacia en la progresin
del ciclo celular. No es una buena idea conducir a travs de
los sitios de control del ciclo celular!

La reparacin del DNA puede retrasarse porque la replicacin no es inminente. Por ejemplo, un dmero de
pirimidina causado por luz UV puede persistir y actuar
como freno para la replicacin. Si no est afectado un
gen con actividad transcripcional, quiz no importe en
una clula durante algn tiempo. De cualquier modo,
existe el riesgo de que como la replicacin del DNA
puede iniciarse en muchos sitios, tal vez se forme una
brecha en torno al rea daada, con la consiguiente
mutacin por cambio de cuadro. En estas circunstancias, podra ser til la recombinacin con DNA no
daado como plantilla. Muchos genes participan en
este escenario bastante complejo, entre otros BRCA1,
implicado, cuando est defectuoso, en el origen del
cncer mamario y ovrico. En esencia, la reparacin
vuelve a consultar el manual de secuencia original y lo
usa para cortar y pegar de nuevo, bueno, en realidad
fusionar, la secuencia correcta, lo cual evita el paso por
el bloqueo de la replicacin planteado por la intercalacin o el dmero de pirimidina.

Principios de reparacin bsicos

Eliminacin del dao

Las clulas mueren por apoptosis

Una base nica o un tramo de DNA daado se extirpa y


repara.

Bsicamente, es mejor no tener clulas que tener clulas


daadas y con mutaciones potencialmente perjudiciales;
no es nada ms una cuestin de dosis de lesin, tambin
depende de la importancia o la etapa de diferenciacin del
tipo de clula.
Tolerancia del dao

Reparacin por Escisin de Base

Si hay una base daada, la forma ms fcil de reparacin


es sencillamente extirparla y remplazarla por una correcta. Este principio de reparacin con escisin de base es
conservador, esto es, implica un esfuerzo mnimo y no es
propenso a errores.

Se analizarn tres ejemplos para ilustrar, no tanto que estos Reparacin por escisin de nucletido
mecanismos ocurren, ms bien que gran parte de la reparaSi el dao es ms grave, por ejemplo, en un dmero de picin del DNA eucaritico an es especulativa y se basa en
rimidina, la configuracin del DNA se altera, no slo una
la ciencia mucho ms slida de la levadura:
base nica. Tambin es pertinente la idea bsica de la esciLas neuronas del cerebro son susceptibles de daos; sin de base, pero los procesos de reconocimiento, escisin
no se reparan con facilidad y no pueden replicarse. Se y remplazo son ms complejos, pues en vez de escindirse
adaptan a vivir con los daos.
una base nica, la escisin ser de una hebra de nucletidos
En los hepatocitos podra presentarse un mecanismo del filamento, y las enzimas DNA polimerasas replicarn la
alternativo. Estas clulas son constantemente atacadas brecha con el otro filamento como plantilla. Los defectos de
por radicales libres generados por la respiracin y el la reparacin por escisin de nucletido producen efectos
metabolismo de xenobiticos. Conforme las clulas graves, por ejemplo, en el xeroderma pigmentoso la piel no
hepticas envejecen y sufren daos, desarrollan po- puede reparar los daos inducidos por luz UV y es alta la
liploida. Este proceso, no bien conocido, da lugar a incidencia de mutacin y cncer cutneo.
clulas que en lugar de tener un contenido diploide de
DNA se tornan poliploides, es decir, duplican, cua- Reparacin de desajuste
druplican, y ms, su contenido de DNA celular, de tal Piense en el programa de revisin ortogrfica de su comforma que en vez de dos copias de genes, tienen 4, 8, putadora, que en general es til, pero si el tema es espe16 o ms. El razonamiento es que la clula poliploide cializado, el corrector suele ser menos til porque tender
tiene ms copias de cada gen y aun as puede producir a introducir sugerencias posiblemente errneas porque el
protenas, incluso si ocurren muchas mutaciones desac- diccionario disponible para el software es limitado. Algo
tivadoras del gen. Se trata de un argumento persuasivo parecido sucede cuando se replica el DNA, se revisa para
si se considera a la clula heptica como una fbrica de detectar errores de ortografa, pero el nico punto de comprotenas donde la salida de la lnea de produccin es paracin disponible es el filamento original a partir del cual
la principal fuerza impulsora, pero prcticamente sin empez la replicacin. El mecanismo de reparacin busca
una base de evidencia que la apoye.
desajustes y corrige los que encuentra o elimina completa-

Lecturas adicionales

101

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL, CONTINUACIN. . .

mente la clula. Algunas reas de DNA son ms propensas


a errores que otras, por ejemplo, las regiones que tienen
mltiples secuencias cortas de repeticin, de modo que es
ms probable que los defectos de la reparacin de desajuste
estn en dichas regiones. Los defectos de la reparacin de
desajuste estn involucrados en la susceptibilidad a diversos
cnceres, en particular el cncer de colon.

ms sencilla es detectar el dao y despus ligarlo con una


enzima DNA ligasa. Claro que suena sencillo, pero ese simple mecanismo debe incluir reconocimiento, especificidad,
diferenciacin de la rotura del filamento normal (p. ej.,
desenrollado del DNA durante la replicacin) y actividad
cataltica para fortalecer realmente los extremos.

Conclusin

Conviene subrayar que prevenir es mejor que corregir, pero


gran parte de los daos que sufre el DNA son una constante
Reversin del dao
de estar vivo. Los defectos hereditarios o adquiridos de la
sta puede imaginarse como un procedimiento cosmtico reparacin del DNA son importantes en el origen del cncer
para alisar los abultamientos o las brechas del DNA daa- porque permiten su avance y porque posiblemente inducen
do. Si al DNA se le rompe su nico filamento, la opcin la resistencia de las clulas cancerosas a la terapia.

un mtodo racional para estadificarlos. Es importante que


todos los mdicos dedicados a la atencin de pacientes con
cncer tengan cierto conocimiento de los procesos implicados
en el diagnstico de laboratorio de los tumores, las ventajas
y las limitaciones de las tcnicas existentes y de las tcnicas
inmunolgicas y moleculares ms recientes, as como de la necesidad de cooperacin clinicopatolgica estrecha, sin olvidar
el tema del manejo multidisciplinario del cncer.
El conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes en que se basa la aparicin de tumores (carcinognesis) y la propagacin de clulas malignas ha aumentado
mucho en los ltimos aos. Adems de su inters cientfico,
ofrece estrategias alternativas para la prevencin del cncer,
incluidas pruebas genticas para las familias de pacientes

afectados, y ha llevado a la creacin de nuevos tratamientos, algunas ya de uso clnico, y muchas otras en proceso de
desarrollo y evaluacin.

LECTURAS ADICIONALES
Fletcher CDM. Diagnostic Histopathology of Tumours, 3rd
edn. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2007.
Hall PA, Lowe SW. Molecular and cellula themes in cancer
research 2. J Pathol Annu Rev 2005, 205: 121-192.
Kufe DW, Bast RC, Hait WN, et al. Holland and Frei Cancer
7 Medicine. Hamilton: BC Decker, 2006.
Skarin AT, Canellas GP. Atlas of Diagnostic Oncology, 3rd
edn. Edinburgh: Mosby, 2003.

SECCIN

Patologa sistmica

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

George BM Lindop, Allan R McPhaden y Henry J Dargie

Introduccin
Estructura y funcin de los componentes
Enfermedades de las arterias
Hipertensin
Vasculitis (angitis)
Aneurismas
Enfermedades de linfticos
Tumores vasculares
El corazn

104
104
109
116
120
120
133
133
133

Endocarditis infecciosa
Trastornos del sistema de conduccin
Enfermedades del pericardio
Tumores del corazn y el pericardio
Patologa de la intervencin
cardiaca quirrgica y mdica
Cardiopata congnita
Resumen
Lecturas adicionales

149
152
152
153
154
155
158
158

INTRODUCCIN
El sistema cardiovascular mantiene la sangre en circulacin.
El rbol arterial la distribuye a la microcirculacin, donde
tiene lugar el intercambio de lquidos y solutos con el lquido
intersticial que baa las clulas y las nutre. Las clulas de
los tejidos reciben oxgeno y nutrientes, y los productos de
desecho son eliminados por el flujo de lquido intersticial.
Cuando ste es excesivo, se drena a travs del sistema linftico y se regresa a la sangre venosa. Despus de pasar por la
microcirculacin, la sangre regresa por el sistema venoso al
corazn, que mantiene la presin de la sangre y, por ende,
el flujo. Cada parte de la circulacin se adapta estructuralmente a la presin y el flujo de sangre respectivos. Este captulo empieza con un anlisis de algunos de los efectos de
las alteraciones del flujo sanguneo; despus se describen las
enfermedades de las arterias, las anormalidades de la microcirculacin, el lquido intersticial y las venas para terminar Figura 6-1. Corte transversal de una arteria normal de mediano calibre.
con una descripcin de las enfermedades del corazn.
La pared est compuesta principalmente de msculo liso (van Gieson).

ESTRUCTURA Y FUNCIN
DE LOS COMPONENTES
Como las arterias sistmicas distribuyen la sangre a ndices
de flujo alto y presin alta (unos 100 mmHg) requieren de
paredes musculares gruesas. Las arterias de conductancia absorben el impulso de la sstole cardiaca y su retroceso elstico
mantiene el flujo sanguneo durante la distole, mientras que
las arterias de mediano calibre, ms musculosas (figs. 6-1 y
6-2), regulan la distribucin de la sangre hacia los diversos
tejidos por medio de vasoconstriccin y vasodilatacin. La
vasoconstriccin excesiva de arterias y arteriolas puede daar

las clulas por disminucin o interrupcin del flujo sanguneo. La contraccin excesiva se contrarresta con la inervacin
slo de la capa externa de clulas de msculo liso y por una
lmina elstica interna gruesa, un cilindro fenestrado de elastina, estructuras que no siempre logran impedir la isquemia
por espasmo.
Las venas contienen sangre a presin baja o incluso negativa (fig. 6-2); actan como vasos de captacin y como
reservorio de la circulacin, sus paredes son delgadas y su
luz grande. Las venas tienen una rica inervacin en todas
sus capas y pueden contraerse ms que las arterias; durante

ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LOS COMPONENTES

105

colateral; por ejemplo, el crculo de Willis protegera al cerebro de la oclusin de una arteria del cuello. Por el contrario,
las arterias cerebrales que penetran hasta planos profundos,
as como las del corazn, los riones o el bazo, son arterias
terminales cuyos territorios no se superponen, y la oclusin
arterial repentina suele causar un infarto regional. El estrechamiento de evolucin prolongada de algunas arterias
terminales, como las coronarias, puede inducir anastomosis
entre dos territorios arteriales. Este riego sanguneo colateral
adquirido puede reducir el tamao de un infarto derivado de
una oclusin arterial.

Infarto
Casi todos los infartos se deben al bloqueo (oclusin) repentino de una arteria; el infarto ocurre en el territorio irrigado
(infarto regional). Cuando las arterias se han tornado rgidas
Figura 6-2. Vista con microscopio electrnico de barrido de una arteria
debido a ateroesclerosis, arterioesclerosis o ambas (pg. 109),
y vena. La arteria (arriba, flecha pequea) tiene luz de menor calibre y
una reduccin de la presin arterial por debajo del lmite de
endotelio alineado con la direccin del flujo rpido. Por el contrario, la
autorregulacin puede causar un infarto en zonas divisorias
vena (abajo, flecha grande) es de capacitancia amplia y clulas endoteliales
o limtrofes entre territorios arteriales (infarto de zona lipoligonales.
mtrofe). En rganos como las suprarrenales y los riones,
que tienen una vena de drenaje nica, la trombosis venosa
tambin puede causar un infarto (infarto venoso). El tamao
hemorragias de la circulacin, si disminuye el tamao del del infarto depende del tamao del vaso ocluido, la gravedad
reservorio por vasoconstriccin intensa puede salvarse la vida y la duracin de la isquemia, la susceptibilidad del tejido y la
porque se facilita el flujo de sangre de vuelta al corazn.
tensin de oxgeno prevaleciente de la sangre.

Alteraciones de la presin y el flujo

Caractersticas generales de los infartos

La hiperemia consiste en un aumento del flujo sanguneo por


dilatacin de las arterias y arteriolas, en el msculo estriado,
por ejemplo, como respuesta fisiolgica al ejercicio. La hiperemia reactiva aparece luego de la disminucin de dicho
flujo, siendo la local una de las principales caractersticas de
la inflamacin (cap. 4). En la congestin hay ms sangre en
el tejido, pero como el flujo es lento, se produce hipoxia
hstica. Los tejidos congestionados contienen mayor cantidad
de hemoglobina y se reduce la saturacin de oxgeno, por
tanto, son de color prpura-azulado.
La hipertensin es la elevacin de la presin arterial; el
trmino se aplica tanto a la circulacin arterial como a la
venosa, hipertensin arterial e hipertensin venosa. La hipotensin, o presin arterial baja en la circulacin sistmica,
puede ser perjudicial si el flujo sanguneo tambin es bajo.
La isquemia se define como flujo sanguneo insuficiente para
las necesidades del tejido por una baja de la presin arterial,
y la causa ms frecuente es el estrechamiento de las arterias.
Con la isquemia crnica se atrofian las clulas especializadas, en ocasiones con fibrosis de remplazo. El infarto es una
necrosis de tejido causada por isquemia aguda; el rea de
tejido muerto es un infarto. La susceptibilidad de las clulas
a la isquemia obedece a sus necesidades metablicas y a las
caractersticas anatmicas de las arterias que las riegan.

La necrosis puede ser coagulativa o, en el caso del sistema


nervioso central, colicuativa (pg. 290), adems, dependiendo de las caractersticas anatmicas del riego sanguneo, el
infarto puede ser plido o hemorrgico. Los infartos plidos
se presentan en el corazn (fig. 6-3), los riones y el bazo,
mientras que los hemorrgicos tpicamente afectan a los
pulmones, debido al riego sanguneo doble, y el intestino,
donde hay abundantes anastomosis arteriales. Los infartos
venosos siempre son hemorrgicos. El infarto desencadena
una inflamacin aguda (pg. 54). Los infartos cicatrizan por
organizacin desde los bordes, hasta que son remplazados
por una cicatriz fibrosa (fig. 6-4).
Restitucin del flujo sanguneo
y lesin por reperfusin

Luego de una isquemia aguda, la restitucin del flujo puede


dar lugar a un aumento paradjico de la lesin celular. La reduccin extrema de los sistemas de transporte de electrones
mitocondriales y la accin de las enzimas, como la xantina
oxidasa, crean radicales libres y superxido muy reactivos.
La formacin de radicales libres suele incrementarse notablemente cuando la restitucin del flujo sanguneo proporciona
oxgeno a las clulas en que ha aumentado la concentracin
de dinucletido de nicotinamida y adenosina (NADH) y de
hipoxantina. Los radicales libres oxidan a los lpidos y las
protenas de membrana. La rotura de capilares por el increCirculacin colateral
mento repentino de la generacin de radicales libres provoca
Se dice que los tejidos irrigados por ms de una arteria tie- una hemorragia hacia algunos infartos cerebrales y del mionen un riego sanguneo colateral. Algunos rganos, como los cardio. La restitucin temprana del flujo en una coronaria
pulmones y el hgado, estn protegidos contra la isquemia trombosada, mediante tromblisis o angioplastia, incrementa
por un doble riego sanguneo, mientras que en otros rganos, el ndice de supervivencia general (pg. 154) a expensas de
las anastomosis arteriales proporcionan un riego sanguneo quienes mueren por lesin por reperfusin.

106

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Figura 6-3. En la superficie anterior del corazn se observa un rea


amarillenta que es un infarto de espesor total del ventrculo izquierdo,
en el territorio de la coronaria descendente, anterior, izquierda, ocluida
por trombosis. Hay inflamacin circundante y un exudado fibroso en la
superficie, respuesta frecuente a la necrosis de los tejidos.

Figura 6-4. Rin con dos reas deprimidas en la zona media que son
cicatrices de viejos infartos corticales que ya sanaron.

Destino de los trombos


Respuesta a la lesin cardiovascular
Los defectos endoteliales menores se sellan rpidamente
por la adherencia de las plaquetas que forman un tapn. En
lesiones ms graves, la sangre se coagula en la luz, proceso
denominado trombosis. La solidificacin de la sangre fuera
de la circulacin o en el rbol vascular despus de la muerte
se debe a la activacin de la cascada de la coagulacin, que se
denomina coagulacin.

Trombos
Composicin de los trombos
En la sangre arterial que fluye con rapidez, los trombos plidos crecen poco a poco por la acumulacin de agregados
plaquetarios y fibrina. En la zona de una oclusin, la sangre
estacionaria de uno u otro lado se coagula con rapidez, atrapa eritrocitos y forma trombos rojos hasta la siguiente rama
donde la sangre que fluye depositar los trombos plidos que
podran hacer ms grave la oclusin adicional; a este proceso
se le llama propagacin (fig. 6-5).

Los trombos oclusivos suelen fijarse principalmente en la


pared del vaso, cerca de las reas de trombos blancos y en
sitios de organizacin. El trombo rojo se retira de las paredes
del vaso, y la digestin por la accin local de la plasmina y
de enzimas de macrfagos y neutrfilos lleva a la formacin
de espacios. Las clulas endoteliales proliferan y migran para
cubrir stos, de modo que se forman conductos y redes capilares ramificadas que acaban por formar anastomosis. El
resultado puede ser la restitucin de una luz o recanalizacin,
que contiene sangre que fluye. Los trombos, en especial los
recin formados, se pueden desprender de la pared del vaso,
ser transportados por el flujo sanguneo y repercutir en un
vaso torrente abajo (embolia).

Embolia
El material anormal es transportado en el flujo sanguneo y repercute en un vaso torrente abajo, en ocasiones con consecuencias desastrosas, como una apopleja. La embolia ms frecuente
es el trombo o tromboembolia. En el sistema arterial sistmico
los mbolos suelen desprenderse del corazn o las grandes arte-

ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LOS COMPONENTES

107

Trombo plido
Las plaquetas se adhieren al endotelio
y se activan. La cascada de la coagulacin
genera filamentos de fibrina

Trombo rojo
La luz ocluida por el trombo hace
que el flujo sea lento o nulo, de modo que
los eritrocitos se adhieren a la superficie

Trombo plido
Trombo rojo

Propagacin
La oclusin de la vena principal
provoca un trombo rojo por delante
y por detrs

Figura 6-5. Propagacin de los trombos en una vena.

Figura 6-6. Hilio de pulmn que muestra arterias pulmonares con


grandes trombombolos de color rojo, derivados de las venas de las
piernas.

rias. La embolia pulmonar puede aparecer luego de trombosis


venosa sistmica (fig. 6-6); se describe en la pgina 180.
Causas principales de la embolia
Embolia arterial sistmica.
Ateroembolia.
Embolia grasa.
Embolia gaseosa.
Embolia sptica.
Embolia de lquido amnitico.
Tromboembolia pulmonar (pg. 180).
Embolia paradjica (pg. 157).
Embolia sistmica
El origen ms frecuente de la tromboembolia sistmica es
el lado izquierdo del corazn; una apopleja o un infarto
intestinal puede ser el primer signo de una enfermedad cardiaca (fig. 6-7); los factores predisponentes ms comunes
son fibrilacin auricular, infarto del miocardio y cualquier
causa de insuficiencia cardiaca, pero los trombos formados
por una ateroesclerosis ulcerada (pg. 110) tambin pueden Figura 6-7. Mltiples infartos recientes en ambos riones de un sujeto
convertirse en mbolos y bloquear una arteria importante.
con fibrilacin auricular, trombosis auricular y embolia sistmica.

108

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Ateroembolia
Se produce cuando el contenido de una placa rota se descarga
en la sangre; en el estudio histolgico suelen identificarse
como cristales de colesterol impactados en las arterias distales
(fig. 6-8). Los aterombolos se desprenden mediante cateterismo arterial o angioplastia, y si bien suelen ser asintomticos, el desprendimiento de mltiples aterombolos puede
causar dolor en el abdomen, hipertensin o insuficiencia renal. La ateroembolia probablemente explique las cicatrices
de origen isqumico frecuentes en los riones de ancianos,
adems de que contribuye a la prdida de nefronas relacionada con edad avanzada e hipertensin. Cuando la sangre fluye
sobre ateroesclerosis ulcerada se forman agregados laxos de
plaquetas cuya impaccin puede causar vasospasmo, posible
causa de ataques isqumicos cerebrales transitorios en anciaFigura 6-9. Corte de tejido de rin de un paciente fallecido despus de
nos (pg. 289) y en episodios de isquemia miocrdica.
mltiples fracturas de huesos largos. Se observan dos glomrulos
coloreados para resaltar la grasa (de color rojo). Los capilares glomerulares
estn taponados con glbulos que, al licuarse a la temperatura corporal,
han pasado por los capilares pulmonares.

la sangre en el lado derecho del corazn y la espuma bloquea


la circulacin pulmonar.
La enfermedad por descompresin es un riesgo cuando se
respira aire a una presin mayor que la atmosfrica. Los gases
inhalados se disuelven en la sangre y en los lquidos tisulares en
proporcin con la presin. Luego de que se reduce rpidamente la presin, como cuando un buceador vuelve a la superficie
con demasiada rapidez o cuando un avin se despresuriza a
una altitud elevada, los gases salen de la solucin (del mismo
modo que el champaa entra en efervescencia cuando se abre
la botella). Los sntomas ms frecuentes son calambres musFigura 6-8. Arteria ocluida por tejido fibroso laxo con hendiduras
culares (trancazo), tos (ahogo) y disnea; el resultado puede
formadas por cristales de colesterol derivados de una placa ateromatosa.
ser parapleja, en tanto que el bloqueo de vasos cerebrales lleva
Ntese que la oclusin se debe a ateroembolia organizada.
a coma o muerte. El nico tratamiento es la recompresin y
la descompresin lenta. En la enfermedad por descompresin
Embolia grasa
crnica, la necrosis sea intraarticular provoca el colapso de las
Las lesiones graves, por lo general fracturas importantes de articulaciones, muy a menudo del hombro o la cadera.
huesos largos, pueden complicarse por el sndrome de embolia grasa. Los datos clnicos son disnea, taquicardia, confusin, Embolia sptica
fiebre, esputo coloreado con sangre y exantema petequial en Los mbolos spticos pueden derivarse de trombos formados
la parte alta del tronco, adems de cianosis, coma y muerte en una vena que drena una infeccin que supura o de vegetaen el 10% de los pacientes, por lo general en aquellos con ciones en vlvulas cardiacas infectadas. El infarto resultante
afecciones del cerebro. Las causas no traumticas de embolia podra dar lugar a un absceso, por ejemplo, en los pulmones,
grasa son pancreatitis aguda y derivacin cardiopulmonar. La el cerebro o el hgado.
liberacin de cidos grasos libres puede daar los capilares
pulmonares y dar lugar al sndrome de dificultad respiratoria Embolia de lquido amnitico
del adulto (pg. 169) y coagulacin intravascular diseminada Es una complicacin rara del parto vaginal y de la cesrea que
(pg. 128). La grasa pasa a travs de los capilares pulmonares genera un ndice de mortalidad superior al 80%. Al despreny despus emboliza los sistmicos (fig. 6-9); aparecen glbu- derse prematuramente la placenta, el tero que se contrae
los de grasa en la orina y el esputo.
puede forzar el paso del lquido amnitico hacia las venas
uterinas. La madre presenta cianosis, disnea y choque, y hoEmbolia gaseosa
ras ms tarde, edema pulmonar con lesin alveolar difusa
Se produce por la entrada de aire a la circulacin a travs de similar a la observada en el sndrome de dificultad respiraheridas del cuello, durante intervenciones quirrgicas cardio- toria del adulto (pg. 169). Las escamas fetales obstruyen
torcicas o por la administracin lenta por va intravenosa. la circulacin pulmonar y causan coagulacin intravascular
Los volmenes pequeos son asintomticos, pero ms de diseminada (pg. 128). Los factores humorales del lquido
100 ml pueden causar zozobra, y 300 o ms suelen provocar amnitico tambin pueden dar lugar a vasoconstriccin pulla muerte. Los volmenes grandes de aire se arremolinan con monar y alterar la contractilidad cardiaca.

ENFERMEDADES DE LAS ARTERIAS

ENFERMEDADES DE LAS ARTERIAS


Cambios producto de la edad

tambin complica la hipertensin (pg. 116) y la diabetes


mellitus (pg. 171), pero a ms temprana edad.
La mayor rigidez arterial propia de la arterioesclerosis
contribuye al aumento, relacionado con la edad, de la presin
sistlica y del pulso. La reduccin general de la adaptabilidad
del rbol arterial afecta la autorregulacin de la circulacin
porque desva hacia la derecha la curva autorregulatoria (fig.
6-12). El efecto favorable es que disminuye la susceptibilidad
del anciano y del hipertenso crnico a la hipertensin maligna (pg. 118), si bien el incremento importante de la susceptibilidad a la hipotensin, explica la mayor mortalidad de
ancianos e hipertensos por choque (cuadro 6-7, pg. 129).

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Con la edad cambia la estructura de las arterias por un proceso conocido como arterioesclerosis (endurecimiento de
las arterias). La ntima se engrosa y se produce fibrosis, y el
msculo liso y las fibras elsticas mediales son remplazadas
parcialmente por colgeno y otras protenas de la matriz
(fig. 6-10). En ancianos, la arterioesclerosis da lugar a un
incremento de la rigidez y la tortuosidad de las arterias, que
en clnica suele verse como arterias temporales prominentes,
y en las radiografas, como distensin (desdoblamiento)
de la aorta. En las paredes de las arteriolas se acumulan protenas plasmticas, o avasculosis plasmtica, que da lugar
a un aspecto histolgico conocido como arteriolosclerosis
hialina (del griego hyalos, vidrio; hialino se aplica a material
homogneo, refrctil [vidrioso], generalmente eosinoflico,
en la microscopia ptica; fig. 6-11). La arterioesclerosis grave

109

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Figura 6-12. La autorregulacin permite que la circulacin cardiaca, la


cerebral y la renal mantengan flujo constante en una amplia gama de
presiones. La arterioesclerosis por la edad y la hipertensin desvan esta
curva hacia la derecha y torna susceptibles a isquemia a los tejidos si la
presin arterial disminuye. Por el contrario, la hipertensin maligna es rara
en ancianos y en quienes tienen hipertensin de larga evolucin.
Figura 6-10. Arteria de calibre medio de un varn de edad madura
con arterioesclerosis temprana. La ntima se ha engrosado y se observa
duplicacin de la lmina elstica interna. Esto ha causado adelgazamiento
de la media; comprese con la figura 6-1.

Ateroesclerosis
Puntos clave
La ateroesclerosis es una acumulacin focal de grasa
con inflamacin crnica y fibrosis en arterias de hasta
2 mm de dimetro.
Esto causa estrechamiento arterial e isquemia crnica.
La trombosis de segmentos estrechados produce infarto.
La cardiopata isqumica, la apopleja y las enfermedades arteriales son las principales causas de muerte e
invalidez en poblaciones occidentales.

Figura 6-11. Micrografa electrnica de una arteriola renal con


arteriolosclerosis avanzada. Las clulas del msculo liso de la media han
sido prcticamente remplazadas por material proteinceo amorfo. Esto se
deriva de la retencin de protenas plasmticas, combinadas con algunas
protenas de tipo membrana basal sintetizadas in situ.

La ateroesclerosis, con mucho la enfermedad arterial ms importante en las poblaciones occidentales, causa ms muertes
e invalidez que cualquiera otra enfermedad, pues al debilitar
y estrechar las arterias causa isquemia. Cuando se complica
con trombosis oclusiva provoca muerte repentina e infarto
del miocardio, apopleja e isquemia aguda de las piernas y los
rganos del abdomen. La cardiopata isqumica y la apopleja, juntas, dan lugar a aproximadamente una tercera parte
de las muertes en Reino Unido.

110

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Aspectos macroscpicos
La ateroesclerosis es una acumulacin de grasa en forma de
placas cuyo centro es blando y con alto contenido de lpidos,
as como una reaccin fibrosa (esclertica) en las paredes
de las arterias. Cuando stas son de gran calibre, las placas
iniciales presentan ntima engrosada y elevacin, son de color
amarillo o blanco, y pueden hacerse confluentes (fig. 6-13).
Por otra parte, suelen agrietarse o ulcerarse, en especial si
la cubierta superficial de colgeno es delgada y propensa
al depsito de trombos en su superficie, lo cual puede dar
lugar a irregularidades de la superficie luminal de la aorta
(fig. 6-14). A menudo se observa calcificacin de la pared.
La erosin hacia la media debilita la pared y podra formarse
un abultamiento o aneurisma (pg. 120), que suele romperse. Las placas de los orgenes de las arterias mesentricas,
renales u otras pueden dar lugar a estrechamientos y, por
consiguiente, a isquemia (fig. 6-15). En arterias de menor
calibre, la luz puede estrecharse mucho y tornarse excntrica
o concntrica (fig. 6-16); la importancia funcional de esto se
analiza en la pgina 112.

Figura 6-15. Aorta con ateroma grave que ha estrechado los orgenes
de una arteria renal. La disminucin del flujo sanguneo ha reducido el
volumen del rin de ese lado por atrofia de origen isqumico.
Figura 6-13. Fragmento de aorta abierto para mostrar que la superficie
endotelial lisa ha sido remplazada en gran parte por placas ateromatosas
confluentes, ulceradas, con trombos adherentes.

Figura 6-14. Aortograma de una aorta tortuosa con contorno irregular


por ateroma grave que ha estrechado las arterias renales.

Figura 6-16. Corte histolgico de arteria iliaca que muestra


estrechamiento extremo por una placa ateromatosa grande.

ENFERMEDADES DE LAS ARTERIAS

Aspectos microscpicos
Al principio casi todo el lpido es intracelular y la primera placa consta de acumulacin de macrfagos, linfocitos y clulas
de msculo liso en la ntima. El lpido se acumula en clulas
espumosas cuyo citoplasma est repleto de vacuolas de lpidos (fig. 6-17). Casi todas las clulas son macrfagos, el resto,
clulas de msculo liso medial que proliferan y migran hacia
la ntima a travs de la lmina elstica interna. A la larga, las
clulas espumosas mueren y liberan su contenido de lpido; los
lpidos extracelulares se acumulan en planos profundos, en la
lmina elstica interna de la ntima. Se produce una respuesta
inflamatoria y durante la evolucin de la fibrosis circundante
se depositan proteoglucanos, colgeno y otras protenas de la
matriz. La placa, que est creciendo, se erosiona a travs de
la lmina elstica interna hacia la media, que ha engrosado. A
partir de la luz y de la vasa vasorum, en direccin de la placa,
crecen vasos sanguneos de pequeo calibre.
Si la cubierta fibrosa es delgada, se puede romper o agrietar
y producir hemorragia hacia la placa, as como trombosis luminal, y ocluirse la arteria. Este proceso es crucial para los diversos

111

Placa temprana
confinada a la ntima

La placa avanzada
erosiona la media

Cubierta fibrosa delgada

Eritrocitos
Placa complicada
con trombos superpuestos

La ulceracin
de la cubierta delgada
causa trombosis

Figura 6-19. Etapas del desarrollo de una placa ateromatosa. Se cree que
las que presentan una cubierta colagenosa suprayacente, delgada, tienen
ms probabilidades de agrietarse, ulcerarse y desencadenar trombosis.
Figura 6-17. Corte histolgico de una placa ateromatosa con los
lpidos teidos de color rojo. Por debajo de la luz (derecha) se observa
una cubierta fibrosa, colagenosa y plida bajo la cual la media ha sido
remplazada por una placa ateromatosa con alto contenido de lpidos
rodeada por algo de fibrosis e inflamacin crnica.

Placa ateromatosa temprana


Colgeno
y proteoglucanos
Plaquetas

Cristales de colesterol
y lquido extracelular

Monocito
Linfocito

Lmina
elstica interna

Clula espumosa

Clulas de msculo
liso de la media

Figura 6-18. Primeras etapas de la formacin de una placa ateromatosa.

sndromes coronarios (pg. 135). En las figuras 6-18 y 6-19 se


muestra de manera esquemtica el desarrollo de placa.
Distribucin
La ateroesclerosis afecta a arterias sistmicas de hasta 2 mm
de dimetro. En la aorta, empieza en la porcin abdominal
inferior, si bien la parte torcica tiende a ser menos afectada.
Normalmente se observan daos en las arterias coronarias, las
mesentricas, las de las piernas, las renales y las cerebrales,
pero la distribucin vara. Es muy comn que las coronarias
sean afectadas a menor edad que cualquier otro vaso, mientras que el ateroma grave de las arterias cerebrales afecta
principalmente a ancianos. Los principales sndromes clnicos
causados por la ateroesclerosis son:
cardiopata isqumica
muerte repentina
infarto del miocardio
insuficiencia cardiaca
enfermedad cerebrovascular
infarto cerebral
ataques isqumicos cerebrales transitorios
demencia (arterioptica)

112

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

forma una circulacin colateral, la isquemia muscular inducida


por el ejercicio causa dolor en las piernas que se alivia con el
reposo, la as llamada claudicacin intermitente. Con el tiempo, la creciente isquemia da lugar a gangrena, que empieza
en los dedos de los pies y se propaga en direccin proximal.
Los trombos y los restos ateromatosos provenientes de placas
ulceradas embolizan hacia arterias de las piernas, el intestino,
los riones y el bazo, y causan infarto (pgs. 107 y 108).

vasculopata perifrica
claudicacin intermitente
gangrena
enfermedad vascular mesentrica
claudicacin mesentrica
infarto intestinal
enfermedad renovascular
hipertensin
insuficiencia renal
aneurismas
aneurisma artico

Causas y factores de riesgo

Los sndromes clnicos ms importantes se deben a ateroesclerosis de arterias de calibre medio y pequeo cuyo estrechamiento gradual causa isquemia crnica, en tanto que la oclusin gradual por trombosis produce infarto. La ateroesclerosis
origina la mayor parte de los casos de cardiopata isqumica,
principal causa de muerte e insuficiencia cardiaca en pases
desarrollados. La mayor parte de las enfermedades cerebrovasculares se debe a la formacin de un ateroma de la arteria
cartida, la vertebral y la intracerebral. Los aneurismas de la
parte abdominal de la aorta (pg. 123) son frecuentes, especialmente en varones ancianos, fumadores e hipertensos. Los
aneurismas rara vez se presentan en arterias de menor calibre,
salvo en la arteria basilar. La estenosis de la arteria renal (pg.
119) resulta en hipertensin renovascular; especialmente en
ancianos, la enfermedad bilateral produce insuficiencia renal.
Casi todas las enfermedades vasculares mesentricas se deben
a ateroesclerosis del origen de la arteria mesentrica superior.
A menudo, la afeccin de las arterias de las piernas es grave,
especialmente en diabticos y en fumadores, con la consiguiente vasculopata perifrica. Aun cuando a fin de cuentas se
C uadro 6-1. Factores de riesgo de la cardiopata isqumica

Modificables

No modificables

Tabaquismo

Edad Hiperlipidemias
Sexo masculino

Hipertensin

Antecedentes familiares

Diabetes

Tipo de personalidad

Concentraciones elevadas de
lipoprotena de alta densidad
Obesidad
Nivel de ejercicio

La incidencia de la cardiopata isqumica (CI) es indicio de la


magnitud de la afeccin por ateroma en una comunidad. En
estudios epidemiolgicos se han identificado factores de riesgo relacionados con un riesgo mayor o menor de (CI). Slo se
abordarn los independientes importantes. La edad, el sexo y
la herencia deben tomarse en consideracin, pero la hiperlipidemia, la hipertensin, el tabaquismo y la diabetes son los
ms importantes, pues son modificables (cuadro 6-1).
Edad y Sexo

En los varones, la cardiopata isqumica se inicia en la cuarta


dcada de vida, momento en que aumenta la incidencia; en
las mujeres es poco frecuente antes de la menopausia, quiz
debido a la influencia hormonal. El remplazo de hormonas
posmenopusico incrementa ligeramente el riesgo.
Hiperlipidemia

La acumulacin de lpido en las arterias es fundamental para


la patogenia del ateroma, adems de que suele predisponer
a CI. El colesterol y otros lpidos insolubles circulan en la
sangre, en el centro lpido hidrofbico de partculas de lipoprotena que est rodeado de una capa hidroflica externa de
fosfolpido y apolipoprotenas. Las apolipoprotenas son ligandos protenicos que se unen a receptores de las clulas; se
dividen en grupos que se nombran alfabticamente (Apo-A,
B, C, etc.), y las subclases, numricamente (Apo-A1, ApoA2, etctera). El tamao decreciente de la partcula se relaciona con una densidad cada vez mayor, de quilomicrones
grandes, pasando por lipoprotenas de muy baja (VLDL) y de
baja densidad (LDL), a lipoprotenas de alta densidad (HDL)
(cuadro 6-2 y fig. 6-20). Unidas a receptores de membrana,
estas ltimas se internalizan por endocitosis y se metabolizan,
o bien son modificadas por enzimas lipasa en la superficie de
la clula (fig. 6-21).
El endotelio es permeable a las lipoprotenas, algunas de
las cuales se unen a la matriz extracelular; parte es captada
por clulas de la pared del vaso.

C uadro 6-2. Propiedades de las principales partculas de lipoprotena

Partcula

Dimetro (nm)

Apolipoprotena

Contenido de colesterol (%)

Quilomicrn

80 a 1 200

A-1, A-2, A-4, B-48 y C

<5

Lipoprotena de muy baja densidad


(VLDL)

30 a 80

B-48, C, E

25

Lipoprotena de densidad intermedia


(IDL)

25 a 35

B-100, E

40

Lipoprotena de baja densidad (LDL)

15 a 25

B-100

65

Lipoprotena de alta densidad (HDL)

5 a 15

A-1, A-2, C

< 20

ENFERMEDADES DE LAS ARTERIAS


Lpidos
de la dieta

113

Captacin de receptor de LDL

Quilomicrones
Lipoprotena
lipasa endotelial

Intestino
Remanentes
de quilomicrn

Excrecin

Receptores
hepticos

HDL

VLDL

Sntesis
de colesterol

Lipoprotena
lipasa endotelial
IDL
Lipasa
heptica

HMG-CoA
reductasa

ACAT
VLDL
Lipoprotena
lipasa endotelial

Sntesis de
receptor de LDL

Aporte excesivo
de colesterol

Almacenamiento de
steres de colesterol

LDL

Figura 6-20. Diagrama esquemtico de las vas de lipoprotena. VLDL


= lipoprotena de muy baja densidad; IDL = lipoprotena de densidad
intermedia; LDL = lipoprotena de baja densidad; HDL = lipoprotena de
alta densidad.

6-1

?
HDL

Figura 6-21. Metabolismo del colesterol intracelular. ACAT = acil-CoA:


colesterol aciltransferasa; LDL = lipoprotena de baja densidad.

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL

METABOLISMO DEL COLESTEROL Y


CONCENTRACIONES DE LPIDOS
COMO FACTORES DE RIESGO
La lipoprotena de baja densidad transporta el 70% del colesterol sanguneo. Todas las clulas poseen receptores de
LDL, pero en el hgado est, con mucho, la mayor parte;
adems, el 75% de la LDL plasmtica es eliminada por los
hepatocitos, que, por tanto, controlan las concentraciones
sanguneas de colesterol. El nmero de receptores de LDL
de cada hepatocito es regulado por la concentracin intracelular de colesterol. El contenido creciente de colesterol de
los hepatocitos desactiva la sntesis del receptor de LDL y
las concentraciones plasmticas aumentan, de tal forma que
una dieta con bajo contenido de colesterol puede disminuir
las concentraciones sanguneas respectivas de colesterol mediante los receptores de LDL de los hepatocitos. Al disminuir la resorcin intestinal de cidos biliares se incrementa
la conversin de colesterol en cidos biliares en el hepatocito, y esta disminucin del colesterol intracelular disminuye
el colesterol sanguneo. Es importante saber esto para idear
estrategias de tratamiento de la hiperlipidemia.
La lipoprotena de alta densidad se sintetiza principalmente en el intestino delgado y en los hepatocitos. Se supone que toma colesterol de las clulas y de otras lipoprotenas y lo transporta al hgado. En diferentes comunidades,
las concentraciones medias de colesterol total (TC) en el
plasma del adulto fluctan entre 3.9 mmol/L (150 mg/dl)
y ms de 7 mmol/L (275 mg/dl). En pases cuyos habitantes tienen una concentracin media de TC por debajo de

4 mmol/L, la cardiopata isqumica (CI) es rara, mientras


que en comunidades donde la poblacin muestra cifras medias de TC de 5.2 o ms, invariablemente los ndices de CI
son altos. En estudios prospectivos, las concentraciones de
TC han pronosticado el riesgo de CI en comunidades con
cifras de TC tanto altas como bajas.
Las concentraciones sanguneas de lipoprotena A, que
contiene una apolipoprotena A nica, constituyen un factor de riesgo independiente de CI porque las cifras elevadas
confieren un riesgo alto de CI, incluso si la LDL y otros lpidos son normales. Por el contrario, las concentraciones plasmticas de HDL son inversamente proporcionales al riesgo
de CI; las cifras de HDL suelen tener un valor de pronstico
mayor que las de TC o de LDL en una comunidad.
Las hiperlipidemias, que se agrupan en funcin de la
clase de lpido excesivo, pueden ser hereditarias o producto de otro trastorno. Muchos genes desconocidos influyen en las concentraciones sanguneas de lpido, pero
la hiperlipidemia ms frecuente es la forma polignica. La
hiperlipidemia monognica ms frecuente es la deficiencia de receptor de LDL. Los receptores de LDL bajos en
hepatocitos se deben a la mutacin de uno de los muchos
genes que regulan la sntesis y el transporte de receptores;
uno de cada 500 nacidos vivos es heterocigoto que posee
50% de receptores de LDL normales, lo cual resulta en
concentraciones plasmticas de LDL de dos a cuatro veces
superiores a lo normal, de modo que se incrementa el riesgo
de CI, que aparece en los primeros aos de la edad adulta.
Los homocigotos son uno en un milln de nacidos vivos,
y por lo general mueren por CI en la niez; los afectados
reciben tratamiento enrgico con estrategias para disminuir
los lpidos.

114

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Tabaquismo

Fumar es uno de los factores de riesgo ms importantes de


la CI y se relaciona con la dosis, principalmente en varones
jvenes. Con el cese del tabaquismo, el riesgo disminuye en
el transcurso de varios aos, hasta ser igual al de los no fumadores con quienes se hace la comparacin. El tabaquismo
afecta al sistema de coagulacin, pues disminuye la sntesis
de prostaglandina I 2 (PGI 2) y de xido ntrico del endotelio,
adems de aumentar la adhesividad de las plaquetas y las
concentraciones sanguneas de fibringeno.
Hipertensin

El aumento de la presin arterial (tanto sistlica como diastlica) se relaciona con un mayor riesgo de CI. En algunos
estudios de la comunidad, el riesgo del 20% de la poblacin
con la presin arterial ms alta fue cuatro veces mayor que
el del 20% con la ms baja. Si disminuye la presin arterial,
lo mismo sucede con el riesgo de cardiopata isqumica, especialmente en ancianos, pero el efecto no es tan notorio
como en la reduccin de la apopleja (pg. 293).

tencia a la insulina, pero es un factor de riesgo independiente.


Se cree que la obesidad abdominal, que es el modelo masculino predominante, es especialmente perjudicial.
Anticonceptivos orales

Incrementan la presin arterial y los lpidos, as como el riesgo de trombosis. Este leve riesgo aumenta con la edad, el
tabaquismo y la obesidad.
Modelos conductuales y estrs

El estrs es un factor de riesgo indudable, en especial cuando


se relaciona con dieta inadecuada y con pobreza. Se ha observado en estudios epidemiolgicos que el bajo peso al nacer es
un factor de riesgo para la CI, as como la hipertensin (pg.
119), efecto que parece ser independiente de los factores
sociales, si bien se desconoce el mecanismo.
Los factores de riesgo anteriores son sinrgicos (fig.
6-22); cada uno se suma al riesgo de cardiopata isqumica,
adems de que incrementan el riesgo de otras complicaciones
importantes de la ateroesclerosis.

Diabetes mellitus
Hiperlipidemia

La diabetes duplica el riesgo de CI, y 20% de las personas


aquejadas por el tipo II tiene indicios de vasculopata en el momento de la presentacin; los diabticos tambin tienden a las
enfermedades cerebrovasculares y las vasculopatas perifricas.
Son complejos los mecanismos relacionados con la disfuncin
endotelial, la hipertensin, la hiperlipidemia y la obesidad que
se desarrolla en casos de resistencia a la insulina (pg. 468); el
riesgo disminuye con un control metablico adecuado.

Monocito

La dieta rica en grasas saturadas y colesterol se relaciona


con concentraciones plasmticas elevadas del promedio de
colesterol total (TC), LDL y VLDL. Mediante estudios prospectivos se ha demostrado que el riesgo de CI se relaciona
directamente con: i) el porcentaje de caloras derivadas de
las grasas saturadas; ii) proporciones altas de grasas saturadas
y poliinsaturadas, y iii) ingestin de colesterol en la dieta. El
riesgo de CI es inversamente proporcional a la cantidad de
fibra y grasa poliinsaturada ingerida. El consumo de aceites
de pescado y de frutas con alto contenido de antioxidantes
naturales suele proteger, no as los complementos alimenticios con vitamina E, antioxidante, y con -caroteno.

Hipertensin
Estrs
hemodinmico

LDL
Plaquetas

LDL
oxidada

Otros factores de riesgo


Dieta

Tabaquismo
Fibringeno

PDGF y otros
factores de la
coagulacin +
mediadores

Citocinas

PDGF

Clula
de msculo liso

Macrfago

Clula endotelial

Protenas de matriz

Clula espumosa

Figura 6-22. Interaccin entre factores de riesgo y clulas.


LDL = lipoprotena de baja densidad; PDGF = factor de crecimiento
derivado de las plaquetas.

Predisposicin gentica

Los factores de riesgo ambientales probablemente explican


casi todas las diferencias de los ndices de CI entre comunidades, no pronostican con exactitud quin la padecer en una
El consumo de ms de cinco unidades (50 mg) de alcohol al comunidad, pues no hay duda de que las influencias gentida es un factor de riesgo independiente de la CI; la ingestin
cas determinan factores de riesgo y mecanismos protectores
excesiva de alcohol se relaciona con hipertensin (pg. 119),
muy importantes que an se desconocen.
si bien se desconoce en qu forma. Con todo, el consumo de
menos de dos a tres unidades al da confiere un riesgo menor Algunos factores patognicos
que el observado en abstemios.
Consumo de alcohol

Lpidos en la pared de los vasos

Ejercicio regular

Disminuye el riesgo de CI. Con el ejercicio disminuye el peso


y la presin arterial, se incrementan las concentraciones sanguneas de HDL y se regula en sentido ascendente la sintasa
de xido ntrico del endotelio. Por otra parte, la obesidad
aumenta la presin arterial, los lpidos de la sangre y la resis-

El flujo neto de lipoprotenas hacia el interior de la pared arterial


es proporcional a las concentraciones plasmticas; se incrementa
en torno a los orificios de ramas cuyo endotelio es ms permeable. En la pared del vaso, la LDL se inmoviliza por unin
a proteoglucanos, puede ser oxidada por clulas endoteliales,
por macrfagos y por exposicin a factores qumicos y radicales

ENFERMEDADES DE LAS ARTERIAS

libres generados por plaquetas y leucocitos. La endocitosis de


LDL natural mediada por un receptor es regulada por retroaccin negativa de las concentraciones de colesterol intracelular;
aun as, las clulas espumosas se llenan totalmente de LDL oxidada porque se absorbe por una va no regulada; tambin es
antignica, y los anticuerpos respectivos se incrementan con la
gravedad de la ateroesclerosis. Los complejos de LDL-anticuerpo
tambin son captados por macrfagos mediante receptores Fc.
La LDL oxidada es txica para las clulas endoteliales y
provoca una disfuncin que incrementa la rigidez de arterias
de gran calibre y la presin arterial por deficiencias en la liberacin de xido ntrico. La funcin endotelial mejora con la
administracin de antioxidantes. La LDL oxidada es quimiotctica para los monocitos; su reclutamiento podra contribuir
al crecimiento de la placa. En consecuencia, hay pruebas suficientes de que en la pared del vaso, la LDL oxidada media
parte de la aterogenicidad del aumento de LDL sangunea.
Tericamente, la HDL proporciona un sistema de depuracin para el colesterol celular, adems de que puede
prevenir los cambios qumicos y fsicos, como la oxidacin,
que favorecen la captacin de LDL. Aun cuando hay pocas
pruebas in vivo, estos conceptos concuerdan con el efecto beneficioso de mayores concentraciones plasmticas de HDL.

115

inflamatorias tambin pueden activar las clulas endoteliales y


alterar el funcionamiento del endotelio, as como influir en el
crecimiento y la diferenciacin de diversos tipos de clulas de la
pared del vaso (figs. 6-18 y 6-22). Adems, la inflamacin continua puede dar lugar al engrosamiento fibroso de dicha pared
y de los tejidos adyacentes; si es grave, se llama periarteritis.
Lesiones precursoras

Las estras adiposas son los depsitos arteriales de lpidos que


primero aparecen en la ntima de las grandes arterias, ya en la
niez. Estas manchas de color amarillo, ligeramente elevadas,
de la ntima de la aorta se agrandan y muestran coalescencia
para formar estras irregulares de ese color. Constan de clulas
espumosas y algo de lquido extracelular (fig. 6-23), y algunas
representan una etapa temprana de la CI. En las sociedades
en que prevalece dicha enfermedad, se ha observado engrosamiento de la ntima en las coronarias y otras arterias de nios
de corta edad; incluso pueden estar presentes al nacer; son los
posibles precursores de la ateroesclerosis coronaria prematura observada en varones jvenes. El engrosamiento de la ntima (cojinetes de la ntima) es una caracterstica normal de los
puntos de ramificacin arterial, en tanto que el difuso, propio
de la arterioesclerosis relacionada con la edad o hipertensiva
(pg. 109), es el sustrato para la aparicin de la ateroesclerosis
Factores hemodinmicos
normal de inicio tardo. As, todos los posibles precursores
La ateroesclerosis aumenta con el estrs hemodinmico; por del ateroma tienen en comn el engrosamiento de la ntima
ejemplo, la presin del pulso es mayor en la parte baja de por acumulacin de clulas y matriz.
la aorta y en las piernas que en los brazos, adems de que la
hipertensin y la edad la agravan. Se forman placas en la cara
externa de los puntos de ramificacin y en los orificios de las
ramas, que son reas de baja tensin de corte en las cuales las
clulas endoteliales son ms permeables a las lipoprotenas y
su superficie es ms protrombtica.
Coagulacin de la sangre

Las plaquetas y la fibrina forman una capa fina en la superficie de las placas y sus productos son detectables en la placa
misma, de modo que la incorporacin de un trombo podra
relacionarse con el crecimiento de aqulla. La disfuncin
endotelial torna protrombtica a la superficie endotelial, por
lo tanto, es probable que la trombosis, crucial en el infarto
del miocardio y las otras complicaciones graves de la ateroesclerosis, tambin tenga que ver con dicho crecimiento.
Inflamacin

Casi todas las clulas inflamatorias suelen entrar a la placa


por los vasos de pequeo calibre derivados de la vasa vasorum, ms que por la luz. Los macrfagos y los linfocitos T
activados son universales. En algunos casos, hay abundantes
neutrfilos polimorfonucleares. La inflamacin aguda ha sido
implicada en la rotura de la placa que precede a la trombosis oclusiva, as como las enzimas lticas liberadas de los
leucocitos. Por otra parte, la infeccin por herpesvirus y por
Chlamydia pneumoniae se ha involucrado con la cardiopata
coronaria, lo cual explicara la inflamacin aguda relacionada
con la mencionada rotura. Si bien an no hay pruebas concluyentes, una posibilidad importante e intrigante relacionada con la ateroesclerosis es un componente infeccioso.
Los mecanismos celulares y de citocinas de la aterognesis
son similares a los de la inflamacin crnica y la cicatrizacin
en otros lugares (pg. 61). Las citocinas liberadas por clulas

Figura 6-23. Corte histolgico de una estra adiposa de la aorta de un


nio; la grasa se ha coloreado de rojo. La estra adiposa consta
principalmente de grupos de clulas espumosas con lpidos en la ntima.

Interacciones celulares de la aterognesis


Es probable que la clula endotelial dirija el engrosamiento de la
ntima, si bien la distribucin total del ateroma depende de factores hemodinmicos, de los cuales, la tensin hemodinmica y
la de corte son los ms importantes. La tensin hemodinmica
regula la funcin de las clulas endoteliales, mismas que regulan
la hemostasia y la adherencia de plaquetas y leucocitos. Estos
ltimos liberan factores del crecimiento y citocinas que estimulan la migracin y proliferacin de clulas de msculo liso
subendotelial que se transforman en miofibroblastos. Como en
la cicatrizacin de las heridas, estos miofibroblastos sintetizan
protenas y proteoglucanos de la matriz extracelular que contribuyen al volumen de la placa, inciden en el crecimiento y la
diferenciacin de las clulas y se unen a las lipoprotenas.

116

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Tendencias futuras
En los pases desarrollados en que la poblacin est consciente
de los factores de riesgo, la epidemia de CI observada durante la
primera mitad del siglo pasado va disminuyendo, de tal forma
que la incidencia de la enfermedad ha menguado, hasta 50% en
algunos pases, supuestamente por cambios en el estilo de vida.
Los frmacos para reducir los lpidos, como los inhibidores de
la HMG-CoA reductasa, disminuyen la mortalidad tanto en
pacientes con complicaciones de ateroesclerosis como en adultos sanos. En estudios recientes con imgenes cuantitativas se
ha observado que la disminucin de los factores de riesgo y la
reduccin teraputica enrgica de las concentraciones sricas
de colesterol pueden inducir la regresin de ciertas lesiones.
La cardiopata de origen isqumico es ahora el sino de individuos pobres afectados por el estrs, que fuman y cuya dieta es
inadecuada; se est incrementando con rapidez en Europa del
Este, aparte de que el incremento de la riqueza y la adopcin
de un estilo de vida occidentalizado estn produciendo nuevas
epidemias de las complicaciones de la ateroesclerosis en los
pases en desarrollo. Las estrategias de prevencin tienden a la
modificacin del estilo de vida de poblaciones enteras, adems
de terapias para disminuir los lpidos en individuos de alto riesgo que presentan hiperlipidemia, concentraciones sanguneas
bajas de HDL, hipertensin y diabetes.

HIPERTENSIN

Puntos clave
Es el incremento de la presin en cualquier lecho vascular,
por ejemplo, pulmonar (pg. 180) o portal (pg. 271).
Sin calificativo, hipertensin suele ser sinnimo de
hipertensin arterial sistmica.
En clnica destaca como factor de riesgo importante en las
enfermedades cardiovasculares debido a la ateroesclerosis.

Variaciones de la presin arterial


y definicin de hipertensin
En cualquier poblacin, la distribucin de la presin arterial
es una curva en forma de campana unimodal desviada a la
derecha. El riesgo de enfermedad cardiovascular se incrementa
con la presin arterial, incluso dentro del rango normal, de
modo que la definicin de hipertensin es arbitraria. Tomando
como punto de corte 140/90 mmHg, las mediciones nicas de
la presin arterial sugieren una prevalencia de 4% en el tercer
decenio de vida y de ms de 60% durante el octavo. En el
Reino Unido y en muchos pases occidentales, la prevalencia
general de hipertensin en los adultos llega a 20%.
En el individuo, la presin arterial muestra variaciones
diurnas, observndose las cifras ms bajas durante el sueo, y
aumenta al ponerse de pie, al hacer ejercicio, al exponerse al
fro y con las emociones. Cuando el incremento es superior
al normal en respuesta a dichos estmulos, aumenta el riesgo
de hipertensin permanente y se dice que el sujeto presenta
hipertensin lbil. Por tanto, una lectura nica de la presin
arterial se debe interpretar con precaucin, y se obtendr
informacin adicional de un registro de 24 h.
En circunstancias normales, la presin arterial se incrementa durante toda la niez y la adolescencia, y alcanza cifras propias de adultos durante el tercer decenio. Los nios y
adolescentes con las presiones arteriales ms altas se convierten en adultos con presin ms alta: la poblacin hipertensa. Este fenmeno de sucesin de la presin arterial tiene
inferencias para la deteccin y el tratamiento tempranos de
la hipertensin.

Clasificacin y causas de la hipertensin


En el 95% de los casos de hipertensin, la causa no es detectable, en cuyo caso se dice que es primaria o esencial; en el resto
de los casos suele ser consecutiva a una enfermedad subyacente, a menudo de los riones, al consumo excesivo de alcohol y,
en ocasiones, a un trastorno endocrino (cuadro 6-3).

C uadro 6-3. Clasificacin de la hipertensin sistmica

Tipo

Benigna/maligna

Esencial (95%)

90% benigna
10% maligna

Secundaria (5%)

80% benigna
20% maligna

Causas

a) Estenosis de arteria renal


b) Enfermedad del parnquima renal, p. ej.:
Insuficiencia renal en etapa terminal
Glomerulonefritis
Nefropata por reflujo
Nefropata diabtica
Enfermedad poliqustica del adulto
c) Coartacin de la aorta
d) Causas endocrinas, p. ej.:
Sndrome de Cushing
Sndrome de Conn
Feocromocitoma
Acromegalia
e) Otras, p. ej.:
Preeclampsia
Abuso del alcohol

HIPERTENSIN

El pronstico de la hipertensin se relaciona tanto con la


altura como con el ritmo de aumento de la presin; por otra
parte, se clasifica como benigna cuando el pronstico se mide
en decenios, y maligna o acelerada, la cual, sin tratamiento,
resulta universalmente mortal en un lapso de dos aos.

117

lo liso arterial, pero tambin tiene efectos adversos tanto en el


corazn como en las arterias. La geometra arterial cambia, de
modo que las paredes de las arterias de resistencia se engrosan
y la luz se estrecha (fig. 6-25).

Datos clnicos
Hipertensin benigna
La hipertensin benigna causa:
CI
insuficiencia cardiaca
apopleja
aceleracin de la enfermedad renal
hipertensin maligna
La hipertensin benigna por lo general es asintomtica y
casi siempre se descubre cuando se mide la presin en exmenes mdicos de rutina, a menudo en la edad madura. La presin arterial se incrementa paulatinamente en el transcurso de
muchos aos, por lo general slo hasta cifras moderadamente
altas, por ejemplo, 180/100 mmHg. En el anciano puede presentarse con presin sistlica desproporcionadamente alta, que
probablemente se deba a una enfermedad arterial.
La hipertensin benigna afecta al corazn y a arterias de
todos los calibres (fig. 6-24). Los principales rganos blanco
son el corazn, el cerebro y los riones. La complicacin ms
frecuente es CI, incluida insuficiencia cardiaca, que explica
un 60% de las muertes; otro 30% muere de apopleja. La
hipertensin benigna da lugar a cambios renales, adems de
ser un factor de agravacin importante en sujetos con enfermedades de los riones, sin embargo, la insuficiencia renal
es rara y slo afecta a quienes se encuentren en el extremo
del espectro de mayor gravedad.

Figura 6-25. Arterioesclerosis avanzada en una arteria radial renal de un


anciano con hipertensin benigna de larga evolucin. La ntima muestra
engrosamiento macroscpico por exceso de protena de la matriz,
incluidos colgeno y tejido elstico, se ha perdido casi por completo el
msculo liso medial, probablemente por atrofia.

Los consiguientes cambios propios de la arterioesclerosis


son ms graves y aparecen en etapas previas a los propios de
la edad descritos en la pgina 109. Estos cambios estructurales permanentes del rbol arterial perpetan la hipertensin,
independientemente de su causa. De ser grave la elongacin
longitudinal y circunferencial de las arterias, puede provocar la
dilatacin de la raz artica y, rara vez, filtracin por la vlvula
artica (incompetencia) (pg. 148). La hipertensin de evolucin prolongada agrava la ateroesclerosis y contribuye a la
formacin y rotura de aneurismas y disecciones (pg. 123).
Corazn

En el corazn, con la hipertrofia del ventrculo izquierdo (fig.


6-26) se deteriora la funcin diastlica; el ventrculo engrosado es ms rgido tanto por el aumento de la masa muscular
como por la fibrosis intersticial, y como slo es perfundido

Figura 6-24. Arteria interlobular renal en hipertensin temprana. Se


observa engrosamiento de la ntima, pero la caracterstica predominante
es hipertrofia de la muscular media que incrementa la proporcin
entre pared y luz. Esto intensifica la respuesta a estmulos presores
prevalecientes, el amplificador vascular.

Sistema cardiovascular

Al aumentar la carga de presin, se produce hipertrofia de


las arterias y del corazn, la muscular normaliza la carga Figura 6-26. Seccin transversal del ventrculo izquierdo que muestra la
de trabajo de los miocitos cardiacos y de las clulas del mscu- hipertrofia macroscpica presente en algunos hipertensos.

118

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

durante la sstole, el riego coronario es inadecuado. Adeapopleja


ms, las personas con hipertensin probablemente tengan
encefalopata hipertensiva
ateroesclerosis coronaria. Por otra parte, el incremento de
anemia hemoltica microangioptica
la demanda de oxgeno del ventrculo izquierdo hipertrofiado contribuye a isquemia, hasta en reposo. Por tanto, la
Patologa y patogenia de las lesiones arteriales
hipertrofia del ventrculo izquierdo incrementa la mortalidad
proporcionalmente al grado de hipertrofia, por arritmias car- En los riones, las fallas de la autorregulacin transmiten
diacas e infarto del miocardio.
mayor presin a los glomrulos que resulta en necrosis fibrinoide y microaneurismas de capilares glomerulares, adems
Cerebro
de necrosis fibrinoide de arteriolas glomerulares aferentes
Adems de arterioesclerosis y ateroesclerosis de las arterias (fig. 6-27) que se pueden romper (fig. 6-28) o relacionarse
cerebrales, la hipertensin da lugar a mltiples aneurismas con trombosis luminal que da por resultado infartos pequepequeos en las arterias penetrantes profundas que riegan os. La trombosis daa los eritrocitos, como en la anemia
los ganglios basales, la protuberancia anular y el cerebelo, los hemoltica microangioptica (fig. 6-29). La isquemia del
cuales se rompen y causan hemorragias cerebrales hipertensi- aparato yuxtaglomerular favorece la secrecin de renina,
vas (pg. 249). La hipertensin tambin predispone a infarto lo cual incrementa an ms la presin arterial y lleva a un
cerebral regional y de zona divisoria. Adems, el tratamiento crculo vicioso. Juntos, estos efectos dan lugar a proteinuria
demasiado intensivo de la hipertensin en ancianos puede y hematuria. En la encefalopata hipertensiva ocurren camcausar un infarto de la zona limtrofe del cerebro por des- bios similares en el cerebro. No obstante, la circulacin del
viacin hacia la derecha de la curva autorreguladora cerebral
(fig. 6-12, pg. 109).
Riones

La ateroesclerosis afecta a las arteriolas aferentes y, en menor


grado, a los glomrulos y las arteriolas eferentes, y al acelerarse la prdida normal de nefronas relacionada con la edad,
disminuye la reserva funcional de los riones. La hipertensin es un importante factor de agravacin de las enfermedades renales (cap. 13), pero slo en los casos ms graves la
hipertensin benigna causa insuficiencia renal.
Hipertensin maligna
Se define en clnica como hipertensin (presin arterial diastlica >130 mmHg) aunada a cambios retinianos con hemorragias bilaterales en forma de llama, papiledema o ambos.
En cerca de 50% de los casos, la hipertensin maligna aparece
sin antecedentes de hipertensin; menos de 5% de los casos
de hipertensin esencial benigna llega a la fase maligna. Es
ms frecuente en la raza negra y en sujetos con hipertensin
secundaria, en especial si se debe a enfermedad renovascular.
La hipertensin maligna suele afectar a hipertensos de menor
edad; los casos de novo generalmente se presentan entre los
30 y los 40 aos de edad.
Los pacientes con hipertensin maligna estn enfermos;
si sobreviven a las complicaciones habituales de la presin
arterial alta, insuficiencia cardiaca y hemorragia cerebral, la
insuficiencia renal se generaliza y es la causa ms frecuente
de muerte en casos no tratados. En ocasiones se presenta
encefalopata hipertensiva, sndrome caracterizado por
trastornos del conocimiento, convulsiones y parlisis transitoria. El dao renal y la encefalopata se deben a fallas de
la autorregulacin cuando los vasos de resistencia dejan de
proteger a la microcirculacin del incremento de la presin,
situacin poco frecuente entre los ancianos porque la curva
autorreguladora cerebral se desva hacia la derecha (fig. 6-12,
pg. 109), pero muy comn en jvenes, especialmente en
nios, cuyas arterias no estn protegidas por arterioesclerosis.
La hipertensin maligna causa:
insuficiencia renal
insuficiencia cardiaca

Figura 6-27. Corte de rin que muestra necrosis fibrinoide y trombosis


de arteriolas (coloreadas de rojo). Una arteria radial de pequeo calibre
muestra proliferacin de la ntima, probablemente como respuesta de
cicatrizacin que causa estrechamiento extremo.

Figura 6-28. En la hipertensin maligna aguda, los riones se edematizan


y en la superficie se observan hemorragias leves.

HIPERTENSIN

119

las mujeres con las mismas cifras de presin arterial, probablemente porque la ateroesclerosis es mayor.
Factores ambientales

Figura 6-29. Frotis de sangre perifrica que muestra eritrocitos


fragmentados por trombosis intravascular en la hipertensin
maligna.

corazn es protegida contra lo ms intenso de la presin por


la contraccin sistlica del msculo cardiaco; es raro que
resulten afectados otros rganos.
La curacin de las lesiones arteriales resulta en proliferacin de la ntima, que puede causar insuficiencia renal
crnica por isquemia, y podra necesitarse dilisis y trasplante
renal unos aos despus de un tratamiento exitoso. Al mejorar la deteccin y el tratamiento de la hipertensin benigna, la incidencia de la hipertensin maligna ha disminuido
considerablemente en pases en que la atencin mdica es
adecuada, si bien sigue siendo la causa ms frecuente de
insuficiencia renal aguda en la poblacin negra de algunos
pases africanos.

Causas de la hipertensin esencial

Los habitantes de las ciudades tienen ms alta la presin


arterial que quienes residen en zonas rurales, y los estudios
de migracin sugieren influencias ambientales. Si bien es difcil de cuantificar, el estrs parece ser el factor importante,
nocin apoyada en experimentos en animales; por otra parte,
estudios epidemiolgicos, clnicos y en animales, tambin
relacionan dicho fenmeno con la ingestin de sodio, que es
excesiva en casi todos los pases occidentalizados. Las dietas
con alto contenido de sal a menudo tambin son ricas en
grasas de origen animal y deficientes en potasio, el cual suele
disminuir la presin arterial.
La ingestin de alcohol y la presin arterial se relacionan
de manera lineal. Los anticonceptivos orales con estrgeno
incrementan la presin arterial algunos milmetros de mercurio en la mayora de quienes los toman, razn de que algunas mujeres padezcan de hipertensin clnica. El ejercicio
regular disminuye la presin arterial, probablemente por la
induccin de sintasa de xido ntrico endotelial (pg. 67).
El tabaquismo slo agrava las complicaciones de la hipertensin. Hoy da, los efectos del ambiente intrauterino resultan
de inters porque entre los lactantes con peso bajo al nacer
aumenta la incidencia de hipertensin y de otros trastornos
cardiovasculares en la vida adulta, probablemente por implicacin del sistema de renina.

Hipertensin secundaria
La enfermedad renal es 10 veces ms frecuente que todas las
otras causas juntas. La hipertensin se produce por trastornos
de los vasos sanguneos renales (hipertensin renovascular),
muchas enfermedades renales (hipertensin del parnquima
renal) o sencillamente por la prdida de nefronas derivada
de la insuficiencia renal.
Hipertensin renovascular

Puntos clave
La hipertensin se debe a la interrelacin de factores
genticos y ambientales.
La presin arterial tiene herencia polignica.
Los factores ambientales ms importantes son estrs,
dieta y ambiente intrauterino.

Factores genticos y raciales


Se ha establecido una herencia polignica, y los genes de los
cuales probablemente depende incluyen aquellos que codifican para angiotensingeno (que supuestamente explica
ms o menos el 6% de las variaciones de la presin arterial
en el ser humano), renina y receptor del pptido natriurtico
auricular.
Las personas de raza negra son ms susceptibles a la hipertensin que las de raza blanca; en Estados Unidos es dos
veces mayor, y la mortalidad seis veces ms elevada. Por otra
parte, dicha incidencia es mayor entre las mujeres, pero la
mortalidad en varones es de 1.5 a 2 veces ms alta que entre

En la comunidad, el 3% de la poblacin hipertensa tiene hipertensin renovascular, pues cualquier estrechamiento de las
arterias renales causa hipertensin por la activacin del sistema
de renina-angiotensina, la ms frecuente es la estenosis de arteria renal, ya sea unilateral o bilateral. Luego de los 50 aos de
edad generalmente se debe a ateroesclerosis, mientras que en
sujetos ms jvenes la causa suele ser displasia fibromuscular,
que si bien se presenta durante la niez, es ms frecuente en
mujeres de alrededor de 40 aos de edad.
En la estenosis de la arteria renal, la patogenia de la hipertensin tiene tres fases. Durante la primera, se mantiene
por la elevacin de la angiotensina II en la sangre debido
a un efecto presor directo por vasoconstriccin combinada
con un efecto presor lento, quiz debido al crecimiento de
las clulas de msculo liso vascular. En la segunda fase, las
concentraciones de renina y angiotensina disminuyen, pero la
presin arterial an depende de la renina, y en la tercera, las
concentraciones de renina y angiotensina pueden ser normales pero, como en la hipertensin debida a cualquier causa,
la presin arterial se sostiene por cambios permanentes en el
rbol vascular, razn de que el tratamiento quirrgico de la

120

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

estenosis en esta etapa sea decepcionante. En cualquier momento de esta secuencia de eventos puede desencadenarse
hipertensin maligna.
La restitucin del flujo sanguneo hacia el rin isqumico puede curar la hipertensin en pacientes seleccionados,
y restituir la funcin normal del rin atrofiado, que est
protegido contra los efectos de la hipertensin por la arteria
estrechada.
Hipertensin del parnquima renal

La afeccin de arterias o arteriolas a menudo se denomina arteritis; si tambin estn afectados venas y capilares, se prefiere el trmino de vasculitis o angitis.
En algunos tipos de arteritis la necrosis de una pared arterial (arteritis necrosante) puede dar lugar a trombosis
e infarto oclusivos, formacin de aneurisma o ruptura
con hemorragia.
La proliferacin de la ntima durante la fase de cicatrizacin a menudo estrecha la luz y sobreviene isquemia
crnica.

La insuficiencia renal terminal siempre se relaciona con hipertensin por la retencin de sodio y agua. La hipertensin tambin es frecuente durante las primeras etapas de la
glomerulonefritis. En los nios, la nefropata por reflujo es Causas y patogenia
la causa ms frecuente de hipertensin secundaria. Se desconoce porqu se incrementa la secrecin de renina en el Se desconoce la causa de casi todos los tipos de vasculitis. En
la enfermedad del suero y la vasculitis presente en el lupus
rin daado.
eritematoso sistmico y la artritis reumatoide se han enconCoartacin de la aorta
trado depsitos de complejos inmunes, que en algunos casos
La hipertensin en la mitad superior del cuerpo, principal- de poliarteritis nodosa contienen antgenos de superficie del
mente por riego renal insuficiente e hiperreninismo, es ca- virus de la hepatitis B; otros virus y los estreptococos tambin han sido involucrados como antgenos. Algunos tipos
racterstica de este trastorno congnito (pg. 158).
de vasculitis se producen por infeccin con microorganismos
(vase ms adelante). La vasculitis podra deberse a la admiHipertensin suprarrenal
nistracin de frmacos como penicilina, sulfonamidas, sales
En varios trastornos suprarrenales ocurre hipertensin:
de oro y anfetaminas, que suelen producir depsitos de comaldosteronismo primario
plejos inmunes o inducir una reaccin de hipersensibilidad
sndrome de Cushing
en clulas endoteliales al unirse a su superficie. Los anticuerfeocromocitoma
pos circulantes contra clulas endoteliales en algunos casos
hiperplasia suprarrenal congnita
implican una reaccin de hipersensibilidad de tipo II. Estos
autoanticuerpos pueden ser tiles para vigilar la actividad de
Estos padecimientos se describen en el captulo 17.
la enfermedad, pero su relacin con la patogenia es dudosa.
En algunos pacientes se forman anticuerpos antineutrfilos.
Otras enfermedades endocrinas
El modelo de coloracin, sea citoplsmico o perinuclear, tieEl hiperparatiroidismo y la acromegalia, as como el hipone un valor diagnstico relativo (cuadro 6-4). Los tipos de
tiroidismo y el hipertiroidismo, suelen complicarse con hivasculitis se describen en el tema de estudio especial 6-2.
pertensin, pero se desconocen los mecanismos implicados.
La hipertensin gestacional generalmente se produce por
preeclampsia, enfermedad caracterizada por hipertensin, ANEURISMAS
proteinuria y edema, que complica del 3 al 5% de los emba- El aneurisma es una dilatacin anormal, localizada, de un
razos. En algunos casos, puede haber hipertensin esencial vaso sanguneo de cualquier dimetro, desde la aorta hasta los
durante el embarazo.
capilares (cuadro 6-6); algunos tipos tambin pueden afectar
venas. La elongacin simtrica de toda la circunferencia proVASCULITIS (ANGITIS)
duce un aneurisma fusiforme, mientras que el segmentario
forma un abultamiento asimtrico conocido como aneurisma
saculado. El debilitamiento local hace que la pared del vaso
Puntos clave
sanguneo se elongue por la fuerza distensora de la presin
arterial. Al elongarse la pared, se adelgaza y se debilita an
En la vasculitis se observa inflamacin focal de los vasos
ms, de modo que una vez formado el aneurisma, tiende a
sanguneos.
expandirse y, en ltima instancia, a romperse.
C uadro 6-4. Modelos de coloracin de ANCA y sus relaciones

ANCA

Antgeno

Vasculitis relacionada

cANCA

Proteinasa 3

Granulomatosis de Wegener (90%), en ocasiones,


sndrome de Churg-Strauss; poliarteritis, clsica y
microscpica

pANCA

Mieloperoxidasa, elastasa, lisozima,


catepsina G

Poliarteritis microscpica, enfermedades reumticas


y vasculares del colgeno

cANCA = antgeno citoplsmico antineutrfilo citoplsmico; pANCA = antgeno citoplsmico antineutrfilo perinuclear.

ANEURISMAS

6-2

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL

TIPOS DE VASCULITIS
La vasculitis se diagnostica mediante una combinacin
de datos clnicos e histolgicos; estos ltimos varan, pero
siempre incluyen inflamacin de la pared del vaso. No existe una clasificacin etiolgica o morfolgica satisfactoria.
El modelo de afectacin de los vasos permite establecer un
diagnstico; en el cuadro 6-5 se combina una lista de los
sndromes de vasculitis y su distribucin.

121

Enfermedad de Takayasu
En esta rara enfermedad, que predomina en mujeres jvenes (en proporcin de 1:4), la aorta y sus ramas resultan
afectadas por una arteritis granulomatosa necrosante que da
lugar a estrechamiento u oclusin de la arteria subclavia y la
cartida, as como del tronco arterial braquiceflico (de ah
el apelativo de enfermedad sin pulsos). La isquemia de las
extremidades se relaciona con dficit visuales y neurolgicos
que pueden incluso provocar ceguera total o hemiparesia.
En ocasiones se observa afectacin de las arterias coronarias,
las renales y otras arterias viscerales, y la isquemia consiguiente. Se desconocen las causas.

C uadro 6-5. Vasos afectados en los diversos sndromes de vasculitis

Arterias de calibre grande y mediano


Arteritis de clulas gigantes, enfermedad de Takayasu, enfermedad traumtica, sfilis y otras infecciones
Arterias de calibre mediano
Poliarteritis nodosa, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis de Wegener, sndrome de Churg-Strauss, enfermedades
vasculares del colgeno, enfermedad de Behet, enfermedad
de Buerger, enfermedad de Takayasu y micosis
Arteriolas, capilares y vnulas
Prpura de Henoch-Schnlein, poliarteritis microscpica,
enfermedad del suero, vasculitis inducida por frmacos,
granulomatosis de Wegener, sndrome de Churg-Strauss,
crioglobulinemia, hipocomplementemia, sndrome de
Goodpasture, enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad maligna relacionada

Arteritis de clulas gigantes


(arteritis craneal, arteritis temporal)
Es ms frecuente en arterias craneales; se diagnostica mediante biopsia de la arteria temporal. La arteritis de clulas gigantes predomina en ancianos de ambos sexos, pocas
veces se extiende, pero pueden resultar afectados el arco
artico y sus principales ramas.
La inflamacin granulomatosa de espesor total causa
lesiones focales mltiples a todo lo largo de la arteria. En
torno a fragmentos de lmina elstica interna se acumulan
linfocitos, macrfagos y clulas gigantes multinucleadas (fig.
6-10), fenmeno localizado que da lugar a enrojecimiento, hipersensibilidad y dolor o nodularidad de las arterias.
Puede haber cefalalgia, dolor facial y trastornos de la vista;
es tpica la sedimentacin eritroctica (ESR) muy alta. Las
complicaciones ms graves son ceguera (por afectacin de
las arterias retinianas) e infarto cerebral. La enfermedad
suele relacionarse con polimialgia reumtica. Es de origen
desconocido, pero los datos histolgicos sugieren una reaccin de hipersensibilidad de tipo IV. La respuesta clnica a
los esteroides es buena.

Poliarteritis nodosa
Afecta a un amplio rango de edades, pero es ms frecuente
entre los 20 y los 40 aos, y predomina en varones. Cualquier parte del cuerpo puede resultar afectada, pero las
lesiones predominan en los riones, el corazn, el msculo
estriado, el intestino y el sistema nervioso. Las paredes de
arterias de calibre medio y pequeo muestran inflamacin
focal y segmentaria. Las lesiones iniciales consisten en necrosis fibrinoide de la ntima y la media de una arteria relacionadas con inflamacin aguda del espesor total de la
pared del vaso, las cuales afectan toda la circunferencia
de las arterias de pequeo calibre, pero a menudo slo un
segmento de los vasos de mayor calibre. Durante la etapa
aguda, las principales complicaciones son trombosis oclusiva con infarto y ruptura de arterias con hemorragia grave. El
abultamiento de la pared debilitada puede formar un aneurisma (pg. 120). En casos graves, se observa fiebre, postracin, leucocitosis de neutrfilos (y a veces eosinoflica)
y ESR muy alta; la muerte puede producirse rpidamente.
Los cambios agudos se resuelven con inflamacin crnica
y fibrosis, y las principales complicaciones tardas se deben
a isquemia crnica. La angina, la insuficiencia cardiaca, la
insuficiencia renal y la hipertensin figuran entre las manifestaciones ms frecuentes, pero tambin puede producirse
infarto del intestino o cerebral. Las lesiones de las arterias
de pequeo calibre de los nervios perifricos dan lugar a
neuropata perifrica. En algunos casos, la arteriografa que
muestra aneurismas mltiples es diagnstica; en otros, la
vasculitis suele confirmarse mediante biopsia.
La evolucin clnica con recadas lleva algunos aos, y a
menudo se complica con hipertensin por isquemia renal.

Poliarteritis microscpica
Esta vasculitis afecta arterias de pequeo calibre, arteriolas
y capilares (fig. 6-30); las lesiones predominan en la piel,
los riones, el intestino, los msculos estriados y el corazn.
Adems de la afectacin vascular, en muchos pacientes se
observa glomerulonefritis (cap. 13). Ms del 90% de los
afectados presenta anticuerpos citoplsmicos antineutrfilo
(cANCA) en el suero.

122

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL, CONTINUACIN. . .

necrosis e intensa infiltracin de eosinfilos en los tejidos


circundantes. Los pulmones suelen ser los ms afectados,
aunque tambin otros rganos, como el bazo, la piel y los
nervios perifricos.

Enfermedad de Buerger
(tromboangitis obliterante)

Figura 6-30. Corte de rin de un caso de poliarteritis; se observa un


glomrulo daado y una arteria radial que en la parte inferior muestra
necrosis fibrinoide. La inflamacin circundante es intensa.

Enfermedad de Kawasaki
(sndrome mucocutneo de ganglios linfticos)
Esta enfermedad febril se caracteriza por exantemas cutneos, inflamacin de la mucosa conjuntival y de los carrillos,
linfadenopata generalizada, y, en ocasiones, artritis; predomina en los nios, y probablemente sea de causa viral.
La arteritis semeja una poliarteritis nodosa y se relaciona
con anticuerpos circulantes contra clulas epiteliales, pero
la mayora de los pacientes se recupera espontneamente
en un lapso de tres a seis semanas. La arteritis coronaria se
manifiesta en aproximadamente el 2% de los afectados y
llega a causar la muerte.

Es una vasculitis de arterias y venas de calibre medio y


pequeo, con trombosis, organizacin y recanalizacin
de los vasos afectados que predomina entre los varones;
afecta principalmente las piernas y provoca dolor intenso
y cambios isqumicos progresivos que pueden culminar en
gangrena. Los cambios inflamatorios suelen afectar todo el
fascculo neurovascular, lo cual explica la intensidad caracterstica del dolor. La enfermedad prcticamente se limita a
fumadores empedernidos y desaparece o disminuye cuando
dejan de fumar; al reanudarse el tabaquismo, se exacerba la
enfermedad. El incremento de la prevalencia del antgeno
leucoctico humano (HLA) A9 y V5 sugiere predisposicin
gentica.

Vasculitis en otras enfermedades


La arteritis con lesiones indistinguibles de la poliarteritis
nodosa se presenta en varias enfermedades (cuadro 6-5), en
especial del tejido conectivo, entre las que destacan lupus
eritematoso sistmico y artritis reumatoide. La prpura de
Henoch-Schnlein, que suele aparecer despus de infecciones estreptoccicas o virales, afecta la piel y el intestino
y puede causar glomerulonefritis (pg. 392). La vasculitis
tambin se relaciona con enfermedades hematolgicas malignas.

Vasculitis infecciosa

Las arterias muestran resistencia relativa a las invasiones


bacterianas y no suelen ser afectadas por infecciones agudas,
En esta enfermedad, la vasculitis y la inflamacin granu- a menos que haya supuracin o gangrena. Los mbolos inlomatosa necrosante afectan la parte alta de las vas respi- fectados de endocarditis infecciosa (pg. 149), por ejemplo,
ratorias, los pulmones (pg. 182) y los riones en diversas pueden causar una arteritis aguda que produzca necrosis y
combinaciones. Predomina en varones, con una proporcin rupturas, o bien la formacin de un aneurisma mictico.
de 2:1. Puede haber exantemas cutneos, poliartritis y poli- El exantema purprico de la septicemia meningoccica se
neuritis acompaantes. El 90% de los pacientes se cura con debe a una vasculitis meningoccica aguda de los capilares
cutneos.
citotxicos, como la ciclosfosfamida.
La vasculitis puede sobrevenir por invasin extensa de
arteriolas,
capilares y vnulas por microorganismos como
Sndrome de Churg-Strauss
rickettsias,
por ejemplo, tifo y fiebre manchada de las mon(vasculitis granulomatosa eosinoflica)
taas rocosas. En pacientes con inmunosupresin, y en droSe caracteriza por asma, vasculitis de arterias y venas de pe- gadictos, hongos como Aspergillus y Mucor invaden venas y
queo calibre, inflamacin granulomatosa extravascular con arterias y originan trombosis e infarto.

Granulomatosis de Wegener

ANEURISMAS

123

C uadro 6-6. Datos clave de los principales tipos de aneurisma

Tipo de aneurisma

Localizacin principal

Comentarios

Aneurisma aterosclertico

Parte abdominal de la aorta, arterias iliacas,


arterias poplteas y cerebrales

Asintomtico o con dolor abdominal y


choque

Aneurisma sifiltico

Parte torcica de la aorta

Sntomas de presin notorios

Aneurisma disecante

Parte torcica de la aorta

Dolor torcico agudo con hipertensin o


choque. A veces relacionado con sndrome
de Marfan

Aneurisma traumtico

Cuero cabelludo o en cualquier lugar

Tambin causa aneurisma falso

Aneurisma cerebral saculado

Puntos de ramificacin del crculo de Willis


y arterias cerebrales

Causa hemorragia subaracnoidea

Microaneurisma

Ramas penetrantes de arterias cerebrales

Causa hemorragias cerebrales hipertensivas

Aneurisma mictico (infeccioso)

Aorta y otros sitios, en especial arterias


cerebrales y mesentricas

La embolia por endocarditis bacteriana es


la causa ms frecuente

Aneurismas articos
La ateroesclerosis es la causa ms frecuente de los aneurismas articos, que por lo general se presentan despus de los
60 aos de edad; son mucho ms frecuentes en varones, en
especial, los fumadores hipertensos. Los aneurismas complican al ateroma grave por la erosin de la media por placas
avanzadas. Pueden ser fusiformes o saculados (fig. 6-31), y se
forman en la parte baja de la aorta abdominal, por lo general
en posicin distal respecto de las arterias renales, ocasionalmente en la porcin torcica de la aorta, pero rara vez en
la parte ascendente. Cuando se afecta la parte torcica, la
seccin abdominal de dicho vaso est an ms gravemente afectada y podra dilatarse toda la aorta (fig. 6-32). Los
aneurismas abdominales pueden extenderse hacia las arterias
iliacas. Los aneurismas ateroesclerticos son mucho menos
frecuentes en la arteria popltea y en las arterias cerebrales,
esplnicas, renales y otras viscerales.
Los aneurismas abdominales a menudo se detectan casualmente durante un examen mdico o radiogrfico, aunque
pueden causar dolor por efecto de presin o elongacin. Los
aneurismas grandes pueden romperse y producir una copiosa
hemorragia retroperitoneal, y en ocasiones intraperitoneal
que suele causar la muerte. Mientras ms grande sea el aneurisma, mayor ser el riesgo de ruptura; cada ao se rompe
el 5% de los de ms de 5 cm de dimetro, de modo que se
tratan mediante injerto protsico. Con frecuencia se forman
trombos murales en las placas ulceradas, hasta capas gruesas que llenan todo el saco; la potencial embolia obstruira
las arterias de las piernas. La extensin del aneurisma o del
trombo hacia el origen de la arteria renal o la mesentrica
puede resultar en isquemia visceral.

Diseccin artica (aneurisma disecante de la aorta)


La diseccin arterial es muy frecuente en la aorta, pero puede
afectar a otras arterias, y en el caso de los varones, es tres Figura 6-31. Aneurisma ateromatoso saculado de la porcin descendente
veces ms frecuente. Los pacientes sufren un dolor lacerante de la aorta en la posicin tpica, arriba de las arterias iliacas. La luz contiene
en el pecho y en cualquier momento puede sobrevenir un abundantes trombos blandos.

124

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Figura 6-33. El arco ascendente y la parte descendente de la aorta de un


varn de 26 aos de edad fallecido por un aneurisma disecante. El desgarro
transversal de la ntima est justo arriba de la vlvula artica; la causa fue el
estrechamiento (coartacin) del arco (cayado) artico (pg. 158).

Figura 6-32. Corazn crecido por hipertensin de larga evolucin y aorta


con afeccin difusa por ateroma y arterioesclerosis graves; se ha dilatado y
alargado debido a un aneurisma.
Figura 6-34. Otro caso en que el hematoma est dentro de las capas de
la aorta.

choque y la muerte por hemorragia o por compresin de las


arterias coronarias u otros vasos. Sin tratamiento, el 90% de
los pacientes fallece en el transcurso de algunos das, pero
el diagnstico oportuno y el tratamiento quirrgico expedito han mejorado el pronstico inmediato. Casi todas las
disecciones articas son espontneas, pero tambin pueden
precipitarse por lesin torcica no penetrante, cateterismo
arterial e intervencin quirrgica.
Patologa
La sangre se introduce en un desgarro de la ntima que suele
ser transversal, en el 60% de los casos en la parte ascendente
de la aorta (fig. 6-33) y en el 30%, donde se inicia la parte
descendente. Por lo general tiene menos de 3 cm de largo,
pero puede afectar toda la circunferencia. La sangre diseca
la pared de la arteria en una capa interna y una externa (fig.
6-34), con el plano, por lo general, entre los dos tercios internos y el tercio externo de la media, de modo que la rotura
externa es frecuente. La sangre suele romper la pared de la
arteria casi de inmediato, con poca diseccin, aunque normalmente la sangre sigue una trayectoria proximal y distal en
la media. En el anillo de la vlvula artica, la diseccin puede
dar lugar al prolapso de una o ms cspides de vlvulas,

provocando incompetencia artica. Con mucha frecuencia


se rompe hacia el saco pericrdico y se produce un taponamiento cardiaco mortal, de manera que el pronstico de
los desgarros de la parte ascendente de la aorta es peor que
en las disecciones ms distales. La diseccin tambin puede
presentar una trayectoria en direccin distal hacia la parte
abdominal de la arteria. Los sitios de ruptura son el mediastino, la pleura, el retroperitoneo o la cavidad peritoneal. En
la media, la sangre puede comprimir cualquiera de las ramas
de la aorta, formar una trayectoria a todo lo largo y provocar
isquemia aguda; en caso de afeccin de las coronarias, puede
sobrevenir un infarto del miocardio. A veces, la diseccin se
mantiene localizada y el hematoma medial puede curarse
mediante organizacin, dejando una cicatriz; otras veces,
un segundo desgarro de la ntima, usualmente en una placa
ateromatosa, permite que el flujo vuelva a entrar a la luz. Si
el paciente sobrevive, el conducto formado en la media se
reviste de endotelio y queda una aorta de doble can.
Los dos factores importantes de la patogenia de la diseccin artica son la presin arterial y la debilidad de la media.
Durante la sstole ventricular, la fuerza de friccin de la san-

ANEURISMAS

Figura 6-35. La imagen con bajo poder (izquierda) muestra que las fibras
elsticas (coloreadas de negro) se han fragmentado; la imagen con alto
poder (derecha) muestra que los espacios estn llenos de mucinas de
tejido conectivo (teidas de azul).

gre distiende la ntima torrente abajo. Por la degeneracin


de la media, aumenta la elongacin de la parte interna de la
pared, que acaba por desgarrarse y hace ms fcil la diseccin
arterial por el hematoma. El factor ms importante es la
hipertensin, pues el 70% de los pacientes son hipertensos.
La debilidad de la media se debe a degeneracin mixoide
con prdida en placas de fibras elsticas y remplazo del tejido
musculoelstico por matriz extracelular con alto contenido
de proteoglucano (fig. 6-35). Se desconoce la causa de dicha
degeneracin. La incidencia de degeneracin mixoide grave
y de dilatacin y diseccin articas es elevada en el sndrome
de Marfan, una mutacin autosmica dominante del gen que
codifica para la fibrilina, protena necesaria para el depsito
de fibras elsticas.

Aneurisma sifiltico
En la actualidad, los aneurismas grandes del arco (cayado)
artico torcico producto de sfilis son raros. La mesaortitis
sifiltica aparece 20 o ms aos despus de la infeccin primaria. La arteritis de los vasa vasorum causa isquemia de
la media y prdida en placas de lminas musculoelsticas
coalescentes que afectan todo el espesor de la media. Las
reas debilitadas se distienden y el engrosamiento fibroso
de la ntima semeja reas lisas de color gris-blanquecino que
se extienden, fusionan y contraen de manera irregular hasta
parecer una corteza de rbol arrugada (fig. 6-36). El engrosamiento de la ntima predispone a ateroesclerosis grave.
Los efectos de la presin son compresin de la parte alta
del mediastino, disfagia, obstruccin bronquial con neumona, parlisis del nervio larngeo recurrente izquierdo y
erosin vertebral o esternal dolorosa. La mesaortitis puede causar dilatacin de la raz artica e incompetencia de
la vlvula artica, en tanto que la afeccin de los orificios
de las coronarias suele resultar en isquemia miocrdica. La
ruptura produce una hemorragia abundante que conduce a
la muerte.

125

Figura 6-36. Parte ascendente de la aorta severamente dilatada por un


aneurisma sifiltico. La superficie de la ntima est cubierta de
engrosamientos de color blanco que le dan un aspecto de corteza de
rbol.

Traumatismo
Las lesiones arteriales por traumatismo no penetrante, herida penetrante o una angiografa, pueden causar aneurisma
traumtico o diseccin arterial (vase ms adelante). Por
otra parte, la penetracin de una arteria puede causar un
falso aneurisma en el cual el saco es la pared fibrosa de un
hematoma organizado que se comunica con la luz. La lesin
de una arteria y vena adyacentes suele formar una fstula
arteriovenosa.

Aneurismas varios
Los aneurismas infecciosos (micticos) se deben a infecciones de la pared del vaso, sea por un mbolo infectado, como
en la endocarditis infecciosa, o por una inflamacin local
adyacente, como en la tuberculosis. Los aneurismas cerebrales saculados son pequeos y se observan en las arterias
intracraneales; se forman por debilidad congnita en bifurcaciones de arterias; algunos se adquieren como resultado de
un ateroma. Se describen en detalle en las pginas 293 y 294.
Los microaneurismas de las arterias cerebrales penetrantes
profundas observados en ancianos y en caso de hipertensin
pueden romperse y producir una hemorragia intracerebral
(pg. 293). En la retinopata diabtica se observan aneurismas capilares en los fondos (pg. 325), tambin en los
capilares glomerulares. El aneurisma cardiaco por lo general
es una complicacin del infarto del miocardio.

Otras enfermedades arteriales


Enfermedad de Raynaud
Es la vasoconstriccin anormal intermitente de las extremidades por exposicin al fro; predomina en mujeres jvenes
y por lo general empieza en la adolescencia. Afecta los dedos
de manera simtrica y en ocasiones la punta de la nariz, las
orejas y los dedos de los pies. En ltima instancia pueden
presentarse cambios trficos, pero la ulceracin y la gangrena
son raras. No hay anormalidades histolgicas en los vasos. Se
desconocen los mecanismos por los que se produce la vaso-

126

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

constriccin, pero podra ser producto de disfuncin focal de


la inervacin peptidrgica de los vasos digitales.
En el fenmeno de Raynaud, los sntomas son similares
como consecuencia de otras enfermedades, entre otras, las
del tejido conectivo, como el lupus eritematoso sistmico.
Este fenmeno puede ser una de las primeras manifestaciones de la esclerosis sistmica progresiva; la combinacin de
calcinosis, fenmeno de Raynaud, eritema, afeccin del esfago, esclerodactilia y telangiectasia constituyen el sndrome
CREST. La enfermedad de Buerger, el traumatismo por el
uso de herramientas mecnicas vibratorias, los frmacos o las
toxinas (cornezuelo de centeno, bloqueadores -adrenrgicos
y monmero de cloruro de polivinilo), as como los sndromes de hiperviscosidad, como la crioglobulinemia, tambin
suelen ser una de las causas. En el fenmeno de Raynaud
puede haber cambios trficos, ulceracin y gangrena.
Figura 6-37. Micrografa electrnica de un capilar glomerular renal con la
Arterioesclerosis de Mnckeberg
(calcificacin de la media)

clula epitelial cortada tangencialmente para revelar los poros redondos


que dan lugar al endotelio fenestrado muy permeable.

En esta enfermedad se produce calcificacin distrfica de la


capa muscular medial circular de las arterias de los ancianos. El aspecto radiogrfico es notorio, pero no hay estrechamiento arterial y los nicos efectos clnicos son los de la
arterioesclerosis.
Displasia fibromuscular
Esta enfermedad afecta las arterias de mediano calibre, principalmente en mujeres de edad madura. Hay varios tipos,
pero en todos, la pared de la arteria muestra anormalidades
focales. El engrosamiento fibroso o fibromuscular de la pared causa estenosis. Como las arterias ms frecuentemente
afectadas son las renales, el problema clnico observado ms
a menudo es la hipertensin, aunque tambin puede haber
afectacin de las arterias cartidas, las vertebrales y las esplcnicas. Puede haber trombosis, adems de que la estrechez anormal de la media tambin lleva a la formacin de
aneurismas verdaderos o disecciones.

Trastornos del endotelio y la microcirculacin


La microcirculacin est constituida por los capilares, las
arteriolas que los riegan y las vnulas que drenan la sangre
del lecho capilar. Un capilar consta de una clula endotelial
nica que rodea a una luz que slo admite el paso de eritrocitos. Las uniones intercelulares vinculan a clulas endoteliales
adyacentes. La microcirculacin se adapta a cada rgano y
tejido, de modo que los sinusoidales hepticos y los riones
tienen un endotelio fenestrado muy permeable (fig. 6-37),
mientras que los capilares del cerebro son hermticos y contribuyen a la barrera hematoenceflica (fig. 6-38). Las clulas
endoteliales de los capilares estn rodeadas de pericitos que
las apoyan, sintetizan la membrana basal y pueden diferenciarse en diversos tipos de clulas, entre otros, las de msculo
liso vascular. Los capilares hacen las veces de una membrana
semipermeable, retienen casi toda la protena, pero permiten
el intercambio libre de lquido.
El flujo de lquido intersticial obedece al equilibrio entre
la presin hidrosttica y la onctica plasmtica de la microcirculacin, y a la permeabilidad endotelial (pg. 55). El lquido intersticial, con alto contenido de oxgeno y nutrientes,
se forma de la salida de lquido por el extremo arterial de

Figura 6-38. Micrografa electrnica de un capilar de la corteza cerebral;


contiene un eritrocito. Hay dos clulas endoteliales cuyo citoplasma no
est fenestrado. Las clulas endoteliales se superponen y hay una zona
de oclusin (unin intercelular hermtica) entre las clulas que semeja
una lnea de color negro. Esta es una caracterstica del endotelio menos
permeable.

los capilares, donde la presin arterial excede de la onctica del plasma. En el extremo venoso del capilar, la presin
onctica plasmtica excede de la arterial, de modo que el
lquido intersticial vuelve a entrar a la circulacin, llevando
con l dixido de carbono, urea y otros productos de desecho
metablicos.
El endotelio controla la permeabilidad de la circulacin.
La permeabilidad de las clulas endoteliales se incrementa
en respuesta a mediadores de inflamacin (pg. 55), lesiones
directas y secrecin del factor de permeabilidad endotelial
(factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF]). Cuando
se lesionan, las clulas endoteliales presentan brechas entre
ellas, y con este aumento notorio de la permeabilidad se

ANEURISMAS

127

incrementan el volumen y el flujo de lquido intersticial. La


lesin endotelial difundida por toxinas bacterianas, enzimas
leucocticas o hipoxia puede dar lugar a coagulacin intravascular diseminada y contribuir al sndrome de choque.
Edema

Puntos clave
El edema consiste en aumento anormal del volumen de
lquido intersticial.
Hay tres mecanismos patognicos principales: aumento
de la presin hidrosttica en la microcirculacin, disminucin de la presin onctica plasmtica y obstruccin
linftica.
El edema es localizado o generalizado.
Edema localizado

El edema pulmonar y el cerebral, que pueden causar la muerte, son las formas ms importantes de edema localizado. En
circunstancias normales, el lquido del edema contiene pocas protenas, es un trasudado. Sin embargo, por la mayor
permeabilidad de la microcirculacin en la inflamacin, el
edema inflamatorio es rico en protenas y constituye un exudado (pg. 56).
Las causas ms importantes del edema localizado son:
insuficiencia del hemicardio izquierdo (edema pulmonar)
inflamacin
hipertensin venosa
obstruccin linftica

Figura 6-39. Edema con signo de Godet de la parte baja de las piernas
demostrado clnicamente.

sin venosa y edema locales. El edema de la parte baja de las


piernas con signo de Godet es un signo til de insuficiencia
del hemicardio derecho (fig. 6-39).
Obstruccin linftica crnica (linfedema)

En este tipo de edema, el lquido tiene un elevado contenido de protenas porque la linfa normal tiene protenas.
Con el tiempo, el crecimiento del tejido conectivo torna
firmes a los tejidos y no se observa el signo de Godet a la
presin. El linfedema puede ser producto de permeacin
linftica por clulas cancerosas o hacerse presente despus
de una diseccin de ganglios linfticos, por ejemplo, en caso
de cncer mamario. Los ganglios linfticos tambin pueden
obstruirse por inflamacin crnica, como en la filariasis, que
causa elefantiasis.

Edema pulmonar

Edema generalizado

La presin osmtica del plasma (25 mmHg; 3.32 kPa) es


mayor que la presin hidrosttica normal de los capilares
pulmonares (8 a 10 mmHg; 1.06 a 1.33 kPa), lo cual mantiene la sequedad de los alvolos y facilita el intercambio de
gases. En la insuficiencia del hemicardio izquierdo, el incremento de la presin de las venas pulmonares (hipertensin
venosa pulmonar) aumenta la presin hidrosttica capilar y
da lugar al edema. Cuando se sobrecarga la circulacin por
transfusin de sangre o administracin rpida de lquidos,
se produce edema pulmonar, especialmente en ancianos. El
primero que se forma es el edema intersticial, que da lugar
a las opacidades lineales caractersticas de las radiografas de
trax. El lquido del edema escapa despus a los alvolos y
llena los pulmones (pg. 181).
El edema pulmonar se observa en otras circunstancias,
es intenso en la gripe y en la neumona lobar, adems de
que puede formar parte de un edema generalizado, como en
enfermedades renales. El edema pulmonar tambin complica el aumento de presin intracraneal, probablemente por
activacin neuroendocrina.

Constituye tambin la acumulacin de lquido en cavidades


serosas; ascitis en el peritoneo, hidrotrax o derrame pleural
y derrame pericrdico. El edema generalizado slo se detecta
en clnica cuando el lquido acumulado excede de 5 L. Las
causas ms importantes de este tipo de edema son:

Hipertensin venosa local

Hipoproteinemia

insuficiencia cardiaca total


hipoproteinemia
edema nutricional
Los principales mecanismos se analizan ms adelante.
Factores hidrostticos

En la insuficiencia cardiaca, la hipertensin venosa aumenta la presin hidrosttica de la microcirculacin; adems de


que disminuye el gasto cardiaco y el flujo sanguneo arterial,
estimula la secrecin de arginina vasopresina y renina, y el
aldosteronismo secundario lleva a retencin de sodio y agua.
No obstante, slo se observa aldosteronismo secundario en el
50% de los pacientes con insuficiencia cardiaca, y la retencin
renal de sodio y agua se debe a otras razones.

La permanencia prolongada en posicin sedente causa edema La presin onctica del plasma obedece casi siempre a la
temporal de los pies y los tobillos. La trombosis de las venas concentracin de albmina, y el edema se forma cuando las
profundas de la pierna es una causa importante de hiperten- cifras sricas de esta ltima son inferiores a 25 g/L. Por otra

128

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

parte, la hipoalbuminemia suele deberse a que la albmina Causas de la coagulacin intravascular diseminada
se filtra a la orina en el sndrome nefrtico y otras enfermeAguda
dades renales o al intestino en las enteropatas en que se
choque
pierde protena, as como a deficiencias de la sntesis en la
sepsis
insuficiencia heptica y la desnutricin.
desprendimiento prematuro de la placenta
traumatismo y quemaduras graves
Edema nutricional
hipoxia grave
En la desnutricin grave, sobre todo en el kwashiorkor, se
pancreatitis aguda
debe a una combinacin de protenas plasmticas bajas, ma embolia grasa
yor permeabilidad vascular por causas no bien conocidas y
hemlisis intravascular
deficiencias de vitaminas y otros componentes esenciales de
Crnica
la dieta.
adenocarcinomas
leucemia mieloide aguda
Coagulacin intravascular diseminada (CIV)
hipertensin maligna
En la CIV hay trombosis en toda la microcirculacin que Datos clnicos
influye en la disminucin del recuento de plaquetas y las
concentraciones circulantes de factores de la coagulacin; as, Las petequias y las equimosis difundidas suelen relacionarse
con epistaxis y sangrado por las encas o sitios de puncin
un sinnimo de CIV es coagulopata por consumo.
venosa. El sangrado gastrointestinal o pulmonar abundante
(fig. 6-40) o la hemorragia intracraneal, tanto subdural como
Patogenia
En la CIV, la activacin exagerada de la coagulacin por lo intracerebral, son causas frecuentes de muerte. La trombosis
general se debe a lesiones endoteliales difusas. La liberacin de vasos sanguneos de pequeo calibre puede causar isquemasiva o prolongada hacia la circulacin de factores tisula- mia de la parte distal de los dedos, adems de exantema
res solubles, de tromboplastinas derivadas del endotelio o gangrenoso, necrtico, hemorrgico diseminado (prpura
de ambos da lugar a la activacin generalizada del sistema fulminante). Por otra parte, suele observarse oclusin de los
de coagulacin. El endotelio daado tambin sintetiza una capilares peritubulares y glomerulares y de las arteriolas renacantidad menor de los anticoagulantes naturales xido n- les, lo cual da lugar a insuficiencia renal aguda, o la agrava.
trico, prostaciclina y protena S, y el dao grave expone al
colgeno subendotelial procoagulante, que activa al sistema
de coagulacin. La trombosis difundida en la microcirculacin provoca trombocitopenia por agregacin plaquetaria
generalizada por trombina. El consumo de factores de la
coagulacin reduce las concentraciones circulantes de inhibidores de la coagulacin (antitrombina, protena C), que
son consumidos por los factores de la coagulacin activados.
Los activadores del plasmingeno liberados de clulas endoteliales daadas, plaquetas o clulas de tejidos convierten al
plasmingeno en plasmina, que degrada a la fibrina, de modo
que aparecen productos de degradacin de la fibrina (PDF)
en la sangre y la orina. Sin embargo, la plasmina tambin
digiere al fibringeno, el factor V y el factor VIII, con lo
cual se reducen an ms las concentraciones de factores de
la coagulacin en la sangre. En la forma crnica de la CIV,
algunos tumores liberan factores tisulares como resultado de
Figura 6-40. Pulmn seccionado en que se observa hemorragia pulmonar
necrosis o de produccin de tromboplastinas.
espontnea en la coagulacin intravascular diseminada.

Causas
La CIV puede ser aguda o crnica, pero es siempre secundaria, ms o menos el 50% de los casos agudos se debe a enfermedades obsttricas, como desprendimiento prematuro de la
placenta (hemorragia retroplacentaria) o, rara vez, embolia
de lquido amnitico. En recin nacidos, la hipoxia grave
tambin causa CIV aguda por una lesin endotelial. Las otras
enfermedades que con mayor frecuencia se relacionan con
la CIV son sepsis y choque, con la consiguiente lesin endotelial difundida por hipoxia y otros factores.
La CIV crnica se relaciona con algunos tumores malignos, en particular adenocarcinoma del pncreas, los pulmones o el estmago, y leucemia mieloide aguda. Algunos de
estos tumores secretan tromboplastinas.

Choque
Es un sndrome complejo por diversas causas (cuadro 6-7),
pero todas culminan en insuficiencia circulatoria aguda con
hipotensin y riego tisular inadecuado. Un componente importante del sndrome, independientemente de la causa, es
la insuficiencia de la microcirculacin. Si no se revierte con
rapidez, sobreviene la muerte por insuficiencia de mltiples
rganos. Los principales tipos de choque son:
choque hipovolmico: por reduccin del volumen sanguneo
choque cardiognico: por disminucin repentina, grave,
del gasto cardiaco

ANEURISMAS

129

C uadro 6-7. Tipos de choque

Tipos de choque

Ejemplos clnicos

Principales mecanismos

Hipovolmico

Hemorragia interna o externa; quemaduras y


escaldaduras; vmitos y diarrea

Volumen circulante insuficiente

Sptico

Endotoxemia; septicemia por gramnegativos;


septicemia por grampositivos; infeccin severa
por cualquier microorganismo

Vasodilatacin perifrica fija y acumulacin de


sangre en la microcirculacin debido a liberacin
de xido ntrico; activacin de clulas endoteliales
y leucocitos por citocinas; activacin de cascadas
de enzimas plasmticas

Cardiognico

Infarto masivo del miocardio; taponamiento


cardiaco; arritmia ventricular; embolia pulmonar masiva

Insuficiencia de bombeo

Anafilctico

Reaccin de hipersensibilidad aguda

La desgranulacin masiva de clulas cebadas libera


vasodilatadores y factores de permeabilidad

choque sptico: por infeccin


choque anafilctico: por una reaccin de hipersensibilidad aguda que desemboca en desgranulacin masiva de
clulas cebadas y eosinfilos
Algunas causas de choque no caben en estas categoras principales; la peritonitis aguda por filtracin de jugo gstrico a
la cavidad peritoneal por una lcera pptica perforada; la
pancreatitis aguda (pg. 275) y el envenenamiento pueden
causar choque qumico grave. El llamado choque neurognico puede complicar la anestesia o las lesiones de la mdula
espinal. El choque grave se debe a transfusin accidental de
sangre incompatible. Aun cuando las causas y los aspectos
iniciales de la patogenia difieran, el resultado final, a saber,
insuficiencia circulatoria aguda y sus complicaciones, es similar en todos los tipos de choque.
Al iniciarse el choque, los mecanismos compensadores
mantienen el flujo sanguneo hacia los rganos vitales, es
decir, sistema nervioso central, riones y corazn, pero la
compensacin tiene lugar a expensas de un menor riego de
otros tejidos. Al principio, el paciente en choque est inquieto y desorientado, con la piel plida, fra y sudorosa; a
menudo se observa cianosis perifrica, pulso dbil y rpido,
presin arterial baja y aumento de la frecuencia respiratoria
y la profundidad de la respiracin; a la postre puede aparecer somnolencia y, en ltima instancia, coma. A menos que
el riego tisular se restituya de manera urgente, la isquemia
da lugar a insuficiencia de mltiples rganos y muerte. Los
trastornos hemodinmicos han sido mejor estudiados en el
choque hipovolmico, que se usar como ejemplo.
Choque hipovolmico
El traumatismo es una de las causas ms frecuentes de muerte en adultos jvenes, en muchos casos por hemorragia grave.
En las quemaduras, la fuga de plasma de la microcirculacin
daada causa hipovolemia, de modo que la mortalidad por
quemaduras se relaciona con el rea de superficie quemada.
El vmito o la diarrea graves tambin pueden causar choque hipovolmico. En un adulto sano, normal, la prdida de

500 ml de sangre (ms o menos 10% del volumen) es asintomtica, y el volumen se restituye en el transcurso de unas
horas por absorcin de lquido del compartimiento extravascular. Las protenas plasmticas se restituyen en un da o
dos, y los eritrocitos, en semanas. La prdida de un tercio del
volumen sanguneo (unos 1 250 ml) resulta en hipovolemia
importante en un lapso de 36 h, mientras que la prdida
rpida de la mitad del volumen sanguneo da lugar a coma y
a muerte. Los ancianos y los hipertensos no toleran adecuadamente la prdida de sangre debido a cambios estructurales
del rbol arterial.
Primeros cambios compensadores

La hipovolemia aguda disminuye la presin venosa central


(sistmica), y al reducirse la circulacin venosa, disminuyen
el llenado cardiaco, el volumen sistlico, el gasto cardiaco y
la presin arterial. Estos cambios desencadenan la actividad
de barorreceptores perifricos y centrales con intensa estimulacin simpaticosuprarrenal, activacin del sistema de reninaangiotensina-aldosterona y liberacin de vasopresina. Este
mecanismo estimula el sistema cardiovascular e incrementa
la retencin de lquido. La frecuencia cardiaca aumenta para
restituir el gasto cardiaco, y la constriccin arteriolar y venular difundida aminora el riego tisular.
Los efectos benficos son retencin de sodio e incremento del tono venoso sistmico, con lo cual aumenta la presin
venosa central, la circulacin venosa hacia el corazn y el gasto cardiaco, de modo que, incluso sin tratamiento, puede restituirse parcial o completamente la presin arterial, aunque
el riego de los tejidos se reduzca. El sistema nervioso central,
el corazn y los riones estn protegidos porque regulan su
propio riego. En los jvenes, el flujo sanguneo cerebral y
coronario se mantiene cerca de cifras normales a presiones
arteriales tan bajas como 50 mmHg. Como quiera que sea, a
esta presin la relajacin arteriolar es mxima, y a presiones
menores, el riego declina con rapidez. En pacientes de edad
avanzada con arterioesclerosis o con hipertensin, el lmite
inferior de autorregulacin puede ser de 80 a 90 mmHg;
estos grupos son susceptibles de alteraciones respiratorias.

130

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Los mecanismos compensadores permiten afrontar la


prdida de hasta 25% del volumen sanguneo. Las arteriolas
se constrien ms que las vnulas, con lo cual disminuye la
presin hidrosttica de los capilares. Asimismo, las citocinas
circulantes permiten escapes capilares (vase ms adelante)
y la entrada de lquido extravascular al compartimiento intravascular. No obstante, el riego tisular es precario, de modo
que conviene restituir el volumen sanguneo mediante la administracin expedita de lquido por va intravenosa. Las soluciones macromoleculares, como plasma o dextranos, mantienen la presin osmtica del plasma y retienen el lquido en
la circulacin. Por otra parte, ser necesaria la transfusin de
sangre cuando la prdida exceda del 25% del volumen sanguneo. La presin arterial, la concentracin de hemoglobina
y el hematcrito son indicadores poco adecuados del grado
de hipovolemia durante las primeras 36 h, pero la presin
venosa central proporciona cifras ms exactas, de modo que
debe vigilarse en todos los casos de choque grave.
Choque establecido

En el choque avanzado, la hipovolemia se complica por insuficiencia cardiorrespiratoria e infeccin bacteriana; en caso
de persistir, la constriccin arteriolar difusa desaparece de
manera gradual y la vasodilatacin perifrica causa hipotensin. Despus de 2 h, el incremento de permeabilidad capilar
mediado por citocina lleva a prdida de lquido hacia el espacio extravascular y a la disminucin adicional del volumen
sanguneo. La congestin capilar con sangre que fluye poco
a poco causa cianosis y reduce el riego tisular, fenmeno
que se agrava por diversos factores (fig. 3-23, pg. 64). La
prdida de lquido intravascular da pie a la sedimentacin
de eritrocitos y a la formacin de pilas de monedas. La viscosidad aumenta ms porque se incrementa el fibringeno
plasmtico. La liberacin de tromboplastina del endotelio
hipxico y las clulas de los tejidos genera trombina, que
favorece la agregacin plaquetaria y la CIV.

Los leucocitos participan de manera importante en las lesiones tisulares. Los neutrfilos polimorfonucleares se adhieren al endotelio activado y lesionado de los vasos de pequeo
calibre, especialmente en los pulmones, y luego de 12 h la
neutropenia puede ser considerable. Los leucocitos activados
y las clulas hipxicas liberan citocinas en la sangre, sobre
todo factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina 4
(IL4), con lo cual en el endotelio aumenta la produccin
de xido ntrico. Tambin liberan enzimas proteolticas que
activan los sistemas de cinina y de complemento, y la circulacin se altera an ms por el incremento de la vasodilatacin
y la permeabilidad. La acidosis metablica deprime directamente los miocitos cardiacos, y el pncreas isqumico libera
un factor depresor del miocardio.
Choque cardiognico
Se debe a la reduccin repentina y grave del gasto cardiaco
por bombeo insuficiente, sobre todo por catstrofes cardiacas, como infarto masivo del miocardio, rotura de la cspide
de una vlvula o taponamiento cardiaco por hemopericardio.
En la figura 6-41 se resumen los principales efectos metablicos y circulatorios.
A diferencia de otras formas de choque, aumenta tanto
la presin venosa central como las presiones ventriculares al
final de la distole. Los cambios hemodinmicos son, por lo
dems, similares a los del choque hipovolmico, y se desencadenan por la reduccin de la presin arterial y el riego
tisular. La mortalidad es cercana al 80%. En ocasiones se
recomienda una intervencin quirrgica, y previamente las
bombas articas pueden apoyar la circulacin.
Choque sptico
La septicemia o las infecciones localizadas pueden ser la causa de este importante tipo de choque, el cual se describe en
detalle en el captulo 19 (pg. 543).

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DJSDVMBUPSJPT
7PMVNFO
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(UFNQSBOB)

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EF MB TBOHSF

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NFUBCMJDB

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EF DSFBUJOB EF
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BOBFSCJDB

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FOEPUFMJBM

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IJQYJDP EF
DMVMBT

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SFOBM

Figura 6-41. Efectos metablicos y circulatorios del choque cardiognico. BP = presin arterial; CIV = coagulacin intravascular diseminada;
ARDS = sndrome de dificultad respiratoria aguda.

ANEURISMAS

Consecuencias metablicas del choque


La hipoxia tiene un profundo efecto en el metabolismo celular, pues evita la conversin de piruvato en acetil CoA y
bloquea el ciclo del cido ctrico; la conversin del piruvato
en lactato da lugar a la acumulacin de cido lctico y contribuye a la acidosis metablica, en cuyo caso, cada molcula
de glucosa slo rinde dos molculas de ATP, mientras que
en presencia de oxgeno, la oxidacin completa de una molcula de glucosa por medio del ciclo del cido ctrico y la
cadena transportadora de electrones rinde aproximadamente
38 molculas de ATP. Debido a que ste no es suficiente, las
funciones celulares dependientes de energa disminuyen, y
al alentarse las bombas de ion de ATP-asa de membrana se
escapa el potasio de las clulas y la entrada de sodio y agua
resulta en edema celular. Las clulas hipxicas tambin dejan
escapar glucosa, lo cual conduce a hiperglucemia resistente a la insulina y a incremento de la glucogenlisis. Estos
trastornos metablicos, aunados a las altas concentraciones
de catecolaminas, aumentan la concentracin sangunea de
cidos grasos y aminocidos, efectos que suelen denominarse
sndrome de la clula enferma (fig. 6-42).

$MVMB

1BDJFOUF

(MVDMJTJT
BOBFSCJDB

-BDUBUP!
QJSVWBUP

"DJEPTJT

"QPSUF
EF FOFSHB
("51)

131

establecido, la reduccin progresiva del intercambio de gases


se debe a una combinacin de causas, como edema pulmonar, colapso alveolar, formacin de fibrina intravascular e
intraalveolar, hemorragia e infeccin. Estas caractersticas,
conocidas en conjunto como pulmn de choque o sndrome
de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), se describen en
detalle en la pgina 169.
Por debajo del lmite inferior de autorregulacin, el riego de los riones es directamente proporcional a la presin
arterial. La produccin de orina cesa aproximadamente a los
50 mmHg, y si la presin se mantiene baja algunas horas,
la lesin de origen hipxico lleva a insuficiencia renal con
necrosis tubular aguda. Los riones generalmente muestran
palidez y tumefaccin cortical, si bien en el choque ms grave, que suele complicar las catstrofes obsttricas o el choque
sptico, puede haber necrosis completa de la corteza renal
y la consiguiente necrosis cortical aguda, que es irreversible
(pg. 389).
Por otra parte, puede haber hemorragia gastrointestinal
y, en la CIV, las hemorragias pequeas ms extendidas afectan superficies mucosas y serosas (fig. 6-43). En la autopsia
podra observarse necrosis isqumica de clulas hepticas
perivenulares, adems de que es la causa de concentraciones sricas altas de transaminasa; tambin se produce una
lesin heptica colesttica. Asimismo, la hipotensin puede
precipitar pancreatitis aguda, que agravar el choque. Las
suprarrenales por lo general muestran una combinacin de
hemorragia y necrosis (sndrome de Waterhouse-Friderichsen), particularmente en el choque sptico relacionado con
septicemia meningoccica (pg. 295).

) 20

"DUJWJEBE
EF "51BTBT
EF NFNCSBOB

/B+

)JQPOBUSFNJB

&EFNB EF MB DMVMB

)JQFSQPUBTJFNJB

)JQFSHMVDFNJB
(MVDPTB

Figura 6-42. Algunos de los efectos de la hipoxia.

Patologa de los tejidos en el choque


El choque grave afecta a todos los rganos, y los datos histolgicos tpicos son hemorragias, microtrombos y necrosis,
pero los cambios morfolgicos suelen ser poco notorios. La
falta de autorregulacin puede causar necrosis tubular aguda
en los riones, infarto cerebral de zona limtrofe, necrosis
neuronal selectiva e infarto cardiaco subendocrdico.
En el choque cardiognico, hipovolmico o sptico grave
suele producirse insuficiencia cardiaca aguda, primero del
ventrculo izquierdo y despus de ambos ventrculos, y es
particularmente frecuente en pacientes de edad avanzada
con hipertensin o arteriopata coronaria. El riego miocrdico inadecuado produce necrosis focal o infarto global. La
taquipnea sobreviene por acidosis metablica. En el choque

Figura 6-43. Hemorragias serosas espontneas en un caso de choque


meningoccico con CIV.

Los rganos ms afectados son el corazn, los pulmones,


los riones y el cerebro. Estos pacientes requieren de cuidados intensivos en unidades especializadas. En los jvenes, la
mortalidad por choque hipovolmico puede ser de apenas
el 20%, pero el choque sptico (mortalidad de 60%) y el
cardiognico (mortalidad de 80%) son ms difciles de tratar.
Como la insuficiencia renal y la cardiaca son tratables, la respiratoria es la insuficiencia de rganos tarda ms frecuente;
algunos pacientes que se recuperan tambin pueden resultar
afectados por una lesin cerebral residual.

132

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Enfermedades de las venas


Trombosis venosa
Las venas se trombosan con facilidad porque el flujo es lento.
La trombosis de las venas de las piernas o de las esplnicas es
frecuente y podra provocar una embolia pulmonar potencialmente mortal. La trombosis de venas de las piernas generalmente empieza en las venas profundas de los msculos
de la pantorrilla y puede extenderse de manera progresiva
(propagarse) a las venas popltea, femoral e iliaca, incluso a
la cava inferior. Los factores de riesgo de la trombosis venosa
profunda son:

doble circulacin, el infarto pulmonar slo suele ocurrir en


caso de insuficiencia cardiaca.
Resultados de la trombosis venosa (fig. 6-44)

Embolia pulmonar masiva y muerte repentina.


Embolia pulmonar asintomtica.
Infarto pulmonar.
Mltiples mbolos pulmonares e hipertensin pulmonar.
)JQFSDPBHVMBCJMJEBE

traumatismo, intervencin quirrgica


inmovilizacin, por ejemplo, en cama, en vuelos prolongados
insuficiencia cardiaca
edad avanzada
obesidad
embarazo y puerperio
trombofilia familiar
anticonceptivos orales

5SPNCPTJT WFOPTB

0DMVTJWB

Tromboembolia pulmonar

Los trombombolos por lo general se originan en las venas


de las piernas, donde los trombos recientemente propagados
no se han fijado bien por la retraccin de las paredes venosas, o bien, pero con menos frecuencia, en las venas plvicas u otras venas sistmicas o el lado derecho del corazn.
Sus efectos dependen tanto del tamao del mbolo como
del estado de la circulacin pulmonar. Un mbolo grande,
derivado, por ejemplo, de trombosis de la vena femoral o
iliaca, puede desprenderse y repercutir en el tracto de salida
del ventrculo derecho o el tronco pulmonar principal (fig.
6-6). Cuando se enrolla, el bloqueo de la circulacin pulmonar provoca muerte repentina por paro circulatorio. La
oclusin de ms de la mitad del rbol arterial pulmonar en
individuos previamente sanos causa hipertensin pulmonar
e insuficiencia aguda del ventrculo derecho. La oclusin de
arterias pulmonares de calibre medio o pequeo slo causa
hipertensin pulmonar si muchos vasos resultan ocluidos por
mltiples mbolos pequeos desprendidos o por embolia
recurrente en el transcurso de meses o aos. La obstruccin
de arterias pulmonares de calibre medio no causa infarto en
una circulacin pulmonar normal porque los trombombolos
se eliminan con rapidez mediante fibrinlisis. Debido a la

/P PDMVTJWB

4F QSPQBHB

&NCPMJB

La trombosis venosa profunda empieza durante las intervenciones quirrgicas o poco despus porque la coagulabilidad de la sangre se incrementa como parte de la respuesta
metablica al traumatismo. La circulacin venosa normal
es auxiliada por el bombeo derivado de la contraccin de
los msculos de la pierna y por la respiracin abdominal,
y al inhibirse el movimiento y la respiracin por el dolor
posoperatorio, se favorece la trombosis venosa. La trombosis venosa profunda puede causar edema e hipersensibilidad
de los msculos de la pantorrilla, pero en la mayora de los
pacientes la enfermedad no se diagnostica. La incidencia se
reduce con dosis bajas de heparina por va subcutnea y movilizacin temprana despus de una operacin, un infarto del
miocardio o un parto.

%BP
P BDUJWBDJO
EFM FOEPUFMJP

&TUBTJT
WFOPTB

-JTJT

0SHBOJ[BDJO
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1FRVFB

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0SHBOJ[BDJO
EF MB MJTJT
4J FM GMVKP
QVMNPOBS FT BOPSNBM

Figura 6-44. Resultados de la trombosis venosa en la pierna. BP = presin


en la arteria pulmonar.

Otras enfermedades de las venas


La tromboflebitis es una trombosis relacionada con inflamacin que suele afectar a venas superficiales; la migratoria, en
la cual se producen afectaciones secuenciales de venas de
diferentes regiones, suele relacionarse con cncer, en particular del pncreas (signo de Trousseau). Las venas que drenan
infecciones pigenas a menudo se trombosan y pueden infectarse. En la trombosis venosa sptica, la supuracin causa
ablandamiento que facilita el desprendimiento de fragmentos
de trombos infectados y provoca piemia o embolia con abscesos a distancia. La calcificacin distrfica de los trombos
venosos produce flebolitos, que son particularmente frecuentes en las venas plvicas.
Venas varicosas

En esta enfermedad tan frecuente, la hipertensin venosa dilata y alarga las venas (varicosidades); casi el 10% de la poblacin adulta tiene venas varicosas en las piernas, y aunque
son familiares, los factores de riesgo son ocupaciones que
requieren permanecer de pie durante periodos prolongados,
obesidad y embarazo. Hay dudas respecto de que la dilatacin
de las venas cause insuficiencia de las vlvulas, o viceversa.
Las hemorroides se presentan en quienes tienen hipertensin
venosa en las venas plvicas y abdominales, siendo los factores
predisponentes estreimiento, obesidad y embarazo. Un varicocele es una masa formada por varicosidad del plexo venoso

EL CORAZN

pampiniforme de los testculos. Las vrices esofgicas complican la hipertensin portal de cualquier causa, y la hemorragia
profusa proveniente de dichas vrices es causa frecuente de
muerte en sujetos con enfermedades crnicas del hgado.

ENFERMEDADES DE LOS LINFTICOS


La linfangitis es la inflamacin de los conductos linfticos,
y la aguda suele ser producida por bacterias virulentas, casi
siempre Streptococcus pyogenes, que invaden los linfticos
y ah se multiplican. En clnica, este fenmeno se observa
como rayas subcutneas de color rojo que drenan un rea
infectada. La linfangitis se relaciona con linfadenitis, que es
la inflamacin de los ganglios linfticos.
Como estos ltimos drenan finalmente en el torrente
sanguneo, la linfangitis se debe tomarse en serio porque
puede anunciar septicemia. La linfangitis filarial crnica es
la causa de la elefantiasis y da lugar a linfedema. La enfermedad de Milroy es una forma congnita de edema, poco
frecuente, que suele afectar slo una extremidad; se relaciona
con dilatacin macroscpica y difusa de los linfticos. Se
desconoce la causa.

TUMORES VASCULARES
Son frecuentes, y muchos de los benignos son verdaderas
neoplasias, aunque esto es motivo de controversia; otras proliferaciones endoteliales se desencadenan por traumatismos
o agentes infecciosos. Los hemangiomas son masas de vasos
sanguneos atpicos.

Hemangiomas capilares
Ocurren en casi todos los rganos internos, pero con mayor
frecuencia en la piel, donde forman manchas de nacimiento. La mancha en vino de oporto es un angioma cutneo
difuso. El hemangioma capilar juvenil, conocido como nevo
en fresa de la infancia, suele crecer con rapidez durante algunos meses, pero hacia los cinco aos de edad, la regresin generalmente es completa. Los angiomas placentarios grandes
pueden causar insuficiencia cardiaca en el feto. El granuloma
pigeno (hemangioma capilar lobular) es un angioma capilar cutneo polipoide que suele ulcerarse y sangrar; muchos
aparecen despus de un traumatismo, en especial durante
el embarazo. La angiomatosis bacilar es una proliferacin
de capilares relacionada con clulas inflamatorias en pacientes con trastornos inmunitarios, en especial el sndrome de
inmunodeficiencia adquirida (sida). Se debe a una infeccin
por bacilos gramnegativos del gnero Bartonella.

Hemangiomas cavernosos y entidades ms raras


Los hemangiomas cavernosos consisten en conductos vasculares de pared delgada, dilatados y grandes; y los ms peli
grosos son los del cerebro, pues de romperse provocaran una
hemorragia. Los hamartomas vasculares estn constituidos
por conductos cavernosos combinados con grasa, msculo
liso y tejido fibroso; se presentan a menudo en msculos y
causan dolor por la trombosis. Los angiomas mltiples forman parte de varios sndromes, que incluyen enfermedad de
Von Hippel-Lindau, enfermedad de Osler-Weber-Rendu y

133

sndrome de Sturge-Weber. Las lesiones propias del hemangioma epitelioide son agrupaciones de vasos revestidos de
clulas endoteliales robustas (epitelioides) rodeadas de tejido
fibroso con inflamacin crnica que contiene eosinfilos. El
tumor glmico (glomangioma) surge de los cuerpos glmicos
de la piel, de modo que se encuentra principalmente en las
extremidades, en especial los dedos de las manos. Forman
ndulos pequeos con hipersensibilidad extrema por la densa
inervacin del tumor. En otros tumores, las clulas glmicas
se relacionan con conductos de mayor dimetro, se encuentran sobre todo en la parte proximal de las extremidades y
en el tronco, y es menos comn que sean hipersensibles; se
llaman glomangiomas.

Tumores vasculares malignos


Estos tumores son raros; forman parte de una gama de enfermedades malignas que va del hemangioendotelioma de grado
bajo y crecimiento lento al angiosarcoma muy maligno. Estas
lesiones epitelioides se presentan en vasos de gran calibre, por
lo general una vena, pero pueden afectar tejidos blandos, el
hgado, los pulmones y otros rganos. Las clulas tumorales
muestran diferenciacin endotelial primitiva. Estos tumores
a menudo son multifocales, de modo que llevan a muchos
pacientes a la muerte. Los angiosarcomas son muy frecuentes
en la piel, las mamas, los tejidos blandos y el hgado. Los cutneos se forman en sitios de exposicin crnica a la luz solar,
en tanto que los hepticos solan relacionarse con exposicin
industrial al monmero cloruro de vinilo en la industria de
los plsticos. El tumor endotelial agresivo ms frecuente es
el sarcoma de Kaposi, que se describe en la pgina 504, y su
relacin con la infeccin por virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), en la pgina 517.

Tumores del endotelio linftico


Los linfangiomas, como los hemangiomas, suelen ser congnitos; se componen de conductos pequeos en ramificacin
de espacios cavernosos grandes; podran formar una masa
grande, o higroma qustico, especialmente en el cuello.
En ocasiones, un solo quiste grande revestido de endotelio
linftico forma un quiste linftico. Los linfangiomas son muy
frecuentes en el retroperitoneo y el mediastino.

EL CORAZN
El trabajo del corazn
Suponiendo un volumen sistlico en reposo de 70 ml del ventrculo izquierdo que late a 70/min, el gasto cardiaco es de
aproximadamente 5 L/min, que asciende a un gasto diario
de 7 200 L (unas 7.5 toneladas). El corazn normal tiene gran
potencia de reserva que puede aumentar considerablemente
con el entrenamiento fsico. Durante un esfuerzo, la circulacin venosa aumenta, del mismo modo que el llenado diastlico y la elongacin de las fibras musculares; la respuesta es una
contraccin ms vigorosa (ley de Starling) y el aumento del volumen sistlico. La frecuencia cardiaca tambin se incrementa
durante el esfuerzo, y combinados, estos dos factores pueden
aumentar el gasto cardiaco siete veces el propio del estado en
reposo. Este rendimiento fisiolgico slo puede mantenerse si

134

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

el miocardio est sano, las vlvulas funcionan con eficiencia, el


sistema de conduccin del corazn coordina la contraccin de
las cavidades y no hay incremento de la resistencia perifrica
al flujo sanguneo. La alteracin de cualquiera de estos componentes puede causar insuficiencia cardiaca.

Insuficiencia cardiaca
En la insuficiencia cardiaca, el deterioro del funcionamiento
del corazn no mantiene una circulacin adecuada para las
necesidades metablicas del cuerpo a pesar de que el volumen
sanguneo sea adecuado. El riego tisular inadecuado desemboca
en un sndrome complejo de caractersticas clnicas (tpicamente falta de aliento, fatiga, edema perifrico y pulmonar) y
afeccin de mltiples rganos (deterioro renal, disfuncin del
msculo estriado, alteraciones del intercambio de gases pulmonar y perifrico y disfuncin heptica). La insuficiencia cardiaca
genera morbilidad y mortalidad altas (deterioro de la capacidad
para hacer esfuerzo y de la calidad de vida, hospitalizaciones
recurrentes y muerte en un lapso de 1 a 10 aos, dependiendo
de la gravedad). Conforme envejecen las poblaciones occidentales, la incidencia de la insuficiencia cardiaca aumenta y ahora
es un importante problema de salud pblica.
El espectro clnico vara de disfuncin cardiaca asintomtica, pasando por reduccin de la tolerancia al ejercicio,
en la cual los mecanismos compensadores (hipertrofia ventricular, vasoconstriccin perifrica, retencin de sal y agua)
mantienen el riego de los tejidos, a un estado en el que estos
mecanismos se agotan; en reposo se observan sntomas y
signos de insuficiencia cardiaca.

la valvulopata o los infartos del miocardio. La enfermedad


intrnseca del msculo cardiaco (cardiomiopata) es una causa frecuente de insuficiencia cardiaca.
Manifestaciones de la insuficiencia cardiaca
La insuficiencia cardiaca puede ser aguda o crnica y afectar
el ventrculo izquierdo, el derecho o ambos. La insuficiencia
cardiaca aguda es ms frecuente en el infarto del miocardio
y las arritmias; las causas menos frecuentes son embolia pulmonar macroscpica, miocarditis o rotura de una cspide
valvular. En la insuficiencia cardiaca aguda grave, la disminucin notoria del gasto cardiaco se relaciona con vasoconstriccin perifrica y choque cardiognico. La insuficiencia
cardiaca crnica es producto de factores causales graduales,
principalmente CI, hipertensin arterial sistmica, disfuncin
valvular crnica o enfermedades de los pulmones con hipertensin pulmonar. Dos tercios de los pacientes con insuficiencia cardiaca crnica mueren por insuficiencia de bombeo
progresiva, el resto, repentinamente, por una arritmia.
Insuficiencia del ventrculo izquierdo

Se debe sobre todo a cardiopata isqumica, en particular


infarto del miocardio, pero tambin a hipertensin sistmica
y valvulopata artica y mitral. El ventrculo insuficiente se
dilata, con lo cual se altera an ms la contraccin, tal como
se describi. Los principales datos clnicos son disnea y tos
por hipertensin venosa pulmonar, adems de edema pulmonar. El incremento de la circulacin venosa en posicin
de decbito y el de la reabsorcin de lquido del espacio
extravascular hacia la sangre exacerban de manera aguda la
insuficiencia del ventrculo izquierdo, generalmente durante
Causas de la insuficiencia cardiaca
la noche (disnea paroxstica nocturna). En la insuficiencia
En el cuadro 6-8 se resumen las principales, que son pro- aguda del ventrculo izquierdo, la muerte puede sobrevenir
ducto de cargas excesivas para el miocardio, funcionamiento con rapidez por edema pulmonar agudo, que puede compliinadecuado de ste (contraccin o relajacin), o bien una carse con choque cardiognico.
combinacin de ambos mecanismos. Las principales causas
de la insuficiencia cardiaca varan en funcin del sitio geo- Insuficiencia del ventrculo derecho
grfico. En los pases occidentales, la cardiopata isqumica Por lo general es consecutiva a la del ventrculo izquierdo.
y la hipertensin son con mucho las causas ms frecuentes, Cuando este ltimo se torna insuficiente, el incremento de la
mientras que en los pases en desarrollo, son ms importantes presin en la aurcula izquierda y las venas pulmonares dan
C uadro 6-8. Causas de la insuficiencia cardiaca

Ventrculo izquierdo

Ventrculo derecho

Lesin miocrdica
Isquemia o infarto
Miocarditis
Cardiomiopata

Incremento de la carga de trabajo


Hipertensin pulmonar por:
insuficiencia del ventrculo izquierdo
neumopata crnica
cortocircuito de izquierda a derecha con aumento del flujo
sanguneo
tromboembolia pulmonar
enfermedad de la vlvula pulmonar y de la vlvula tricspide

Incremento en la carga de trabajo


Hipertensin sistmica
Enfermedad de la vlvula artica y de la vlvula mitral
Coartacin de la aorta
Aumento del gasto cardiaco:
Anemia
Tirotoxicosis

Lesin miocrdica
Isquemia o infarto
Miocarditis
Cardiomiopata

EL CORAZN

135

lugar a vasoconstriccin arteriolar pulmonar y a hipertensin


resultante de la arteria pulmonar. La hipertensin pulmonar
persistente causa hipertrofia y, en ltima instancia, insuficiencia del ventrculo derecho. La insuficiencia aislada del
ventrculo derecho generalmente se debe a enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), y pocas veces a embolia
pulmonar. Cuando el ventrculo derecho cae en insuficiencia,
se dilata; el estiramiento del anillo tricuspdeo da lugar a incompetencia valvular y dilatacin de la aurcula derecha. El
aumento de la presin venosa central resulta en congestin
venosa sistmica y edema perifrico en sitios declive.

bula. Es inducida por el incremento de la carga de trabajo del


corazn, ya sea por ejercicio, exposicin al fro, trastornos
emocionales o una comida copiosa. La angina estable es predecible cuando aumenta el trabajo cardiaco; se debe a estenosis de uno o ms segmentos de la arteria coronaria de cuando
menos 50% del dimetro (75% del rea de corte transversal).
En el sitio de la estenosis, las placas pueden ser excntricas o,
pocas veces, concntricas (fig. 6-45). Las primeras permiten
conservar un arco de msculo liso medial, funcional, que
responde a estmulos vasomotores, de modo que podra reducirse ms el calibre de la estenosis; las placas concntricas
dan lugar a atrofia circunferencial de la media subyacente y
Insuficiencia de gasto alto
la consiguiente prdida de capacidad de respuesta vasomoSe debe al incremento de la carga de trabajo en ambos ven- tora. Por tanto, las placas pueden producir una estenosis fija
trculos. Las causas son tirotoxicosis, anemia y fstulas arte- o segmentos cuyo calibre luminal puede variar.
riovenosas. El inicio de la insuficiencia cardiaca se relaciona
con disminucin del gasto cardiaco, pero como el gasto era
anormalmente alto desde antes, incluso en insuficiencia, el
gasto absoluto puede ser normal, o incluso, mayor.

Cardiopata isqumica
Es la principal causa de morbilidad y mortalidad cardiacas del
mundo desarrollado. En muchos pases industrializados, incluido el Reino Unido, la mortalidad respectiva ha disminuido en
ambos sexos, especialmente en los grupos de nivel socioeconmico ms alto que han hecho cambios en su estilo de vida, entre
otros, abandono del tabaquismo. Este fenmeno contrasta con
la creciente mortalidad en los pases en desarrollo, donde casi
todas las muertes ocurren despus de los 40 aos de edad, y la
mortalidad es ms elevada en varones que en mujeres. En la
pgina 112 se analizan los factores de riesgo de la CI.
Sndromes de cardiopata isqumica (cuadro 6-9)
Angina estable.
Angina inestable.
Infarto del miocardio.
Muerte repentina.
Insuficiencia cardiaca.

Figura 6-45. Corte histolgico de la coronaria de un paciente con angina


estable. La luz residual es una hendidura delgada excntrica. La arteria
es exageradamente estrecha a causa de una placa ateromatosa llena de
material lpido amorfo rodeada de colgeno (coloreado de verde).

La angina inestable es el inicio impredecible de dolor


retrosternal no relacionado con ejercicio, a veces de intensiAngina
dad o frecuencia que va en aumento. Son dos los mecanisEs el dolor episdico, a menudo opresivo y retrosternal, que mos patognicos, pero la mayor parte de los casos se debe
generalmente irradia hacia los brazos, el cuello y la mand- a trombosis luminar fluctuante en una estenosis coronaria
ulcerada excntrica, con reduccin adicional resultante del
calibre luminal, o incluso oclusin. En segundo lugar, un
C uadro 6-9. Cmo se produce la cardiopata isqumica por ateroma
tono vasomotor anormal puede causar espasmo coronario
Evento en placa
Sndrome clnico
y reduccin adicional del dimetro de la luz en el rea de
una placa ateromatosa excntrica. La angina inestable puede
Placa ateromatosa con
Angina estable
convertirse en infarto del miocardio o provocar la muerte
estenosis luminal
repentinamente.

Rotura de placa

Penetracin de sangre en
la placa

Agrandamiento repentino
de la placa con trombosis
luminal

Oclusin de la luz

Infarto del miocardio


Angina inestable o muerte
repentina
Infarto agudo o muerte repentina

Hay dos tipos principales, casi todos regionales en la distribucin de una coronaria. Los infartos regionales son casi siempre
transmurales (fig. 6-46), con necrosis de espesor total de la
pared ventricular. En ms del 90% de los casos, un trombo
ocluye la coronaria que riega la regin infartada, en tanto que
en el 75% de los casos, debajo del trombo hay grietas o ulceracin de la placa ateromatosa subyacente. En la figura 6-47
se muestra la secuencia habitual de los eventos de un infarto
regional del miocardio, la cual es similar a la de la angina

136

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

LV

LV

RV

Figura 6-46. Corte transversal del eje largo del corazn que muestra
infarto transmural del miocardio. El tejido recin infartado es el rea
sombreada. LV = ventrculo izquierdo; RV = ventrculo derecho.

RV

Figura 6-48. Infarto del miocardio, subendotelial, global. El tejido recin


infartado es el rea sombreada. LV = ventrculo izquierdo; RV = ventrculo
derecho.

enzimas lticas por clulas inflamatorias y vasospasmo local.


En el 25% de los casos sin rotura de placa detectable, los trombos oclusivos pueden ser producto de lesiones de placa ms
superficial con denudacin del endotelio y exposicin de la
membrana basal protrombtica subyacente.
El infarto subendocrdico afecta la mitad o el tercio interno de la pared ventricular (fig. 6-48). Si la mayor parte de
la circunferencia, o toda, resulta afectada, se le llama infarto
subendocrdico global. Por lo general se produce estenosis
grave de las tres coronarias principales, pero en el 75% de
los casos, durante la autopsia no se encuentran trombos. La
zona subendocrdica es propensa a lesiones de origen isqumico, particularmente en caso de hipertrofia del ventrculo
izquierdo; por tanto, la causa del infarto subendocrdico es
falta de riego por disminucin de la presin arterial, en ocasiones choque. El infarto subendocrdico puede producirse
sin arteriopata coronaria, sobre todo cuando la hipertrofia
notoria del ventrculo izquierdo se debe a estenosis artica.
El infarto transmural puede combinarse con infarto subendocrdico.
Patologa del infarto del miocardio

La distribucin de los infartos del miocardio regionales es


como sigue:

Figura 6-47. La imagen superior muestra un corte histolgico que


representa una placa ateromatosa rota que ha precipitado trombosis
luminal. En la inferior se observa el trombo propagado que provoc.

En el 40 al 45% de los casos, los infartos anteriores abarcan


del vrtice a la pared anterior del ventrculo izquierdo,
incluida la porcin anterior del tabique interventricular
o la pared anterior adyacente del ventrculo derecho. Un
infarto anterior por lo general se debe a trombosis de la
rama descendente anterior de la coronaria izquierda.
La trombosis de la coronaria derecha (del 30 al 40% de los
casos) suele llevar a infarto inferior (o posterior) del vrtice del corazn a la pared inferior del ventrculo izquierdo;
puede afectar la cara posterior del tabique interventricular
y la inferior (posterior) del ventrculo derecho.
Ms o menos en el 15% de los casos la oclusin de la
rama circunfleja de la coronaria izquierda conduce a infarto de la pared lateral del ventrculo izquierdo.

inestable, pero sin oclusin luminal. No es difcil darse cuenta


de que la angina inestable podra convertirse en un infarto. La
La trombosis de la coronaria principal izquierda, o de dos
causa de los trastornos de la placa que conducen a oclusin
trombtica es incierta; se ha relacionado con tensin de corte, coronarias importantes, es menos frecuente, y se relaciona
incrementos repentinos de la presin arterial, produccin de con lesiones ms extensas y choque cardiognico.

EL CORAZN
Aspecto macroscpico y microscpico
de los infartos del miocardio

Lesin irreversible de miocitos tras 20 min de isquemia


total.
Los cambios macroscpicos empiezan en un lapso de 15
h, y los microscpicos entre 8 y 12 horas.
Eliminacin gradual del miocardio necrtico mediante
organizacin durante uno a dos meses.
Cicatriz fibrosa mxima a los dos a tres meses.
Las lesiones irreversibles de los miocitos cardiacos se presentan al cabo de unos 20 min de isquemia total, aun cuando al
principio el msculo infartado parezca normal a simple vista
y al microscopio. Los primeros cambios macroscpicos tienen
lugar unas 15 h despus, cuando el msculo afectado se ve
plido y edematoso. Hacia las 24 a 48 h se observa ablandamiento, y el color cambia de rojo oscuro a pardo a amarillo
(fig. 6-49). Suele haber hemorragia focal, particularmente en
los bordes. Luego de tres a cuatro das, el infarto se define
ms bien por la formacin de una zona perifrica de tejido
de granulacin de color rojo (fig. 6-50). La eliminacin de los
miocitos muertos por fagocitosis y organizacin sigue avan-

137

zando, con adelgazamiento variable del rea infartada a las


tres semanas y algo de fibrosis. Hacia los tres meses, el tejido
cicatrizal se ve blanco. En el infarto transmural es frecuente la
pericarditis fibrinosa o hemorrgica. Bajo el endocardio, es casi
invariable una delgada banda subendocrdica, sobreviviente,
de miocitos; estas clulas son alimentadas por sangre de la luz
ventricular. Al cabo de varios das suelen formarse trombos
murales en la superficie endocrdica suprayacente al infarto.
En el estudio al microscopio, el tejido infartado muestra los cambios de la necrosis coagulativa luego de 8 a 12
h (fig. 6-51); unas 24 h despus, ha empezado la invasin
por polimorfonucleares, y tras algunos das, se observa en la
periferia digestin por macrfagos y organizacin con formacin de tejido de granulacin. En el transcurso de dos a tres
meses, el miocardio infartado finalmente es remplazado por
una cicatriz fibrosa. Despus, la hipertrofia del miocardio
no infartado, con agrandamiento de la cavidad, compensa la
prdida de contractilidad causada por el infarto cicatrizado,
fenmeno conocido como remodelado ventricular. Hasta en
una tercera parte de los infartos transmurales regionales, se
observa elongacin de la zona infartada, que cuando es extremo, forma un aneurisma en el 15% de los casos (fig. 6-52).

Figura 6-49. Corte transversal del corazn que muestra infarto


subendocrdico global. Adems, en la porcin anterior se observa
tambin un infarto del miocardio regional transmural.

Figura 6-51. Corte histolgico que muestra una zona de miocitos de


color rojo oscuro con necrosis coagulativa cerca de una zona de miocitos
viables coloreados de color claro, que han conservado su ncleo y sus
estriaciones citoplsmicas.

Figura 6-50. Infarto del miocardio grande a los cinco das; ntense los
cambios de color relacionados con necrosis coagulativa.

Figura 6-52. Corazn con infarto previo del miocardio que se ha


distendido para formar un aneurisma con trombo mural.

138

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Datos clnicos, evolucin y resultados


El sntoma dominante es dolor retrosternal intenso que no
se alivia con reposo ni vasodilatadores y que suele durar varias horas, adems de acompaarse de nuseas, vmitos, sudoracin, debilidad y postracin. Sin embargo, no es difcil
reconocer un infarto del miocardio silencioso con pocos trastornos constitucionales o ninguno. Los registros electrocardiogrficos (ECG) ambulatorios sugieren que el 20% de los
episodios de isquemia es indoloro. El infarto del miocardio
puede confirmarse por cambios ECG caractersticos, entre
otros, ondas Q patolgicas y elevadas concentraciones sricas
de enzimas especficas para miocito cardiaco, como fosfocinasa de creatina MB, deshidrogenasa lctica 5 y troponina T,
liberadas en el suero por las clulas necrticas.
Incluso el 50% de los pacientes afectados por un infarto
agudo del miocardio fallece durante la primera semana, en
particular por fibrilacin ventricular durante las primeras
48 h. Posteriormente, la mortalidad durante el primer ao
es aproximadamente del 10%, y del 5% por ao en aos
sucesivos. La terapia tromboltica rpida, en particular si se
administra en el transcurso de 1 h, as como el tratamiento
con dosis bajas de aspirina y -bloqueador, han reducido
considerablemente la mortalidad despus a consecuencia de
un infarto; el tamao de ste tiene relacin directa con la
mortalidad.

guiente podra inducirse un bloqueo del nodo auriculoventricular (AV), si bien en la mayora de los sobrevivientes se
revierte hacia ritmo sinusal.
Insuficiencia cardiaca y choque cardiognico
La insuficiencia cardiaca aguda se produce por infartos grandes
que generalmente afectan ms del 20% de la masa de msculo
ventricular, mientras la necrosis de ms del 40% causa choque
cardiognico. Por otra parte, en cualquier momento despus
de un infarto puede aparecer insuficiencia cardiaca crnica.
Rotura ventricular
La rotura del ventrculo izquierdo es una complicacin del
infarto transmural que suele producirse en el transcurso de
los primeros 10 das, con el consiguiente hemopericardio
que resulta en muerte por taponamiento cardiaco (fig. 6-53).
Despus de las arritmias ventriculares y del choque cardiognico, es la causa ms frecuente de muerte. Tambin puede
producirse la rotura del tabique interventricular, que suscita
un defecto septal adquirido, o de un msculo papilar de la
vlvula mitral (vase la historia de caso, pgs. 139 y 140),
que precipita la insuficiencia cardiaca aguda, o la empeora.

Complicaciones

Muerte cardiaca isqumica repentina.


Arritmias.
Insuficiencia cardiaca y choque cardiognico.
Rotura ventricular.
Trombosis y tromboembolia murales.
Trombosis venosa.
Aneurisma ventricular.
Muerte cardiaca isqumica repentina

La muerte cardiaca repentina y la muerte por infarto temprano del miocardio no son sinnimas, pues slo del 25 al
50% de las vctimas reanimadas presenta un infarto demostrable en clnica, pero an as, la cardiopata isqumica es la
causa ms frecuente de muerte cardiaca repentina, por lo
general provocada por fibrilacin ventricular. Los estudios
anatomopatolgicos suelen mostrar dos grupos de pacientes,
con lesin arterial aguda, casi siempre una placa ateromatosa
rota con trombo suprayacente resultante que puede ocluir la
arteria, o con arteriopata coronaria grave con tejido cicatrizal
miocrdico e hipertrofia del ventrculo izquierdo, pero sin
un evento trombtico coronario agudo.
Arritmias
Se presentan hasta en el 80% de los pacientes con infarto
agudo del miocardio, y son la causa ms frecuente de muerte.
La fibrilacin ventricular temprana, en especial durante la
primera hora, es la causa de la mayor parte de las muertes
cardiacas repentinas. La fibrilacin ventricular que sobreviene das despus del infarto complica los infartos extensos y
se relaciona con reduccin de la supervivencia a corto y largo
plazo. El bloqueo cardiaco se relaciona con mayor mortalidad; ambas ramas del fascculo del sistema de conduccin
pueden resultar daadas por infartos anteriores, y en el si-

Figura 6-53. Taponamiento cardiaco que muestra distensin


macroscpica del saco pericrdico por sangre. El pericardio ha sido
incidido para revelar una masa de sangre fresca coagulada.

Trombosis mural y tromboembolia


Las lesiones endocrdicas, la liberacin de tromboplastinas tisulares y la baja tensin de corte en un segmento no contrctil
predisponen a trombosis mural despus de un infarto agudo
del miocardio. El trombo del ventrculo izquierdo puede causar tromboembolia sistmica, con incidencia mxima entre la
segunda y la tercera semanas posteriores al infarto; a la larga,
el trombo mural acabar por organizarse. La tromboembolia
puede ser producto de aneurismas ventriculares (fig. 6-52) y
de las orejuelas auriculares, particularmente en la fibrilacin
auricular. En ocasiones, un evento tromboemblico puede
ser la primera manifestacin clnica del infarto del miocardio,
despus del cual, hasta el 30% de los pacientes sufrir una
trombosis venosa sistmica, generalmente en las venas de las

EL CORAZN

6-1

HISTORIA DE CASO

piernas. Este fenmeno ha dado lugar a la tendencia actual


de movilizacin temprana; de cualquier forma, la tromboembolia pulmonar rara vez es causa de muerte.
Hasta en 20% de los sobrevivientes de infarto del miocardio transmural a largo plazo se forman aneurismas ventriculares por distensin del rea infartada con remplazo fibroso.
El trombo laminado puede ser una fuente de mbolos, en
tanto que la insuficiencia cardiaca y las arritmias ventriculares
persistentes son otras secuelas. La escisin quirrgica de un
aneurisma puede corregir los problemas.
El sndrome posinfarto (de Dressler) se caracteriza por
fiebre, incremento de la sedimentacin eritroctica, leucocitosis y derrame pericrdico y pleural, y por lo general
empieza diez semanas despus del infarto, aunque en ocasiones pasa ms tiempo; probablemente la causa sea autoinmunitaria.

139

Causas poco frecuentes de cardiopata


isqumica e infarto del miocardio
Se incluyen, entre otras, anomalas congnitas de las coronarias, diseccin artica, arteritis coronaria, embolia de las vegetaciones de endocarditis infecciosa y radiacin teraputica
que provoca lesiones de la arteria coronaria, si bien hasta en
el 3% de los pacientes con un infarto del miocardio probado, la angiografa revela coronarias normales. Estos pacientes tienden a ser jvenes, casi siempre del sexo femenino, y
carecen de los factores de riesgo habituales para ateroma,
excepto tabaquismo. En algunos casos se observa trombosis
en arterias sin datos de ateroma por causa desconocida. En
ocasiones se diagnostica espasmo coronario. Siempre debe
tomarse en consideracin el consumo de cocana y de frmacos o drogas simpatomimticos.

Una mujer de 53 aos de edad se present con dolor retrosternal opresivo irradiado hacia el cuello y relacionado
con falta de aliento; fue hospitalizada, y un electrocardiograma (ECG) sugiri infarto agudo del miocardio. Se
administraron opioides para aliviar el dolor, aspirina y un
bloqueador; posteriormente, la tromblisis se logr por
medio de estreptocinasa por va intravenosa. El estado
de la paciente se estabiliz, y durante los das siguientes, mediante estudios seriados de enzimas plasmticas se
confirm el infarto del miocardio. Al sexto da present
falta de aliento repentina con taquipnea relacionada. La
auscultacin revel crepitaciones y un soplo pansistlico
fuerte. En la radiografa de trax (fig. 6-54) se observ
moteado lineal fino en los campos pulmonares que se diagnstico como edema pulmonar agudo por insuficiencia del

Figura 6-55. Interior del ventrculo derecho que muestra la vlvula


artica en la parte superior y la superficie posterior de la hojuela anterior
de la vlvula mitral. La cabeza del msculo papilar infartado se ha roto y
la avulsin de las cuerdas tendinosas fijas caus incompetencia mitral.
Figura 6-54. Radiografa de trax que muestra agrandamiento del
corazn por insuficiencia cardiaca. Hay opacidades lineales en ambos
campos pulmonares debido a edema pulmonar producido por
insuficiencia del ventrculo izquierdo. Las derivaciones ECG tambin son
visibles.

6-1

HISTORIA DE CASO

140

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

ventrculo izquierdo. A pesar del tratamiento expedito


con morfina, aminofilina y diurticos, el estado de la paciente se deterior con rapidez y la mujer falleci justo
despus de una ecocardiografa urgente. En la figura 6-55
se muestra el interior del ventrculo izquierdo en la autopsia; ntese la ruptura y avulsin completa de la cabeza
de un msculo papilar.
En resumen, la mujer sufri un infarto del miocardio, y a pesar del tratamiento apropiado, despus present insuficiencia aguda del ventrculo izquierdo que la
llev rpidamente a la muerte debido a incompetencia
repentina de la vlvula mitral por ruptura del msculo
papilar. Hay tres sitios de ruptura; la de pared libre causa
taponamiento cardiaco, la septal, un defecto adquirido

Miocarditis
Puntos clave
Inflamacin y lesiones del miocardio.
Las causas son muchas, pero la infeccin viral es la ms
frecuente.
Generalmente se resuelve por completo.
Rara vez progresa a cardiomiopata dilatada.
La miocarditis se define como inflamacin del miocardio,
excluida la reaccin inflamatoria aguda del infarto del mio-

del tabique interventricular en el que puede colocarse un


parche por medios quirrgicos, y la del msculo papilar.
La avulsin de la cabeza de un msculo papilar genera
insuficiencia aguda del ventrculo izquierdo por incompetencia mitral repentina producto del escape por la parte
no apoyada de las cspides. La rotura del cuerpo de un
msculo papilar resulta en choque cardiognico porque
una cspide mitral entera, sin apoyo, suprime la funcin
de la vlvula mitral.

cardio. Las causas principales son infeccin, toxinas y frmacos, y reaccin de hipersensibilidad. En el cuadro 6-10
se mencionan las principales causas de estas tres categoras.
Si bien algunos casos son idiopticos, el diagnstico clnico
se efecta con base en el antecedente de inicio repentino de
sntomas parecidos a los de gripe, fiebre, frecuencia de pulso
desproporcionada para la temperatura, insuficiencia cardiaca
que avanza rpidamente y arritmias, en individuos previamente en buena forma fsica, sin datos de otra enfermedad,
en especial neumona. El diagnstico se puede confirmar mediante biopsia cardiaca que demuestra infiltrado inflamatorio
en el miocardio que daa los miocitos.

C uadro 6-10. Causas de la miocarditis

Infecciosas

Virus
Coxsackie A y B
Ecovirus
Gripe A y B
Virus de Epstein-Barr
Citomegalovirus
Herpes simple

Virus que causan miocarditis sola o como principal caracterstica


clnica

Virus que muy frecuentemente causan enfermedades sistmicas


con miocarditis como posible componente

Varicela zoster
Parotiditis
Sarampin
Virus sincitial respiratorio
Virus de la poliomielitis
Virus de la hepatitis A
Bacterias
Staphylococcus aureus
Streptococcus pyogenes
Otros microorganismos
Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas)
Toxoplasma gondii
Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme)
Enfermedad de Weil
Trichinella spiralis
Hongos
(Contina)

EL CORAZN

141

C uadro 6-10. (Continuacin)

Exotoxinas bacterianas
Difteria
Tifoidea
Frmacos txicos

Fluorouracilo
Arsnico
Antimonio
Litio
Fenotiazinas

Reaccin de
hipersensibilidad
farmacolgica

Penicilina
Metildopa
Estreptomicina
Sulfonilureas
Tetraciclina

Varios

Fiebre reumtica aguda


Enfermedades del tejido conectivo

Lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide

Rechazo de aloinjerto cardiaco


Idiopticas

6-3

Sarcoidosis (miocarditis granulomatosa)


Miocarditis de clulas gigantes (miocarditis de Fiedler)

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL

TIPOS DE MIOCARDITIS
Miocarditis viral
El virus ms frecuentemente implicado es el coxsackie B, si
bien persisten las controversias respecto del nmero exacto
de casos a que da lugar. Muchas enfermedades virales pueden
relacionarse con miocarditis (cuadro 6-10), que por lo general
es un componente menor de la enfermedad; la recuperacin
completa es la regla. No obstante, en algunos casos se producen dao grave e insuficiencia cardiaca mortal. Los adultos
jvenes, en especial varones, son los ms afectados, aunque
ningn grupo de edad est exento, ni siquiera los lactantes.
En algunos pacientes que presentan cardiomiopata dilatada
suelen encontrarse antecedentes de miocarditis viral. La inmunosupresin predispone a miocarditis por citomegalovirus.
En el estudio histolgico se observa infiltracin del miocardio
por clulas mononucleares (fig. 6-56), predominantemente
linfocitos y macrfagos, adems de lesiones en los miocitos
en ausencia de fibrosis o hipertrofia de los miocitos sobrevivientes. En la miocarditis por citomegalovirus se observan
inclusiones intracelulares caractersticas (cap. 19).

Figura 6-56. Corte histolgico del miocardio que muestra un foco de


miocarditis linfoctica.

de dos maneras, por fragmentos de vegetaciones infectadas


que forman mbolos hacia las coronarias o por la infeccin
de un microorganismo virulento que se propaga directamente de las lesiones valvulares al miocardio.

Miocarditis por protozoarios

Trypanosoma cruzi suele causar miocarditis aguda (enfermedad de Chagas), y es causa importante de morbilidad y morLa septicemia o piemia por Staphylococcus aureus o Strepto- talidad cardiacas en Sudamrica. La infeccin crnica da lugar
coccus pyogenes puede dar por resultado formacin de abs- a agrandamiento del corazn, formacin de tejido cicatrizal
cesos o infeccin diseminada con necrosis, respectivamente. ventricular e insuficiencia cardiaca que empeora, a menudo
La endocarditis infecciosa da lugar a abscesos miocrdicos con bloqueo cardiaco. Toxoplasma gondii se encuentra en todo

Miocarditis supurativa

142

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL, CONTINUACIN. . .

diferencia de la miocarditis txica, son pocas las lesiones de


miocitos, aunque puede haber inflamacin de las paredes de
el mundo, pero, en clnica, slo causa afecciones miocrdicas los vasos sanguneos intramiocrdicos. La miocarditis generalmente se resuelve con rapidez y un mnimo de fibrosis al
importantes en sujetos inmunosuprimidos.
suspenderse el frmaco perjudicial. Por otra parte, tambin
Miocarditis txica
puede complicar la artritis reumatoide y el lupus eritematoso
sistmico, pero rara vez produce una enfermedad grave. La
Los agentes mencionados en el cuadro 6-10 actan de ma- fiebre reumtica aguda se aborda ms adelante (pg. 144).
nera directa en el miocardio y producen muerte focal de
miocitos con respuesta inflamatoria secundaria que consta,
principalmente, de macrfagos con polimorfos y algunos Miocarditis idioptica
linfocitos. La magnitud de las lesiones txicas inducidas
por frmacos se relaciona con la dosis, y es acumulativa. Si En la sarcoidosis y la miocarditis de clulas gigantes idioptiel individuo sobrevive, se cura, y se forma tejido cicatrizal ca se observan granulomas y clulas gigantes en el miocardio,
focal. En ocasiones se produce cardiomiopata dilatada, en y si bien en la sarcoidosis menos del 5% de los pacientes
especial con las antraciclinas. En la actualidad, la difteria resulta con afeccin cardiaca diagnosticada en clnica, en la
rara vez causa miocarditis txica en los pases desarrollados autopsia pueden encontrarse granulomas en el corazn hasta
en el 58% de los pacientes. La afeccin del miocardio suele
por los programas de inmunizacin ya establecidos.
provocar una deformacin de tejido cicatrizal ventricular adyacente a la formacin del granuloma. La miocarditis de cMiocarditis por hipersensibilidad
lulas gigantes produce reas de necrosis y una reaccin inflaEn la miocarditis por hipersensibilidad inducida por frma- matoria relacionada que comprende macrfagos, eosinfilos
cos, la inflamacin miocrdica ocurre poco despus de que y clulas gigantes producto de macrfagos. Puede producirse
se administra el medicamento. Esta respuesta inflamatoria insuficiencia cardiaca y muerte repentina; se desconocen las
a menudo incluye grandes cantidades de eosinfilos pero, a causas de la miocarditis de clulas gigantes.

C uadro 6-11. Causas de la cardiomiopata dilatada

Cardiomiopatas
Constituyen un grupo de padecimientos en que las anormalidades primarias son enfermedad y disfuncin miocrdica
crnica que no son producto de sobrecarga de presin y volumen (con lo cual se excluyen la cardiopata hipertensiva,
la valvular y la congnita) ni de enfermedades cardiacas de
origen isqumico. La clasificacin ms ampliamente aceptada se basa en el tipo de anormalidad de la estructura y el
funcionamiento ventriculares observados en clnica, a saber,
cardiomiopata dilatada, hipertrfica y restrictiva.

Idioptica
Posinflamatoria Casi siempre viral, pero incluye proto(miocardtica) zoarios y bacterias
Gentica

Relacionada con errores congnitos del


metabolismo, p. ej., deficiencia de carnitina
o hemocromatosis
Ligada al sexo
Nutricional

Desnutricin proteica grave

Metablica

Enfermedad endocrina, p. ej., diabetes,


hipoparatiroidismo, feocromocitoma

Cardiomiopata dilatada

Deficiencia de selenio o tiamina

Puntos clave
Dilatacin de las cuatro cavidades propia de insuficiencia cardiaca total.
El funcionamiento sistlico es inadecuado.
La DCM es la etapa terminal de muchos fenmenos
adversos para el miocardio.
Anatoma patolgica: distensin, hipertrofia y lesiones
de miocitos, fibrosis difusa.

Se dilatan las cuatro cavidades cardiacas (figs. 6-57 y 6-58), la


pared ventricular suele adelgazarse y los ventrculos a menudo
tienen trombos murales. Se observa deterioro general grave
de la contraccin. La cardiomiopata dilatada (DCM) es la
etapa terminal de diversos fenmenos adversos para el mio-

Con o sin miopata de msculo estriado

Uremia
Txica

Alcohol, frmacos, p. ej., quimioterpicos,


en especial doxorrubicina
Metales pesados, p. ej., plomo, cobalto,
arsnico

Relacionada
con el parto

cardio (cuadro 6-11), la mayor parte de los cuales se incluye


en el grupo idioptico, que disminuir a medida que la causa
de la DCM se defina con mayor precisin en cada paciente.
Se desconoce qu proporcin se deriva de miocarditis viral
crnica. Son muchas las causas genticas de la quinta parte

EL CORAZN

143

de los casos hereditarios; las miopatas de msculo estriado,


como la distrofia miotnica y la distrofia de Duchenne/Becker
han sido ya definidas como causa de DCM. Por otra parte,
cada vez son ms las mutaciones de genes implicadas en la
cadena respiratoria que se detectan en la DCM. En el estudio
al microscopio puede observarse hipertrofia de miocitos, vacuolacin y prdida miofibrilar con fibrosis intersticial difusa
e inflamacin crnica focal, en diferentes proporciones, pero
estos cambios no son especficos de la DCM (fig. 6-59).
Cardiomiopata hipertrfica

Puntos clave

Figura 6-57. Corazn enormemente agrandado que muestra una forma


globular notoria en la cardiomiopata dilatada.

Figura 6-58. Ecocardiografa que muestra dilatacin de las cuatro


cavidades cuyas paredes se han adelgazado.

Figura 6-59. El miocardio de la cardiomiopata dilatada muestra


vacuolizacin de miocitos y fibrosis difusa.

Causa muerte repentina.


Hipertrofia del ventrculo izquierdo (por lo general
asimtrica), que afecta especialmente el tabique interventricular.
Disfuncin diastlica y sistlica.
Muchos casos se deben a mutaciones del gen que codifica para la protena contrctil del miocito, en especial
la cadena pesada de miosina.
Anatoma patolgica: hipertrofia y desarreglo de miocitos, fibrosis difusa variable.

La cardiomiopata hipertrfica por lo general provoca muerte


repentina en adultos jvenes, pero puede presentarse a cualquier edad, con ataques sincopales, angina o disnea; se sabe de
casos de atletas. Generalmente se diagnostica por ecocardiografa, siendo su principal caracterstica la hipertrofia del ventrculo
izquierdo, sin dilatacin de la cavidad. La hipertrofia puede ser
simtrica o asimtrica (fig. 6-60); esta ltima suele predominar
en el tabique interventricular. El ventrculo derecho, en particular la pared anterior del tracto de salida, tambin resulta
afectado en muchos casos. Las anormalidades funcionales resultantes son disfuncin diastlica caracterizada por reduccin de
la adaptabilidad ventricular y del llenado diastlico; obstruccin
variable del tracto de salida del ventrculo izquierdo por contacto entre la cspide anterior de la vlvula mitral y el tabique
interventricular hipertrofiado durante la sstole, as como disfuncin de la vlvula mitral, incluida regurgitacin.

Figura 6-60. Ventrculo izquierdo muy hipertrofiado en la cardiomiopata


hipertrfica con algo de hipertrofia asimtrica.

144

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

por la formacin en el miocardio de una capa difusa de tejido


denso, de color blanco, compuesto en su mayor parte de fibras
elsticas con disposicin paralela, por lo general en la aurcula
y el ventrculo izquierdo; suele relacionarse con anormalidades
cardiacas congnitas, como estenosis artica o mitral congnita.
Se ha sugerido que la fibroelastosis endomiocrdica simplemente es una reaccin a otras enfermedades cardiacas en etapas tempranas de la niez, ms que una enfermedad independiente.

Cardiopata amiloide
Cualquiera de los tipos conocidos de amiloide puede depositarse en el miocardio y causar disfuncin cardiaca restrictiva, de tal forma que el ventrculo izquierdo no crece, o se
agranda. El amiloide depositado en el intersticio que rodea
a los miocitos causa atrofia y prdida progresiva de miocitos,
Figura 6-61. Foco de miocitos hipertrofiados anormales en la
de modo que se deteriora la funcin ventricular; tambin
cardiomiopata hipertrfica. La disposicin irregular denota desarreglo que
pueden resultar afectados los vasos intramiocrdicos. La frese relaciona con fibrosis intersticial.
cuencia del depsito de amiloide aumenta despus de los
70 aos de edad, ya sea que este amiloide cardiaco senil se
La enfermedad se debe a mutaciones hereditarias o es- limite a las aurculas o afecte tambin los ventrculos.
pontneas en genes que codifican para protenas del filamento
contrctil de miocito; aproximadamente el 50% de los pa- Cardiopata reumtica
cientes tiene anormalidades en el gen del cromosoma 14, el
cual codifica para la cadena pesada de la miosina cardiaca. Las Fiebre reumtica aguda
mutaciones de la miosina que causan el mayor cambio de la Es una enfermedad multisistmica aguda cuyas principales lesiocarga molecular dan lugar a manifestaciones clnicas ms gra- nes ocurren en el corazn, las articulaciones y los tejidos subcuves; otras parecen relativamente benignas y se relacionan con tneos. Aparece dos a cuatro semanas despus de un ataque de
un lapso de vida normal. En una sola familia con una mutacin faringitis estreptoccica, con incidencia mxima entre los 5 y los
idntica, suele haber notables diferencias en el fenotipo, de 15 aos de edad. Los sntomas pueden ser leves, pero generalmodo que otros genes polimrficos, como los que codifican mente se producen fiebre, taquicardia, malestar general y artralpara la enzima convertidora de angiotensina, tambin influyen gia migratoria; las articulaciones afectadas suelen estar hinchadas.
en la hipertrofia de los miocitos. Asimismo, se ha observado No hay una prueba especfica para la fiebre reumtica, pero por
que las mutaciones de los genes que codifican para la troponina lo general se observan ESR alta, anemia, leucocitosis leve y auT y la propiomiosina, ambas protenas fibrilares de sarcmero mentos en la titulacin de los anticuerpos estreptoccicos, como
de miocito, producen cardiomiopatas hipertrficas.
la antiestreptolisina O (ASO). La incidencia de esta enfermedad
El estudio al microscopio muestra una hipertrofia de ha disminuido mucho en los pases desarrollados, probablemente
miocitos con disposicin de stos en espiral, que se conoce como consecuencia de mejores condiciones de vida y el uso de
como desarreglo (fig. 6-61), atribuible a su contenido de antibiticos; como quiera que sea, an es frecuente en partes
filamentos contrctiles anormales. El grado de formacin de frica, India, Oriente Medio y Sudamrica.
de tejido cicatrizal miocrdico es variable.
La fiebre reumtica resulta en pancarditis, y esta lesin
miocrdica difusa puede provocar insuficiencia cardiaca
Cardiomiopata restrictiva
durante la enfermedad aguda, y en ocasiones conduce a la
Es la forma menos frecuente; los dos subtipos principales son muerte, pero casi siempre se recupera totalmente la funcin
fibrosis endomiocrdica y fibroelastosis endocrdica. En am- miocrdica. Las lesiones valvulares son indetectables en clbas, la fibrosis produce relajacin diastlica anormal con tras- nica durante la etapa aguda de la enfermedad, aunque puede
tornos del llenado diastlico y disfuncin diastlica progresiva haber datos de incompetencia mitral secundaria a dilatacin
del ventrculo izquierdo. La invalidez subsiguiente se debe
resultante. Tambin se observa disfuncin sistlica variable.
En la fibrosis endomiocrdica, se produce fibrosis del en- a lesiones crnicas de las vlvulas cardiacas. La formacin
docardio y del miocardio subyacente de los tractos de entrada de tejido cicatrizal produce deformacin permanente, que
de uno de los ventrculos, o de ambos, que restringe la contrac- tarda en formarse un mnimo de 10 aos despus del primer
cin ventricular. La fibrosis tambin afecta a los msculos pa- ataque y que a menudo conduce a insuficiencia cardiaca crpilares y las cuerdas tendinosas que resultan en incompetencia nica. La fiebre reumtica tiende a recurrir luego de ataques
de la vlvula mitral, la tricspide o ambas, adems de posible subsiguientes de faringitis estreptoccica, y cada recurrencia
embolia de trombos murales. Se produce en los trpicos y incrementa el riesgo de enfermedad valvular grave.
en zonas templadas del mundo. La eosinofilia notoria es frecuente, y se supone que este tipo de fibrosis se debe a lesiones Patologa de la fiebre reumtica aguda
del endomiocardio por eosinfilos activados circulantes que
Puntos clave
liberan protenas bsicas de grnulos eosinfilos.
La fibroelastosis endomiocrdica es causa frecuente de insu Pancarditis: endocarditis, miocarditis y pericarditis.
ficiencia cardiaca progresiva en lactantes y nios de corta edad

EL CORAZN

La endocarditis crnica puede dar lugar a valvulopata


reumtica crnica.
La miocarditis puede causar arritmias, insuficiencia
cardiaca y, rara vez, la muerte.
En general, la pericarditis fibrinosa aguda no causa efectos importantes a largo plazo.

La endocarditis comprende edema difuso y un infiltrado


inflamatorio leve, pero es ms importante que se forman
vegetaciones trombticas pequeas a lo largo de las lneas
de aposicin de las cspides valvulares, particularmente en
la vlvula mitral, as como en las cuerdas tendinosas. Las
vegetaciones son ssiles, constan principalmente de plaquetas
y no dan lugar a mbolos sistmicos. Estos primeros cambios van seguidos de la organizacin de las vegetaciones y
el consiguiente engrosamiento fibroso y la vascularizacin
de las cspides. La unin fibrosa entre bordes de cspides
adyacentes empieza en las comisuras, con engrosamiento,
acortamiento y fusin de las cuerdas tendinosas. La lesin
valvular se agrava con ataques agudos recurrentes, fibrosis y
deformidad progresivas.
La miocarditis se caracteriza por la formacin de pequeos granulomas de clulas gigantes, llamados cuerpos de
Aschoff, en el tejido conectivo del miocardio, especialmente
en la aurcula y el ventrculo izquierdos. Con el tiempo, stos sanan y dejan pequeas cicatrices focales. La pericarditis
fibrinosa aguda suele relacionarse con un derrame seroso;
generalmente es transitoria y, aun cuando puede provocar
fibrosis y adherencias pericrdicas, no suele haber secuelas
graves a largo plazo.
Cambios en otros tejidos

145

Valvulopata reumtica crnica

Puntos clave
Provoca la fusin de las comisuras de las cspides de
vlvula, as como fibrosis y calcificacin de cspide.
Se observa estenosis o regurgitacin de vlvula, o ambas.
La vlvula mitral y la artica son las afectadas con mayor frecuencia.
Predispone a endocarditis infecciosa.
La valvulopata crnica aparece incluso 30 aos despus de una
fiebre reumtica aguda; cuando la fiebre reumtica se present
durante la niez y si los ataques son repetitivos, el riesgo de
enfermedad valvular crnica es mayor. En casos graves la valvulopata suele hacerse presente al final de la niez, especialmente
en pases en desarrollo; hasta en el 30% de los casos agudos las
lesiones valvulares crnicas conducen a insuficiencia cardiaca.
Los datos anatomopatolgicos de la valvulopata reumtica crnica son fusin de comisuras, fibrosis de cspide con
retraccin, que reduce el rea de la cspide, y calcificacin
de sta; estos cambios dan lugar a todas las permutaciones
de estenosis o regurgitacin valvulares, o ambas (fig. 6-62).
Es caracterstico que resulte afectada ms de una vlvula
con una mezcla de anormalidades funcionales. Aproximadamente en el 50% de los casos se observa afeccin mitral y
artica (fig. 6-67, pg. 150), y ms o menos en el 25% slo
afectacin mitral; en el 15% de los casos resultan afectadas
todas las vlvulas. El aumento de la tensin hemodinmica
probablemente explique la susceptibilidad de las vlvulas
mitral y artica; las vlvulas del hemicardio derecho rara vez
son las nicas afectadas. La valvulopata reumtica crnica
predispone a endocarditis infecciosa (pg. 149).

Sinovitis.
Ndulos subcutneos.
Exantemas cutneos.
Encefalitis y corea.
Las articulaciones muestran sinovitis leve, a veces acompaada por derrames. Aparecen ndulos subcutneos en las
prominencias seas de los brazos y las piernas, casi siempre
en la superficie extensora del codo; dichos ndulos suelen
medir de 1 a 2 cm de dimetro, son indoloros y semejan
cuerpos de Aschoff grandes. Por otra parte, pueden presentarse diversos exantemas cutneos eritematosos, siendo el
ms frecuente el eritema marginado, as como encefalitis
leve que causa corea. Estas manifestaciones pueden aparecer
durante el ataque agudo de fiebre reumtica o de manera
independiente.
Patogenia

La fiebre reumtica aguda se presenta despus de una infeccin farngea por Streptococcus pyogenes del grupo A de
Lancefield ms o menos en el 3% de los afectados. En casos
letales, el microorganismo no se encuentra en el corazn y
la pancarditis no se debe a toxinas estreptoccicas. La fiebre
reumtica aguda es una reaccin inmunolgica que implica tanto inmunidad mediada por clulas como anticuerpos
contra antgenos estreptoccicos que muestran reacciones
cruzadas con antgenos miocrdicos.

Figura 6-62. Vlvula mitral con acortamiento y engrosamiento graves de


las cspides, as como acortamiento y fusin de las cuerdas tendinosas.

Cardiopata valvular
Las anormalidades de las vlvulas cardiacas pueden ser congnitas o adquiridas. En muchos pases en desarrollo, la fiebre reumtica aguda an es la principal causa de cardiopata
valvular adquirida, pero en casi todos los pases industrializa-

146

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

dos, la importancia de otras lesiones valvulares ha aumentado


conforme la fiebre reumtica aguda ha ido desapareciendo. La
valvulopata reumtica crnica ahora es ms comn en los grupos de edad avanzada. Cualquier anormalidad de las vlvulas
cardiacas incrementa el riesgo de endocarditis infecciosa.
La reduccin importante del tamao del orificio valvular
(estenosis) aumenta la carga de presin en la cavidad precedente. Si no se cierra por completo (incompetencia), se produce
regurgitacin de sangre, que incrementa la carga de volumen en
ambos lados de la vlvula. Es probable que siendo grave uno u
otro defecto, cause insuficiencia cardiaca. Las lesiones valvulares
se diagnostican y evalan principalmente con ecocardiografa y
ultrasonografa Doppler. La reparacin o el remplazo quirrgico
producen buenos resultados en el paciente idneo.

de hendidura oval, cuya rea depende de la extensin de la


fusin de las cspides, as como de su rigidez. La estenosis
pura se produce cuando el diafragma es delgado y flexible.
El engrosamiento y la rigidez severos suelen provocar una
combinacin de estenosis e incompetencia.
La estenosis mitral da por resultado hipertrofia y dilatacin auricular, a menudo acompaadas de fibrilacin auricular. La trombosis suele ocurrir en la aurcula izquierda, empezando en el apndice, lo cual puede causar embolia sistmica,
por ejemplo, con infarto cerebral. La hipertensin venosa y
el edema pulmonares causan disnea y tos persistente. Los
ataques de edema pulmonar agudo se desencadenan con el
ejercicio y sobreviene disnea paroxstica nocturna. La hemoptisis leve se debe a hemorragia proveniente de capilares
pulmonares ingurgitados. La hipertensin venosa pulmonar
Patologa de vlvulas cardiacas individuales
provoca un aumento del tono e hipertrofia del rbol arterial
pulmonar que resulta en hipertensin pulmonar, hipertrofia
Vlvula mitral
del ventrculo derecho e insuficiencia del hemicardio dereEl funcionamiento de la vlvula mitral depende de la eficiencia
cho. En la estenosis mitral pura, el ventrculo izquierdo es
mecnica de sus cspides, cuerdas y msculos papilares, de
de tamao normal o ms pequeo.
la flexibilidad y el tamao del anillo valvular fibroso, y de la
suficiencia de la contraccin del ventrculo izquierdo, que en Insuficiencia mitral
circunstancias normales disminuye a la mitad el rea del orificio durante la sstole. Cada cspide consta de una placa fibrosa
Puntos clave
central cubierta en ambos lados por tejido conectivo subendo Las causas son posreumtica, endocarditis infecciosa,
telial laxo; normalmente las cspides son avasculares.
vlvula mitral inestable, enfermedad del msculo paEstenosis mitral (figs. 6-62 y 6-63)
pilar, dilatacin del anillo de la vlvula.
Provoca hipertrofia compensadora del ventrculo izquierdo.
Puntos clave
Trastornos de funcionamiento e insuficiencia del ven Casi siempre se debe a fiebre reumtica.
trculo izquierdo.
Hay dilatacin, fibrilacin y trombosis auriculares.
Lleva a hipertensin venosa y edema pulmonares.
En el cuadro 6-12 se enumeran las principales causas de
La hipertensin arterial pulmonar causa hipertrofia e
incompetencia mitral, que pueden dividirse en tres grupos
insuficiencia del ventrculo derecho.
principales.
La cardiopata reumtica causa la mayor parte de los casos de
estenosis mitral; en ocasiones se observan lesiones similares
en pacientes con lupus eritematoso sistmico (pgs. 26 y 27).
En la enfermedad reumtica crnica, los cambios antes descritos llevan a fusin de la cspide, que conlleva a la formacin de un diafragma fibroso con un orificio central en forma

Figura 6-63. La vlvula mitral, la artica y la tricspide visualizadas a


travs de la aurcula. Se observa estenosis mitral y estenosis artica grave.

Lesiones de las cspides y las cuerdas valvulares


La formacin de tejido cicatrizal posinflamatoria de la vlvula
mitral suele observarse despus de endocarditis reumtica o
infecciosa y, si es grave, mantendr las cspides parcialmente
abiertas. El incremento de la rigidez y la fusin de las cspides a
menudo dan lugar a una combinacin de estenosis e incompetencia; la incompetencia pura es poco comn. La incompetencia mitral repentina en la endocarditis infecciosa es resultado
de perforacin de las cspides o rotura de las cuerdas.
El sndrome de vlvula mitral inestable o de prolapso de
cspide de la vlvula mitral adquiere importancia a medida
que declina la incidencia de la enfermedad cardiaca reumtica,
y es incluso menor en el 15% de las mujeres y el 3% de los varones, si bien aumenta conforme avanza la edad. Las cspides
y las cuerdas valvulares se distienden y estas ltimas se pueden
romper por degeneracin mixoide del centro de tejido fibroso
denso. Durante la sstole ventricular, la tensin de las cspides
valvulares se reduce y las cuerdas se tensan bruscamente con
un chasquido sistlico audible. Parte de una de las cspides, o
las dos completas, sobresalen hacia la aurcula. El chasquido va
seguido de un soplo sistlico por la regurgitacin. En la autopsia, las cspides semejan un domo con el abultamiento hacia
la aurcula (fig. 6-64). En general, la incompetencia es leve,
a menos que una o ms de las cuerdas se rompa. La vlvula

EL CORAZN

C uadro 6-12. Causas de la insuficiencia mitral

Enfermedad de cspide
Fibrosis y contraccin
Estiramiento
Perforacin

Enfermedad reumtica, lupus


eritematoso sistmico (raro)
Vlvula mitral inestable, sndrome de Marfan
Endocarditis infecciosa

Enfermedad de la cuerda
tendinosa
Acortamiento o fusin
Distensin
Ruptura

Enfermedad reumtica
Vlvula mitral inestable, sndrome de Marfan
Vlvula mitral inestable, endocarditis infecciosa

Enfermedad de msculo
papilar
Infarto y ruptura
Formacin de tejido
cicatrizal

Cardiopata isqumica
Cardiopata isqumica

Enfermedad de anillo
valvular
Dilatacin

Calcificacin

Ventrculo izquierdo dilatado e


insuficiente, sndrome de Marfan, vlvula mitral inestable
Edad avanzada

147

lesin de origen isqumico tambin conlleva la formacin de tejido cicatrizal en el msculo papilar y disfuncin de este ltimo.
La dilatacin de la vlvula mitral por lo general se debe a dilatacin de un ventrculo izquierdo insuficiente
Rara vez ocurre como evento primario, por ejemplo, en el
sndrome de Marfan.
La incompetencia de la vlvula mitral permite la regurgitacin de sangre hacia la aurcula izquierda durante la sstole
ventricular, de modo que la aurcula izquierda se distiende. El
volumen adicional de sangre regresa libremente al ventrculo
izquierdo durante la distole ventricular, de modo que la distensin del ventrculo izquierdo por la carga de volumen adicional
provoca contracciones ms enrgicas. Cuando la incompetencia
mitral es gradual, hay tiempo para que el ventrculo izquierdo
se hipertrofie y, a menos que el escape sea grave, le permite
expulsar la cantidad normal de sangre hacia la aorta. Sin embargo, se reduce el volumen sistlico eficaz mximo, igual que
la tolerancia al ejercicio; los sntomas de presentacin suelen
ser fatiga y debilidad. Los ataques de edema pulmonar agudo
con disnea de esfuerzo y nocturna son mucho menos frecuentes
que en la estenosis mitral. Aun cuando la fibrilacin auricular es
comn, la trombosis de la aurcula izquierda y los fenmenos
emblicos ocurren menos a menudo que en la estenosis mitral.
Con el tiempo, el incremento de la carga de volumen lleva a
insuficiencia del ventrculo izquierdo, y conforme sus contracciones se debilitan y se acumula sangre residual, la presin en
la aurcula izquierda aumenta, de modo que podran producirse hipertensin venosa y edema pulmonar. La muerte suele
ser producto de insuficiencia del ventrculo izquierdo, pero en
algunos pacientes, la hipertensin venosa pulmonar lleva a hipertensin de la arteria pulmonar, hipertrofia del ventrculo
derecho e insuficiencia de este ltimo.
En la incompetencia mitral aguda, el ventrculo izquierdo
es incapaz de compensar y pronto aparece la insuficiencia.
La aurcula izquierda no se puede dilatar con rapidez para
adaptarse al volumen de sangre adicional que entra, de tal
suerte que la presin se incrementa rpidamente y se produce hipertensin venosa y edema pulmonar grave.
Vlvula artica
Estenosis crtica

Puntos clave
Figura 6-64. Vlvula mitral inestable vista a travs de la aurcula que muestra
cspides blandas engrosadas y distendidas, abultadas hacia la aurcula.

mitral inestable puede complicar el sndrome de Marfan, la


osteognesis imperfecta o el seudoxantoma elstico. Cuando
es grave, tambin resulta afectada la vlvula artica.
Isquemia del msculo papilar
La prdida de contractilidad de un msculo papilar como resultado de isquemia provoca incompetencia mitral porque permite
el prolapso de la cspide hacia la aurcula. Despus de un infarto
del miocardio, la rotura de un msculo papilar infartado puede
causar incompetencia repentina y grave, con insuficiencia del
ventrculo izquierdo que conduce rpidamente a la muerte. La

Las principales causas son estenosis artica calcificada,


idioptica, y cardiopata reumtica.
Hipertrofia concntrica del ventrculo izquierdo.
El riego coronario inadecuado desemboca en sncope y
angina.
Riesgo importante de muerte cardiaca repentina.
A la larga se produce insuficiencia del ventrculo izquierdo.
En Reino Unido, casi dos terceras partes de los casos se deben
a estenosis artica calcificada, y en pacientes de menos de 70
aos de edad casi todas son vlvulas bicspides congnitas calcificadas (fig. 6-65). La endocarditis reumtica explica alrededor
del 20% de los casos, 5% se debe a otras anormalidades congnitas, y el 10% restante carece de una causa identificable.

148

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

C uadro 6-13. Causas de la incompetencia artica

Enfermedad de cspide
Fibrosis, calcificacin y
contraccin
Distensin
Perforacin
Enfermedad del manguito
artico
Dilatacin inflamatoria
Figura 6-65. Dos vlvulas articas extirpadas quirrgicamente por
estenosis artica calcificada, fenmeno ocurrido prematuramente porque
las vlvulas fueron bicspides congnitas.

En la valvulopata artica posreumtica las cspides se engrosan y vascularizan, adems de tornarse rgidas y fusionarse
parcialmente. La estenosis por lo general se combina con incompetencia, y en ms del 90% de los casos tambin resulta
afectada la vlvula mitral. Por el contrario, la estenosis artica
calcificada generalmente se relaciona con vlvula mitral normal
y se presenta como estenosis, normalmente sin incompetencia
grave. Los cambios en la estenosis artica calcificada constituyen
una exageracin de los observados a edad avanzada, las cspides
se engrosan y se tornan fibrticas, con ndulos irregulares de calcificacin distrfica; estos cambios generalmente empiezan en la
base de las cspides y se extienden hacia el borde libre; la rigidez
de la cspide resultante convierte al orificio en una hendidura
estrecha. La estenosis artica calcificada en una vlvula artica
bicspide congnita, aparece en un grupo de menor edad, por
lo general entre los 40 y 60 aos. En la estenosis congnita de
la vlvula artica, las cspides suelen fusionarse y formar un
diafragma con un orificio excntrico central.
La reduccin de ms del 50% del orificio de la vlvula artica
aumenta de manera significativa la resistencia a la expulsin de
sangre hacia la aorta y se produce hipertrofia compensadora del
ventrculo izquierdo. En la mayora de los pacientes, con esto
se mantiene un gasto cardiaco adecuado durante muchos aos,
pero para lograr este estado de compensacin, el ventrculo izquierdo debe generar una presin considerable, incluso de ms
de 250 mmHg. Puesto que en la aorta la presin no se incrementa, y puede llegar a ser menor de lo normal durante la distole
ventricular, la presin de riego coronario disminuye. Esto, con
insuficiencia del ventrculo izquierdo, predispone a angina de
pecho, que puede ocurrir sin ateroma coronario. Son frecuentes
los desmayos, quiz por arritmias transitorias, y hasta el 15% de
las personas con estenosis artica muere repentinamente, probablemente por fibrilacin ventricular. La muerte tambin puede
sobrevenir por insuficiencia del hemicardio izquierdo.
Insuficiencia artica

Puntos clave
Las principales causas son posreumtica, estenosis artica calcificada, dilatacin del manguito artico, endocarditis infecciosa (cuadro 6-13).
Lleva a pulso irregular (con saltos) e insuficiencia del
ventrculo izquierdo con dilatacin.
Angina por riego coronario inadecuado.
A la larga se produce insuficiencia del ventrculo izquierdo.

Dilatacin no
inflamatoria
Trastornos de la pared
artica

Enfermedad reumtica, estenosis artica calcificada senil,


vlvula bicspide
Cambio mixoide
Endocarditis infecciosa

Sfilis, enfermedad relacionada


con HLA-B27 (en especial espondilitis anquilosante), artritis
reumatoide, aortitis de clulas
gigantes
Sndrome de Marfan, necrosis
qustica idioptica de la media,
edad avanzada
Diseccin, sndrome de Marfan,
traumatismo con prdida del
apoyo de cspide

La cardiopata reumtica sigue siendo una causa importante


de incompetencia de la vlvula artica por el engrosamiento
fibroso y la contraccin de las cspides, en general combinados
con estenosis artica y, en la mayora de los pacientes, tambin
enfermedad de la vlvula mitral. La estenosis calcificada de la
vlvula artica tambin puede relacionarse hasta cierto punto
con la incompetencia, mientras que algunas vlvulas bicspides,
en particular aquellas con cspides ms o menos desiguales, son
incompetentes desde el nacimiento o se tornan incompetentes
ms tarde. La endocarditis infecciosa puede erosionar y romper
una cspide y provocar la incompetencia artica aguda.
La dilatacin del manguito de la vlvula artica causa
incompetencia artica. La aortitis puede ser provocada por la
sfilis (fig. 6-66) o relacionarse con artritis seronegativa como
espondilitis anquilosante y sndrome de Reiter. El estiramiento no inflamatorio del manguito de la vlvula artica se ve en
el sndrome de Marfan y en otros sndromes genticos raros
que dan lugar a defectos de la sntesis del tejido conectivo;
es una complicacin rara de la arterioesclerosis extrema a
edad avanzada. La diseccin de la parte proximal de la aorta
puede afectar el manguito de la vlvula artica y dar lugar al
prolapso de una o ms cspides porque pierden su fijacin,
de modo que se produce incompetencia artica aguda.
El ventrculo izquierdo muestra hipertrofia y dilatacin como
respuesta a mayores cargas de volumen y presin, que resultan
en incremento de la presin arterial sistlica; durante la distole,
la regurgitacin de sangre provoca una disminucin rpida, hasta
que la presin artica es anormalmente baja, de tal forma que
la presin del pulso aumenta y resulta en un pulso saltn (en
martillo de agua). Un estado compensado puede durar muchos
aos, pero el flujo sanguneo coronario, alterado por la baja de
presin diastlica, puede no satisfacer las demandas del ventrculo izquierdo hipertrofiado y, as como en la estenosis artica,
la angina de pecho suele ser una de las caractersticas. Aunque
las arritmias y la muerte repentina son menos frecuentes que en
la estenosis artica, el ventrculo izquierdo finalmente presenta
insuficiencia, que culmina con la muerte.

ENDOCARDITIS INFECCIOSA

149

Vlvula pulmonar

La estenosis pulmonar es congnita con mucha frecuencia,


y tambin una caracterstica del sndrome carcinoide. El resultado es hipertrofia del ventrculo derecho e insuficiencia del mismo. La insuficiencia pulmonar es casi siempre
consecutiva a hipertensin pulmonar con dilatacin de la
arteria pulmonar y del anillo valvular; tambin se observa
en el sndrome carcinoide o como malformacin congnita,
y rara vez en la endocarditis infecciosa. Sus efectos no son
graves, a menos que haya hipertensin pulmonar y, de hecho, la vlvula se puede extirpar en pacientes afectados por
endocarditis infecciosa resistente a tratamiento y que afecta
la vlvula, sin alterar mucho la funcin cardiaca.

ENDOCARDITIS INFECCIOSA
Puntos clave
Infeccin de la vlvula con formacin de vegetaciones
trombticas.
La virulencia de los microorganismos dicta la gravedad
de la infeccin y la magnitud de la lesin de la vlvula.
Los factores predisponentes son valvulopata preexistente, inmunosupresin y bacteriemia.
Las complicaciones son lesin valvular, insuficiencia cardiaca, embolia sptica, toxemia y glomerulonefritis.

Figura 6-66. Aortitis sifiltica que causa engrosamiento y distensin de la


raz de la aorta, as como incompetencia artica.

Vlvula tricspide

La causa ms frecuente de las enfermedades primarias de la


vlvula tricspide es la endocarditis infecciosa por abuso de
las drogas por va intravenosa. Adems de la vlvula mitral
y la artica, la tricspide resulta afectada ms o menos en el
15% de los casos de enfermedad valvular posreumtica. Los
cambios de la vlvula tricspide son similares a los observados
en la vlvula mitral, pero son menos graves, y dan lugar a estenosis pura o estenosis e incompetencia. El sndrome carcinoide
(pg. 256) puede provocar estenosis tricuspdea, sea pura o
combinada con insuficiencia. La estenosis tambin puede ser
producto de malformaciones congnitas de la vlvula. La insuficiencia pura por dilatacin del anillo valvular es una de las
caractersticas de la insuficiencia del ventrculo derecho.
La estenosis o la insuficiencia tricuspdea, o una combinacin de ambas, tienen efectos similares. La presin se incrementa en la aurcula derecha, que se dilata; la presin venosa
central aumenta y la hipertensin venosa sistmica provoca
edema perifrico. Con estenosis mitral e insuficiencia del ventrculo izquierdo coexistentes, las lesiones tricuspdeas tienden
a reducir el grado de hipertensin venosa pulmonar, limitando
el volumen de sangre que llega al lado izquierdo del corazn.

Los microorganismos que entran al torrente sanguneo generalmente se eliminan con rapidez, pero en ciertas circunstancias pueden infectar la superficie endocrdica, por lo general
de las cspides valvulares. La lesin endocrdica da lugar a la
formacin de trombos conocidos como vegetaciones, dentro
de los cuales proliferan los microorganismos. La endocarditis
infecciosa se caracteriza por fiebre, toxemia, fenmenos emblicos, insuficiencia cardiaca y, a veces, glomerulonefritis.
Tradicionalmente, la endocarditis infecciosa se ha clasificado
como aguda y subaguda. La primera afecta al corazn normal
y produce la muerte con rapidez porque se debe a microorganismos muy virulentos, en tanto que la subaguda afecta a
corazones daados y da lugar a enfermedades prolongadas,
y es producida por microorganismos menos virulentos. Esta
distincin es valiosa, pero muchos pacientes presentan caractersticas intermedias, de modo que es mejor considerar a la
endocarditis infecciosa como un espectro patolgico.
Todas las personas presentan bacteriemia transitoria, por
ejemplo, por masticar alimentos duros y cepillarse vigorosamente los dientes. Los furnculos, la neumona y la infeccin de
las vas urinarias, el tubo digestivo y las vas biliares tambin se
relacionan con bacteriemia. El abuso de las drogas por va intravenosa est adquiriendo importancia como causa de infecciones
de la vlvula tricspide y la pulmonar. Las intervenciones quirrgicas, e incluso procedimientos menores, como tratamientos odontolgicos, sondeo uretral, cistoscopia y sigmoidoscopia,
tambin causan bacteriemia transitoria. Estos procedimientos
no conllevan un riesgo importante de endocarditis infecciosa
a menos que haya una enfermedad valvular predisponente o
depresin de los mecanismos de defensa del husped. Menos
del 10% de los pacientes con endocarditis presenta un sitio de
entrada obvio para el microorganismo.

150

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

La deformacin de las vlvulas cardiacas predispone a


endocarditis infecciosa: enfermedad reumtica crnica, estenosis artica calcificada, vlvula mitral inestable, vlvula
artica bicspide congnita y cambios relacionados con la
edad. En los nios, las lesiones cardiacas congnitas predisponen a infeccin; otros factores predisponentes son: prtesis valvulares, catteres intracardiacos y marcapasos. La
superficie deformada de las vlvulas estimula la formacin de
trombos pequeos en los cuales los microorganismos atrapados, protegidos contra las defensas circulantes del husped,
se multiplican e invaden la vlvula subyacente.
La inmunodeficiencia y los trastornos del funcionamiento
de los fagocitos, por enfermedad natural o por terapia citotxica, predisponen a endocarditis infecciosa. La incidencia
cada vez mayor en el anciano tal vez se relacione, en parte,
con declinacin de la funcin inmunolgica.

frecuente y grave en la endocarditis infecciosa aguda, pues


la infeccin puede extenderse de la base de la cspide de la
vlvula al miocardio adyacente y la raz artica. Las vegetaciones constan mayormente de fibrina, plaquetas, colonias
de microorganismos y, a menudo, de escasos polimorfonucleares. La cspide subyacente se inflama y puede mostrar
necrosis focal.
Datos clnicos y evolucin

La endocarditis infecciosa subaguda es de inicio insidioso,


con fiebre, malestar general y anemia leve; pueden aparecer
petequias en la piel, las mucosas y la retina, adems de hemorragias en astilla bajo las uas. Algunos de estos cambios probablemente sean de origen emblico. El bazo suele
estar crecido y palpable (fig. 6-68). Por otra parte, los soplos
cardiacos dependen de cardiopata previa, o bien aparecer y
cambiar de calidad a medida que las vegetaciones progresan.
Endocarditis infecciosa subaguda
Conforme stas crecen y se desintegran, los mbolos pueden
causar infarto cerebral, del miocardio, el bazo (fig. 6-68)
Generalmente se produce por bacterias poco virulentas, casi
y los riones. La hematuria macroscpica o microscpica
siempre del grupo viridans de estreptococos hemoltipuede ser producto de infarto renal o de glomerulonefritis,
cos, que forma parte de la flora normal de la boca y la faringe, importante en la infeccin periodontal. Tambin son
importantes los estreptococos del grupo D, los comensales
del intestino, y Staphylococcus epidermidis, comensal de la
piel que infecta catteres venosos y alambres de marcapaso
permanentes. Otros bacilos gramnegativos, como Coxiella,
Mycoplasma y hongos, son menos frecuentes. La endocarditis por hongos y levaduras tiende a presentarse en quienes
abusan de las drogas por va intravenosa; en pacientes con
inmunosupresin, la infeccin por Candida y Aspergillus es
ms frecuente.
Patologa
Las vegetaciones valvulares constan de trombos blandos y
friables cuyo dimetro vara de unos milmetros a varios centmetros; por lo general aparecen en la superficie de contacto
de una cspide y se proyectan a partir de sta (fig. 6-67). Los
microorganismos acaban por invadir la cspide y pueden dar
lugar a necrosis y ruptura. La afeccin de las cuerdas es ms

Figura 6-67. Vegetaciones de una vlvula artica infectada en la


endocarditis bacteriana subaguda. La vlvula est engrosada, muestra
tejido cicatrizal y se ha fusionado en las comisuras debido a lesiones
reumticas previas.

Figura 6-68. Endocarditis infecciosa subaguda de la vlvula artica en un


corazn dilatado. El bazo tambin est crecido y muestra un infarto por
embolia.

ENDOCARDITIS INFECCIOSA

esta ltima mediada por depsitos de complejos inmunes


(pg. 377). La endocarditis infecciosa subaguda no tratada,
siempre causa la muerte en el transcurso de algunos meses
por insuficiencia cardiaca o renal, o por fenmenos emblicos. Los hemocultivos y la ecocardiografa para visualizar las
vlvulas son obligatorios; la terapia antimicrobiana apropiada
reduce la mortalidad, que sigue siendo alta incluso cuando
se identifica el microorganismo infectante.

vlvula; constan principalmente de fibrina con grandes agrupaciones de microorganismos rodeadas por neutrfilos polimorfonucleares. La invasin rpida de las cspides causa necrosis,
supuracin y, a menudo, ruptura completa, siendo frecuentes
en las cuerdas tendinosas. La invasin local del miocardio o la
aorta adyacente da lugar a la formacin de abscesos.

Endocarditis infecciosa aguda

Endocarditis trombtica no bacteriana

Es una infeccin bacteriana aguda grave que suele afectar la


vlvula mitral y la artica, pero la tricspide suele infectarse
en quienes abusan de las drogas por va intravenosa. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes y enterococos son
la causa ms frecuente; el hemocultivo casi siempre resulta
positivo. A medida que se destruyen las cspides de las vlvulas, al auscultar se detectan soplos cardiacos que cambian
con rapidez. Hay septicemia y fenmenos emblicos y, sin
tratamiento, la enfermedad pronto desemboca en la muerte
por infeccin abrumadora o insuficiencia cardiaca aguda. La
mortalidad es de ms del 50%, incluso con tratamiento intensivo. La intervencin quirrgica oportuna puede resultar
benfica para ciertos pacientes.
Caractersticas anatomopatolgicas

HISTORIA DE CASO

Comparada con la endocarditis subaguda, las vegetaciones


son de mayor tamao y ms localizadas en cierta parte de la

6-2

151

Una mujer de 56 aos de edad se quej de fatiga y reduccin de la tolerancia al ejercicio; se present una hemipleja izquierda, y al ser hospitalizada, la auscultacin revel
soplo mediodiastlico retumbante y soplo pansistlico que
sugeran estenosis e incompetencia mitrales. Las radiografas de trax mostraron un sombreado lineal en los campos pulmonares que no se resolvi pese a la terapia con
diurticos. Se diagnostic fibrilacin auricular y embolia
cerebral por cardiopata reumtica de larga evolucin con
estenosis e incompetencia mitrales, lo cual se confirm
mediante una ecocardiografa (fig. 6-69).
Durante la recuperacin la paciente present una enfermedad febril, sin que se detectara un sitio obvio de infeccin, hasta que la ecocardiografa revel una vegetacin
en la vlvula mitral. En los hemocultivos no se aislaron
microorganismos patgenos, y se trat con antibiticos
por va intravenosa durante varias semanas, sin respuesta.
Como la paciente mostraba deterioro clnico, se emprendi un remplazo de vlvula mitral. En la figura 6-70 se
muestra la vlvula extirpada en la operacin. Un ao ms
tarde, la paciente volvi a presentar falta de aliento y tuvo
un soplo pansistlico de incompetencia mitral; se extrajo
la vlvula protsica (fig. 6-71) y se remplaz. Esto result
en curacin de los sntomas, y la paciente sigue bien.
En resumen, esta mujer sufri una cardiopata reumtica crnica por fiebre reumtica subclnica recurrente. La
estenosis e incompetencia mitrales se complicaron con
fibrilacin auricular, la cual plantea un gran riesgo de for-

Lesiones que simulan endocarditis infecciosa


Tambin denominada endocarditis marntica o terminal,
consiste en pequeos trombos de las vlvulas cardiacas, generalmente a manera de parches a lo largo de las lneas de
cierre de las cspides de la vlvula mitral y la artica que probablemente se producen por un estado de hipercoagulacin,
pues se observan lesiones idnticas en todos los pacientes
con DIC aguda. Por lo general son asintomticas, pero tanto la embolia sistmica como la infeccin secundaria de los
trombos son complicaciones bien conocidas. Es caracterstico
que se produzca en caso de enfermedades debilitantes, como
cncer o tuberculosis.
Endocarditis de Libman-Sacks
Suele presentarse en sujetos con lupus eritematoso sistmico y afectar la vlvula mitral, la artica o la tricspide. Las
vegetaciones son estriles, tienen alto contenido de plaquetas y rara vez exceden los 2 mm. La necrosis fibrinoide es
caracterstica.

Figura 6-69. Ecocardiografa del corazn en la sstole ventricular; son


visibles las cspides y las cuerdas tendinosas engrosadas y con tejido
cicatrizal. La vlvula mitral se mantiene abierta durante la sstole, indicio
de regurgitacin confirmado mediante estudios con Doppler en color.

macin de trombo, de modo que la paciente tuvo una


apopleja debida a infarto cerebral por tromboembolia.
La endocarditis infecciosa subaguda que se le desarroll
fue resistente al tratamiento, y slo se cur al remplazarse
la vlvula mitral. La prtesis con vlvula de charnela fall
porque se bloque con trombos adherentes.

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

6-2

HISTORIA DE CASO

152

Figura 6-70. Vlvula mitral extirpada mediante intervencin quirrgica;


se ha engrosado y calcificado, y el orificio se reduce a una hendidura
por fusin de las comisuras debido a formacin de tejido cicatrizal de
origen reumtico. Es rgida y no se puede abrir ni cerrar. Una gran
vegetacin friable sobresale hacia el orificio.

TRASTORNOS DEL SISTEMA


DE CONDUCCIN
El sistema de conduccin consta de miocitos cardiacos especializados que inician el latido cardiaco en el nodo sinoauricular, conducen el impulso a travs del nodo AV y despus,
a travs de los fascculos AV comunes (fascculos de His) y
las ramas izquierda y derecha del fascculo, hasta el vrtice de
los ventrculos, primera regin que se contrae. Los trastornos
del ritmo complican a muchos tipos de enfermedad del corazn; algunas se deben a lesiones del sistema de conduccin,
cuyas regiones ms vulnerables son el fascculo AV y las
ramas izquierda y derecha del fascculo; con todo, muchas
arritmias, como las extrasstoles, la taquicardia paroxstica y
la fibrilacin, se deben a impulsos espontneos o irregularidades del miocardio en s.
Los defectos adquiridos del sistema de conduccin comprenden daos de origen isqumico, enfermedades inflamatorias, como miocarditis, sarcoidosis o enfermedades del tejido
conectivo, trastornos infiltrativos, como amiloidosis o tumor
metastsico, y por ltimo, traumatismo quirrgico.

ENFERMEDADES DEL PERICARDIO


Puntos clave
La pericarditis tiene mltiples causas, entre otras, infeccin, infarto del miocardio, enfermedades del tejido
conectivo y uremia.
El derrame pericrdico y el hemopericardio pueden dar
lugar a taponamiento cardiaco.
La pericarditis constrictiva se debe a obliteracin fibrosa
de la cavidad pericrdica y los consiguientes trastornos
del funcionamiento cardiaco.
La afeccin pericrdica por tumor metastsico puede
producir derrame, inflamacin o restriccin.

Figura 6-71. Vlvula de charnela de vlvula mitral protsica llena de


trombos; no se abre ni cierra por completo.

El pericardio es un saco fibroso que rodea al corazn y est


formado por una capa visceral y una parietal, y que es susceptible de inflamacin (pericarditis). El derrame pericrdico es
una acumulacin de lquido en dicho saco, a menudo debido
a un carcinoma metastsico, pero tambin por insuficiencia cardiaca y en otros tipos de edema; tambin puede acumularse sangre (hemopericardio). El saco pericrdico suele
dilatarse y acumular ms de un litro de lquido sin que se
incremente de manera importante la presin si el lquido
se acumula gradualmente. Cuando la acumulacin es rpida, incluso un pequeo aumento del volumen de lquido
incrementa la presin pericrdica, interfiere con el llenado
cardiaco y lleva a taponamiento cardiaco. En la forma ms
grave, sobreviene un choque cardiognico con gasto cardiaco
bajo; en particular durante la inspiracin (pulso paradjico)
se produce hipotensin con presin del pulso baja, y sobreviene la muerte. El taponamiento cardiaco suele ser producto
de hemopericardio causado por rotura del corazn o de la
raz artica, pero puede deberse a un derrame tenso.

Pericarditis
Los datos clnicos de la pericarditis aguda son fiebre, taquicardia y dolor retrosternal, aunque a veces la enfermedad
es silenciosa. En el saco pericrdico se acumula un exudado inflamatorio y se deposita fibrina en las superficies del
pericardio (fig. 6-72), la cual pasa por un proceso de lisis,
pero una capa ms gruesa se organiza con engrosamiento
fibroso subsiguiente y adherencias entre las dos capas del
pericardio.
En el cuadro 6-14 se resumen las principales causas de
esta enfermedad; las viral y la idioptica predominan en adultos jvenes, a menudo como consecuencia de una infeccin
de la parte alta de las vas respiratorias, y por lo general disminuyen en el transcurso de dos semanas. Los virus coxsackie A
y B, los ecovirus y los poliovirus suelen ser los ms comunes.
Rara vez la fibrosis por ataques frecuentes llega a convertirse
en pericarditis constrictiva crnica. La pericarditis bacteriana

TUMORES DEL CORAZN Y EL PERICARDIO

153

trictiva. Un infarto del miocardio transmural podra causar


pericarditis localizada, leve, durante la primera semana, en
tanto que una pericarditis persistente ms difusa (sndrome
de Dressler, pg. 139) suele aparecer luego de infarto del
miocardio o de intervencin quirrgica cardiaca. La pericarditis complica con frecuencia la artritis reumatoide, el lupus
eritematoso sistmico y la uremia.

Pericarditis constrictiva

Figura 6-72. Superficie anterior del corazn con el pericardio abierto para
hacer visible una pericarditis fibrinosa.

C uadro 6-14. Causas de la pericarditis

Infecciones

Enfermedad maligna

Viral: coxsackie A y B, ecovirus y


poliovirus
Bacteriana: microorganismos
pigenos, tuberculosis
Mictica y por protozoarios
Propagacin directa de carcinoma
bronquial o esofgico
Tumor metastsico

Infarto del miocardio


Metablicas

Uremia
Hipotiroidismo

Mediadas por mecanismos inmunolgicos

Fiebre reumtica
Enfermedades del tejido conectivo: artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistmico, enfermedad mixta del tejido conectivo
Despus de cardiotoma o de
infarto del miocardio (sndrome
de Dressler)

Yatrognica

Se caracteriza por la obliteracin del saco pericrdico merced a una capa gruesa de tejido fibroso denso que puede
calcificarse; suele ser producto de una infeccin pigena,
tuberculosa o viral prolongada, pero muchas veces se desconocen las causas. El pericardio fibrtico se adhiere al corazn
e interfiere con el llenado diastlico, fenmeno que suele
agravarse por constriccin de las grandes venas conforme
entran a las aurculas. En clnica, el cuadro es el de una insuficiencia cardiaca progresiva relacionada con un corazn
pequeo y volumen sistlico bajo. La escisin quirrgica del
pericardio fibrtico es un tratamiento eficaz.

TUMORES DEL CORAZN


Y EL PERICARDIO
Puntos clave
El tumor cardiaco o pericrdico maligno ms frecuente
es el carcinoma metastsico.
Los tumores cardiacos primarios son raros.
El mixoma auricular es el tumor primario ms frecuente.
Los tumores cardiacos o pericrdicos malignos primarios son raros.

El tumor primario ms frecuente es el mixoma cardiaco (fig.


6-73), que por lo general se manifiesta ya en la vida adulta,
en la aurcula izquierda; es una masa gelatinosa de hasta
6 cm de dimetro que puede obstruir intermitentemente la
mitral, a manera de una vlvula de esfera, o bien presentarse

Despus de radiacin
Reaccin de hipersensibilidad
farmacolgica

Idioptica

puede ser complicacin de la septicemia o la piemia, o bien


ser producto de propagacin directa por neumona, empiema
o un carcinoma ulcerado bronquial o esofgico. Los microorganismos causales ms frecuentes son Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae y estreptococos.
La pericarditis tuberculosa se debe a propagacin hematgena, casi siempre desde los pulmones, o a extensin
directa de la trquea, los bronquios o los ganglios linfticos
mediastnicos. El exudado pericrdico tiene altas concentraciones de protena. Posteriormente, la inflamacin granulo- Figura 6-73. Aurcula abierta que muestra un mixoma a manera de una
matosa caseificante puede convertirse en una proliferacin masa gelatinosa, ovoide, blanda, en un pednculo, que puede obstruir la
fibrosa del saco pericrdico, calcificacin y pericarditis cons- vlvula mitral o dar lugar a embolia.

154

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

con fenmenos emblicos o diversos sntomas sistmicos.


Casi todo el tumor est formado de clulas poligonales o
estrelladas primitivas incrustadas en un estroma mixoide. La
reseccin quirrgica local adecuada suele ser curativa.
Los rabdomiomas aparecen casi exclusivamente en la
niez, la mitad relacionados con esclerosis tuberosa. Estos
tumores tienden a ser mltiples y afectar el ventrculo izquierdo; causan arritmias u obstruccin del flujo de salida.
En el estudio al microscopio se observan clulas vacuoladas
con ramificaciones grandes que contienen miofibrillas. Otros
tumores cardiacos benignos, como fibromas, lipomas, hemangiomas y linfangiomas, tienden a presentarse en grupos
de menor edad, y por lo general afectan a los ventrculos.
Los tumores malignos metastsicos afectan al corazn y
el pericardio hasta en el 12% de las enfermedades malignas.
El carcinoma pulmonar de clulas escamosas y el adenocarcinoma renal son los tumores que lo hacen con mayor
frecuencia; otras variedades que tambin pueden hacerlo
son: melanoma, linfoma y los carcinomas mamario y gastrointestinal. Los tumores cardiacos malignos primarios son
muy raros, siendo la variedad ms frecuente los sarcomas,
principalmente angiosarcomas.

proliferacin de la ntima que se observa en todos los injertos


venosos coronarios puede dar lugar a estenosis considerable,
particularmente en los sitios de anastomosis. El ateroma de
injerto venoso se forma al cabo de varios aos y puede ocluir
el injerto. Por el contrario, con los injertos arteriales que casi
siempre son resistentes al engrosamiento de la ntima y a los
ateromas, la supervivencia y el funcionamiento de largo plazo
son mejores. Los ndices de permeabilidad de los injertos
de arteria mamaria interna izquierda son del 90% a los 10
aos. La principal limitacin de los injertos arteriales es que
su longitud es insuficiente para llegar a las porciones distales
de las coronarias.

Angioplastia coronaria
La dilatacin con catter con globo insertado por va percutnea es una forma alternativa de revascularizacin para estenosis coronaria. La angioplastia produce distensin arterial
mecnica con mnimos desgarros y alteraciones de la media.
Las complicaciones son rotura arterial, diseccin, trombosis
y ateroembolia. La recurrencia de la estenosis es la principal
complicacin tarda, se presenta a los dos aos y afecta hasta
a un tercio de los pacientes, y se debe en su mayor parte a
proliferacin de la ntima.

PATOLOGA DE LA INTERVENCIN
CARDIACA QUIRRGICA Y MDICA
Patologa de las prtesis valvulares
Puntos clave
Los injertos de derivacin coronaria sufren trombosis, proliferacin de la ntima y ateroma con estenosis luminal.
La angioplastia coronaria puede causar ruptura, diseccin, trombosis, ateroembolia y recada de la estenosis.
Las vlvulas protsicas pueden sufrir insuficiencia estructural (vlvulas mecnicas) o calcificacin (vlvulas
bioprotsicas), bloqueo por trombo o tejido cicatrizal,
tromboembolia, infeccin y escape paravalvular; adems, pueden causar hemlisis.
Los trasplantes cardiacos experimentan rechazo, infeccin y arteriopata coronaria acelerada.

Las vlvulas protsicas son mecnicas o biolgicas; para estas


ltimas a menudo se usan hojuelas de vlvula artica porcina
o humana. La insuficiencia mecnica se produce por fatiga u
obstruccin de partes mviles por tejido cicatrizal o trombo
(fig. 6-74). Las vlvulas biolgicas muestran calcificacin de
cspides luego de varios aos y se tienen que remplazar por
medios quirrgicos.
La trombosis, con la posibilidad de la consiguiente embolia sistmica, es un riesgo particular de los pacientes con
vlvulas mecnicas que requieren anticoagulacin, la cual no
siempre es necesaria con este tipo de vlvulas. El ndice de
endocarditis infecciosa es del 1 al 6% anual para las vlvulas
protsicas, y la mortalidad llega al 50% o ms, en especial
con infecciones tempranas de una vlvula mecnica. Las vegetaciones grandes suelen ocluir la vlvula o modificar su

El desarrollo de las intervenciones cardiacas mdicas y


quirrgicas para cardiopatas congnitas y adquiridas ha
resultado en una mayor supervivencia y mucho mejor calidad de vida para muchos pacientes. Por otra parte, los
injertos de derivacin coronaria, la angioplastia, el remplazo de vlvula y el trasplante cardiaco han generado nuevas
e importantes patologas cardiacas.

Patologa de los injertos de derivacin coronaria


Los injertos vasculares venosos o arteriales evitan el paso por
segmentos estrechados de la arteria coronaria. Los venosos
derivados de venas de las piernas se intercalan en la aorta y
se anastomosan en posicin distal respecto de la estenosis
coronaria, en tanto que los arteriales se derivan de la arteria
mamaria interna y de la radial. Despus de la colocacin de
un injerto venoso pueden sobrevenir estenosis y oclusiones
de la luz por diversas razones; la trombosis es uno de los Figura 6-74. Esta vlvula de charnela de plstico se extrajo por va
primeros fenmenos bien conocidos. Cuando es grave, la quirrgica porque se obstruy por la formacin de un trombo.

CARDIOPATA CONGNITA

funcionamiento. La infeccin a menudo afecta las suturas


y afloja el anillo, provocando un escape paravalvular; el tratamiento es remplazo urgente. En caso de dehiscencia de la
sutura o de enfermedades del tejido conectivo pueden aparecer escapes similares, como en el sndrome de Marfan, los
cuales han remplazado al traumatismo mecnico de la sangre
como principal razn de hemlisis importante.

Patologa del trasplante cardiaco

6-3

HISTORIA DE CASO

El trasplante cardiaco ya ha sido aceptado como tratamiento


para la insuficiencia cardiaca en etapa terminal; la supervivencia a cinco aos alcanza el 75%. En adultos, las indicaciones ms frecuentes son cardiopata isqumica y cardiomiopata dilatada. Despus del posoperatorio, casi todas las
muertes ocurren en el primer ao por infecciones derivadas
de la inmunosupresin y rechazo grave del injerto. Este ltimo se detecta y vigila mediante pruebas histolgicas de
las biopsias cardiacas obtenidas con regularidad para ajustar
adecuadamente la inmunosupresin. A partir de entonces,
la arteriopata coronaria acelerada del trasplante es la prin-

155

cipal causa de muerte. Las coronarias epicrdicas de menor


calibre afectadas muestran engrosamiento concntrico por
proliferacin celular y acumulacin de lpidos, adems de
inflamacin crnica de la ntima. A los cinco aos, el 50%
de los corazones trasplantados muestra daos miocrdicos
de origen isqumico. El trastorno linfoproliferativo postrasplante se describe en las pginas 195 y 196, as como en la
historia de caso 8-1.

CARDIOPATA CONGNITA
La cardiopata congnita, que complica hasta el 1% de los nacimientos de lactantes vivos adquiere importancia conforme los
avances de los estudios de imagen, los anestsicos y la ciruga
hacen posible que cada vez ms pacientes sobrevivan hasta la
edad adulta. En muchos casos se desconocen las causas, pero
la infeccin de la madre por rubola en el primer trimestre
causa serias anormalidades en el 10 a 20% de los lactantes afectados, de las cuales la cardiopata representa hasta el 50%.
En las primeras etapas del desarrollo, el corazn consta
de tres compartimientos: primordios auricular, ventricular

Un varn de 50 aos de edad, exfumador, con mltiples


infartos del miocardio previos, recibi un trasplante cardiaco por insuficiencia cardiaca resistente a tratamiento.
El corazn extirpado en la operacin se muestra en la
figura 6-75; est dilatado, caracterstica tpica de la insuficiencia cardiaca total. El corte revel tejido cicatrizal
plido, extenso, en la pared del ventrculo izquierdo. Un
mes despus de la operacin, a pesar de la terapia inmunosupresora, aparecieron fiebre, letargo y deterioro del funcionamiento del corazn trasplantado. La biopsia cardiaca
mostr rechazo inmunitario notorio con lesiones difundidas de los miocitos cardiacos por linfocitos infiltrantes
(fig. 6-76). Con tratamiento urgente de intensificacin de
la terapia inmunosupresora se control el episodio de rechazo, y el funcionamiento del rgano se normaliz. Poco
despus, aparecieron signos de una infeccin torcica grave y se aisl Aspergillus (en la figura 6-77 se muestran las
hifas) del lquido de lavado bronquioalveolar. El paciente
se recuper con la terapia apropiada, pero hubo otros cuatro episodios de rechazo importantes. A nueve meses del
trasplante se form una masa junto al corazn y el sujeto
muri dos meses ms tarde. En la figura 6-78 se muestra
tejido tumoral de color blanco que invade la pared del
ventrculo izquierdo y el pulmn izquierdo adyacente.
El tumor fue un linfoma (o trastorno linfoproliferativo)
postrasplante, positivo para virus de Epstein-Barr, causado
por inmunosupresin.
En resumen, este receptor de trasplante cardiaco present dos complicaciones importantes muy conocidas de
la terapia inmunosupresora: infeccin y un linfoma impulsado por virus de Epstein-Barr.

Figura 6-75. Los ventrculos del corazn extirpados durante


un procedimiento de trasplante; se dejaron las aurculas para
anastomosarlas al nuevo rgano.

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

6-3

HISTORIA DE CASO

156

Figura 6-76. Inflamacin crnica, difusa, y lesin de miocitos que


indican rechazo grave del aloinjerto.

Figura 6-77. Preparacin coloreada con metenamina argntica


que muestra hongos septados con ramificacin dicotmica que
morfolgicamente concuerda con Aspergillus.

Figura 6-78. Corazn incrustado en una masa tumoral de color blanco


formada por un linfoma difuso de clulas B grandes, que ocupa la
mayor parte del mediastino.

CARDIOPATA CONGNITA

y artico, cada uno dividido en dos por un tabique independiente; los defectos de formacin de este ltimo dan lugar
a casi todas las anormalidades congnitas, y las importantes
se relacionan con el crecimiento del tabique interventricular
y la divisin del primordio artico hacia la aorta y la arteria pulmonar. El tabique interventricular crece en direccin
ascendente a partir del vrtice del ventrculo, mientras que
el primordio artico se divide en dos partes casi iguales por
la formacin y fusin de dos pliegues longitudinales en su
pared. Los dos vasos formados deben rotar en espiral para
establecer su continuidad normal con los ventrculos. El tabique del primordio se fusiona con el tabique ventricular que
crece hacia arriba; la ltima porcin en cerrarse es la parte
membranosa del tabique interventricular.
Las enfermedades cardiacas congnitas pueden dividirse
en las que producen cianosis y las que no. La cianosis resulta
de la mezcla de la sangre venosa con la oxigenada que sale
del corazn. La disminucin de la tensin de oxgeno en la
sangre arterial lleva a una eritrocitosis compensadora que
hace ms notoria la cianosis, la cual se agrava ms por los
trastornos de oxigenacin de la sangre en los pulmones, en
caso de enfermedad pulmonar, o por insuficiencia cardiaca.

Patologa de la cardiopata congnita ciantica


La anomala ms frecuente de este grupo es la tetraloga de
Fallot, en la cual se observa obstruccin del tracto de salida
del ventrculo derecho, generalmente por estenosis de la vlvula pulmonar, que resulta en hipertrofia del ventrculo derecho; las presiones altas en ste fuerzan el paso de la sangre
no oxigenada hacia la aorta a travs de un defecto alto en el
tabique interventricular. La aorta est parcialmente montada
en el defecto septal y recibe tanto sangre venosa del ventrculo
derecho como sangre oxigenada del ventrculo izquierdo. Las
caractersticas del complejo de Eisenmenger semejan las de la
tetraloga de Fallot, pero sin obstruccin del flujo de salida del
ventrculo derecho. Al principio, el cortocircuito de sangre
de derecha a izquierda es escaso, igual que la cianosis, pero
ms tarde, al iniciarse la hipertensin pulmonar, la cianosis se
manifiesta, en parte, por cianosis por mezcla y, en parte, por
oxigenacin fallida de la sangre por los pulmones.
Las malformaciones del primordio artico pueden provocar
estenosis pulmonar o artica; la estenosis pulmonar se produce
casi siempre por divisin desigual del primordio, de tal forma
que el tabique es empujado hacia la derecha y resulta en una
aorta anormalmente grande que surge en parte del ventrculo
izquierdo y en parte del derecho; por lo general hay un defecto del tabique interventricular. El sitio de la estenosis vara;
en ocasiones la arteria pulmonar es pequea y en otras, est
totalmente obliterada; tambin se da el caso de que el estrechamiento est en la vlvula en que la fusin de la cspide puede
formar un diafragma engrosado con abertura reducida. Todas
estas anormalidades interfieren con el flujo de sangre hacia la
arteria pulmonar y llevan diferentes grados de hipertrofia del
ventrculo derecho. Parte de la sangre que proviene del ventrculo derecho pasa por el defecto del tabique interventricular
hacia la aorta. El conducto arterioso generalmente se mantiene
permeable luego del nacimiento y los pulmones reciben parte
de su riego sanguneo a travs de dicha estructura. El agujero
oval tambin permanece abierto, y puede ser grande.

157

La transposicin de los grandes vasos se debe a que la


parte proximal de la aorta y de la arteria pulmonar no logran la rotacin espiral necesaria para establecer su relacin
correcta con los ventrculos, de modo que la aorta surge
del ventrculo derecho, y la arteria pulmonar, del izquierdo.
Esta anormalidad, cuando es aislada, es incompatible con la
vida extrauterina, pero en caso de que persista el conducto arterioso, un agujero oval permeable o un defecto del
tabique interauricular o interventricular puede funcionar
como compensacin temporal. Las combinaciones de estos
defectos son frecuentes. Si el cortocircuito permite que la
sangre oxigenada llegue a la circulacin sistmica, la cianosis
es menos notoria.
En el tronco arterioso persistente, la aorta y la arteria
pulmonar surgen de un tallo comn que nace en ambos ventrculos y est sobre un defecto del tabique interventricular.
Cuando no se desarrolla el tabique, el resultado es una cavidad ventricular nica. Los defectos del tabique interauricular
tambin son frecuentes.

Patologa de la cardiopata congnita aciantica


Los defectos del tabique interauricular, que constituyen la
cardiopata congnita ms frecuente, por lo general no afecta
mucho la circulacin, aunque en los casos ms graves suele
observarse hipertensin pulmonar en etapas avanzadas de
la vida. Los defectos importantes son de tres tipos principales, persistencia de ostium primum, de ostium secundum
y de conducto AV. En esta ltima, a menudo se fusiona la
tricspide y la mitral para formar una vlvula auriculoventricular comn. Los trombos que embolizan de la circulacin
venosa, rara vez pasan de la aurcula derecha a la izquierda
por el defecto interauricular y provocan una embolia cruzada
o paradjica.
El defecto del tabique interventricular puede formar
parte de otra anormalidad congnita, como la tetraloga de
Fallot, en cuyo caso se encuentra en la parte alta del tabique;
no es raro encontrar un defecto aislado en la parte alta del
tabique interventricular (enfermedad de Roger), si bien su
tamao y localizacin varan. El cortocircuito de izquierda a
derecha causa hipertensin pulmonar en adultos jvenes.
La estenosis de la vlvula artica y la subartica suelen ser
anormalidades aisladas, igual que una vlvula artica bicspide, cuya incidencia general es de aproximadamente 2%; si
bien es generalmente asintomtica en etapas tempranas de la
vida, predispone a estenosis artica calcificada y endocarditis
infecciosa.
El conducto arterioso permeable, que puede coexistir
con muchas otras anomalas, puede ser la nica anormalidad,
en cuyo caso el cierre quirrgico restituye la circulacin a
la normalidad, pero si no se cierra, en ltima instancia se
presenta insuficiencia cardiaca, adems del riesgo de endocarditis infecciosa que afecta al conducto. En caso de
hipertensin pulmonar, el flujo sanguneo por el conducto
podra revertirse, de modo que la sangre no oxigenada pasa
de la arteria pulmonar a la aorta por el conducto que est
ms all del origen de la arteria subclavia izquierda. As, un
paciente con esta enfermedad puede mostrar matiz ciantico
en los lechos ungueales de los dedos de los pies, no as en
los de las manos.

158

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

La coartacin (estenosis) de la aorta (fig. 6-79) es un estrechamiento localizado entre la arteria subclavia izquierda y
el orificio del conducto arterioso, anormalidad relativamente
frecuente que predomina en varones y en mujeres afectados
por el sndrome de Turner XO; el grado de estrechamiento
vara, incluso hasta atresia completa. El estrechamiento grave
da lugar a una extensa red colateral desde la arteria cartida
y la subclavia para enlazar a la aorta por arriba y abajo del
segmento estrechado. Los pulsos en las piernas son dbiles en
comparacin con los brazos; se produce hipertensin y podra
sobrevenir la muerte por insuficiencia cardiaca, hemorragia
cerebral o, con menos frecuencia, por complicaciones locales
en el sitio de la coartacin, incluidos aneurisma, diseccin o
infeccin. La intervencin quirrgica es curativa.
Las anormalidades del arco artico se relacionan frecuentemente con tetraloga de Fallot, pero como anomalas aisladas, rara vez causan sntomas. Cuando se forma un anillo
vascular en torno a la trquea y el esfago merced a un arco
artico derecho y la parte descendente izquierda de la aorta,
adems del conducto o ligamento arterioso persistente o una
arteria subclavia izquierda anmala, se producirn efectos de
presin, principalmente en la trquea. Un doble arco artico
puede provocar sntomas similares.

RESUMEN
La isquemia, el infarto, la trombosis y la embolia son los
mecanismos patognicos clave del sistema cardiovascular.
Al envejecer las arterias, se endurecen (arterioesclerosis).
La ateroesclerosis es la enfermedad arterial ms importante en la poblacin occidental; se estrechan las arterias, se
produce isquemia y se debilita la aorta, lo cual da lugar a
aneurismas. Son muchos los factores predisponentes.
La hipertensin (hipertensin arterial sistmica) daa
el corazn y las arterias; causa cardiopata isqumica,
insuficiencia cardiaca, apopleja, y enfermedad renal y
retiniana. Se produce por una interrelacin entre factores genticos y ambientales.
Los trastornos del endotelio y la microcirculacin originan
edema, coagulacin intravascular diseminada y choque.
La insuficiencia cardiaca puede ser aguda o crnica, y
afectar el ventrculo derecho, el izquierdo o ambos.
La cardiopata isqumica es la principal causa de morbilidad y mortalidad cardiaca en el mundo desarrollado;
se presenta con diversos sndromes.
La cardiopata reumtica incluye fiebre reumtica aguda
y valvulopata reumtica crnica. Otras causas de valvulopata crnica estn adquiriendo importancia relativa
en Occidente. La valvulopata crnica predispone a endocarditis infecciosa.

LECTURAS ADICIONALES

Figura 6-79. Coartacin extirpada quirrgicamente que muestra estenosis


estrecha del arco artico.

Nkomo VT, Gardin JM, Skelton TN, et al. Burden of valvular heart diseases. Lancet 2006; 308: 1005-1011.
Sheppar M, Davies MJ. Practical Cardiovascular Pathology.
London: Arnold, 1998.
Tunstall-Pedoe H. Monica Monograph and Multimedia Sourcebook. Worlds larfest study of heart disease, stroke, risk
factors and population trends 1979-2002. Geneva :World
Health Organization, 2003.
Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Braunwalds
Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine,
7th edn. Philadelphia: Elsevier Saunder, 2006.

EL SISTEMA RESPIRATORIO

Philip S Hasleton y David J Harrison

Vas respiratorias normales


Enfermedades de la parte alta

159
160

de las vas respiratorias


Enfermedades de los pulmones
Efectos del tabaquismo en el organismo

y la enfermedad pulmonar obstructiva


crnica
Fibrosis pulmonar intersticial
aguda y crnica

162
165

Enfermedad pulmonar ocupacional


Infecciones pulmonares
Enfermedades pulmonares diversas
Tumores pulmonares
Pleura
Resumen
Lecturas adicionales

173
175
180
182
186
188
188

169

VAS RESPIRATORIAS NORMALES


Puntos clave
La parte alta de las vas respiratorias conduce, calienta,
humidifica y filtra el aire.
El mecanismo de transporte mucociliar atrapa microorganismos y materia particulada.
La parte baja de las vas respiratorias se encarga del
intercambio de gases.

Nariz
La nariz calienta, humidifica y filtra el aire, esto ltimo por
medio de las vellosidades nasales y los cornetes, que modifican
el flujo de aire, de modo que las partculas de ms de 6 mm de
dimetro quedan atrapadas en el moco nasal. Los estornudos,
causados por irritacin, ayudan a despejar las vas nasales.
Los senos internos de la cavidad nasal, con sus orificios
en las paredes laterales, estn revestidos de epitelio cilndrico seudoestratificado ciliado; en los senos hay clulas
caliciformes. Los senos paranasales son frontal, esfenoidal,
maxilar y etmoidal, que forman un conjunto de celdas de
aire. Debajo del epitelio hay glndulas seromucinosas que,
como mecanismos de defensa, producen moco, IgA y otras
inmunoglobulinas; se extienden hasta el rbol bronquial. La
epiglotis impide la aspiracin de alimento y otros materiales
hacia las vas respiratorias. En la nasofaringe se encuentran
masas grandes de tejido linfoide: adenoides, amgdalas palatinas, tubaria y lingual, y otros agregados que rodean la pared
farngea (anillo de Waldeyer). Con estimulacin antignica,
en especial durante la niez, aumentan de tamao y suelen
ser la sede de enfermedades, como linfomas.

Laringe, trquea y bronquios


La laringe se divide en supraglotis, glotis y subglotis; hace las
veces de vibrador de las cuerdas vocales para el habla. Al respirar de manera normal, las cuerdas se mantienen muy abiertas, para permitir el paso del aire, en tanto que al hablar, los
pliegues se cierran y el aire provoca vibraciones. Los msculos
larngeos intrnsecos son inervados por la rama larngea recurrente del nervio vago. La epiglotis est revestida de epitelio
escamoso estratificado, pero la mitad inferior cede el sitio a
uno de tipo cilndrico seudoestratificado y ciliado, caracterstico de la mayor parte de la laringe. Las cuerdas verdaderas
estn revestidas por epitelio escamoso estratificado.
La laringe se apoya en una red cartilaginosa conectada mediante ligamentos. La trquea tiene una serie de cartlagos en
forma de C que llegan hasta los bronquios y que estn unidos
por membranas fibroelsticas que forman un tubo hueco. En
posicin posterior yace el msculo traqueal. La parte cervical
de la trquea, en la lnea media, ocupa una posicin anterior
al esfago. Las lesiones traqueales subglticas pueden causar
problemas esofgicos, y viceversa. El istmo del tiroides est en
posicin anterior respecto del segundo a cuarto anillos.
La trquea se divide en dos bronquios principales, derecho e izquierdo. El derecho contina en la direccin general
de la trquea, en tanto que el izquierdo se desva con un ngulo mayor, de tal forma que la aspiracin es ms frecuente
en el pulmn derecho, especialmente en el lbulo medio y el
inferior. El cartlago bronquial disminuye progresivamente,
conforme se aleja de la trquea, hasta desaparecer en el bronquiolo terminal (decimosexta divisin). Las vas respiratorias
se siguen dividiendo en bronquiolos respiratorios, conductos
alveolares y, finalmente, en alvolos (fig. 7-1). El bronquiolo
terminal es la va respiratoria de menor calibre revestida por
clulas epiteliales bronquiales; sus paredes constan casi en
su totalidad de msculo liso. Los bronquiolos de pequeo

160

EL SISTEMA RESPIRATORIO

calibre, esto es, los terminales y los que se encuentran en posicin justo proximal, desempean una funcin ms importante en la determinacin del flujo de aire que los bronquios
porque tienen mucho msculo liso, que se constrie con facilidad; como son pequeos, es fcil que se obstruyan, como
en el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructiva
crnica. El bronquiolo respiratorio soporta los alvolos.

Bronquiolo terminal

Bronquiolo
respiratorio

Conducto alveolar

Alvolos

Figura 7-1. Modelo de cino respiratorio normal: cada cino se forma


con las ramificaciones de un bronquiolo terminal hacia varios bronquiolos
respiratorios, que acaban formando conductos alveolares con sus paredes
totalmente revestidas de alvolos.

Los cilios mantienen la escalera mecnica mucociliar que


causa el desplazamiento ascendente del moco y los microorganismos o la materia particulada atrapados para que sean expectorados. El tallo ciliar, o cilio, es una extensin citoplsmica de
la superficie celular. En el corte transverso, el tallo muestra un
complejo de filamentos axiales constituidos por nueve pares
perifricos de microtbulos y dos microtbulos centrales, a
partir de los cuales se extienden rayos radiales hacia la periferia
de los pares microtubulares. Cada par tiene brazos internos y
externos de dinena, esenciales para el movimiento ciliar.
Justo arriba de la membrana basal se encuentran clulas
neuroendocrinas, cuya funcin en el adulto se desconoce;
constan de citoplasma claro y forman agrupaciones conocidas
como cuerpos neuroepiteliales. Las clulas neuroendocrinas
contienen grnulos secretorios centrales densos; pueden secretar hormonas. Durante los tres primeros meses de vida,
en que hay hipoxia relativa, pueden actuar como quimiorreceptores. Estas clulas se incrementan en la fibrosis pulmonar
y la hipoxia. La hiperplasia de clulas neuroendocrinas tambin se observa en los tumores carcinoides pulmonares.
Hay una clula de superficie, secretoria, bronquiolar y no
ciliada, denominada clula de Clara, que contiene inclusiones
electrodensas, unidas a membrana, as como cuerpos de mie-

lina; producen protenas surfactantes. Las glndulas serosas


producen lisozima y, en caso de tos crnica, se convierten en
glndulas mucinosas. El epitelio se regenera mediante clulas
basales piramidales pequeas, fijas a la membrana basal.

Pulmones
La zona respiratoria de los pulmones empieza en los bronquiolos respiratorios y contina hacia los conductos alveolares y los alvolos. El alvolo tiene forma de copa y paredes
delgadas cubiertas, hasta en 96%, por neumocitos tipo I; sus
clulas slo se identifican mediante microscopia electrnica.
El citoplasma es delgado para facilitar la transferencia de gases
entre el alvolo y el capilar pulmonar. Los bordes de clulas
adyacentes estn unidos por zonas de oclusin (uniones intercelulares hermticas) que restringen el movimiento de iones
y agua. Aproximadamente el 7% de la superficie alveolar est
cubierta de neumocitos tipo II, que yacen en los ngulos de
las paredes alveolares. Estas clulas forman el surfactante, es
decir, fosfolpidos que disminuyen la tensin superficial en
los alvolos, y asi mantienen la permeabilidad. Estas clulas
tambin tienen la capacidad de dividirse y suelen mostrar
hiperplasia en caso de lesiones alveolares.
El espacio intersticial es la parte de la pared septal que
separa la membrana basal del epitelio alveolar y del endotelio
capilar. En circunstancias normales es poco notorio, pero se
distiende con cualquier lesin de los alvolos. Contiene macrfagos, miofibroblastos, clulas cebadas, colgeno y fibras
elsticas ocasionales. Cualquier engrosamiento de este espacio
causa problemas de difusin por la pared alveolar. El tejido
conectivo intersticial forma un continuo con el que rodea los
vasos sanguneos y los bronquiolos, importante para la eliminacin de lquido de los alvolos a los linfticos pulmonares. Los
macrfagos alveolares son frecuentes, ya sea intraalveolares o
intersticiales. Se derivan en general de precursores de la mdula sea y aumentan en los fumadores de cigarrillos.
Los linfticos pulmonares rodean los vasos sanguneos
pulmonares en el nivel alveolar y en la pleura, y drenan directamente hacia los ganglios mediastnicos, particularmente en
los lbulos superiores. Los linfticos llegan a los bronquiolos
respiratorios, incluso rodean los bronquios de pequeo calibre
y los bronquiolos, formando un plexo fuera del msculo. Los
pulmones se expanden y se contraen, sea por el movimiento
del diafragma, inervado por el nervio frnico (C3-C5), o de
las costillas. El diafragma alarga o acorta la cavidad torcica.
La elevacin o depresin de las costillas modifica el dimetro
anteroposterior de la pared torcica. Estos msculos pueden
resultar afectados en caso de enfermedades neuromusculares.
Los pulmones yacen en las cavidades pleurales, cuya cara
parietal y visceral estn revestidas de clulas mesoteliales que
producen una delgada pelcula de lquido.

ENFERMEDADES DE LA PARTE
ALTA DE LAS VAS RESPIRATORIAS
Enfermedades de la nariz
Resfriado comn
Es una enfermedad muy contagiosa y frecuente con repercusiones econmicas. Se produce principalmente por rinovirus
(hay ms de 100 tipos antignicos), virus sincitial respiratorio

ENFERMEDADES DE LA PARTE ALTA DE LAS VAS RESPIRATORIAS

(RSV), virus de la parainfluenza, coxsackie A21 y coronavirus. Los nios suelen hacer de reservorio en la comunidad.
Dado el gran nmero de cepas, un individuo puede contraer
de dos a tres resfriados al ao.
En clnica se observan rinorrea, obstruccin nasal, estornudos, pirexia, dolor de garganta y mialgia. La tos se debe
a secrecin posnasal o afeccin respiratoria ms distal por
el virus. Durante los primeros dos a tres das, se observa
edema de la mucosa y desprendimiento de clulas epiteliales
cilndricas degeneradas que contienen cuerpos de inclusin
viral. El resfriado comn puede complicarse por sinusitis y
enfermedad torcica en pacientes susceptibles, por ejemplo los aquejados por la enfermedad pulmonar obstructiva
crnica. El exudado de los senos paranasales se infecta de
manera secundaria, tpicamente por Streptococcus pneumoniae
o Haemophilus influenzae. En la sinusitis crnica, el epitelio
cilndrico ciliado es remplazado por epitelio escamoso, que
obstaculiza la eliminacin del moco.

161

clulas caliciformes, y muchas glndulas mucosas y serosas.


La membrana basal es gruesa, y por lo general muestra mltiples eosinfilos en la submucosa edematosa. Pueden verse
pocos eosinfilos y corresponder a inflamacin crnica.

Otras infecciones de la parte alta


de las vas respiratorias
Incluyen gripe, herpes simple y zoster, tuberculosis y lepra;
esta ltima (pg. 524) da lugar a engrosamiento de la mucosa
nasal y perforacin del cartlago. El rinoescleroma, causado
por Klebsiella rhinoscleromatis, produce grandes masas deformantes del tejido nasal; se encuentra en Sudamrica, partes
de frica, Oriente Medio e India.
Las micosis, por ejemplo, la aspergilosis, suelen formar
bolas micticas, causar sinusitis y, rara vez, ser invasivas;
tambin otros hongos pueden afectar esta regin, pero son
ms frecuentes en Asia y frica. La rinosporidiosis, causada
por Rhinosporidium seeberi, es transmitida por el ganado vacuno y equino, y causa plipos nasales granulomatosos.
Rinitis alrgica
Puede ser alrgica estacional (fiebre del heno) o perenne. La
fiebre del heno afecta principalmente a nios y adolescentes
en la poca en que el polen es particularmente intenso. Los
alergenos del polen importantes provienen de rboles, cspedes
y hierbas, y se observan en primavera, verano y principios de
otoo, respectivamente. Los caros del polvo domstico, las
mascotas peludas, los mohos, la profesin (la alergia a la harina
causa rinitis en los panaderos) y, rara vez, algunos alimentos,
pueden ser alergnicos. Estos pacientes corren un riesgo dos a
tres veces mayor de asma perenne. Hay picazn, rinorrea acuosa y congestin, que causa estornudos seriados y sensacin de
congestin en la cabeza. En la alergia al polen, arden los ojos.
En la nariz se presentan sntomas alrgicos por su accin
de filtrado eficaz de los alergenos. Los granos de polen miden
de 20 a 30 m y no es posible evitar su paso por la nariz.
Hay inflamacin con linfocitos T CD4 del tipo Th2, clulas
cebadas y eosinfilos. Las clulas cebadas, estimuladas por el
alergeno, liberan interleucina 3 (IL3), IL5, histamina, prostaglandinas, bradicinina y factor activador de plaquetas, que,
combinados, son la causa de muchos de los sntomas.

Figura 7-2. Vista de alto poder del corte de un plipo nasal alrgico,
revestido de epitelio respiratorio (izquierda) e inflamado por masas de
eosinfilos y algunas clulas plasmticas.

Granulomatosis de Wegener
Es una vasculitis que puede afectar mltiples sistemas o limitarse a un rea de las vas respiratorias; en ms del 80%
de los pacientes la afeccin nasal o paranasal se manifiesta
como congestin nasal. La mucosa nasal es granular, con
costras, y puede haber perforacin septal. Este trastorno se
describe en detalle en la pgina 122.
Tumores de la nariz y de los senos paranasales

Los tumores de la cavidad nasal y de los senos paranasales


son raros, pero como crecen en senos llenos de aire y tejidos
blandos, a menudo se manifiestan en estadio avanzado. El
papiloma sinonasal es el tumor nasal ms frecuente; predomina en los varones de 70 aos de edad y ms, si bien
se desconocen sus causas. Semeja plipos nasales alrgicos
de superficie corrugada; por lo general es unilateral. Puede
ser exoftico o invertido; el estroma es invadido por epitelio
escamoso o cilndrico no queratinizante, estratificado. Las
mitosis son frecuentes y mientras mayor es el nmero, ms
probabilidades hay de recurrencia. El papiloma sinonasal invertido suele relacionarse con carcinoma o preceder a ste.
El tratamiento consiste en escisin total.
La naturaleza de casi todos los tumores restantes se puede
deducir a partir del conocimiento de las caractersticas histolgicas de la regin sinonasal, de manera que hay tumores
parecidos a las glndulas salivales y otros que surgen de hueso,
nervios, vasos sanguneos o tejido cerebral ectpico. El tumor
nasal maligno ms frecuente es el carcinoma de clulas escamosas, mientras que el adenocarcinoma es ms frecuente en la
Plipos nasales y paranasales
parte alta de la cavidad nasal y en los senos paranasales supeComplican la rinitis alrgica y la perenne. Los plipos (fig. riores, en especial el etmoidal, por la presencia de glndulas y
7-2) estn formados de mucosa edematosa; adems, se ob- de epitelio respiratorio de revestimiento. Se observa en trabaserva hiperplasia del epitelio respiratorio, provocada por jadores de la madera y del nquel. Los carcinomas se propagan

162

EL SISTEMA RESPIRATORIO

localmente, con metstasis hacia los ganglios cervicales; suele


haber variantes malignas de tumores de las glndulas salivales
derivados del tejido de las glndulas salivales menores, como
el carcinoma adenoideo qustico y el melanoma maligno.
Tambin en este sitio se desarrollan linfomas. Los tumores de clulas asesinas naturales y de clulas T son ms
frecuentes en Asia y Sudamrica, mientras que en Occidente predominan los linfomas de clulas B, que suelen ser de
grado alto, del tipo de clulas grandes, y destruyen el tejido
blando o el seo. En muchos de estos linfomas se ha detectado el genoma del virus de Epstein-Barr.

Enfermedades de la laringe y la trquea


Las enfermedades larngeas congnitas y adquiridas provocan
dificultades respiratorias (estridor) en los nios. El estridor puede ser producido por estenosis subgltica congnita, quistes
larngeos de las glndulas mucosas del apndice sacular, atresia
y membranas larngeas, laringotraqueobronquitis viral (crup) y
epiglotitis aguda, a menudo por Haemophilus influenzae, tipo
B. La difteria, producida por Corynebacterium diphtheriae, suele confinarse a la laringe; una membrana falsa compuesta de
fibrina y neutrfilos cubre la epiglotis, las cuerdas falsas y las
verdaderas, y da lugar a obstruccin. La tuberculosis, la sarcoidosis, la lepra y las micosis pueden afectar la laringe. En la edad
adulta, rara vez se ven afectaciones de la trquea, pero en los
nios, la ms frecuente es la laringotraqueobronquitis aguda,
como extensin de las enfermedades larngeas mencionadas.
Edema larngeo
No hay drenaje linftico hacia el rea de las cuerdas vocales,
de modo que los edemas son persistentes. El exceso de lquido
en el espacio entre el epitelio y los ligamentos vocales (espacio
de Reinke) causa hinchazn de las cuerdas vocales (edema de
Reinke), muy frecuente en fumadores, y notoria tumefaccin
de la mucosa de las cuerdas vocales, similar a un plipo.
Neoplasias benignas
La papilomatosis larngea recurrente predomina en los menores de dos meses a cinco aos de edad; implica ronquera,
llanto dbil y estridor. Esta enfermedad es producida por el
virus del papiloma humano transmitido por va vaginal por
mujeres con condilomas genitales. Los papilomas se presentan en cualquier lugar de las vas respiratorias, pero siempre
resulta afectada la laringe, por lo general las cuerdas vocales.
Los papilomas son tumores brillantes, carnosos, irregulares
y nodulares cubiertos de epitelio escamoso, con coilocitosis
obvia; para identificar la afectacin pulmonar se requiere de
radiografas de trax frecuentes. El seguimiento regular es
indispensable. En ocasiones se detectan tumores benignos
del tejido conectivo, como el de clulas granulares.
Tumores malignos de la laringe
El carcinoma de clulas escamosas explica el 95% de las enfermedades malignas larngeas, y segn el sitio, se clasifica como supragltico (30%), gltico (60%) o subgltico (10%). El tabaquismo y el consumo de alcohol son los principales factores causales,
adems de infeccin por los virus de Epstein-Barr y del papiloma
humano, y productos del alquitrn de hulla, aserrn y pinturas. El
carcinoma escamoso de la laringe se encuentra casi siempre en la
parte anterior de la cuerda verdadera; a menudo es una especie

de placa de color blanco con borde elevado y bien definido y


superficie variable, que oscila entre surcos y ulceracin. Al principio, sobreviene ronquera, y las lesiones supraglticas pueden
ser dolorosas. El dolor referido al odo ipsolateral, mediado por
el vago, indica invasin cartilaginosa. En etapas tardas, se produce estridor y disnea por la masa tumoral. La extensin hacia
la base de la lengua o la hipofaringe genera disfagia. El tumor
emite metstasis hacia los ganglios linfticos cervicales. Otros
tumores larngeos ms raros son carcinoma adenoideo qustico,
carcinoma de clulas pequeas y adenocarcinoma.

ENFERMEDADES DE LOS PULMONES


Fisiologa pulmonar
La fisiologa pulmonar se investiga muy frecuentemente por
medio de pruebas de funcionamiento y durante el ejercicio. Al
evaluar la funcin pulmonar debe considerarse la posibilidad
de una enfermedad cardiaca. El resultado final de la ventilacin pulmonar es la oxigenacin adecuada de las clulas de los
tejidos y la eliminacin del dixido de carbono excesivo, para
lo cual, la presin parcial de oxgeno en los alvolos debe ser
mayor que la observada en la sangre venosa que fluye por los
capilares. Asimismo, la ventilacin debe disminuir la presin
parcial de dixido de carbono en los alvolos ms que la de
la sangre venosa para permitir la eliminacin del dixido
de carbono excesivo. La presin parcial de oxgeno (pO 2) y de
dixido de carbono (pCO 2) son medidas importantes de la
suficiencia de la oxigenacin. En la sangre arterial, y en la
venosa mixta, la pO2 es de 100 mm Hg y de 40 mm Hg, respectivamente. Las cifras correspondientes para la pCO2 son 40
mm Hg (arterial) y 46 mm Hg (sangre venosa mixta).
El funcionamiento de los pulmones depende de la edad,
el tamao y el sexo, de modo que los valores normales son
muy variables. La capacidad vital forzada (volumen espirado
total) depende del tamao de los pulmones, la integridad de los
msculos respiratorios y el esqueleto. Al principio de la espiracin forzada, el aire se acelera con rapidez hasta un ndice
de flujo mximo a un volumen pulmonar alto. A medida que
avanza la espiracin, la rapidez de la expulsin del aire declina
de manera relativamente lineal. La rapidez mxima se conoce
como ndice de flujo espiratorio mximo (PEFR), que depende
tanto del esfuerzo de los msculos de la respiracin como de
la permeabilidad de las vas respiratorias. Con la edad y la obstruccin de las vas respiratorias, los ndices de flujo mximo se
tornan menos dependientes del esfuerzo. Mientras ms grave
es la obstruccin de las vas respiratorias, menos dependiente
del esfuerzo sern. La permeabilidad de las vas respiratorias
depende del tamao y del apoyo del parnquima pulmonar
elstico circundante. Al expandirse, el pulmn muestra retroceso elstico debido a su elasticidad. La traccin del parnquima
distendido mantiene abiertas las vas respiratorias, en especial las
de menor calibre. Con el retroceso elstico tambin se expele
aire de los alvolos. El PEFR facilita la evaluacin de la gravedad
del asma, la bronquitis crnica y el enfisema.
La cantidad total de aire espirado es la capacidad vital
forzada (FVC), que depende del tamao del pulmn, el cual
se relaciona directamente con la estatura; ambos parmetros
declinan con la edad. La FVC puede ser afectada por anormalidades del esqueleto, debilidad de los msculos respiratorios,
enfermedades que reducen el volumen pulmonar, como la

ENFERMEDADES DE LOS PULMONES

163

fibrosis pulmonar, los derrames pleurales de consideracin o,


muy frecuentemente, la obstruccin grave de las vas respiratorias, como en caso de enfisema y asma bronquial. El volumen
espiratorio forzado en un segundo (FEV1 ) es el volumen de
aire espirado en el primer segundo de una espiracin forzada
tras una inspiracin mxima; es una de las pruebas de funcin
pulmonar ms utilizadas, y debe ser el 70%, o ms, de la FVC.
Si la relacin de FEV1 a FVC disminuye por debajo del 70%, es
casi segura una enfermedad obstructiva de las vas respiratorias,
como asma (reversible) o enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (irreversible). Si la proporcin entre FEV 1 y FVC permanece igual en caso de enfermedad pulmonar, la inferencia
es que tanto el FEV1 como la capacidad vital han disminuido,
como en la enfermedad pulmonar restrictiva, por ejemplo, la
fibrosis pulmonar, en la cual se reduce la adaptabilidad de los
pulmones. El FEV1 y la proporcin FEV1/FVC son marcadores
importantes de la gravedad de la enfermedad, as como del
avance durante el tratamiento.
Las presiones en la arteria pulmonar y en la aurcula
izquierda se miden mediante cateterismo cardiaco, en tanto
que el flujo sanguneo por los vasos pulmonares se calcula
mediante el principio de Fick; tambin es posible determinar
la resistencia vascular pulmonar (presin arterial-presin en
cua). Por otro lado, la presin normal de la arteria pulmonar es de 25/10 mmHg, y el flujo sanguneo pulmonar en
reposo es de 4 L/min/m2 de rea de superficie corporal.

de cloruro de conductancia baja a travs del epitelio. Dicho


defecto reduce la permeabilidad del cloruro a travs de membranas epiteliales, adems de que modifica la composicin del
moco, que se vuelve ms espeso y, por ende, puede causar obstruccin. Hay ms de 250 mutaciones genticas en la fibrosis
qustica, y algunas generan presentaciones clnicas diferentes.
La ms frecuente es la delta F508, que elimina un residuo de
fenilalanina en la posicin 508 de la protena CFTR.
La fibrosis qustica es una enfermedad de mltiples sistemas, y si bien la afectacin suele ser peor en los pulmones,
afecta tambin el intestino (leo por meconio o esteatorrea)
y el hgado (cirrosis biliar); provoca esterilidad masculina
(bloqueo de las vesculas seminales, pero la produccin de espermatozoides es normal); pancreatitis recurrente (obstruccin del conducto pancretico) y plipos nasales (parte de la
sinusitis crnica). Hay exceso de cloro, sodio y potasio en el
sudor, lo cual condujo a la prueba diagnstica respectiva.
La hidratacin del moco bronquial es deficiente y el transporte mucociliar pulmonar se altera por el incremento de la
viscosidad del moco y por mucinas sulfatadas anormales. En
cualquier rgano, la estasis causa infecciones. La fibrosis qustica provoca neumona recurrente por microorganismos como
Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Aspergillus,
infecciones que debilitan los bronquios, de tal forma que la
presin intratorcica negativa los empuja hacia fuera y da lugar
a bronquiectasia (fig. 7-3). Esta ltima se define como dilatacin bronquial permanente; los bronquios se amontonan y
Anormalidades congnitas
llenan de pus. La inflamacin bronquial aguda o crnica y la
Muchas de las anormalidades congnitas, como la agenesia bronquiolitis purulenta llegan a convertirse en obliteracin. El
traqueal, son raras. La fstula traqueoesofgica, en la cual el ali- neumotrax es frecuente, por ampollas enfisematosas.
mento pasa del esfago a las vas respiratorias principales, causa sofocacin. Los quistes pulmonares pueden ser congnitos y
persistir hasta la vida adulta, entre otros, quistes broncognicos, secuestro pulmonar, malformacin adenomatoide qustica
congnita y enfisema lobular congnito. Los quistes adquiridos
se deben a infecciones previas, en especial estafiloccicas, e
incluyen tambin enfermedad hidatdica u obstruccin de la
parte distal de un pulmn por un cuerpo extrao.
La discinesia de los cilios pulmonares, o sndrome de cilios inmviles, forma parte del sndrome de Kartagener (situs
inversus, bronquiectasias, rinosinusitis crnica y carencia de
senos paranasales frontales).
Fibrosis qustica

Puntos clave
Es la enfermedad pulmonar congnita ms frecuente,
pero tambin estn implicados otros sistemas.
Se hereda como rasgo autosmico recesivo.
La causa es un defecto del regulador de conductancia
transmembrana de la fibrosis qustica.
El aumento de la viscosidad del moco da lugar al bloqueo
de bronquios y conductos, con atrofia o infeccin.
La fibrosis qustica afecta a 1 de cada 2 500 lactantes en el
Reino Unido. Es una enfermedad autosmica recesiva debida
a un defecto del gen del brazo largo del cromosoma 7. Este
gen codifica para el regulador de conductancia transmembrana
de la fibrosis qustica (CFTR). El CFTR es una protena de
membrana, regulada por cAMP, que hace las veces de canal

Figura 7-3. Bronquiectasias. Rebanada del pulmn izquierdo con los


bronquios notoriamente dilatados; se observa tejido cicatrizal y prdida
del parnquima pulmonar.

Deficiencia de 1-antitripsina
La 1-antitripsina (AAT), glucoprotena producida en hepatocitos y macrfagos, es un importante inhibidor de la proteasa
srica. La deficiencia se produce por mutaciones de un gen
localizado en el cromosoma 14q 31-32.3. Se han identificado
cerca de 75 alelos en el locus AAT. El fenotipo (tipo Pi) se
determina por examen isoelctrico del suero. El fenotipo britnico ms frecuente es el PiM, pero se observan concentraciones
sricas bajas de AAT en el PiZ y el PiS. La enfermedad es autosmica recesiva, y afecta a uno de cada 3 000 caucsicos.

164

EL SISTEMA RESPIRATORIO

Enfermedad de la membrana hialina


(sndrome de dificultad respiratoria)
Este trastorno afecta a lactantes pretrmino que pesan menos
de 1 500 g, que presentan cianosis, retraccin de la pared torcica y respiracin con gruidos en el transcurso de 1 h despus
del nacimiento. Las radiografas de trax semejan un vidrio
esmerilado. Los pulmones inmaduros carecen de surfactante
y las vas respiratorias terminales se colapsan. Los tumores
son pesados en la autopsia. El primer cambio es necrosis del
epitelio en bronquios distales y bronquiolos. Las membranas
hialinas (compuestas de exudado con alto contenido de protena) bloquean los bronquiolos terminales y los conductos
alveolares en desarrollo, y recubren los alvolos inmaduros.
Si el paciente sobrevive a la ventilacin, se desarrolla displasia broncopulmonar (BPD), adems de daos en bronquiolos y bronquios con bronquiolitis obliterante. Las membranas
hialinas siguen formndose y afectando alvolos perifricos.
Por la fibrosis intersticial, los alvolos se cubren de clulas tipo
II prominentes. El pulmn es firme y nodular, con enfisema focal. Los vasos tienen paredes gruesas y fibrosis de la ntima.
La causa subyacente de la BPD son las lesiones de la
barrera epitelial y endotelial. El escape continuo de lquido
y protenas intersticiales da lugar a las membranas hialinas
y estimula la fibrosis. Las concentraciones altas de oxgeno
ventilatorio probablemente sean importantes. El lactante
pretrmino es susceptible de concentraciones de oxgeno
inspirado relativamente normales.
Asma bronquial

Puntos clave
El asma se presenta con broncoespasmo, que puede
poner en peligro la vida. Los mecanismos inmunitarios
son importantes.
El asma se relaciona con muchos factores ambientales,
entre otros, plenes, pelaje de animales, sustancias qumicas y dieta.
La prevalencia del asma se est incrementando.
Las clulas importantes en el asma son clulas cebadas,
eosinfilos y linfocitos.
La histamina, los leucotrienos y otras citocinas dan
lugar a contraccin del msculo liso, permeabilidad
vascular y edema de la pared bronquiolar.

las concentraciones sricas de IgE se encuentra cerca de un


locus importante del cromosoma 5q. En el cromosoma 5
estn los genes que codifican para citocinas, las cuales regulan
las funciones de la IgE, las clulas cebadas, los basfilos y los
eosinfilos, clulas frecuentes en el asma, esto es, IL3, 4, 5,
9, 13 y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrfagos (GM-CSF). No es un solo gen el que explica gran
parte de la expresin de la enfermedad, y probablemente esta
variabilidad fenotpica est en armona con la heterogeneidad
causal y las influencias ambientales. La exposicin al alergeno
durante los primeros dos a tres aos parece importante para
estimular la sensibilizacin de las vas respiratorias.
Entre los determinantes ambientales se cuentan sustancias
qumicas sensibilizantes, contaminacin del aire por alergenos
(p. ej., soya [soja]) o alergenos de interior (como humo de
tabaco, infecciones virales y caros del polvo casero). Ms de
200 materiales pueden causar asma ocupacional. La dieta puede ser importante, sea de manera directa o como sustituto de
otros marcadores. Las dietas con mucha sal y mucha comida
chatarra se vinculan con el incremento de la prevalencia del
asma, mientras dietas ricas en pescado grasoso parecen ser
protectoras. La alimentacin al seno materno protege a los
lactantes contra las enfermedades. Las infecciones como el
sarampin son protectoras, en especial durante el primer ao.
La presencia de animales de compaa en el hogar puede ser
importante, pues la caspa animal es un aeroalergeno.
El asma se exacerba con la contaminacin atmosfrica, as
como por concentraciones altas de dixido de azufre, dixido
de nitrgeno, ozono, humo y polvo de cigarrillo, aire fro y
ejercicio; tambin los frmacos y otros antiinflamatorios no
esteroideos pueden provocar ataques.
Patologa y fisiopatologa

En personas fallecidas por estado asmtico, los pulmones estn


expandidos exageradamente por el taponamiento por moco; las
paredes bronquiales y bronquiolares son infiltradas por eosinfilos, neutrfilos, clulas plasmticas y linfocitos, que son clulas
inflamatorias causantes de hiperemia; se observan tambin edema mucoso y submucoso. En la mucosa normal no se observan
eosinfilos. El epitelio superficial muestra desprendimiento focal
en algunas reas, mientras que en el sobreviviente hay hiperplasia de clulas caliciformes, sobre todo en las vas respiratorias
perifricas. La membrana basal suele engrosarse por depsitos

El asma es la principal causa reversible de limitacin del


flujo de aire. Los pacientes tienen sibilancias; sensacin de
estrechez en el trax; falta de aliento, a menudo ms intensa
por la noche, y tos. Esta ltima destaca, y puede dar lugar a
un diagnstico errneo de bronquitis crnica. Se reduce el
FEV1 y el PEFR; este ltimo muestra variabilidad.
El asma est presente en el 12 a 15% de los nios; la
incidencia aument 50% entre 1975 y 1985 en los pases
industrializados. La prevalencia del eccema y la fiebre del
heno se incrementaron de manera similar, lo que sugiere un
aumento de las alergias.
Causas

La atopia es un factor de riesgo reconocido. Un gen que rige Figura 7-4. Asma. Vista al microscopio de un bronquiolo con moco en la
la capacidad de respuesta bronquial exagerada y que regula luz, edema submucoso e inflamacin, adems de msculo liso prominente.

EFECTOS DEL TABAQUISMO EN EL ORGANISMO

de colgeno. Hay msculo liso bronquiolar notorio que da lugar


a contraccin y estrechamiento de la luz (fig. 7-4). Las biopsias
de casos no mortales muestran un infiltrado celular similar, con
o sin engrosamiento de la membrana basal. En la luz de los
bronquios se observan cristales de Charcot-Leyden derivados
de eosinfilos, mientras que en caso de desprendimiento de
epitelio, forma moldes llamados espirales de Curschmann.
Las caractersticas fisiolgicas y clnicas del asma dependen
de la interaccin entre las clulas inflamatorias residentes e
infiltrantes y el epitelio de las vas respiratorias, que da lugar
a la liberacin de mediadores qumicos de las clulas. Los linfocitos son la progenie Th2, y secretan citocinas, entre otras,
IL4, IL5, IL6, factor de necrosis tumoral (TNF) , factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y GM-CSF. La
interleucina 4 y la IL6 se necesitan para el reclutamiento de
clulas cebadas de la mucosa, y la IL5 y el GM-CSF, para la
maduracin y preparacin de los eosinfilos. Con la activacin
de las clulas cebadas se libera histamina (que causa vasoconstriccin), leucotrienos y prostaglandinas. Adems, estas
clulas aumentan la permeabilidad microvascular e inician el
reclutamiento de neutrfilos y eosinfilos. Las clulas cebadas
dan lugar a la contraccin del msculo liso, vasopermeabilidad
y edema. Sus leucotrienos de sulfapptido inician la secrecin
de lquido y moco, en tanto que las clulas cebadas sintetizan
citocinas, incluidas IL3, IL4, IL5, IL6 y TNF.
Los eosinfilos son atrados hacia clulas endoteliales, que
al principio se fijan a la molcula de adherencia intercelular-1
(ICAM-1) y a la molcula de adherencia de clulas vasculares-1
(VCAM-1), y despus migran fuera del vaso. Liberan protenas
de grnulos txicos, como la protena catinica eosinfila (ECP)
y la bsica neutrfila (NBP), radicales libres de oxgeno, leucotrienos, factor activador de plaquetas (PAF), citocinas y factores
de crecimiento. Las protenas de grnulos txicos dan lugar al
desprendimiento del epitelio bronquial. Las clulas epiteliales de
las vas respiratorias, los fibroblastos y las clulas endoteliales producen citocinas, como IL6, IL8, GM-CSF, TNF, PDGF e IG-1,
en respuesta a las citocinas liberadas en las vas respiratorias.

165

mo, puede causar asma. Las bronquiectasias por taponamiento


persistente con moco son una complicacin ocasional.

EFECTOS DEL TABAQUISMO EN EL


ORGANISMO Y LA ENFERMEDAD
PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA
Puntos clave
El humo de cigarrillo contiene carcingenos y agentes
adictivos, entre muchos factores perjudiciales.
El tabaquismo causa muchas enfermedades, entre otras,
enfermedad pulmonar obstructiva crnica (COPD),
ateroma coronario y muchos cnceres.
El tabaquismo pasivo da lugar a lesiones fetales, aumento de las infecciones durante la niez y enfermedades
en los adultos.
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica consta de
bronquitis crnica, enfermedad de las vas respiratorias
de pequeo calibre y enfisema pulmonar.
La COPD produce obstruccin fija de las vas respiratorias, con reduccin del FEV 1 y del PEFR.
Constituyentes del humo de cigarrillo

El humo del cigarrillo tiene ms de 4 000 constituyentes, entre


otros, monxido de carbono, cianuro de hidrgeno, aldehdos,
cadmio (relacionado con el enfisema), amoniaco, nicotina, y
benz(a)antraceno y benzopireno (ambos poderosos carcingenos). Dichas sustancias se encuentran suspendidas en gotitas de
agua con centros resinosos, que se absorben hacia las paredes
bronquiales y son impulsados en la escalera mecnica mucociliar
de regreso a la boca; el 98% de estas partculas es eliminado
por los cilios en el transcurso de 24 h. Las partculas de menor
tamao entran a los alvolos y, si no se disuelven, son ingeridas
por macrfagos y trasladadas hacia los linfticos.
La nicotina se elabora en la raz de la planta de tabaco,
y es el origen de la adiccin a los cigarrillos. Los pulmones
Complicaciones
absorben el 85%, y es la causa de los incrementos de la freLa distensin excesiva de los pulmones y la rotura de ampollas cuencia cardiaca, la presin arterial y el gasto cardiaco. El
pleurales producen neumotrax. El moco impactado suele estar tabaquismo pasivo aumenta el riesgo de cncer pulmonar y
contaminado con Aspergillus (fig. 7-5), hongo que, por s mis- de cardiopata isqumica, adems de estar relacionado con el
incremento de la incidencia de asma y de infecciones torcicas en nios. En el cuadro 7-1 se enumeran las enfermedades
causadas por el tabaquismo o relacionadas con l.

Enfermedad pulmonar obstructiva crnica

Figura 7-5. Aspergiloma. Rebanada de pulmn en que se observa una


bola de hongos (Aspergillus) de color claro, grande, mezclados con moco
en un bronquio muy dilatado (ver pg. 179).

Puntos clave
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica consta de
bronquitis crnica, enfermedad de las vas respiratorias
de pequeo calibre, y enfisema pulmonar.
Produce obstruccin irreversible de las vas respiratorias.
En la bronquitis crnica, las glndulas submucosas son
hiperplsicas, y causan hipersecrecin de moco.
La base de la hipertensin pulmonar hipxica es la
muscularizacin de las arterias pulmonares.
La muerte ocurre por bronconeumona, insuficiencia respiratoria o cardiaca, u otra enfermedad inducida por el cigarrillo, como infarto de miocardio o cncer pulmonar.

166

EL SISTEMA RESPIRATORIO

C uadro 7-1. Enfermedades relacionadas con humo de cigarrillo (los efectos del humo de cigarrillo son muchos y variados; pocos rganos no resultan
afectados)

Blanco

Enfermedad

Ejemplos

Efectos

Arterias

Ateroesclerosis

Oclusin coronaria

Isquemia miocrdica, infarto

Cartidas

Riesgo de enfermedad cerebrovascular

Pulmones

Aorta y otras arterias

Hipertensin, isquemia perifrica

Enfermedad pulmonar obstructiva


crnica

Bronquitis crnica y enfisema

Falta de aliento, obstruccin irreversible de las vas respiratorias,


cianosis

Carcinoma
Asma
Infecciones pulmonares

Carcinomas escamosos y de otro


tipo

Obstruccin local de vas respiratorias, hemoptisis, diseminacin


sistmica, caquexia

Vejiga urinaria

Carcinoma de clulas transicionales

Hematuria

Pncreas

Adenocarcinoma

Obstruccin biliar

Cuello uterino

Carcinoma escamoso

Cofactor sinrgico con infeccin


por virus del papiloma humano

Sangrado por la vagina

Colon

Adenoma y adenocarcinoma

Cofactor con otros factores, como


dieta, susceptibilidad gentica
heredada

Sangrado por el recto, sangre


oculta
en heces

La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (COPD) incluye tres entidades patolgicas, que desde la perspectiva de la
patologa se analizan por separado, pero que suelen coexistir,
a saber, bronquitis crnica, enfisema pulmonar y enfermedad
de las vas respiratorias de pequeo calibre.

cin fija de las vas respiratorias, con reduccin del FEV1 y el


PEFR, factores que cuantifican la limitacin del flujo de aire
y reflejan la prdida del retroceso elstico, el estrechamiento
de las vas respiratorias, o ambos. En los fumadores, las clulas caliciformes llegan hasta los bronquiolos terminales. En
la bronquitis crnica se observa una gran masa de glndulas
Epidemiologa
serosas y mucosas (fig. 7-6). Casi todo el moco se produce en
En Reino Unido, el 6% de las muertes de varones y el 3% las glndulas submucosas, si bien la hipersecrecin podra no
de mujeres se deben a COPD, pero se desconoce la razn contribuir a la base patolgica de la obstruccin fija de las vas
del predominio en los varones. El factor causal de mayor respiratorias en la COPD (pg. 168).
importancia es fumar tabaco, aparte de la ocupacin, en especial si se relaciona con polvo, como la minera del carbn,
y deficiencias de AAP. La grandes diferencias en cuanto a la
susceptibilidad de los fumadores a la aparicin de la COPD
es, cuando menos en parte, gentica.
Datos clnicos
El Medical Research Council defini funcionalmente a la
bronquitis crnica como el aumento crnico o recurrente
del volumen de secreciones bronquiales, suficiente como para
causar expectoracin casi todos los das durante un mnimo
de tres meses del ao, durante no menos de dos aos sucesivos, no atribuible a una enfermedad cardiaca o pulmonar.
La bronquitis crnica (muy frecuente en fumadores) no es un
marcador adecuado del deterioro funcional. Los sntomas se
inician de manera gradual, con tos de fumador matutina y disnea de esfuerzo progresiva, especialmente en clima hmedo.
Cada vez es mayor el nmero de infecciones del trax por H.
influenzae y S. pneumoniae. La radiografa del trax muestra
hiperinflacin con corazn crecido e hilios notorios, si hay
cardiopata pulmonar (cor pulmonale), debido a la prominencia
de las arterias pulmonares. Se observan ampollas enfisematosas
del lbulo superior y, en ocasiones, del inferior. Hay obstruc-

Figura 7-6. Vista al microscopio de la pared bronquial en la bronquitis


crnica con glndulas mucosas prominentes en la submucosa.

Enfisema pulmonar
Se define como una enfermedad de los pulmones caracterizada por aumento permanente del tamao normal de los espacios areos distales respecto del bronquiolo terminal, sea por

EFECTOS DEL TABAQUISMO EN EL ORGANISMO

dilatacin o destruccin de sus paredes. Una definicin ms


sencilla es la de dilatacin permanente, distal al bronquiolo
terminal; excluye la inflacin excesiva de los pulmones, como
en el asma bronquial o despus de una neumonectoma. El
enfisema puede clasificarse como:
centroacinar (centrolobulillar)
panacinar (panlobulillar)
ampollar
paraseptal
cicatrizal
La clasificacin depende de la comprensin de la unidad
funcional de los pulmones (el cino respiratorio) (fig. 7-1),
de tal forma que el enfisema centroacinar se caracteriza por
incremento del tamao de los bronquiolos respiratorios, que
se dilatan, y a menudo sus paredes se pigmentan de color
negro (carbn) (fig. 7-7). Los alvolos adyacentes tambin
suelen dilatarse. El enfisema panacinar (fig. 7-8) generalmente se localiza en el lbulo superior, y se caracteriza por
agrandamiento y fusin persistentes de espacios areos que
afectan todo el cino. En caso de enfisema panacinar del
lbulo inferior, deber pensarse en deficiencia de AAT.
El enfisema ampollar suele presentarse en los bordes anteriores o los vrtices de los lbulos superiores, con espacios

167

areos con pocos filamentos de tejido alveolar. Una ampolla


se define como un espacio enfisematoso de ms de 1 cm de
dimetro. Las ampollas y las vesculas menores de 2 mm
de dimetro pueden romperse y causar neumotrax y colapso pulmonar, fenmeno que podra precipitar insuficiencia
respiratoria. Las vesculas son ms frecuentes en varones
jvenes y altos con algunas caractersticas marfanoides,
lo cual sugiere que en este grupo hay alguna enfermedad
subyacente del colgeno. En el examen post mortem, los pulmones enfisematosos estn expandidos en exceso y llenan
el trax. La tomografa computarizada proporciona el diagnstico en vida. Los cirujanos escinden el enfisema ampollar
apical para eliminar tejido intil y permitir que los lbulos
inferiores, mejor conservados, mejoren la funcin respiratoria. El enfisema centroacinar, el panacinar y el ampollar
suelen coexistir y dar problemas para diagnosticar el tipo
predominante. El enfisema paraseptal y el cicatrizal suelen
relacionarse con otras enfermedades primarias, por ejemplo,
tuberculosis (enfisema cicatrizal), estn localizados y rara vez
dan problemas clnicos.
Bsicamente, el enfisema es una dilatacin manifiesta
de los espacios areos pero, de hecho, se debe a destruccin
de paredes alveolares (tema de estudio especial 7-1). La destruccin tiene dos efectos principales:
Prdida de rea de superficie pulmonar para intercambio
de gases (que lleva a hipoxia).
Prdida del apoyo elstico para vas respiratorias de pequeo calibre, mecanismo por el cual las vas respiratorias
se colapsan y estrechan (y, por ende, se destruyen).

Figura 7-7. Enfisema centroacinar. Rebanada de pulmn con espacios


areos expandidos en torno a bronquiolos respiratorios.

El paciente se convierte en un invlido respiratorio y puede presentar cardiopata pulmonar como consecuencia de
la hipoxia; la Organizacin Mundial de la Salud la define
como hipertrofia del ventrculo derecho por enfermedades
que afectan la funcin o la estructura de los pulmones, o
ambas, excepto cuando los trastornos pulmonares dependen de enfermedades que inciden principalmente en el hemicardio izquierdo, como en las enfermedades congnitas.
La manera ms exacta de determinar la hipertrofia del ventrculo derecho en la autopsia es pesar la pared libre, siendo el
lmite normal superior de 65 g. Dicha hipertrofia se relaciona
con enfisema tanto panacinar como centroacinar, pero para
que se produzca, es necesario que sea menor el porcentaje
de tejido pulmonar afectado por enfisema centroacinar que
por enfisema panacinar. En general, es el tipo del enfisema,
ms que la gravedad, lo que se relaciona con la insuficiencia del ventrculo derecho. En el enfisema centroacinar, el
porcentaje de tejido pulmonar destruido desde el punto de
vista funcional es mayor que en la variedad panacinar. En el
enfisema centroacinar, el espacio areo funcional que rodea
al bronquiolo respiratorio anormal es hipxico. Esto da un
rea total mayor de tejido hipxico que si un lbulo superior
entero se destruyera por enfisema panacinar.
Causas de la hipertrofia del ventrculo derecho en el enfisema

Figura 7-8. Enfisema panacinar. Rebanada del lbulo superior en la cual el


agrandamiento de los espacios areos es ms difuso que en la figura 7-7.

En el adulto normal, las arterias pulmonares de menos de


100 mm de dimetro no tienen msculo, pero en la hipoxia
crnica se observa crecimiento de msculo de las arterias
ms proximales hacia las arteriolas, que entonces se denominan muscularizadas. El msculo longitudinal de la ntima
crece en las arterias pulmonares musculares y las arteriolas

168

EL SISTEMA RESPIRATORIO

pulmonares, y con el tiempo, es remplazado por fibrosis de flamacin crnica, que causa estrechamiento de la luz y
la ntima. El aumento de la resistencia vascular pulmonar obstruccin del flujo de aire. La luz puede ser ocluida an
provoca hipertensin de la arteria pulmonar.
ms con moco y clulas necrticas. La metaplasia de clulas
caliciformes y, en ocasiones de clulas escamosas, obstaculiza
Enfermedad de las vas respiratorias
el flujo en la escalera mecnica mucociliar.
de pequeo calibre
Es una anomala de los bronquiolos terminales y de pequeo Causas de la muerte en la COPD
calibre con un posible componente asmtico para la COPD, En la COPD, la muerte se debe a bronconeumona, insuficon contraccin del msculo liso, fibrosis subepitelial e in- ciencia cardiaca congestiva o insuficiencia respiratoria.

7-1

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL

EL ENFISEMA EN LA ENFERMEDAD
PULMONAR OBSTRUCTIVA
CRNICA
El enfisema, adems de la bronquitis crnica y la enfermedad de las vas respiratorias de pequeo calibre, constituye
la entidad clnica conocida como enfermedad pulmonar
obstructiva crnica (COPD), que tiende a ser progresiva,
es irreversible y se caracteriza por obstruccin del flujo de
aire, lo cual resulta en hipoxia, falta de aliento, y en ltima
instancia, insuficiencia respiratoria. A menudo eclipsado
por el cncer pulmonar en la conciencia del pblico, es
un importante problema de salud que afecta aproximadamente a 8 de cada 1 000 personas en el mundo; figura
entre las 10 causas principales de mortalidad y causa an
ms morbilidad. El tabaquismo est muy relacionado, de
tal forma que la COPD es un problema creciente en pases
en desarrollo, donde el tabaquismo se promueve de manera
activa y el mercado crece ao con ao. El enfisema, definido
como prdida del parnquima pulmonar sin tejido cicatrizal
importante, es tal vez el componente principal de la COPD
con secuelas clnicas serias.

Causa y patogenia del enfisema


La causa conocida ms importante del enfisema es el tabaquismo, si bien no todos los fumadores lo padecen, y no
todos los pacientes con enfisema han fumado, de manera
que la causa es ms compleja y otros factores modificantes
deben estar implicados. Un indicio proviene de pacientes
con deficiencia de AAT determinada por mecanismos genticos, que pueden padecer tanto enfisema como cirrosis del
hgado, y como la deficiencia de AAT causa un desequilibrio de proteasas que favorece la destruccin de los tejidos,
la teora es que estos pacientes son ms susceptibles a los
efectos de las proteasas liberadas por clulas inflamatorias
en los pulmones, que destruyen el tejido. Si bien esto podra ser vlido en esta enfermedad en particular, las pruebas
no han sido tan convincentes en general. Por ejemplo, el
enfisema en casos de deficiencia de AAT tiende a afectar
a todo el cino (panacinar), lo cual concuerda con una reduccin general circulante de proteccin antiproteasa. Por
el contrario, en la mayor parte de los casos de enfisema
relacionado con tabaquismo predomina el dao focal en
la entrada del cino (centroacinar), lo cual concuerda con

daos locales quiz derivados del depsito de componentes


particulado reactivos del humo. As, se puede concluir que
el enfisema es heterogneo, tanto respecto de las causas
como de los patrones, pero hay varios principios comunes
que estn siendo investigados. Ahora se est escribiendo
sobre la susceptibilidad gentica al respecto.

Susceptibilidad gentica
Aproximadamente en el 2% de los casos de COPD, la deficiencia de AAT puede ser importante, pues se opone a los
defectos de las proteasas de neutrfilo. El alelo M normal es
el ms frecuente (> 95%); el alelo S (3%) se relaciona con una
ligera reduccin de las concentraciones plasmticas de AAT.
Sin embargo, el alelo Z (1%) se relaciona con cifras bajas: la
homocigosidad para Z (fenotipo inhibidor de proteasa PiZZ)
tiene menos de 10% de las concentraciones normales de AAT
en el plasma. No todos los individuos con PiZZ presentan enfisema, y fumar ciertamente aumenta la probabilidad, lo cual
concuerda con la tesis de que la susceptibilidad al enfisema es
multifactorial. Esto dio lugar a la teora de la proteasa/antiproteasa y llev a varios intentos fallidos de tratamiento con base
en la fe, ms que en evidencias. De modo similar, pero menos
impresionante, se ha demostrado que otras enzimas implicadas
en el metabolismo de los componentes oxidantes del humo
son polimrficas. Los polimorfismos pueden afectar la inducibilidad del gen, la cantidad de protena producto sintetizada
o su actividad. Gran nmero de estudios han proporcionado
pruebas no concluyentes sobre las funciones de las glutatinS-transferasas, las epxido hidroxilasas microsmicas y muchas
otras enzimas, de tal forma que si bien se apoya relativamente
un equilibrio entre oxidantes y antioxidantes, los intentos por
explotarlo desde el punto de vista teraputico tampoco han
sido impresionantes. Esto no significa que la susceptibilidad
gentica no sea pertinente; ms bien destaca la complejidad y
el carcter multifactorial de la enfermedad.

Inflamacin
En la COPD se observa inflamacin crnica de las vas
respiratorias de pequeo calibre, que incluye neutrfilos,
macrfagos residentes y que llegan, as como linfocitos T
CD8+. Este dao recurrente, de bajo nivel, da lugar a remodelacin del tejido y, en ltima instancia, a trastornos
de la fijacin de la pared alveolar a las vas respiratorias,
crucial para mantener la permeabilidad de stas. La prdida
de esta fijacin lleva a colapso de las vas respiratorias en el
momento de la espiracin, que obstruye el flujo de aire.

FIBROSIS PULMONAR INTERSTICIAL AGUDA Y CRNICA

169

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL, CONTINUACIN...

El mensaje que debe recordarse es que la causa y la patogenia del enfisema es compleja, no hay una causa nica,
ms bien una matriz de factores de susceptibilidad, tanto
Remodelacin de la matriz extracelular
genticos como ambientales, que conspiran en ciertos casos
En diversos escenarios del ser humano y animales, el enfise- para causar la enfermedad.
ma se relaciona con activacin de metaloproteinasas (MMP)
hsticas. La MMP1 degrada al perlecn y los colgenos, y Conclusin
puede desactivar la AAT. La expresin de MMP9 y 12 se
altera en el enfisema. Estas MMP tambin pueden liberar El enfisema como parte de la COPD despierta menos entuun factor de crecimiento transformador, latente, activado y siasmo y preocupacin de lo que debiera, en parte porque
otras citocinas. ltimamente se ha observado en reas tan es difcil de estudiar. Algunas opiniones bien respaldadas, y
diversas como la reparacin de los huesos y la cardiologa opuestas, han sido puestas a prueba y no han dado el ancho;
que la remodelacin depende de fuerzas mecnicas. No han contribuido a entender la enfermedad, pero han puesto
sorprende que los pulmones dependan particularmente de de relieve su heterogeneidad y complejidad. De cualquier
fuerzas de ese tipo y que la interpretacin de los estudios modo, la extensa informacin que ahora surge da lugar a
nuevas ideas de tratamiento.
in vitro deba tomar en cuenta este conocimiento.

Lecciones de los estudios transgnicos

Lectura adicional

El uso de ratones transgnicos y otros modelos animales ha Al-Jamal R, Wallace WAH, Harrison DJ. Gene therapy for
llevado a muchsimas posibles causas del dao de los tejidos chronic obstructive pulmonary disease: twilight or triumobservado en el enfisema; se incluyen los surfactantes, las ph? Expert Opin Biol Ther 2005; 5: 333-346.
integrinas, la matriz extracelular, los MMP y las citocinas.

FIBROSIS PULMONAR INTERSTICIAL


AGUDA Y CRNICA
Este grupo incluye varias enfermedades fibrosantes de los
pulmones, de diversos orgenes, todas caracterizadas funcionalmente por una anormalidad fisiolgica restrictiva. Se usa
el trmino intersticial, pero en la prctica hay evidencias de
fibrosis tanto intraalveolar como intersticial en alguna etapa
de la enfermedad. En la bronquiolitis obliterante con neumona organizada (BOOP), el proceso predomina en las luces de
alvolos y bronquiolos. Este grupo de enfermedades incluye
a la sarcoidosis.

Sndrome de dificultad respiratoria


del adulto (ARDS)

Puntos clave
El sndrome de dificultad respiratoria del adulto se presenta con disnea, hipoxemia e infiltrados pulmonares
difusos, todos ellos graves.
Depende de polimorfonucleares y se complica por fibrosis.
En el examen anatomopatolgico se observan membranas hialinas y trombos de fibrina que evolucionan hasta
provocar fibrosis intraalveolar e intersticial.
El sndrome de dificultad respiratoria del adulto se caracteriza por activacin no controlada de mediadores
inflamatorios, en especial TNF, IL1, IL6 e IL8.

Es una forma extrema de lesin pulmonar grave relacionada El sndrome de dificultad respiratoria del adulto tiene mlcon diversos fenmenos adversos, pulmonares y extrapul- tiples causas, pero la patologa bsica es idntica, indepenmonares (cuadro 7-2).
dientemente de la causa. No se encuentra una causa predisponente hasta en el 40% de los afectados. Constituye una
enfermedad pulmonar intersticial temprana cuya denominacin tiene muchos sinnimos, pero el mejor es dao alveolar
C uadro 7-2. Escenarios clnicos relacionados con el sndrome de
difuso (DAD), que puede presentarse como parte de una
dificultad respiratoria aguda
insuficiencia de mltiples rganos. En las primeras etapas de
la enfermedad se observa coagulacin intravascular disemiRespiratorios
No respiratorios
nada en los pulmones, que tambin puede afectar al sistema
Infeccin (viral, bacteriana) Sepsis
nervioso central, el corazn, el tubo digestivo y los riones.
El cuadro clnico consta de disnea grave, hipoxemia noAspiracin pulmonar
Traumatismo (con hipotensin)
toria con cianosis y taquipnea, con sntomas resistentes al
Inhalacin de toxina
Quemaduras
oxgeno. Por otra parte, se reduce la adaptabilidad pulmoOxigenoterapia
Pancreatitis
nar, con infiltrados pulmonares bilaterales difusos. Hay un
periodo latente que va de varias horas a das despus del
Toxinas ingeridas (p. ej. parafenmeno adverso, durante el cual los datos clnicos son los
quat)
de la enfermedad subyacente.

170

EL SISTEMA RESPIRATORIO

Los cambios iniciales han sido poco estudiados en seres


humanos, por razones obvias; varan en funcin del lado de la
membrana basal en que ocurre el fenmeno adverso, y probablemente afectan a los neumocitos tipo I, que se separan de
la membrana basal. Tambin se observan daos en los neumocitos tipo II, que inciden en la produccin de surfactante,
as como dao endotelial focal. Hay edema intersticial y crecimiento de fibroblastos hacia dentro para reparar la brecha
que dejan las clulas tipo I daadas, cuya prdida da lugar a
filtracin de fibrina por las uniones de las clulas epiteliales.
La mezcla de fibrina, clulas muertas y protenas plasmticas
forma membranas hialinas (fig. 7-9), anatoma patolgica caracterstica del ARDS por cualquier causa. En la figura 7-10
se resume esquemticamente la patogenia respectiva.

Alveolitis fibrosante (fibrosis pulmonar


intersticial, fibrosis pulmonar criptognica)
Puntos clave
La alveolitis fibrosante es una fibrosis pulmonar de origen desconocido.
Suele haber un defecto restrictivo de la funcin de los
pulmones.
Puede originar insuficiencia respiratoria o cardiopata
pulmonar (cor pulmonale).

Son muchas las causas de la fibrosis pulmonar, entre otras, sarcoidosis, histiocitosis de clulas de Langerhans y enfermedades
del colgeno, como enfermedad reumatoide, lupus eritematoso sistmico, esclerosis sistmica y asbestosis; tambin ciertos
frmacos, como el metotrexato usado para combatir el cncer
o la amiodarona, para tratar enfermedades del corazn; adems, la incidencia aumenta entre trabajadores de la industria
del metal y del polvo de madera. Sin embargo, muchas veces
no se define la causa, como en el caso de la fibrosis pulmonar
criptognica. La alveolitis fibrosante se clasifica en:

Figura 7-9. Corte de pulmn de la autopsia de un paciente aquejado


del sndrome de dificultad respiratoria del adulto, despus de peritonitis.
Hay neutrfilos polimorfonucleares empacados en los capilares alveolares
y fibrina en los alvolos; en algunos lugares forma membranas hialinas
(flechas).

Esta enfermedad se relaciona con mortalidad alta. En el


examen post mortem, los pulmones son de color azul, pesados, hemorrgicos y edematosos; cada uno alcanza a pesar
ms de 1 000 g (el peso normal es de 300 a 400 g). Luego
de 10 a 14 das se tornan slidos, carnosos y de color rojizo
o gris por fibrosis temprana. La congestin inicial de la pared alveolar avanza hasta dar lugar a trombos de fibrina en
arterias y capilares (coagulacin intravascular diseminada) y
a un incremento de megacariocitos en los capilares pulmonares, que liberan plaquetas. Ya a las 48 h empieza la fibrosis
intersticial y, en ocasiones, la intraalveolar mixoide laxa.
Complicaciones
Las principales complicaciones en sobrevivientes son como
sigue. La fibrosis pulmonar es el problema residual ms
frecuente, y los miofibroblastos, activos en el remodelado
pulmonar, migran del intersticio a travs de brechas de la
membrana basal epitelial. El dao puede progresar hasta convertirse en fibrosis difusa y cambios qusticos, pero la fibrosis
es evitable, y el pulmn podra recuperarse. La hipertensin
pulmonar por hipoxia, as como la neumona, tambin son
enfermedades que generan complicaciones importantes.

Neumona intersticial aguda.


Neumona intersticial habitual (alveolitis fibrosante criptognica, CFA); el trmino CFA es clnico, los patlogos
no lo usan.
Neumona intersticial descamativa (DIP) o bronquiolitis
respiratoria.
Neumona intersticial inespecfica (NSIP).
Neumona intersticial crnica.
Neumona intersticial de clulas gigantes.
La neumona intersticial aguda puede no ser una enfermedad independiente, el cuadro es el de ARDS organizado sin
causa predisponente. El sndrome respiratorio agudo grave
(SARS) resulta en un cuadro histolgico similar, pero en
casos ocurridos antes de los brotes de Asia y Canad, no se
encontr un virus causal; es una enfermedad viral de la parte
alta de las vas respiratorias, prodrmica, seguida de disnea
progresiva y tos no productiva.
La neumona intersticial habitual es muy frecuente en
fumadores varones de 50 aos de edad en adelante; empieza de manera insidiosa, con disnea de esfuerzo por la gran
reserva funcional pulmonar y posible inactividad relativa en
dicho grupo de edad. En clnica se observa tos seca, no productiva, y crepitacin al final de la inspiracin en el lbulo
inferior (crepitacin de Velcro). Conforme avanza se hacen
evidentes los dedos en palillo de tambor y cianosis central; la
muerte sobreviene generalmente en un lapso de cinco aos
despus del diagnstico, por infeccin, insuficiencia respiratoria o cardiopata pulmonar (cor pulmonale). Adems, se
incrementa la incidencia de cncer pulmonar. Las pruebas de
funcin pulmonar suelen ser restrictivas, pero el cuadro puede ser mixto, es decir, restrictivo y obstructivo, por enfisema
relacionado. La tomografa computarizada revela el aspecto
de vidrio esmerilado, fino, del lbulo inferior que progresa
a imgenes tipo panal de abeja (fig. 7-11). En las primeras
CT, la enfermedad suele ser subpleural, pero en el examen
post mortem todos los lbulos estn afectados.

FIBROSIS PULMONAR INTERSTICIAL AGUDA Y CRNICA

171

Fenmenos adversos en las vas respiratorias


p. ej., infeccin, aspiracin, humo, hiperoxia

Macrfago

Epitelio alveolar

Intersticio
Endotelio
Fenmenos adversos
transportados
por la sangre (sepsis,
choque, frmacos,
quemaduras)

Capilar

Endotelio
Eritrocitos

Neutrfilo
Plaquetas

Figura 7-10. Patogenia del sndrome de dificultad respiratoria del adulto. La lesin inicial est en el endotelio capilar o el epitelio alveolar. El dao
endotelial suele iniciarse por endotoxina, y se mantiene por interacciones entre neutrfilos, macrfagos, citocinas, radicales de oxgeno, complemento y
metabolitos del araquidonato. Hay salida de lquido y protenas del capilar al intersticio y los alvolos.

escamosa, mucinosa o ciliada. La propagacin del msculo liso


se debe a proliferacin y diferenciacin de los miofibroblastos.
La inflamacin intersticial variable se debe a linfocitos, clulas
plasmticas, macrfagos y algunos neutrfilos. El pronstico
de los casos en que no hay focos fibroblsticos y la reaccin
inflamatoria crnica est bien definida. En las etapas tardas
se observa pulmn en panal de abeja con cambios qusticos y
metaplasia del epitelio de revestimiento. Las arterias muestran
hipertrofia de la media y las arteriolas pulmonares se muscularizan; la luz de las arterias y venas es obliterada por la
fibrosis de la ntima como reaccin a la fibrosis circundante y
la hipertensin pulmonar.
Neumona intersticial descamativa (DIP)
Figura 7-11. Pulmn en panal de abeja que puede ser el resultado final
de varias enfermedades pulmonares fibrosantes, entre otras, alveolitis
fibrosante criptognica.

La fase aguda de la alveolitis fibrosante criptognica puede parecerse a la fase exudativa del ARDS, pero es rara. En
ocasiones, incluso en el examen post mortem pueden encontrarse membranas hialinas indicativas de enfermedad activa.
La fibrosis se distribuye de manera desigual en los lbulos
afectados, al contrario de la neumona intersticial inespecfica.
Durante la fase proliferativa se produce fibrosis intraalveolar,
pero predominantemente intersticial, centrada en torno a los
alvolos, los conductos y los bronquiolos respiratorios. Una
caracterstica clave de la enfermedad activa son los focos fibroblsticos, reas de fibrosis mixoide que se van incorporando a
la pared alveolar. El epitelio se torna cuboide, con metaplasia

Los alvolos se llenan de macrfagos, con fibrosis escasa; reversible con esteroides. Es rara, y empieza con disnea; forma
parte de un espectro de enfermedades que incluye la bronquiolitis respiratoria, ambas relacionadas con tabaquismo.
El cuadro de DIP se debe a inhalacin de asbesto y otras
partculas inorgnicas. Los pacientes con DIP o bronquiolitis
respiratoria tienen tos, disnea, crepitaciones bibasales al final
de la inspiracin, infiltrados radiogrficos intersticiales y un
patrn restrictivo o restrictivo obstructivo mixto. Es notoria
la proliferacin de macrfagos pigmentados de color pardo
en los bronquiolos respiratorios y los alvolos. El pigmento
se debe a los productos del humo del cigarrillo.
Neumona intersticial inespecfica (NSIP)

En este trastorno la fibrosis es menos grave y ms uniforme


que en la neumona intersticial habitual. La importancia de
reconocer este patrn en la biopsia radica en que el pronstico es mucho mejor.

172

EL SISTEMA RESPIRATORIO

Sarcoidosis
Trastorno granulomatoso de mltiples sistemas que afecta a
personas de 20 a 40 aos de edad por causas desconocidas.
En Europa, la incidencia flucta entre 3 y 500 casos por cada
100 000 habitantes; hay diferencias geogrficas y raciales,
pues es ms frecuente en la poblacin de raza negra.
Una cuarta parte de los pacientes tiene tos seca, disnea e
intolerancia al ejercicio y otro tanto se presenta con molestias
oculares, cutneas o nasales. En una tercera parte se observan
fiebre, fatiga, malestar general y prdida de peso, si bien slo
en el 15% de los pacientes la enfermedad es progresiva y el
40% tiene pocos sntomas. Es frecuente la linfadenopata
hiliar y se reduce la capacidad de difusin debido a fibrosis
intersticial. La prdida de volumen pulmonar depende de
la magnitud de los daos. El proceso inflamatorio llega a los
ganglios linfticos hiliares y mediastnicos por los linfticos; Figura 7-12. Sarcoidosis. Vista al microscopio de inflamacin
termina con fibrosis pulmonar difusa y formacin de cavida- granulomatosa no caseificante, que incluye clulas gigantes.
des (historia de caso 4-1, pg. 62).
Patogenia

El lquido de lavado bronquioalveolar (BAL) muestra aumento de los linfocitos T, de tal forma que en el sarcoide
activo, la proporcin entre clulas T auxiliares y supresoras
es 4 a 10 veces mayor de lo normal, mientras que en lesiones
inactivas predominan las clulas T supresoras. La elevada
proporcin entre clulas T auxiliares y supresoras sugiere
un desequilibrio de la inmunorregulacin, pero los perfiles
de clulas del BAL no permiten predecir el pronstico ni la
respuesta a los esteroides. Los granulomas producen enzima
convertidora de angiotensina (ACE) con cifras sricas altas.
ste puede ser un marcador de la carga de granulomas en el
cuerpo y es sensible para predecir recada o remisin.
Los linfocitos T de sarcoide activo liberan factores inhibitorios y factores quimiotcticos para los monocitos. Se
desconoce el factor que activa en las clulas T. Aun cuando
la enfermedad se asemeja a la tuberculosis, aparentemente
las micobacterias no son las causantes. Se ha incriminado a
antgenos inhalados, como polen de pino, talco y polvo de
cacahuate (man). Tal vez se incluyan factores genticos,
pues hay agrupaciones familiares.
Patologa

El primer evento es alveolitis linfoctica con granulomas (fig.


7-12), que por los linfticos llegan a los ganglios linfticos;
estos ltimos y los pulmones resultan afectados en el 80%
de los pacientes. Otros rganos afectados, en orden descendente de frecuencia, son: hgado, bazo, corazn, piel, sistema nervioso central, riones, ojos y glndulas paratiroides,
tiroides, intestino, estmago e hipfisis. Los granulomas y la
alveolitis linfoctica pueden progresar hacia fibrosis pulmonar y pulmn en panal de abeja, sobre todo en los lbulos
superiores, con formacin de bronquiectasias y cavidades, en
ocasiones con Aspergillus. El estudio histolgico se caracteriza por granulomas no caseificantes, que son intersticiales y
siguen los linfticos. Se observan inclusiones intracelulares
inespecficas, como cuerpos asteroides. El sarcoide puede
afectar la pleura y los vasos. La prueba de Kveim, inyeccin
intradrmica de tejido con sarcoidosis, prcticamente ya no
se aplica, sobre todo por el riesgo de transmisin de otras
infecciones.

Bronquiolitis
Este trmino describe varias enfermedades inflamatorias de
los bronquiolos distales que producen disnea, tos, cantidades
variables de esputo, estertores o ronquidos. La radiografa de
trax muestra hiperinflacin con infiltrados intersticiales o
alveolares. Las principales causas son:
lesin por inhalacin
infeccin, p. ej., RSV, Mycoplasma pneumoniae
reacciones inducidas por frmacos o sustancias qumicas
enfermedades del tejido conectivo
trasplante de rgano
idioptica
La bronquiolitis puede ser parte de otras enfermedades,
como asma y COPD. La bronquiolitis aguda es frecuente
en los nios luego de infecciones virales; la inflamacin aguda llena la luz de los bronquios y se extiende, con fibrosis,
hacia el tejido peribronquiolar adyacente. La bronquiolitis
se clasifica desde el punto de vista histolgico en:
bronquiolitis aguda
enfermedad de vas respiratorias de pequeo calibre
(bronquiolitis constrictiva)
bronquiolitis respiratoria
enfermedad de las vas respiratorias por polvo mineral
bronquiolitis folicular
bronquiolitis constrictiva (bronquiolitis obliterante)
neumona organizada criptognica (COP o BOOP)
La causa de estos cuadros histolgicos vara; la bronquiolitis
constrictiva es ms frecuente con enfermedades reumatoides;
suele implicar inflamacin bronquiolar, fibrosis peribronquial
y fibrosis obliterante de la luz bronquiolar. En las primeras
etapas se observa inflamacin intraluminal, de la mucosa,
submucosa y peribronquial en bronquiolos membranosos y
respiratorios. Las cifras de polimorfonucleares, linfocitos y
clulas plasmticas varan en el infiltrado inflamatorio.

ENFERMEDAD PULMONAR OCUPACIONAL

ENFERMEDAD PULMONAR
OCUPACIONAL
Puntos clave
La enfermedad pulmonar ocupacional debe tomarse en
cuenta para cualquier paciente con problemas respiratorios.
La enfermedad pulmonar ocupacional aparece luego de
exposicin a humos y polvos inorgnicos u orgnicos.
La neumoconiosis por polvo de carbn, la silicosis y la
asbestosis estn disminuyendo en Occidente debido a
controles legales. En India y el Lejano Oriente est muy
difundido el uso de asbesto.
Los polvos orgnicos, como hongos, pueden causar
asma en el lugar de trabajo.

173

Sndrome de Kaplan es un trmino epnimo que denota


neumoconiosis en mineros del carbn con enfermedad reumatoide. Las radiografas de trax muestran sombras grandes,
redondas, perifricas, no restringidas a los lbulos superiores,
como en la fibrosis masiva progresiva. Las lesiones pulmonares, que suelen preceder a las manifestaciones articulares, son
ndulos firmes, de redondos a ovales; pueden estar separadas
o confluir, y varan de varios milmetros a varios centmetros.
Estos ndulos pueden mostrar cavitacin y calcificacin; representan una combinacin de ndulos reumatoides y fibrosis relacionada con polvo. La zona central tiene colgeno necrtico
y polvo de carbn; este ltimo a menudo forma anillos. En la
periferia se observan fibroblastos en empalizada. Es necesario
tener cuidado de excluir tuberculosis, que se relaciona con
histiocitos y clulas gigantes, y que es una complicacin de la
fibrosis masiva progresiva (PMF).

Exposicin a asbesto y asbestosis


Las enfermedades pulmonares ocupacionales se manifiestan
en diversas formas, y se deben a humos, vapores, polvos de
gases, o procesos inmunitarios.

Neumoconiosis de los mineros del carbn (CWP)


Los carbones, con alto contenido de carbono, son minerales
complejos cuya composicin vara de una mina a otra; pueden
contener materiales inorgnicos, incluidos moscovita y caoln,
as como oligoelementos del tipo del arsnico, el titanio y el berilio. Los mineros que construyen pozos comunicantes suelen
trabajar en rocas silicosas duras y resultar afectados por silicosis,
ms que por CWP. La incidencia y el avance de esta ltima se
relaciona con la exposicin acumulativa a polvo inspirado, as
como con el rango del carbn, esto es, la cantidad de materia
voltil contenida por ste. Los carbones de rango ms alto, con
la menor cantidad de materia voltil, generan mayor incidencia
y gravedad. La evaluacin de la neumoconiosis se fundamenta
en la prevalencia y el tamao de las opacidades radiogrficas
en un sistema ideado por la International Labour Organization.
La enfermedad se clasifica en varias formas.
La CWP simple depende de un diagnstico radiogrfico o
anatomopatolgico sin sntomas ni signos relacionados. El primer cambio es la acumulacin de macrfagos cargados de polvo
en torno a bronquiolos respiratorios y alvolos adyacentes. Con
el tiempo, se encuentran mltiples lesiones bilaterales, estrelladas, de color negro (maculares), que no exceden de 1 cm,
especialmente en los dos tercios superiores de los pulmones,
con enfisema focal (centrilobulillar) relacionado. Las mculas
son focos pequeos de fibrosis. Los ganglios linfticos perifricos
contienen ndulos en espiral, pigmentados. La CWP complicada no genera sntomas ni signos al principio, pero cuando
se extiende y se relaciona con enfisema ampollar, el afectado
sufre de falta de aliento, tos y disnea de esfuerzo, sntomas que
progresan a cardiopata pulmonar (cor pulmonale). Las lesiones
de la fibrosis masiva progresiva miden ms de 1 cm y ocurren en
un trasfondo de CWP grave simple; son ms frecuentes en los
lbulos superiores, blandas, de color negro; estn bien delineadas y alcanzan varios centmetros; pueden destruir uno o varios
lbulos. El grado de cavitacin vara en funcin de la necrosis
isqumica. En el examen histolgico se observa polvo, libre y
dentro de los macrfagos, y combinado con colgeno.

Puntos clave
El asbesto es un grupo de silicatos fibrosos.
La exposicin al mismo se relaciona con los astilleros,
la construccin y de demolicin.
El asbesto causa cncer pulmonar y mesotelioma de la
pleura, el peritoneo y el pericardio.
Asbestosis significa fibrosis pulmonar por asbesto.
Las placas pleurales indican exposicin a asbesto, no
necesariamente asbestosis.

Con asbesto se hace referencia a un grupo de minerales naturales de silicato fibroso que an se explotan en Canad,
Australia, Sudfrica y lo que fuera la Unin Sovitica. Hay
dos grupos principales de fibras, serpentinas y anfbolas, cuya
estructura cristalina vara. El grupo serpentino est constituido por crisotila (asbesto blanco), que representa el 90% de la
produccin mundial. Las anfbolas, que incluyen crocidolita
(azul) y amosita (parda), son las ms carcinognicas.
Los cuerpos de asbesto, casi siempre anfbolos, tienen un
centro fibroso cubierto de hierro, que les confiere un aspecto
tpico de color oro pardo, como cuentas en forma de pesa
(fig. 7-13). Las fibras de crisotila tienen un dimetro de fibra
efectivo ms alto que las anfbolas y se impactan en bifurcaciones de las vas respiratorias proximales, de mayor dimetro. Las anfbolas son fibras cortas y rectas, generalmente
de menos de 0.5 m de dimetro, que pueden penetrar en
planos profundos hacia los pulmones y a travs de la pleura
visceral. Las fibras ms largas y ms delgadas son ms peligrosas y dan lugar a los efectos carcinognicos ms importantes.
La exposicin industrial tiene lugar en los astilleros y en la
construccin, sobre todo cuando se elimina el asbesto en
labores de demolicin; cada vez es ms frecuente en varones que trabajaron en la industrias de la construccin y la
electricidad, y en mecnicos de automviles que trabajaron
con revestimientos de frenos. Los pacientes suelen exponerse
porque vivieron cerca de una fbrica de asbesto o porque un
familiar cercano lleva el mineral del trabajo al hogar.
El asbesto se relaciona con muchas reacciones pleuropulmonares, como placas pleurales (indicio de exposicin),

174

EL SISTEMA RESPIRATORIO

Figura 7-13. Cuerpo de asbesto en una vista de alto poder de un corte


de tejido pulmonar con tejido cicatrizal. Es de color pardo dorado, y su
aspecto es el de las cuentas de un rosario porque est cubierto de hierro.

Figura 7-14. Placas fibrosas de color blanco amarillento claro en


la superficie pleural parietal posterior; autopsia de un sujeto con
antecedentes de exposicin ocupacional a asbesto.

asbestosis (fibrosis pulmonar intersticial causada por asbesto), fibrosis pleural difusa y derrames pleurales inducidos por
asbesto. Este material causa cncer pulmonar y mesotelioma
pleural y peritoneal maligno.

contienen slice, sea en su forma libre (dixido de silicio), o


combinado como diversos silicatos. La slice existe en forma
cristalina y amorfa; esta ltima incluye el slex y el palo. La
forma ms frecuente de la slice cristalina es el cuarzo, que
se encuentra en muchos tipos de roca; casi el 100% de la arenisca es cuarzo, y en la pizarra y el esquisto, hasta el 40%. La
exposicin se debe a labores en las canteras, corte de piedra,
minera y excavacin de tneles, as como de fundicin, por
la cristobalita, que contiene slice.
La presentacin clnica depende de la duracin y la intensidad de la exposicin; si es a polvo con poco cuarzo, y de
largo plazo, causa cambios nodulares lentos y graduales. Las
concentraciones elevadas dan lugar a nodularidad progresiva,
a menudo con fibrosis masiva de la zona superior (fibrosis
masiva progresiva).
La tuberculosis pulmonar es una de las complicaciones
de la silicosis que se deriva del efecto txico de la slice en
los macrfagos, principal defensa contra los microorganismos; tambin lo son otras infecciones oportunistas, como
la aspergilosis, que complican la fibrosis masiva progresiva
cavitante. El neumotrax se relaciona con enfisema ampollar.
La silicosis muestra vnculos con enfermedades del colgeno,
que en la silicosis quiz sean los anticuerpos antinucleares.

Asbestosis
Se produce por exposicin prolongada y considerable. La
latencia entre la primera exposicin y la aparicin de los sntomas es de ms de 20 aos. La prevalencia de la asbestosis
se relaciona con la edad, el tipo de fibra, el tabaquismo y la
exposicin acumulativa; en las pleuras diafragmtica y parietal se observan placas de asbesto que yacen paralelas a las
costillas; su tamao vara, y pueden calcificarse. En clnica,
la asbestosis se relaciona con tos no productiva, crepitacin
basal y disnea y, en estadios avanzados, dedos en palillo de
tambor y cardiopata pulmonar (cor pulmonale).
Los primeros cambios son las fibrosis en las paredes de los
bronquiolos respiratorios y en torno a ellas que se extienden
en direccin distal y obliteran los cinos. La traccin que
ejerce la fibrosis da lugar a dilatacin bronquial y bronquiolar, esto es, pulmn en panal de abeja. En el estudio anatomopatolgico, la asbestosis semeja neumona intersticial habitual (UIP), pero en frotis o cortes de pulmn se identifican
cuerpos de asbesto. Hay fibrosis pleural visceral y parietal, as
como placas pleurales (fig. 7-14). Los pulmones se contraen
y adoptan el aspecto de un panal de abejas, sobre todo en la
zona inferior y la subpleural.
El cncer pulmonar y la exposicin al asbesto estn relacionados, si bien antes se pensaba que era debido a la fibrosis.
El asbesto es carcinognico, e incluso cargas pulmonares pequeas pueden relacionarse con dicha enfermedad maligna.
El tabaquismo y la exposicin al asbesto ejercen un efecto
multiplicador en el origen del cncer pulmonar. El mesotelioma se describe en la pgina 187.

Patologa y patogenia

En la silicosis crnica se forman ndulos firmes, de color grisceo o negro, en ocasiones calcificados, bien circunscritos y muy
frecuentes en las zonas superiores, cuyo tamao flucta entre
varios centmetros y lesiones masivas grandes (fibrosis masiva
progresiva) que ocupan un lbulo o abarcan varios, superiores
y medios. Los centros suelen cavitarse y contener lquido grisceo o negro, por la necrosis isqumica o la tuberculosis. Los
ganglios hiliares crecen, por los ndulos calcificados.
En el estudio histolgico, el ndulo silictico muestra capas concntricas de tejido fibroso hialino con una zona perifrica de macrfagos cargados de polvo e inflamacin crnica y,
Silicosis
en ocasiones, un centro necrtico. La interaccin entre slice
Se define como una enfermedad fibrtica de los pulmones y macrfagos daa las membranas lisosmicas, con lo cual se
causada por inhalacin de polvo con dixido de silicio cris- liberan citocinas y se incrementa la produccin y liberacin de
talino; depende del tamao de las partculas, la forma del macrfagos; la muerte de estos ltimos favorece la liberacin
mineral y la susceptibilidad individual. Casi todas las rocas de la slice, que despus vuelve a fagocitarse.

INFECCIONES PULMONARES

Neumonitis por hipersensibilidad


(alveolitis alrgica extrnseca, EAA)
Esta enfermedad, cuya forma clsica es el pulmn del granjero, muestra un infiltrado pulmonar intersticial difuso que
afecta las vas respiratorias de pequeo calibre; se produce por inhalacin de diferentes antgenos (cuadro 7-3), los
cuales son suficientemente pequeos como para entrar a
los alvolos, aunque algunos se depositan en vas respiratorias
de calibre ms grande y se solubilizan. Las sustancias qumicas se absorben con antgenos o determinantes antignicos.
La enfermedad es aguda o crnica, y si la exposicin no es
continua y de bajo nivel, a largo plazo, la EAA aguda no se
hace crnica. En ataques repentinos, de 4 a 8 h despus de la
exposicin al alergeno causal, se producen tos, disnea, sensacin de estrechez en el trax y fiebre. Los sntomas disminuyen en 12 a 16 h si no se repite la exposicin al antgeno. En
las radiografas se observa nodularidad fina, bilateral.
C uadro 7-3. Factores relacionados con alveolitis alrgica extrnseca

Humidificador

Antgenos bacterianos relacionados con condiciones hmedas

Pulmn del granjero

Polvo del heno, Actinomycetes


termoflicos

Pulmn del criador de


palomas

Antgenos de plumas, excretas

Trabajadores de la madera

Desconocido

Recolectores de hongos

La enfermedad crnica se caracteriza por disnea, tos crnica y prdida de peso que evoluciona hacia insuficiencia
respiratoria con dedos en palillo de tambor. En la zona superior y la media hay infiltrados reticulares y nodulares bastos
que terminan en pulmn en panal de abeja. La fibrosis suele
afectar los lbulos superiores.
Inmunopatogenia
El lquido de lavado bronquioalveolar (BAL) muestra leucocitosis de clulas T, hasta el 70%. La proporcin entre CD4 y
CD8 puede ser normal o baja. Los linfocitos T muestran capacidad de respuesta a un antgeno especfico. En el BAL de
granjeros y criadores de palomas, asintomticos, se observa
linfocitosis relativa, de manera que la respuesta de las clulas
T no explica completamente la causa de la enfermedad. Los
pacientes con enfermedad activa muestran un defecto de la
funcin supresora de linfocitos T, especfica para antgeno,
que puede permitir que el alergeno inspirado desencadene
una inflamacin dependiente de los linfocitos T. Las clulas
cebadas aumentan en la EAA.
Patologa
Los pulmones rara vez se observan durante la fase aguda,
pero son de color amarillo y estn indurados; el lbulo inferior es el ms afectado. El aspecto amarillo se debe a obstruccin bronquiolar, con exceso de macrfagos espumosos.
Durante la fase crnica se produce fibrosis intersticial en los
lbulos superiores, con cambios qusticos superpuestos.

175

Se observa un infiltrado intersticial y el engrosamiento


de las paredes alveolares, sobre todo por clulas linfoplasmacticas, neutrfilos escasos, clulas cebadas y eosinfilos. En
70% de los pacientes se observan macrfagos espumosos intraalveolares y granulomas no caseificados, intersticiales, poco
definidos y desordenados. La distribucin de los granulomas
es diferente de la observada en la sarcoidosis, que sigue los
linfticos. Conforme avanza, se produce fibrosis intersticial.

INFECCIONES PULMONARES
Puntos clave
Las infecciones son frecuentes en los pulmones porque
estn abiertos al aire y reciben microorganismos provenientes de la sangre.
La mayor parte de las infecciones pulmonares se difunde por aerosoles, de ah que en condiciones de hacinamiento, se incremente la incidencia.
Las causas predisponentes ms comunes de la neumona son obstruccin, aspiracin pulmonar, tabaquismo
e inmunodepresin.
Las complicaciones de la neumona son absceso pulmonar, empiema, falta de resolucin y fibrosis pulmonar.

La neumona es una infeccin pulmonar causada por virus,


bacterias, hongos o parsitos; siempre debe buscarse un factor predisponente, como cncer pulmonar no declarado, con
obstruccin subyacente, fibrosis qustica, inmunosupresin,
aspiracin, etctera.
Las infecciones pulmonares se clasifican con base en la
estructura anatmica afectada y la causa. Las neumonas pueden ser localizadas y afectar un lbulo (neumona lobular), o
difusas, que afectan a lbulos pulmonares, bronquios y bronquiolos (bronconeumona). Debe buscarse el microorganismo causal, si bien es difcil en infecciones virales. Las sondas
moleculares son cada vez ms sensibles para la deteccin de
microorganismos, al identificar secuencias de DNA y RNA
nicas para un microorganismo particular. El mtodo tiene
la ventaja de que detecta nmeros reducidos, imperceptibles
por otros medios, si bien an debe definirse la importancia
clnica de los nmeros reducidos de microorganismos.

Neumona bacteriana
Las infecciones bacterianas causan neumona lobular, bronconeumona o ambas.
Neumona lobular
El tabaquismo, la bronquitis crnica, el alcoholismo y el
hacinamiento predisponen a la neumona lobular clsica (tpicamente causada por S. pneumoniae), que de ser repentina, produce fiebre alta, taquipnea, tos seca y dolor torcico
pleurtico intenso que evoluciona hasta convertirse en dificultad respiratoria; se observa esputo herrumbroso, espeso
y pegajoso, adems de los signos tpicos de consolidacin. La
neumona por microorganismos como H. influenzae o Legionella genera un cuadro clnico similar, si bien estos signos y

176

EL SISTEMA RESPIRATORIO

sntomas clsicos cambian con antibioticoterapia oportuna.


Hay cuatro distintas fases anatomopatolgicas:
Edema inflamatorio en diseminacin, que rara vez se ve;
se asemeja al edema pulmonar.
La llamada hepatizacin roja, cuando el lbulo afectado muestra consistencia firme y es de color rojo ladrillo,
parecido al hgado (fig. 7-15); los bronquios de pequeo
calibre se taponan con fibrina y los alvolos se llenan de
eritrocitos y fibrina, pero hay pocos polimorfonucleares;
los capilares alveolares se congestionan.
En la hepatizacin gris, el pulmn est firme y es de color gris amarillento, con pleuresa fibrinosa suprayacente.
Los alvolos se llenan de fibrina, muchos polimorfonucleares y algunos eritrocitos. Las arteriolas pulmonares
suelen trombosarse.
En la etapa de resolucin, los macrfagos eliminan el Figura 7-16. Bronconeumona. Pulmn con consolidacin en placas (reas
exudado de los alvolos, se restituye la estructura normal ms plidas) por aspiracin de contenido gstrico (que no se muestra).
y el pulmn vuelve a inflarse.
ro, con lquido purulento teido de sangre que llena los bronquios y gran parte del parnquima. Las paredes bronquiales y
bronquiolares estn infiltradas de polimorfonucleares y clulas
mononucleares, con desprendimiento del epitelio. La luz de los
alvolos y de los bronquiolos se llena de detritus, clulas de pus
y edema. Si la neumona se trata, en subsiguientes radiografas
es posible detectar la causa subyacente, como un carcinoma que
obstruya los bronquios. Una neumona recurrente siempre debe
dar lugar a la bsqueda de una causa subyacente.
Otras bacterias

Figura 7-15. Neumona lobar que afecta toda la parte inferior del
pulmn, a la izquierda de la fotografa; es slida y de color rojo apagado
(hepatizacin roja) debido a exudados inflamatorios que llenan los
alvolos y bronquios pequeos.

Bronconeumona

Haemophilus influenzae es un comensal de las vas respiratorias


que se encuentra sobre todo en el esputo amarillo verdoso de pacientes con COPD. La neumona puede ser lobular o bronquial.
La neumona por gramnegativos es una causa importante de
septicemia y de muerte de pacientes hospitalizados en unidades
de cuidados intensivos o a quienes se administran antibiticos de
amplio espectro, inmunosupresores o esteroides. Los microorganismos causales son varios, entre otros, Pseudomonas aeruginosa,
Proteus y Escherichia coli. El diagnstico suele ser problemtico,
y la presentacin caracterstica, choque septicmico con fiebre,
linfocitosis y esputo mucopurulento. En el esputo de cualquier
paciente hospitalizado hay bacilos gramnegativos, insuficientes
para el diagnstico de este tipo de septicemia.
Cabe mencionar dos microorganismos gramnegativos
especficos; Klebsiella pneumoniae generalmente afecta a
varones fumadores y alcohlicos, pero tambin a quienes
padecen una enfermedad maligna y diabetes. Se presenta
con estremecimiento o temblores, fiebre y esputo purulento.
El paciente corre peligro de muerte, con hemoptisis franca.
Se observa consolidacin lobular o lobulillar, que procede a
la formacin de abscesos. La enfermedad suele encontrarse
en el lbulo superior derecho o en un segmento apical del
lbulo inferior, que sugiere inhalacin previa.
Pseudomonas pneumoniae es importante en la fibrosis qustica y en pacientes con quemaduras, traqueostoma o conectados a un ventilador. Hay mltiples focos hemorrgicos indurados semejantes a infartos o reas de consolidacin irregulares,
de color amarillo, que evolucionan hasta formar absceso.

Es tpica de la lactancia y la edad avanzada, as como de individuos debilitados en quienes se observa retencin de las secreciones pulmonares, aspiracin de contenido gstrico o un
cuerpo extrao y disminucin de la tos (fig. 7-16); suele haber
antecedentes de infeccin viral preexistente, bronquitis crnica,
bronquiectasias o fibrosis qustica. Es caracterstico que resulten
afectados los lbulos inferiores. La infeccin se concentra en
torno a los bronquiolos y se propaga hacia los espacios alveolares adyacentes; la consolidacin en placas es mayor que en la
Enfermedad de los legionarios
neumona lobular. Suelen formarse abscesos pulmonares y
la infeccin se propaga a la pleura o el pericardio adyacente. Se produce por Legionella pneumophila; hay tres tipos de
En la autopsia, los pulmones son voluminosos y de color oscu- infeccin:

INFECCIONES PULMONARES

Brotes en individuos que previamente estaban en buena


forma fsica y que se exponen a duchas o sistemas de
enfriamiento contaminados.
Casos espordicos, cuya fuente de infeccin se desconoce; se presenta en sujetos de edad madura y ancianos, a
menudo fumadores.
Pacientes inmunodeficientes.
El microorganismo crece en el agua y se propaga mediante
aerosoles. Predomina en varones. Los sntomas varan, pero es
caracterstico que se produzcan cefalalgia, mialgia y temblores,
y en el 50% de los pacientes, nuseas, vmitos, diarrea y dolor
abdominal; los enfermos muy graves suelen presentar confusin mental. Los sntomas respiratorios comprenden taquipnea
y tos, inicialmente seca y luego purulenta. En las radiografas
se observa sombreado multilobular. Hay bronconeumona
confluente, y pocas veces, un patrn lobular. El diagnstico
depende de la demostracin del microorganismo mediante
tincin con anticuerpos.
Complicaciones de la neumona
Aunque en circunstancias ptimas la neumona se resuelve,
con frecuencia no es se el caso. El absceso pulmonar es una
cavidad local, generalmente con cierto nivel de lquido. La
causa ms frecuente es aspiracin, inhalacin de un cuerpo extrao u obstruccin por carcinoma bronquial. Los abscesos se
deben casi siempre a microorganismos, como K. pneumoniae,
Streptococcus pyogenes, o a infartos spticos. El esputo es ftido
por el crecimiento excesivo de anaerobios en la cavidad.
La extensin directa de la infeccin del pulmn a la cavidad pleural da lugar a empiema, que es una acumulacin
de pus. La falta de resolucin de la neumona se debe a tratamiento incorrecto, por lo general debido a micobacterias,
actinomices u hongos, o cuando complica a tumor, tromboembolia o enfermedades del colgeno. La fibrosis pulmonar
generalmente es intraalveolar.

Tuberculosis pulmonar

177

Tuberculosis primaria
La infeccin por M. tuberculosis causa una lesin focal granulomatosa caseosa, llamada foco de Ghon, abajo de la pleura;
despus, los microorganismos se trasladan a los ganglios hiliares regionales para provocar una caseificacin granulomatosa.
El foco de Ghon (lesin pulmonar primaria) y los ganglios
regionales afectados forman el complejo primario que, por lo
general, en clnica es asintomtico, salvo por la calcificacin
detectada en la radiografa de trax. En nios menores de dos
aos de edad puede haber erosin bronquial o vascular, que da
lugar a bronconeumona tuberculosa o tuberculosis miliar.
Tuberculosis pulmonar secundaria
Probablemente se debe a reinfeccin, no a reactivacin de una
lesin primaria latente. La segunda exposicin a M. tuberculosis causa una reaccin de hipersensibilidad con necrosis de
tejido. En el estudio histolgico se observan linfocitos, histiocitos, clulas plasmticas y clulas gigantes tipo Langhans, con
caseificacin central. Esta lesin, generalmente en el lbulo
superior, cicatriza mediante fibrosis y calcificacin, si el grado
de inmunidad es alto. La predisposicin del lbulo superior a
ser afectado, probablemente se debe a su mejor ventilacin.
La cavitacin se presenta en el vrtice del lbulo superior
(fig. 7-17), con hemoptisis importante por erosin de los vasos. En algunos casos se presenta como linfadenopata hiliar
o mediastnica, cuando un tuberculoma extrnseco afecta la
trquea o los bronquios, que pueden resultar erosionados, de
modo que el oxgeno ayuda al crecimiento del microorganismo
y la consiguiente diseminacin y bronconeumona tuberculosa,
o bien tuberculosis miliar, por la rotura de un tubrculo hacia
una vena. El apelativo de miliar se debe a la similitud con las
semillas de mijo. La diseminacin miliar permite que la enfermedad se establezca en rganos o estructuras como huesos,
meninges y riones; puede haber un derrame pleural.
Normalmente hay caseificacin central, reaccin linfoplasmoctica con clulas epitelioides (histiocticas) y clulas
de Langhans circundantes, por fusin de histiocitos.

Puntos clave
El microorganismo causal es Mycobacterium tuberculosis.
La incidencia est aumentando otra vez.
Hay dos formas, primaria y secundaria.
La diseminacin es hacia ganglios linfticos de drenaje
y por la sangre.

Las caractersticas generales de la tuberculosis se describen en


el captulo 19. La incidencia de esta enfermedad, al parecer
conquistada en Occidente, ahora se est incrementando. El
ndice de declinacin se debi en gran parte a mejores estndares de vida y la modesta contribucin de la quimioterapia.
El aumento se debe a la infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la inmunodepresin y la resistencia a
mltiples frmacos, especialmente en los pases en desarrollo
ms pobres. En Occidente, los inmigrantes que provienen del
sudeste del subcontinente asitico y de las Antillas son ms
susceptibles a la enfermedad.

Figura 7-17. Tuberculosis pulmonar secundaria. Hay caseificacin, fibrosis


y cavitacin en formacin hacia el vrtice del lbulo superior.

Caractersticas clnicas
La tuberculosis primaria puede ser asintomtica, pero la
enfermedad podra tambin manifestarse como vagamente

178

EL SISTEMA RESPIRATORIO

con tos y sibilancias, y eritema nodoso. La linfadenopata


comprime los bronquios y provoca un colapso segmentario o
lobular, que de hacerse crnico, causar bronquiectasias, por
lo general en el lbulo medio (sndrome de Brock).
En la tuberculosis pulmonar posprimaria del adulto hay
cansancio, anorexia, prdida de peso, tos, derrame pleural y
fiebre, pero ahora son raros los sudores nocturnos que empapan al paciente. La radiografa de trax muestra sombreado
en el lbulo superior, ya sea en placas o nodular, as como fibrosis con o sin cavitacin. La tuberculosis miliar se presenta
de manera inespecfica, con prdida de peso, fiebre y pocos
signos. La radiografa de trax suele ser normal, pues los
tubrculos slo miden de 1 a 2 mm de dimetro. La prueba
cutnea de Mantoux generalmente resulta positiva, aunque
en ocasiones resulta negativa, siendo grave la enfermedad.
El cultivo de mdula sea puede ser til.

mera es reconocida por anticuerpos neutralizantes. El virus


de la gripe A puede mostrar cambios antignicos por la modificacin de antgenos, tanto hemaglutinina como neuraminidasa, que da lugar a cepas diferentes del virus pandmico
original. El virus es citoptico para el epitelio respiratorio y
deja una membrana basal descubierta en la que se desarrollan
estafilococos y otros microorganismos, adems de que altera
la quimiotaxis de polimorfonucleares y macrfagos.
La enfermedad aparece cada ao en los climas templados,
por lo general durante los meses de invierno, y se manifiesta
con cefalalgia, tos no productiva, mialgia y elevacin de la
temperatura. La propagacin viral ocurre mediante gotitas de
saliva, en tanto que la diseminacin se incrementa por contacto estrecho o hacinamiento. Normalmente, la enfermedad slo
es mortal en la etapa aguda si hay enfermedad cardiopulmonar
subyacente, por lo general debido a neumona estafiloccica.
Los cambios agudos van de exudado intraalveolar fibrinoso
Infeccin micobacteriana atpica
en placas y membranas hialinas, con edema intersticial, a heEs difcil distinguirla de la tuberculosis. Las micobacterias, morragia alveolar grave y necrosis de la mucosa bronquiolar.
que son las que provocan la tuberculosis, se reconocen cada Con la proliferacin de clulas tipo II se repara la pared alveovez con ms frecuencia como las causantes de la enferme- lar; hay infiltrados celulares intersticiales crnicos leves.
dad pulmonar crnica. Los microorganismos causales son M.
kansasii, M. avium-intracellulare y M. fortuitumm, microor- Infeccin por virus sincitial respiratorio
ganismos muy frecuentes en sujetos afectados por infeccin Es muy frecuente en los nios de corta edad por la estrecha
con VIH, silicosis o con trastornos inmunitarios. Son cuatro proximidad entre la parte alta y la baja de las vas respiratorias.
los principales patrones pulmonares:
En climas templados, las epidemias ocurren en invierno y a
principios de primavera. La transmisin se efecta mediante
ndulos solitarios
gotitas de saliva, a travs de la nariz o los ojos; hay fiebre, tos
bronquitis crnica o bronquiectasias
y rinorrea. Predomina en prematuros o en sujetos con enfertipo tuberculosis y con infiltrados difusos, especialmente
medad cardiopulmonar preexistente. El virus se replica en el
en la infeccin por VIH
citoplasma epitelial y el tejido linfoide. Las clulas epiteliales
aunque rara, afeccin pleural
mueren y forman tapones de moco que obstruyen parcial o
Hay granulomas con necrosis de diferentes grados; en el gru- completamente las vas respiratorias. Se observa un infiltrado
po de M. avium-intracellulare se observa infiltracin intersti- linfoplasmoctico y neutroflico relacionado en las paredes broncial difusa bilateral.
quiolares. Las clulas gigantes multinucleadas tpicas sugieren
una neumona de clulas gigantes, las cuales contienen incluInfecciones virales
siones acidoflicas intracitoplsmicas. La neumona por virus
sincitial respiratorio complica el sarampin y la influenza.

Puntos clave
Todos los virus son citopticos, producen desprendimiento del epitelio y permiten que invasores secundarios causen bronconeumona.
La gripe causa pandemias por su capacidad de cambio antignico, lo cual permite que evolucionen nuevas cepas.
El RSV, el virus del sarampin y los adenovirus causan morbilidad y mortalidad en los nios, y el VIH, en
adultos y nios.
La transmisin de animal a ser humano es cada vez
ms importante; se han identificado nuevas amenazas,
como el sndrome de dificultad respiratoria aguda grave
(SARS) y la gripe aviar.

Sarampin
Enfermedad seria en nios desnutridos de pases en desarrollo que se difunde por aerosol. El virus se replica en el tejido linfoide respiratorio y provoca rinorrea y tos. El epitelio
respiratorio se desprende y deja descubierta una membrana
basal. Hay clulas multinucleadas con inclusiones intranucleares, especialmente en los alvolos. Se observa un infiltrado linfoplasmactico peribronquiolar. A menudo sobreviene
neumona bacteriana secundaria.
Infeccin por adenovirus

stos son virus DNA que causan bronquiolitis grave; la infeccin es un agravamiento de la inmunodepresin. Los pulmones
tienen focos colapsados, oscuros y pequeos; hay ulceracin
El diagnstico histolgico de la infeccin viral slo es posible bronquial. Se observa desprendimiento del epitelio bronquial
si hay cuerpos de inclusin intracitoplsmicos o intranuclea- y bronquiolar con algunos ncleos con inclusiones eosinoflicas
y un halo claro, los cuales muestran coalescencia y tincin
res especficos.
basfila, que resulta en desintegracin de las clulas.
Gripe
Se debe a un virus RNA de la familia de los ortomixovirus, Infeccin por citomegalovirus
con tres tipos principales, A-C. Las protenas estructurales Importante complicacin del trasplante de rgano slido y
son hemaglutinina, protena mayor y neuraminidasa. La pri- de la infeccin por VIH. El citomegalovirus puede cruzar la

INFECCIONES PULMONARES

placenta y dar lugar a una enfermedad perinatal. En los adultos produce fiebre, tos no productiva, disnea e hipoxia. En
el epitelio bronquiolar y el alveolar se observan inclusiones
acidfilas intranucleares caractersticas, rodeadas de una zona
clara; hay un infiltrado linfoplasmactico relacionado.
Otros virus que causan daos en los pulmones son los
de la parainfluenza, la varicela, el herpes simple, la rubola
y el hantavirus.

Neumonas atpicas
Mycoplasma pneumoniae es una causa importante de neumona adquirida en la comunidad que se transmite por gotitas
de saliva. La cuarta parte de las infecciones son asintomticas, y la enfermedad clnica va de infeccin leve de la parte
alta de las vas respiratorias a neumona con consolidacin
unilobulillar o multilobulillar. Los pulmones son pesados, de
color rojo oscuro, con hemorragias subpleurales.
Chlamydia spp. son bacterias gramnegativas, y C. pneumoniae es causa frecuente de neumona. La infeccin puede
presentarse como faringitis y la neumona se manifiesta varias
semanas ms tarde; suele ser leve, salvo en ancianos, con
fiebre, tos y crepitacin. Este padecimiento no ha sido bien
descrito, pues las muertes han sido pocas o las biopsias muy
escasas. El diagnstico depende de un estudio serolgico o
de anticuerpos monoclonales especficos. C. psittaci causa
psitacosis y ornitosis, que es muy infecciosa y se transmite
por aerosol o por manipulacin directa de tejidos de aves
infectadas. Los periquitos, las palomas y muchas especies
de aves salvajes portan el microorganismo, que provoca tos,
esputo, dolor torcico, disnea, hemoptisis y fiebre, as como
consolidacin en el lbulo inferior. El epitelio bronquial y
el bronquiolar muestran descamacin, necrosis e inflamacin linfoctica; adems, hay inclusiones intracitoplsmicas
en las clulas alveolares. El diagnstico se realiza mediante
una prueba de ELISA inmunofluorescente o por estudio serolgico. C. trachomatis causa infecciones oculogenitales, y
es una causa rara de neumona neonatal.

179

aire, infectan sobre todo a sujetos con inmunodepresin. Las


manifestaciones alrgicas incluyen asma, neumona eosinfilica, impactacin mucoide de bronquios, aspergilosis broncopulmonar alrgica y granulomatosis broncocntrica. Los
pacientes con fibrosis qustica presentan hipersensibilidad a
Aspergillus. Las principales formas de aspergilosis son:
El aspergiloma o bola mictica coloniza una cavidad
preexistente, como un sarcoide antiguo, tuberculosis
o bronquiectasia (fig. 7-5), sobre todo en los lbulos
superiores. Causa hemoptisis, y en la radiografa se observa una opacidad redonda, rodeada de una medialuna
de aire radiotransparente. La bola es necrtica, de color
amarillo pardusco, y el pulmn circundante es fibrtico.
La aspergilosis invasiva se confina a los pacientes inmunodeficientes. El pulmn afectado semeja un infarto, es
de color rojo oscuro, hemorrgico, y muestra necrosis
coagulativa con hifas micticas. La afeccin mictica de
las arterias produce infarto.
La aspergilosis pulmonar granulomatosa semeja tuberculosis.
La aspergilosis traqueobronquial se observa en pacientes
inmunodeprimidos; una membrana necrtica reviste la
trquea y los bronquios principales, y si se separa, se
produce una obstruccin bronquial.
Criptococosis

Se produce por Cryptococcus neoformans, que se encuentra en


excretas de aves que contaminan la tierra en todo el mundo.
La enfermedad suele ser asintomtica, incluso con cambios
radiogrficos notorios que incluyen infiltrados nodulares,
derrames pleurales y consolidacin lobular. El paciente presenta fiebre, prdida de peso, disnea y sudores nocturnos.
Hay casos espordicos sin enfermedad predisponente, pero
se observa en casos de trastornos inmunitarios.
La enfermedad puede parecer tuberculosis y formar un
complejo criptoccico primario en cualquier lbulo; se forma
un foco de caseificacin rodeado de fibrosis, con afectacin
de los ganglios linfticos hiliares. Las lesiones granulomaMicosis
tosas localizadas (criptococomas o torulomas) son sombras
Algunos de los hongos causantes de enfermedades pulmona- subpleurales redondas y solitarias, de varios centmetros de
res son puramente saprofticos y crecen en cavidades preexis- dimetro, con posible necrosis y cavitacin centrales. La ententes o en tejido pulmonar necrtico. Otros, como los que fermedad tambin puede difundirse y producir neumona
producen blastomicosis y coccidioidomicosis, se observan en difusa o un cuadro miliar. Las coloraciones argnticas mueszonas geogrficas bien definidas, donde las esporas micticas tran levaduras gemantes.
se encuentran en la tierra; resultan en infecciones invasivas
primarias en personas previamente sanas, sin factores preNeumona por Pneumocystis jirovecii (carinii)
disponentes. Los hongos producen diversos efectos, desde
necrosis de tejido, como en la coccidioidomicosis e histoplas- La causa probable de la enfermedad en pacientes inmumosis, hasta reacciones alrgicas, como el asma por absorcin nodeficientes es la reactivacin de una infeccin latente
y sensibilizacin a productos micticos en la infeccin por (pg. 115). P. jirovecii (carinii) provoca una enfermedad
Aspergillus.
difusa con consolidacin. Los pulmones son voluminosos,
con focos firmes de color amarillo rosado. Hay un infilAspergilosis
trado linfoplasmactico intersticial con material eosinofAspergillus est muy difundido; se encuentra en la tierra, en lico intraalveolar espumoso caracterstico. La metenamina
la materia orgnica en descomposicin, como el estircol, y argntica o los anticuerpos monoclonales demuestran el
en el heno. Las esporas, diseminadas por las corrientes de microorganismo.

180

EL SISTEMA RESPIRATORIO

ENFERMEDADES
DIVERSAS

PULMONARES

Bronquiectasias
Puntos clave
Dilatacin anormal e irreversible de los bronquios.
Aparece despus de bronquiolitis y neumona.
Es una complicacin de la fibrosis qustica y de la tuberculosis.
Se infecta de manera crnica y causa abscesos, por
ejemplo, en el cerebro.

durante el cuarto y sexto decenio de vida; produce xerotrquea (resequedad del rbol bronquial) e infiltracin linfoctica
que se extiende al rbol bronquial y puede evolucionar hasta
formar un linfoma maligno. Hay tos, disnea y neumonitis recurrente. Los pulmones pueden ser afectados por amiloidosis, ya sea primaria, relacionada con mieloma o secundaria
(vinculada con inflamacin o enfermedad maligna).

Vasculopata pulmonar
La vasculatura pulmonar normal es un sistema de baja presin,
de modo que cualquier aumento prolongado de la presin
arterial o venosa pulmonar produce cambios vasculares morfolgicos. El incremento de la presin venosa o arterial pulmonar
resulta en elevacin de la presin capilar pulmonar que fuerza
el lquido hacia los alvolos, edema pulmonar. Las arterias
pulmonares se dividen en tres grupos; las elsticas miden ms
de 500 m de dimetro, tienen lminas elsticas mltiples
y msculo liso, en tanto que las musculares miden de 80 a
500 m de dimetro, con lminas elsticas interna y externa,
entre las cuales hay una media delgada, reflejo del sistema de
baja presin. Las arteriolas pulmonares, de menos de 80 m de
dimetro, pierden su media al reducirse el calibre, y tienen una
lmina elstica nica. Las venas pulmonares estn formadas
de msculo, colgeno y fibras elsticas; estas ltimas forman
una lmina elstica interna. Los capilares alveolares muestran
una capa nica de endotelio que reposa en una lmina basal
continua; yacen en las paredes alveolares.

La bronquiectasia se define como una dilatacin anormal e


irreversible de los bronquios (fig. 7-3) que suele afectar un
segmento del pulmn o distribuirse ampliamente. Las bronquiectasias se producen por episodios de infeccin, generalmente con cierto grado de colapso pulmonar; las paredes
bronquiales se debilitan y carecen de apoyo, adems de que
se expanden por la fuerza de la inspiracin. Los precursores
frecuentes son bronquiolitis y bronconeumona durante la
niez, fibrosis qustica y tuberculosis pulmonar crnica. Un
cncer pulmonar obstructivo tambin puede causar bronquiectasias en el segmento distal.
Los bronquios dilatados se agrupan y unen, con prdida del parnquima pulmonar intermedio. Aun cuando al
principio estn revestidos de epitelio respiratorio, despus Embolia pulmonar
suele haber metaplasia escamosa y, a la postre, las cavidades
muestran infeccin crnica. Hay tos crnica con aliento y
esputo ftidos. La bacteriemia puede llevar a la formacin
Puntos clave
de abscesos sistmicos, normalmente en el cerebro. Puede
Generalmente se derivan de trombosis venosa profunda
sobrevenir amiloidosis.
de las venas de la pantorrilla e iliofemorales.

Puede
causar muerte repentina o infarto pulmonar, o
Los pulmones en las enfermedades sistmicas
bien, ser asintomtica.
Si es recurrente, puede causar hipertensin pulmonar.
Las enfermedades sistmicas pueden afectar los pulmones,
sobre todo con trastornos del tejido conectivo, que inciden
en los pulmones de diversas maneras, pues suelen producir enfermedad intersticial, pero principalmente cuadros de La embolia pulmonar explica el 10% de las muertes de
CFA, BOOP, neumona intersticial linfoctica, ndulos reu- pacientes hospitalizados. La tromboembolia (pg. 106) es
matoides, hemorragia alveolar, bronquiectasia e hipertensin consecuencia de estasis venosa, lesin de vasos y cambios
pulmonar. Las enfermedades del colgeno ms frecuentes de coagulacin en las venas profundas de la pantorrilla, las
que afectan a los pulmones son enfermedad reumatoide iliofemorales y las plvicas; es menos frecuente que los m(pg. 357), lupus eritematoso sistmico y esclerodermia. bolos se deriven de catteres intravasculares, trombosis de
En la enfermedad reumatoide, la afeccin pulmonar puede la aurcula derecha por fibrilacin auricular y trombos en el
preceder a las manifestaciones articulares, con posibles de- ventrculo derecho, luego de infarto del miocardio. Es mucho
rrames pleurales, fibrosis intersticial y ndulos reumatoides, ms frecuente en personas sedentarias, y a ltimas fechas se
con cavitacin y hemorragias.
ha descrito en individuos que pasan muchas horas frente a
El lupus eritematoso sistmico provoca ARDS, hemorragia la computadora (e-mbolos).
pulmonar y derrames pleurales como principales manifestaLa tromboembolia pulmonar suele ser asintomtica; los
ciones. La esclerodermia suele dar lugar a fibrosis pulmonar mbolos muy grandes pueden presentarse con choque o por
intersticial, pero el 30% de los pacientes tiene hipertensin incremento repentino de la presin en el ventrculo derecho
pulmonar y sndrome CREST (calcinosis, fenmeno de Ray- y la arteria pulmonar; a menudo causan la muerte; los tromnaud, afeccin esofgica, esclerodactilia y telangiectasia). La bombolos en espiral yacen en el tronco pulmonar y las artehipertensin pulmonar se produce por hipertrofia de la media rias pulmonares principales, y son el evento final; una bsquede las arterias pulmonares y engrosamiento concntrico de la da en las arterias pulmonares con estudio histolgico mostrar
ntima con tejido conectivo mixoide. El sndrome de Sjgren muchos mbolos antiguos o en proceso de formacin.
es un trastorno autoinmunitario caracterizado por queratoconLos mbolos grandes pueden resultar en infartos pulmojuntivitis, sndrome sicca y xerostoma que afecta a mujeres nares, que son reas hemorrgicas en forma de cua con una

ENFERMEDADES PULMONARES DIVERSAS

181

Edema pulmonar hemodinmico

Generalmente se produce por incremento de la presin transmural capilar debido a insuficiencia cardiaca congestiva, el
aumento de volumen plasmtico tiene un efecto similar. Al
principio se observa edema intersticial, los tabiques se amplan
y los linfticos se dilatan. El lquido escapa por la pared alveolar, pero permanece en los ngulos de los alvolos. Como en
esta etapa las partes delgadas de la pared capilar alveolar estn
intactas no hay gran alteracin del intercambio de gases, pero
si el lquido sigue incrementndose, el edema cubre toda la
superficie alveolar y se genera una paO 2 baja, que da lugar a
una menor difusin a travs de la pared alveolar engrosada.
La causa ms frecuente de edema pulmonar hemodinmico
es un aumento de la presin venosa pulmonar, tpicamente por
insuficiencia del ventrculo izquierdo (pg. 134) consecutiva a
hipertensin sistmica y a cardiopata isqumica o valvular. Con
el incremento de la presin en la aurcula izquierda, los capilares
pulmonares se distienden y hay fuga de eritrocitos hacia los
alvolos. Los eritrocitos son digeridos por los macrfagos y se
produce una hemosiderosis pulmonar. Las arterias pulmonares
de pequeo calibre muestran hipertrofia de la media y en las
venas pulmonares se forma una media entre la lmina elstica
interna y la externa, esto es, arterializacin.
Figura 7-18. Infarto pulmonar. Las reas hemorrgicas oscuras hacia la
periferia del pulmn, en la parte baja del campo, muestran infarto.

base pleural y un vrtice que apunta al mbolo (fig. 7-18).


Las lesiones cicatrizan por fibrosis, y rara vez se infectan.
Otros sntomas son disnea, dolor torcico retrosternal o central y hemoptisis. La disnea inexplicable debe despertar la
sospecha clnica de embolia pulmonar. Las gammagrafas de
ventilacin perfusin y los ECG son muy convenientes para
el diagnstico. La ultrasonografa doble con flujo Doppler
permite diagnosticar la trombosis venosa profunda.
La tromboembolia pulmonar recurrente suele afectar a
mujeres jvenes en quienes gradualmente se manifiesta disnea, sncope, dolor torcico e hipertensin pulmonar. Hay
conductos de recanalizacin excntricos en las arterias pulmonares; el resto de la luz es remplazada por fibrosis de la
ntima. La media muestra hipertrofia.
Edema pulmonar
Urgencia que pone en peligro la vida; se observa falta de aliento
grave, sibilancias, ansiedad y sudoracin, produccin de esputo
espumoso y teido con sangre, as como taquipnea con suspensin de las funciones perifricas. La paO2 disminuye. La radiografa de trax muestra nebulosidad difusa, consecutiva a lquido
intraalveolar, y lneas B de Kerley, por edema intersticial.
El pulmn se presta a la formacin de edema porque
carece de apoyo de tejido slido. El rgano est constituido principalmente por paredes alveolares, suspendidas en
el aire slo con una delgada barrera de tejido que separa los
capilares de los alvolos. El lquido se mantiene dentro de
los capilares pulmonares por una combinacin de factores,
como presin hemodinmica baja, presin coloidosmtica
del plasma, resorcin activa de lquido alveolar excesivo y
eficiencia de los linfticos pulmonares. El edema pulmonar
puede ser producto de causas hemodinmicas (hidrostticas)
y aumento de la permeabilidad vascular. Hay otros tipos, por
altitud elevada, causas neurognicas y uremia.

Edema pulmonar por altitud elevada, neurognico y urmico

El edema pulmonar por altitud elevada, cuyo mecanismo se


desconoce, aparece con el ascenso rpido a ms de 3 000 m
de altitud. Sobreviene hipertensin pulmonar consecutiva a
hipoxia con aumento de la presin hidrosttica y tambin un
posible componente de edema por permeabilidad, merced a
daos mecnicos de los alvolos. El edema pulmonar neurognico se relaciona con un incremento rpido de la presin
intracraneal; en tanto que el urmico muestra un patrn en
ala de murcilago en la radiografa de trax, que deja translcidas las partes perifricas del pulmn, e inundacin de los
alvolos perihiliares; es un tipo de edema por permeabilidad,
pues el lquido del edema contiene protenas plasmticas en
concentraciones altas. Probablemente se debe a subproductos
txicos de la insuficiencia renal.
Enfermedad pulmonar inducida por frmacos
El efecto txico pulmonar directo puede tener relacin con la
dosis, y la toxicidad puede aumentar por factores como edad,
radioterapia y oxgeno. Los principales medicamentos que causan daos pulmonares son los citotxicos, especialmente el busulfn, utilizado en la leucemia mieloide crnica; ste produce
clulas epiteliales atpicas con ncleo hipercromtico grande que
sugieren enfermedad maligna y evoluciona a fibrosis intersticial.
Otros frmacos pueden producir edema pulmonar, hemorragia,
hipertensin pulmonar y lupus eritematoso sistmico.
Hemorragia pulmonar
Los sndromes de hemorragia pulmonar constituyen un grupo heterogneo de enfermedades caracterizado por hemoptisis, infiltrados pulmonares y anemia. En el estudio anatomopatolgico se observa alveolitis hemorrgica que puede ser
consecuencia de hipertensin venosa y vasculitis; son causas
importantes la formacin de anticuerpos contra la membrana
basal en los tabiques alveolares y el depsito de complejos
inmunitarios en la vasculitis sistmica.

182

EL SISTEMA RESPIRATORIO

La enfermedad por anticuerpos contra la membrana basal


(sndrome de Goodpasture, pg. 387) est compuesta de hemorragia pulmonar y glomerulonefritis proliferativa; la hemorragia pulmonar puede ser masiva y ligera la enfermedad renal,
o viceversa. Hay capilaritis alveolar con trombos de fibrina y
hemorragia alveolar que semejan ARDS. El diagnstico depende de la deteccin de anticuerpos anticolgeno-3 (IV).
La hemosiderosis pulmonar idioptica es rara; predomina
en los varones. El remplazo alveolar por macrfagos cargados
de hemosiderina es progresivo, y adems se observa fibrosis
intersticial e intraalveolar. El diagnstico es de exclusin.

C uadro 7-4. Clasificacin histolgica de tumores pulmonares

Origen epitelial
Primario benigno

P. ej., papiloma escamoso

Primario maligno

Carcinoma escamoso
Adenocarcinoma subtipo papilar,
acinar, slido, bronquioalveolar
Indiferenciado de clulas pequeas
Indiferenciado de clulas grandes

Vasculitis pulmonar
Rara vez los pulmones son un foco importante de lesiones en
la vasculitis. La granulomatosis de Wegener es una vasculitis
granulomatosa necrosante que tambin afecta los riones y
la parte alta de las vas respiratorias (pg. 122). El sndrome Metastsico
de Churg-Strauss por lo general se caracteriza por recuento
alto de eosinfilos.

Tipos mixtos que combinan varios


de los anteriores
Neuroendocrino (carcinoide) con
potencial maligno variable
Por ejemplo, carcinoma de rin,
colon

Origen mesenquimatoso

TUMORES PULMONARES
Puntos clave
El tumor pulmonar es uno de los principales cnceres.
Se relaciona principalmente con el tabaquismo.
Las formas principales son carcinoma de clulas pequeas, escamoso y adenocarcinoma.
Los tumores secundarios afectan con frecuencia a los
pulmones.
En 2004 la OMS public una clasificacin revisada de los
tumores pulmonares y pleurales; las principales variantes
tumorales se resumen en el cuadro 7-4.
Los tumores pulmonares pueden ser primarios o secundarios, y benignos o malignos; como los pulmones reciben todo
el gasto cardiaco, las metstasis son frecuentes. Los tumores
del pulmn se clasifican desde el punto de vista anatmico
como centrales, que surgen de los bronquios principales, o
perifricos, del parnquima pulmonar. Esto es importante porque el sitio determina los signos y sntomas. Todos los tumores
pulmonares centrales se presentan con sntomas similares, esto
es, tos, infecciones torcicas recurrentes y hemoptisis por ulceracin de la superficie del tumor. A menudo causan el colapso
de un lbulo o un pulmn, mientras que la infeccin recurrente puede llevar a bronquiectasias. Los tumores pulmonares perifricos a menudo se detectan casualmente como dato
radiogrfico, y se les llama ndulos pulmonares solitarios.
Como gua general, 40% de los ndulos solitarios es maligno
y el 60% restante, benigno. Las lesiones benignas bien pueden
ser inflamatorias o no neoplsicas, ms que tumores benignos.
Para cualquier paciente estas cifras no ayudan al diagnstico.
Por convencin, un ndulo mide de 4 a 6 cm de dimetro;
una lesin de mayor tamao se denomina masa y suele sugerir
enfermedad maligna. Las lesiones benignas desde el punto de
vista radiogrfico tienden a tener periferia circunscrita y lisa,
en tanto que las malignas son de mayor tamao y muestran
bordes irregulares. Si un ndulo ha mostrado estabilidad radiogrfica en cuanto a su tamao durante dos aos, y el paciente
tiene menos de 35 aos de edad, slo es maligno en 1 a 5%

Primario benigno

Seudotumor inflamatorio (tumor


miofibroblstico inflamatorio)
Mesenquimoma

Primario maligno

Sarcomas primarios de vasos sanguneos, msculo, etc. (todos son


raros)

Metastsico

Osteosarcoma

Otro

Linfoma

de los casos. La tomografa por emisin de positrones (PET)


se usa cada vez ms para tratar de distinguir una enfermedad
benigna de una maligna, pero su exactitud no es del 100%. El
tratamiento habitual para los ndulos solitarios, persistentes,
de origen desconocido, es la reseccin.

Tumores pulmonares benignos y peculiares


Es innecesario que el estudiante de medicina memorice todos los tumores pulmonares benignos; basta con recordar los
componentes normales de la pared bronquial, esto es, epitelio,
tejido conectivo, msculo, cartlago, grasa, nervios y clulas
neuroendocrinas, y que las glndulas mucosas y serosas de la
pared bronquial actan como una glndula salival menor, para
predecir las caractersticas de casi todos los tumores benignos.
Aqu se describen dos neoplasias benignas importantes, un tumor maligno de grado bajo y una lesin neoplsica discutible.
Mesenquimoma
Originalmente, estas lesiones se denominaron hamartomas
bronquiales, pero como crecen durante la adultez y tienen un
cariotipo anormal, de manera caracterstica un intercambio
de material entre 6p21 y 14q24, ahora se consideran neoplasias; son dos veces ms frecuentes en fumadores, generalmente perifricas, y van de 1 a 4 cm de dimetro. La superficie
de corte es de color gris, o amarilla, si la grasa es prominente.
Constan de cartlago, hueso, grasa, tejido mixoide laxo e islas
de epitelio ciliado o cilndrico.

TUMORES PULMONARES

Papiloma bronquial
Los papilomas pueden ser solitarios o mltiples; son raros y
aparecen en la edad madura como tumor central constituido
de epitelio escamoso; crecen de manera exoftica hacia la luz
bronquial. Un tercio muestra carcinoma in situ o carcinoma
invasivo, y cuando no se observan dichos cambios, requieren
de seguimiento estrecho.
Tumores carcinoides

183

En el carcinoma pulmonar de clulas pequeas (SCLC),


las metstasis son frecuentes; 20% es metastsico en el momento de la presentacin. El carcinoma de clulas escamosas tiende a permanecer dentro del trax, mientras que el
adenocarcinoma y el carcinoma de clulas grandes emiten
metstasis hacia ganglios regionales, hgado, suprarrenales,
sistema nervioso central y hueso. El carcinoma de clulas
pequeas, por su capacidad para producir hormonas, puede
presentarse con sndromes paraneoplsicos o neuromusculares (vase ms adelante). Todos los tumores pulmonares
muestran heterogeneidad histolgica. Si hay una clula madre comn, no sorprende que haya mezclas de carcinoma
escamoso, adenocarcinoma o SCLC; slo en el 5% de los
casos se encuentra heterogeneidad importante.

Son tumores neuroendocrinos, malignos, de grado bajo, similares a los que se observan, por ejemplo, en el intestino.
Se clasifican como tpicos (TC) y atpicos (AC); esta ltima
forma se relaciona con tabaquismo. La divisin se basa en
el ndice mittico; los TC tienen menos de 2 mitosis por
2 mm2, pero no necrosis; los AC tienen de 2 a 10 mitosis Carcinoma pulmonar de clulas pequeas
por 2 mm2, focos de necrosis, o ambos. Los TC tienen buen
Tumor de crecimiento rpido que emite metstasis; puede
pronstico si se extirpan quirrgicamente.
presentarse como una metstasis, sin evidencia de un tumor
primario visible. Es una especie de masa hiliar con extensin
Histiocitosis de clulas de Langerhans
hacia los ganglios linfticos (fig. 7-19). El tumor es blando, de
Los pulmones pueden ser afectados por este trastorno de
color blanco, y muestra necrosis extensa. En casos avanzados,
tipo tumoral que se caracteriza por la proliferacin de las
la luz bronquial es obstruida por compresin extrnseca. En el
clulas de Langerhans; se desconoce la causa, pero est muy
relacionado con el tabaquismo. En el adulto suele haber enfermedad pulmonar intersticial. Las mujeres de entre 30 y 40
aos de edad resultan afectadas tres veces ms que los varones; presentan disnea, tos, dolor torcico y sibilancias, y en el
estudio radiogrfico se observan infiltrados reticulonodulares.
Las pruebas de funcin pulmonar pueden resultar normales
o mostrar un patrn restrictivo u obstructivo.
En las primeras etapas de la enfermedad hay ndulos
de hasta 1 cm de dimetro, pero que pueden evolucionar
hacia panal de abeja y enfisema pulmonar relacionado. Se
observa proliferacin intersticial de las clulas de Langerhans,
que muestran hendiduras nucleares y se colorean con CD1
y S100. Desde el punto de vista ultraestructural, la clula
de Langerhans muestra cuerpos laminares citoplsmicos en
forma de raqueta (grnulos de Birbeck).

Carcinoma pulmonar
Presentacin clnica

Figura 7-19. Rebanada de hilio pulmonar que muestra un carcinoma


invasivo (de color blanco) originado en la pared de un bronquio; es un
carcinoma de clulas pequeas, pero sera imposible determinarlo sin un
estudio al microscopio.

Los tumores centrales causan sntomas obstructivos, entre


otros, tos, hemoptisis, sibilancias, disnea y estridor. Los tumores de Pancoast (tumores del sulcus superior) son neoplasias localizadas en posicin posterior, en el vrtice del lbulo
superior, cerca del plexo braquial; infiltran las races nerviosas
C8, T1 y T2 y provocan dolor, cambios de temperatura y
atrofia muscular en el hombro y el brazo inervados. El sndrome de Horner, que consiste en enoftalmos, ptosis y miosis
unilaterales, se produce por afectacin de la cadena simptica
y del ganglio estrellado. La obstruccin de la cava superior
causa edema y pltora de la cara, as como dilatacin de las
venas del cuello y de la parte superior del torso. La ronquera
recurrente por atrapamiento del nervio larngeo se observa
particularmente en los tumores del lbulo superior izquierdo,
pues el nervio larngeo recurrente izquierdo forma un asa en
torno al arco artico. El tumor puede afectar el nervio frnico y paralizar un hemidiafragma. El esfago puede resultar Figura 7-20. Carcinoma pulmonar de clulas pequeas. Vista al
infiltrado y provocar disfagia y, si la pleura est afectada, se microscopio que muestra lminas de ncleos hipercromticos pequeos
produce un derrame.
con moldeamiento nuclear.

184

EL SISTEMA RESPIRATORIO

SCLC clsico hay hojas de ncleos hipercromticos pequeos


con moldeado nuclear y poco citoplasma (fig. 7-20); el ndice
mittico es alto, con apoptosis y necrosis. Este tumor se tie
de manera positiva con NCAM (molcula de adherencia celular neutral, CD56), sinaptofisina, cromogranina y factor de
transcripcin tiroideo 1 (TTF-1). El trmino SCLC combinado
implica un tumor con dicho patrn, combinado con un componente de adenocarcinoma, carcinoma escamoso o carcinoma
de clulas grandes. El carcinoma de clulas pequeas tambin
puede ser primario en la parte alta de las vas respiratorias, el
esfago y el cuello uterino. La invasin linfovascular ocurre en
etapas tempranas, con posible metstasis a distancia en mdula
sea, hgado, riones, suprarrenales, cerebro, cerebelo, meninges y ganglios linfticos regionales y cervicales. Este tumor
responde enrgicamente a la quimioterapia, cuando menos
al principio, de modo que es sta la principal modalidad de
tratamiento. Despus, el tumor recurrente puede ser predominantemente escamoso o un adenocarcinoma. El SCLC tiene
muchas caractersticas neuroendocrinas.

nes; no hay diferencias importantes en cuanto a supervivencia


entre una y otra variantes. Los adenocarcinomas varan de
tamao y pueden ocupar un lbulo entero; a veces contienen
pigmento de carbono y muestran una formacin notoria de tejido cicatrizal (fig. 7-22). El trmino carcinoma cicatrizal es
obsoleto, pues la mayora de los autores considera el estroma
como una respuesta desmoplsica, ms que como indicio del
origen de una cicatriz pulmonar. Los adenocarcinomas pueden
ser mltiples, y confundirse con metstasis. La siembra pleural
es frecuente y puede simular un mesotelioma.
El estudio histolgico muestra patrones de crecimiento diferentes, ya sea tubular, papilar, acinar y en anillo de sello. Las
clulas son grandes y poligonales, y tienden a disgregarse, con
una proporcin nuclear-citoplsmica elevada. El tumor se propaga por va aergena, y puede mostrar un modelo bronquioalveolar, que no debe llamarse carcinoma bronquioalveolar.
El adenocarcinoma invade con rapidez los linfticos, los vasos
sanguneos y la pleura, y se difunde hacia sitios distantes.
La dificultad tradicional para distinguir entre un adenocarcinoma pulmonar primario y uno secundario, por ejemplo
Carcinoma de clulas escamosas
de estmago o pncreas, se simplifica mediante la expresin
Son principalmente centrales, en bronquios principales o frecuente del factor de transcripcin tiroideo por el adenosegmentarios, ms que perifricos, y se presentan antes que carcinoma pulmonar primario.
otros tipos de carcinoma debido a sntomas obstructivos.
Pueden mostrar crecimiento endobronquial o infiltrarse entre los anillos cartilaginosos o destruirlos, as como invadir
el tejido circundante. El tumor es slido, de color grisceo o
blanco, y muestra cavitacin (fig. 7-21). A menudo se producen bronquiectasia y neumonitis obstructiva relacionadas.
Junto al tumor puede haber carcinoma in situ, as como cambios de bronquitis crnica. El tumor muestra grados variables
de diferenciacin; la presencia de clulas gigantes tumorales
conlleva un pronstico ominoso.

Figura 7-21. Un gran carcinoma de clulas escamosas del pulmn. Estos


tumores suelen emitir metstasis en etapas ms tardas que los carcinomas
de clulas pequeas, de modo que se prestan ms a menudo a
intervencin quirrgica.

Adenocarcinoma
Este tipo de cncer pulmonar se est incrementando, especialmente en fumadoras. Casi todos los adenocarcinomas son
masas perifricas, circunscritas. Si afectan la pleura, muestran Figura 7-22. Adenocarcinoma con tejido cicatrizal asociado y
fibrosis y retraccin. Los adenocarcinomas centrales surgen pigmentacin con carbono; ocupa la mayor parte del lbulo superior del
de glndulas mucosas bronquiales y predominan en los varo- pulmn y se extiende hacia la fisura y el lbulo inferior.

TUMORES PULMONARES

Carcinoma bronquioalveolar (carcinoma alveolar)


Este trmino se refiere a una variante de adenocarcinoma en
que las clulas tumorales se propagan por las paredes alveolares sin invadir el estroma subyacente. El tumor no suele
infiltrar la pleura. Hay dos subtipos histolgicos principales;
los tumores mucinosos tienen un aspecto brillante y estn
compuestos de clulas mucinosas cilndricas altas o caliciformes. Estas clulas producen abundante mucina, y puede haber produccin copiosa de esputo. Los tumores no mucinosos
constan de clulas de Clara o tipo II, que son cuboides, con
citoplasma eosinoflico ciliado y ncleos prominentes. En ambos tipos se observan ndulos satlite separados. El pronstico
de esta variante tiende a ser bueno, en especial si se detecta en
etapas tempranas y se extirpa quirrgicamente.
Carcinoma de clulas grandes
Es un diagnstico de exclusin; es un tumor que no muestra
diferenciacin acinar o escamosa ni produccin de mucina.
Consta de hojas y nidos de clulas grandes con ncleos y nucleolos vesiculares prominentes (fig. 7-23). Los bordes de la
clula son fciles de visualizar. La necrosis y la hemorragia
son frecuentes, y puede haber inflamacin aguda o crnica, o
ambas. Forman grandes masas necrticas que suelen invadir la
pleura suprayacente y crecer hacia estructuras adyacentes.

Figura 7-23. Preparacin citolgica de un carcinoma pulmonar de clulas


grandes que muestra una enorme clula maligna (comprese el tamao
con los eritrocitos adyacentes) con ncleo y nucleolos vesiculares
prominentes. Papanicolaou.

Sndromes paraneoplsicos
Con este trmino se identifican los signos y sntomas consecutivos al cncer que se presentan en un sitio distante del
tumor, o sus metstasis; se deben a productos como hormonas
polipeptdicas, pptidos parecidos a hormonas, anticuerpos,
complejos inmunitarios, etc., sintetizados por el tumor. El sndrome de Cushing, que es el ms frecuente, se debe a la produccin ectpica de hormona adrenocorticotrpica (ACTH),
muy comn en el SCLC. La hipercalciemia no metastsica es
ms frecuente en el carcinoma de clulas escamosas, cuyas
clulas secretan un pptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTH-rP), con una homologa de secuencia limitada de
la hormona paratiroidea. El sndrome de secrecin inapropiada

185

de hormona antidiurtica (SIADH) se observa principalmente


en el SCLC, en cuyo caso, la mitad de los pacientes muestra
secrecin ectpica de vasopresina a partir del tumor, y el resto,
liberacin anormal de dicho pptido por la parte posterior
de la hipfisis como consecuencia de trastornos o defectos
del control del quimiorreceptor. La ginecomastia se debe al
aumento de las concentraciones de hCG (gonadotropina corinica humana). Los sndromes neurolgicos relacionados con
carcinomas se describen en la pgina 320.
Epidemiologa y causas
El cncer de pulmn es el ms frecuente en el mundo, y
ocupa el primer lugar en toda Europa y la parte no latina de
Amrica. En la Unin Europea, este tipo de cncer explica
el 21% de las muertes por cncer en varones y del 14% en
mujeres, cifra que se est incrementando; en el mundo, es
el quinto cncer ms frecuente en mujeres.
Desde el decenio de 1950 se sabe que el tabaquismo contribuye de manera importante al cncer pulmonar; en esa poca
se publicaron cuatro estudios retrospectivos, en cada uno de
los cuales se demostr una relacin constante, estadsticamente
significativa. El riesgo relativo aumenta gradualmente al incrementarse el nmero de cigarrillos que se fuman. Esta relacin
es mayor respecto de los cnceres pulmonares de clulas escamosas y de clulas pequeas. La edad a la cual el sujeto empieza a fumar tambin es crucial. Otros tipos de inhalacin de
tabaco, de pipa y puro en Occidente a bidis en Asia, tambin
se correlacionan con un riesgo importante de cncer pulmonar.
Por otra parte, el tabaquismo pasivo se vincula con un mayor
riesgo, por ejemplo en mujeres no fumadoras casadas con fumadores; ahora se estima que de este fenmeno se derivan unas
2 000 muertes anuales en Estados Unidos.
Slo en el 10 al 15% de los fumadores que consumen 20
o ms cigarrillos al da se desarrollar el cncer pulmonar, indicio de que los factores del husped podran ser importantes
para modificar el riesgo y la predisposicin a la enfermedad;
cada vez hay ms pruebas de herencia mendeliana de algunos
de los cambios genticos predisponentes. Los familiares en
primer grado de los sujetos afectados por el cncer pulmonar corren un riesgo 2.4 veces mayor de padecerlo, o bien
algn otro cncer no relacionado con el tabaquismo. Las
pruebas ms tangibles del vnculo entre herencia y cncer
pulmonar se han encontrado en familiares de pacientes con
retinoblastoma, con un riesgo 15 veces mayor, y en algunas
familias con el sndrome de Li-Fraumeni, que heredan una
copia mutada del gen supresor tumoral p53. Tanto el gen del
retinoblastoma como el p53 han sufrido alguna mutacin o
estn desactivados en casi todos los cnceres pulmonares de
clulas pequeas y de clulas no pequeas.
Es complejo determinar qu tanto tiene que ver la ocupacin, pues los empleados pueden estar expuestos a ms de
una sustancia potencialmente carcinognica; la proporcin
de cncer pulmonar atribuible a exposicin ocupacional se ha
estimado en 10 a 15%; el humo de tabaco desorienta mucho
al respecto. Un excelente ejemplo de cncer inducido en la
industria es la enfermedad relacionada con asbesto, pues esta
sustancia y el humo del cigarrillo ejercen un efecto multiplicador en el incremento de la incidencia del cncer pulmonar.
El arsnico y sus compuestos, los cromatos, el nquel, el
berilio y el cadmio incrementan exageradamente el nmero

7-1

HISTORIA DE CASO

186

EL SISTEMA RESPIRATORIO

Un trabajador del acero, de 48 aos de edad, acudi con


antecedentes de prdida de peso, tos persistente y estras
de sangre ocasionales en el esputo. Su hermano mayor
haba muerto tres aos antes de cncer pulmonar. El examen revel dedos muy manchados de nicotina, prdida del
ngulo del lecho ungueal e incremento de la fluctuacin
de ste, caracterstica conocida como dedos en palillo de
tambor. Se observ matidez a la percusin en la base del
pulmn derecho. El hgado se palpaba tres dedos por debajo del borde costal. La radiografa de trax mostr sombreado en la base derecha del pulmn, y la ultrasonografa
revel mltiples reas ecognicas en el hgado.
Mediante bioqumica hemtica se detectaron trastornos en el funcionamiento heptico, en particular fosfatasa
alcalina alta, indicativa de obstruccin del drenaje biliar.
Se envi esputo para examen citolgico, pero slo se encontraron clulas inflamatorias. En el cultivo microbiolgico se aisl Haemophilus influenzae sensible a antibiticos
de amplio espectro. Sin embargo, la broncoscopia re-

vel obstruccin del bronquio del lbulo inferior derecho,


con sangrado. Los cepillados para estudio citolgico slo
mostraron clulas inflamatorias, pero en una biopsia apareci carcinoma escamoso que haba erosionado la mucosa
bronquial. En otros estudios de imgenes se observ metstasis difundidas en los ganglios linfticos hiliares y mediastnicos. El estado del paciente se deterior con rapidez
y muri tres semanas despus de que se present.
Este caso ilustra varios puntos clave del cncer pulmonar:

de muertes por cncer pulmonar. Los hidrocarburos derivados del carbn o del petrleo y los hidrocarburos aromticos
policclicos, como el dibenzantraceno y el benzo (a) pireno,
son carcingenos conocidos; tambin aumenta el riesgo de
cncer pulmonar en trabajadores de hornos que funcionan
con coque, as como en los empleados de plantas de gasificacin de carbn y trabajadores del aluminio, expuestos a
sustancias voltiles de la brea (alquitrn). El incremento del
riesgo de cncer pulmonar con la exposicin a la radiacin se
mostr por vez primera en las minas de Schneeberg debido al
gas radn, producto de descomposicin del uranio natural.
La mayor incidencia de cncer pulmonar complica la
alveolitis fibrosante criptognica y otras causas importantes
de fibrosis pulmonar.

cica, el mediastino y el diafragma, y la segunda, la superficie


de los pulmones. Ambas constan de una capa nica de clulas mesoteliales, membrana basal y capas de colgeno y tejido
elstico. La forma de las clulas mesoteliales puede ser plana,
cuboide o cilndrica, en tanto que desde el punto de vista
ultraestructural tiene microvellosidades espesas largas.

Otros tumores pulmonares


Los linfomas pulmonares son similares a los linfomas no
Hodgkin en otros sitios porque el origen de casi todos son
clulas B. Los sarcomas pulmonares primarios tambin son
raros, pues el pulmn suele ser el sitio de carcinomas y sarcomas secundarios, en especial sarcoma osteognico y sarcoma
de tejido blando de grado alto. Los avances de la quimioterapia permiten tratar favorablemente a estos pacientes con
reseccin localizada.

PLEURA
Puntos clave
Los derrames y la pleuresa son frecuentes y tienen muchas causas.
El neumotrax puede aparecer luego de ruptura de
ampollas o de lesin penetrante.
El mesotelioma es el tumor ms frecuente, y casi siempre se debe a exposicin a asbesto.

la causa principal es el tabaquismo


a menudo ha emitido metstasis cuando se manifiesta clnicamente (sobre todo el carcinoma de clulas
pequeas, pero en ocasiones, como aqu, tambin el
carcinoma de clulas no pequeas), por lo general
hacia ganglios linfticos e hgado
los resultados negativos del estudio citolgico (o la
biopsia) no excluyen el carcinoma

Derrame pleural
ste es un problema frecuente y es clnicamente detectado
cuando se presentan aproximadamente 0.5 L. El derrame aparece primero en el ngulo costofrnico, y se clasificar como
trasudado o exudado. El lquido pleural normal tiene una concentracin de protena de 0.4 g/dl, en tanto que el trasudado
mostrar menos de 30 g/L; por lo general se debe a trastornos
hemodinmicos, como insuficiencia cardiaca o hipoalbuminemia grave. Los resultados se deben a procesos inflamatorios o
neoplsicos que dan lugar a incrementos de la permeabilidad
vascular y con contenido de protena superior a 30 g/L. En el
cuadro 7-5 se enumeran las causas de los derrames pleurales.
El empiema es la acumulacin de pus en la cavidad pleural, por lo general consecutiva a una neumona subyacente,
en ocasiones por herida de arma blanca en el trax y, rara
vez, luego de intervencin quirrgica torcica. El hemotrax, que es una acumulacin de sangre, aparece despus de
traumatismo del trax o de ruptura de un aneurisma de la
parte torcica de la aorta. El quilotrax es una acumulacin
de linfa opalescente, por lo general debida a obstruccin del
conducto torcico, tpicamente por un tumor.
Neumotrax

La acumulacin de aire en el espacio pleural generalmente se


debe a la ruptura de una ampolla enfisematosa, pero tambin
puede aparecer luego de lesiones penetrantes de la pared
torcica. En este caso, el aire escapa al espacio pleural y da
lugar al colapso del pulmn subyacente. En ocasiones, un
mecanismo parecido a una vlvula permite la acumulacin
de aire y el aumento de la presin, que comprime las estrucLa cavidad pleural est formada por la pleural parietal y la turas mediastnicas y el pulmn contralateral; este fenmeno
visceral. La primera cubre la superficie interna de la caja tor- se llama neumotrax por tensin.

PLEURA

187

C uadro 7-5. Causas del derrame pleural

Causa general

Causa especfica

Efecto

Traumatismo

Traumatismo directo

Hemotrax

Costillas fracturadas

Hemotrax

Discrasia hemorrgica, por ejemplo, terapia con


warfarina

Hemotrax

Extensin de carcinoma pulmonar primario

Exudativo, tambin puede ser sanguinolento

Mesotelioma maligno primario

Exudativo, tambin puede ser sanguinolento

Carcinoma metastsico, por ejemplo, desde tumor primario de mama u ovrico

Exudativo

Neoplasia

Inflamacin e infeccin

Neumona

Exudativo

mbolo pulmonar

Exudativo

Pleuresa (infeccin)

Supurativo

Lupus eritematoso sistmico

Exudativo, tambin puede ser sanguinolento

Insuficiencia de rgano

Insuficiencia cardiaca, renal o heptica

Hidrotrax, trasudado

Obstruccin linftica

Causada por tumor

Quiloso (linfa)

Placas pleurales

2.0

*ODJEFODJB

Son discos bien circunscritos de colgeno hialino acelular que


se observa en su mayor parte en las pleuras parietal y diafragmtica, y en ocasiones sobre la superficie visceral. Tpicamente
estn localizadas en las caras posterolaterales de la parte baja
del trax, y en la parte alta del domo del diafragma. En el trax yacen paralelas a las costillas (fig. 7-14). Pueden calcificarse
y aparecer en la radiografa de trax. Su importancia yace en
que son una prueba de exposicin a asbesto, pero por lo dems
carecen de importancia clnica intrnseca.

2.5

1.5
.VKFSFT
7BSPOFT
1.0

0.5

Tumores pleurales
Mesotelioma maligno
La enfermedad puede presentarse en la pleura, el peritoneo
o, rara vez, en el pericardio. Se debe en su mayor parte a
exposicin a asbesto, en especial crocidolita (asbesto azul)
y amosita. En la regin de Capadocia, Turqua, donde en la
tierra hay erionita, una fibra zeolita no asbesto, el mesotelioma
y la enfermedad relacionada con asbesto son endmicos. La
incidencia en Gran Bretaa se est incrementando, y se espera
que alcance un mximo en el ao 2020, con un periodo de
demora de ms de 40 aos, de la exposicin a la aparicin de la
enfermedad. En la figura 7-24 se muestra la incidencia ajustada
por edades en Estados Unidos. El mesotelioma pleural es raro
antes de los 40 aos de edad, y predomina entre los varones.
Las mujeres expuestas al polvo de asbesto que se encuentra
en la ropa de su esposo estn en riesgo. Los sujetos presentan
disnea, derrame pleural, dolor torcico, prdida de peso, tos y
fiebre, y la mayora fallece en el transcurso de un ao.
El mesotelioma maligno suele ser unilateral; empieza
como ndulos pequeos en la pleura visceral y se extiende hasta cubrir todo el pulmn (fig. 7-25); como la cavidad pleural
est obliterada, es imposible definir el origen del tumor, que
encierra a pericardio, miocardio, mediastino, aorta, esfago, y

0.0
1970

1975

1980

1985

1990
"P

1995

2000

2005

Figura 7-24. Incidencia de mesotelioma ajustada por edades en los


Estados Unidos (casos por cada 100 000), por gnero. Fuente: Weill H,
Hughes JM, Churg AM. Changing trends in US mesothelioma incidence.
Occup Environ Med, 2004; 61: 438-441.

otros grandes vasos. Estos tumores se clasifican en epitelioide,


sarcomatoide y mixto. Los primeros tienen focos tubulopapilares de clulas cuboides con centros de tejido fibroso; pueden
haber acinos complejos y focos microqusticos. El tumor crece
hacia el pulmn subyacente, a lo largo de los tabiques. El
mesotelioma sarcomatoide presenta clulas malignas parecidas
a fibroblasto entre el colgeno. En el mesotelioma mixto se
combinan ambos patrones. El diagnstico de mesotelioma y
su diferenciacin del mesotelio reactivo y de adenocarcinoma
metastsico es difcil. Las coloraciones para mucina resultan
negativas en el mesotelioma, y conviene tomar un panel de inmunotinciones. El mesotelioma peritoneal es menos frecuente
que el pleural y suele relacionarse con asbestosis manifiesta.
Hay molestias vagas en el abdomen y distensin abdominal
con reduccin del apetito y estreimiento.

188

EL SISTEMA RESPIRATORIO

glucemia. Los tumores son redondos u oblongos y suelen


fijarse a la pleura mediante un pedculo. Son de color blanco
grisceo, nodulares o lobulillados, y por lo general se curan
con extirpacin quirrgica.

RESUMEN
Los pulmones son nicos en el sentido de que constituyen
una interfaz con el corazn, de tal forma que las enfermedades de un sistema repercuten en el otro. Adems, como
rganos de la respiracin, estn abiertos a la atmsfera y son
susceptibles a infecciones, a las causas de las enfermedades
pulmonares ocupacionales y a la inhalacin de alergenos y de
humo de cigarrillo. Las enfermedades de las vas respiratorias
son muy importantes para los mdicos porque el asma, la
COPD, las infecciones pulmonares y el cncer pulmonar
constituirn gran parte de la carga de trabajo de un nmero importante de mdicos generales. En muchos pases en
desarrollo, enfermedades como la tuberculosis constituyen
un problema de salud importante. La facilidad para viajar
en avin simplifica el traslado de esas infecciones a los pases industrializados, las cuales son contradas por individuos
susceptibles. La cavidad pleural puede dar lugar a un tumor
nico, el mesotelioma, que se relaciona con el asbesto; se
espera que alcance el mximo de su incidencia en el Reino
Unido hacia 2020.

LECTURAS ADICIONALES

Figura 7-25. Mesotelioma maligno que envuelve casi todo el lbulo


mostrado en este campo.

Tumor fibroso localizado


Es raro, y con frecuencia asintomtico, pero algunos pacientes tienen tos, disnea, dedos en palillo de tambor e hipo-

Cagle PT, Allen T, Barrios R, et al. Color Atlas and Text of


Pulmonary Pathology. Philadelphia: Lippincott Williams
and Wilkins, 2004.
Corrin B, Nicholson AG. Pathology of the Lungs. 2nd edn.
Edinburgh: Churchill Livingstone, 2005.
Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Harris CC.
World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon: IARC Press, 2004.
Tomashetski JF, Cagle PT, Farver CF, Fraire AE (eds). Dail
and Hammars Pulmonary Pathology. Berlin: Springer Verlag, 2008.

EL SISTEMA LINFORRETICULAR
Y LA MDULA SEA

Robert Jackson, Frederick Lee y Paul Van der Valk

Introduccin
Enfermedades de los ganglios linfticos
Enfermedades del timo
Enfermedades del bazo

189
189
204
205

INTRODUCCIN
El sistema linforreticular se relaciona con la defensa del organismo contra microorganismos y sustancias extraas, es decir,
la respuesta inmunitaria. El sistema consta de dos rganos
independientes, timo y bazo, adems de una extensa red de
ganglios linfticos distribuidos en todo el cuerpo y del tejido
linfoide difuso, estrechamente relacionado con las superficies
mucosas, sobre todo en el intestino (pg. 243) y la parte
alta de las vas respiratorias, en el anillo de Waldeyer, o sea,
amgdalas y adenoides. Las clulas linfoides tambin estn
bien representadas en la mdula sea, que es, por supuesto,
el sitio de la hematopoyesis, proceso por el cual se producen
clulas sanguneas maduras.
En este captulo se describirn las enfermedades de los
ganglios linfticos, el bazo y el timo, y si bien se har referencia a las enfermedades de la mdula sea y brevemente a
las hematolgicas, no es la intencin exponer ntegramente
las enfermedades de la sangre, que propiamente caben en
el tema de la hematologa. En consecuencia, se remite a los
lectores a los respectivos tratados estndar.

Enfermedades de la mdula sea


Resumen
Lecturas adicionales

207
220
220

los principales sitios perifricos (p. ej., cervicales, axilares


o inguinales), rara vez son palpables. Su funcin primaria
es atrapar y, en su caso, montar una respuesta inmunitaria
contra agentes extraos o materiales no deseados que han
logrado acceder a los espacios de los tejidos. En la figura
8-1 se muestra un diagrama de la estructura de un ganglio
linftico y sus funciones bsicas.
Seno subcapsular
Paracorteza
Corteza

Cpsula
Linftico
eferente

Cuerdas medulares

ENFERMEDADES
DE LOS GANGLIOS LINFTICOS
Centro germinal

Puntos clave
Los ganglios linfticos son los puestos fronterizos del
sistema linftico.
El agrandamiento generalmente se debe a un proceso
inflamatorio.
En ocasiones, la causa subyacente (tuberculosis, toxoplasmosis, infeccin por VIH) puede deducirse de las
caractersticas de la respuesta celular.
La enfermedad maligna tanto primaria (linfomas) como
secundaria (carcinoma, melanoma) suele afectar a los
ganglios linfticos.
En circunstancias normales, los ganglios linfticos constituyen estructuras pequeas en forma de frijol que, incluso en

Linftico
aferente

Figura 8-1. Diagrama de la estructura de un ganglio linftico. El material


entra en la red de senos del ganglio linftico a travs de los linfticos
aferentes. Las clulas fagocticas que revisten los senos atrapan el material
antignico y lo entregan a clulas presentadoras de antgeno en las reas
de clulas B y T. Una reaccin de clulas B da lugar a la formacin del
centro germinal en la corteza, fenmeno que lleva a la produccin de
clulas plasmticas y clulas de memoria que recirculan. Las reacciones
de clulas T ocurren principalmente en las reas paracorticales profundas.

El agrandamiento de los ganglios linfticos es una referencia clnica importante, y en el cuadro 8-1 se enumeran las
principales causas, clasificadas segn el patrn de los aspectos
histolgicos observados. La linfadenopata casi siempre es

190

EL SISTEMA LINFORRETICULAR Y LA MDULA SEA

C uadro 8-1. Causas importantes de linfadenopata

Estados reactivos
Linfadenitis aguda
Infecciones pigenas
Hiperplasia folicular
Reaccin inespecfica
Infeccin por VIH
Artritis reumatoide, SLE y otras enfermedades del tejido
conectivo
Reacciones paracorticales
Hipersensibilidad farmacolgica, p. ej., anticonvulsivos
Virus, p. ej., virus de Epstein-Barr, citomegalovirus

(linfangitis), con la reaccin inicial en los senos; despus hay


supuracin en algunos casos. Este tipo de lesin se observa
en los ganglios linfticos cervicales durante amigdalitis estreptoccica aguda. Normalmente, la peste bubnica es ms
notoria; un bubn es un ganglio linftico con inflamacin
aguda a consecuencia del bacilo de la peste por mordeduras
de pulga en las extremidades inferiores.
Hiperplasia folicular
La formacin de un centro germinal en la poblacin cortical
de clulas B es una expresin de exposicin antignica, y no
sorprende que se exagere en estados reactivos (fig. 8-2); es
inespecfica y suele observarse en relacin con muchas enfermedades inflamatorias; se acenta en algunas infecciones,
entre las cuales destacan infeccin por VIH, citomegalovirus
(CMV) y toxoplasmosis y trastornos autoinmunitarios, como
la artritis reumatoide.

Reacciones histiocticas
Materia extraa, p. ej., antracosis, silicona
Linfadenopata dermoptica
Reacciones granulomatosas
Infeccin, p. ej., tuberculosis, toxoplasmosis, micosis
Desconocida, p. ej., sarcoidosis, enfermedad de Crohn,
reaccin a tumores
Neoplsicas
Tumores metastsicos
Carcinoma, melanoma
Tumores primarios
Linfoma de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin

una reaccin a trastornos inflamatorios que tienen lugar en


los espacios hsticos, si bien en algunos casos es imposible
identificar la naturaleza del agente desencadenante. En muy
pocos casos el agrandamiento de los ganglios se debe a procesos neoplsicos, pero siempre debe tenerse en mente, en
especial si la linfadenopata es persistente e inexplicable.

Figura 8-2. Ganglio linftico con hiperplasia folicular. GC = centro


germinal; MZ = zona del manto; ss = seno subcapsular; PC = paracorteza.

Hiperplasia paracortical

Este proceso reactivo tiene lugar en las partes ms profundas


de la corteza del ganglio linftico (zonas de clulas T); se reconoce por la presencia de muchos linfocitos transformados
grandes (inmunoblastos). Este cambio suele observarse en las
infecciones virales, entre las cuales destacan la mononucleosis
infecciosa y ciertas reacciones farmacolgicas, en especial
Linfadenopata reactiva
a anticonvulsivos. El grado de proliferacin linfoide es tan
Los ganglios linfticos generalmente se agrandan por alguna abundante en este ltimo caso, que el patlogo incauto pueinflamacin aguda transitoria que tiene lugar durante infec- de confundir los datos histolgicos con linfoma maligno.
ciones pigenas que afectan los espacios de tejido (linfadenitis aguda). La linfadenopata tambin puede ser producto Reacciones histiocticas
de una inflamacin crnica, y si bien es conveniente clasificar La histiocitosis de seno, una proliferacin de histiocitos en los
estas reacciones de acuerdo con el elemento reactivo predo- senos, es una reaccin frecuente que se observa, sobre todo, en
minante (cuadro 8-1), suelen observarse modelos mixtos.
ganglios que drenan tumores malignos. Las reacciones en que
aumentan los histiocitos del parnquima ganglionar generalLinfadenitis aguda
mente se relacionan con material extrao o restos celulares. El
Reaccin inflamatoria aguda a microorganismos o toxinas depsito de pigmento de carbono antractico es notorio en los
que han logrado entrar a los linfticos desde espacios hsticos; ganglios mediastnicos e hiliares de personas de edad avanzada
puede ir precedida por inflamacin de los linfticos en s que viven en ciudades, por la inhalacin de holln. Otros ma-

ENFERMEDADES DE LOS GANGLIOS LINFTICOS

teriales que producen estas reacciones son la silicona usada en


articulaciones de dedos artificiales y en implantes mamarios. En
la linfadenitis dermoptica, los ganglios linfticos que drenan
trastornos cutneos, en especial enfermedades liquenoides y
micosis fungoide (pg. 505), pueden agrandarse considerablemente por la proliferacin paracortical de clulas de Langerhans e histiocitos que contienen pigmento melanina.
Reacciones granulomatosas
Los granulomas se encuentran en los ganglios linfticos en muchas circunstancias (cuadro 8-2), y las infecciones, en especial
la tuberculosis (TB), son una de las causas ms importantes; los
de la TB, a diferencia de los observados en la sarcoidosis, por lo
general muestran necrosis central. Los granulomas necrosantes
tambin son una caracterstica tpica de la enfermedad por
araazo de gato y el linfogranuloma venreo. Los granulomas
de tipo sarcoide suelen formarse en ganglios reactivos que
drenan carcinomas y linfomas (en especial el de Hodgkin) y
en ganglios mesentricos, en la enfermedad de Crohn.
C uadro 8-2. Causas de la linfadenopata granulomatosa

Causas infecciosas
Tuberculosis
Enfermedad por araazo de gato
Yersiniosis
Enfermedad por espiroquetas
Micosis, p. ej., histoplasmosis
Leishmaniasis
Esquistosomiasis
Idioptica Sarcoidosis
Enfermedad de Crohn
Cirrosis biliar primaria
Reactiva
Materia extraa, p. ej., silicona de prtesis
Drenaje de tumor/carcinoma/linfoma de Hodgkin/linfoma
no Hodgkin
Reacciones farmacolgicas

Lesiones varias de los ganglios linfticos

191

infiltracin masiva de muchas clulas plasmticas, a menudo relacionada con fiebre, anemia, prdida de peso y otros
sntomas sistmicos.

Linfomas malignos
Expresin con que se describe a tumores primarios del sistema linforreticular, casi todos surgidos a partir de linfocitos;
su comportamiento vara mucho, y aun cuando sin tratamiento casi todos resultan mortales, se han logrado avances
considerables en su manejo. Casi todos los linfomas se encuentran en ganglios linfticos, pero de 30 a 40% aparece
en sitios extraganglionares, como el estmago, aunque casi
cualquier rgano puede resultar afectado de manera primaria. Generalmente dan lugar a agrandamiento de ganglios
linfticos, ya sea ser localizado o generalizado, y afectacin
generalizada del sistema linforreticular en el momento de
la presentacin. Esta ltima tendencia refleja el comportamiento recirculante normal de los linfocitos. Es irnico que
los linfomas ms agresivos se mantengan localizados, cuando
menos durante un tiempo, aunque tienden a difundirse hacia
ganglios adyacentes, ms al estilo de los carcinomas.

Clasificacin de los linfomas


Se acostumbra distinguir entre linfoma de Hodgkin y linfomas
no Hodgkin, y si bien esta clasificacin es, hasta cierto punto,
tradicional y ms bien arbitraria, an es muy importante para
determinar el tratamiento y el pronstico. Dada la complejidad del diagnstico, con el tiempo se han hecho diversas clasificaciones, pero con las tcnicas modernas de investigacin, su
exactitud y reproducibilidad ahora es mayor. La clasificacin
publicada por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
en 2001 ya es aceptada en todo el mundo (cuadro 8-3); se
combina morfologa con hematoxilina y eosina (H y E), inmunofenotipificacin, informacin gentica y datos clnicos,
para definir entidades morbosas especficas con una evolucin
clnica y pronstico particulares. A medida que se incrementa
el nmero de opciones teraputicas y tratamientos especficos
se vinculan con entidades definidas, es cada vez ms importante una clasificacin exacta y nomenclatura estandarizadas.

Linfoma de Hodgkin
Puntos clave
Estos tumores se caracterizan por las clulas de ReedSternberg, con un trasfondo celular apropiado.
Los pacientes presentan linfadenopata, a menudo indolora.
Los sntomas sistmicos son frecuentes.
La extensin del tumor (etapa clnica) se correlaciona
con el pronstico.
El virus de Epstein-Barr (EBV) es importante desde el
punto de vista de las causas.

La enfermedad de Kikuchi es una enfermedad autolimitada


que se caracteriza por linfadenopata cervical dolorosa, principalmente en mujeres jvenes. La histiocitosis de clulas de
Langerhans (pgs. 183 y 352) puede afectar a los ganglios
linfticos. La variante vascular hialina de la enfermedad de
Castleman es otra enfermedad idioptica que da lugar a una
masa mediastnica compuesta de tejido linfoide anormal con
Descrita por vez primera en 1832, la enfermedad de Hodgkin se
estructuras foliculares prominentes que incluyen un vaso
defini despus desde el punto de vista anatomopatolgico por
sanguneo central. Hay otra forma, que se manifiesta como
la presencia de clulas tumorales grandes, distintivas, conocidas
como clulas de Reed-Sternberg. Ms o menos el 25% de los

192

EL SISTEMA LINFORRETICULAR Y LA MDULA SEA

C uadro 8-3. Clasificacin de los linfomas emitida por la Organizacin


Mundial de la salud (2001); simplificada

Neoplasias de clulas B
Neoplasia de clulas B precursoras
Leucemia/linfoma linfoblstico B precursor
Neoplasias de clulas B maduras
Leucemia linfoctica crnica/linfoma linfoctico de clulas
pequeas
Linfoma linfoplasmactico
Leucemia de clulas pilosas
Mieloma de clulas plasmticas
Linfoma de clulas B de la zona marginal extraganglionar
Linfoma folicular
Linfoma de clulas del manto
Linfoma difuso de clulas B grandes
Linfoma de Burkitt
Trastorno linfoproliferativo postrasplante
Neoplasias de clulas T
Neoplasias de clulas T precursoras
Linfoma/leucemia linfoblstica T
Neoplasias de clulas T maduras Leucemia
prolinfoctica de clulas T
Leucemia/linfoma de clulas T del adulto
Micosis fungoide
Sndrome de Szary
Linfoma de clulas T perifricas Linfoma
de clulas T tipo enteropata Linfoma de
clulas T angioinmunoblstico Linfoma de
clulas grandes anaplsico
Linfoma cutneo primario de clulas T positivas para CD30
Linfoma extraganglionar de clulas NK/T, tipo nasal
Linfoma de Hodgkin
HL nodular con predominio de linfocitos
HL clsico
Esclerosis nodular
Celularidad mixta
Con muchos linfocitos
Con agotamiento de linfocitos

tar obstruccin de la cava superior, as como sntomas sistmicos, entre los que destacan fiebre leve intermitente, sudoracin,
prdida de peso y prurito. La enfermedad puede complicarse
con infecciones concurrentes debido al deterioro inmunitario.
La extensin de la enfermedad por HL se define mediante el
sistema de clasificacin de Ann Arbor (cuadro 8-4), y es muy
importante para planear el tratamiento. En estadios tempranos,
el tumor se difunde de un grupo ganglionar a otro, mientras que
la afeccin del hgado y la mdula sea es tarda.

C uadro 8-4.
Hodgkin

sistema de estadificacin de Ann Arbor para el linfoma de

Estadio*

Descripcin del linfoma

Enfermedad confinada a un grupo de ganglios linfticos, o afeccin de un sitio extraganglionar nico


(IE )

II

Enfermedad confinada a varios grupos de ganglios


linfticos en el mismo lado del diafragma**

III

Enfermedad en grupos de ganglios linfticos en


ambos lados del diafragma, con afeccin mnima
de un sitio extraganglionar adyacente (III E)

IV

Afeccin difusa de uno o ms tejidos extraganglionares, p. ej., mdula sea o hgado

*Cada estadio se subdivide en funcin de que haya, (B), o no (A), sntomas


sistmicos.
**Para los fines de la estadificacin, el bazo se considera como un ganglio
linftico.

Patologa macroscpica
Los ganglios linfticos afectados suelen estar separados y ser
de consistencia gomosa, pero pueden estar agrupados. La
superficie de corte es de color gris-rosado, a menudo con
reas de necrosis. Puede haber bandas densas de tejido fibroso alrededor del ganglio y dentro del mismo (fig. 8-8).
Aspectos histolgicos

Las dos caractersticas histolgicas principales del HL son, en


primer lugar, una pequea poblacin de clulas neoplsicas
grandes, o clula de Hodgkin/Reed-Sternberg, y en segundo lugar, una poblacin grande de clulas inflamatorias no
neoplsicas. Ahora se conocen dos formas diferentes, el lincasos de linfoma maligno cabe en esta categora, y si bien siem- foma de Hodgkin clsico y una segunda, en que predominan
pre se sospech que era un linfoma, la prueba de que las clulas los linfocitos nodulares; biolgicamente parecen ser dos tipos
de Hodgkin de hecho eran clulas B poco comunes, derivadas de tumores cuya distincin es importante en clnica.
de un centro germinal, es un descubrimiento reciente; de ah el
trmino linfoma de Hodgkin y no enfermedad de Hodgkin Linfoma de Hodgkin clsico (CHL)
en la clasificacin publicada en 2001 por la OMS.
Representa el 94% de los HL; se caracteriza por las clulas de
Reed-Sternberg tpicas y sus variantes mononucleares, conoDatos clnicos
cidas conjuntamente como clulas de Hodgkin/Reed-SternEl linfoma de Hodgkin (HL) tiene una incidencia bimodal, con berg (clulas de HRS). Como en otras enfermedades suelen
mximos al principio de la vida adulta y en la edad madura (4 observarse clulas similares a las de HRS, es importante que
de cada 100 000 habitantes por ao), aunque suele observarse haya tambin un trasfondo inflamatorio mixto constituido por
casos en la niez, especialmente en pases en desarrollo. En linfocitos pequeos, histiocitos, clulas plasmticas, eosinfilos
clnica, el HL por lo general se presenta con agrandamiento y neutrfilos (fig. 8-3). Cada clula de Reed-Sternberg tiene
de ganglios linfticos perifricos, en cuyo caso, el diagnstico un ncleo bilobulado nico (de modo que en cortes pueden
depender de una biopsia. La afeccin extraganglionar es muy parecer binucleadas), un nucleolo eosinoflico grande (fig. 8-4)
rara, en general por extensin directa de una masa ganglionar. y abundante citoplasma. La variante mononuclear y la pleomrLos pacientes con masas mediastnicas grandes pueden presen- fica son frecuentes. Las clulas de HRS tienen un fenotipo par-

ENFERMEDADES DE LOS GANGLIOS LINFTICOS

para asegurarse al respecto. Si el perfil inmunocitoqumico no


encaja, deber considerarse un diagnstico alternativo, pues hay
muchas clulas que semejan HL.
El HL clsico puede dividirse en cuatro subtipos principales segn sus variantes histolgicas:

Histiocito

Eosinfilo

Clula de
Reed-Sternberg

Fibroblasto
Clula de
Hodgkin mononuclear
Linfocito pequeo
(predominantemente clulas T)

193

Clula plasmtica

Figura 8-3. Diagrama esquemtico de la composicin celular del linfoma


de Hodgkin clsico. Las clulas de Hodgkin mononucleares y las de
Reed- sternberg son el componente neoplsico y suelen representar slo
el
5% de la celularidad total. Las clulas de Hodgkin/Reed-sternberg (HRs)
secretan citocinas (p. ej., interleucinas, factor de necrosis tumoral) que
desencadenan la reaccin celular inflamatoria. Tambin es probable que la
produccin de citocina explique la fiebre y los sudores que experimentan
algunos pacientes.

Esclerosis nodular (NS): es el subtipo ms frecuente;


representa el 70% del CHL. El tumor consta de ndulos
celulares mixtos rodeados de bandas gruesas del colgeno. Las clulas de Reed-Sternberg muestran vacuolacin citoplsmica (clulas lacunares). Es caracterstico
de adultas jvenes, y suele haber afeccin mediastnica
(historia de caso 8-1).
Celularidad mixta (MC): esta variante, que representa
el 20% del CHL, se caracteriza por una poblacin de
clulas mixtas que suelen incluir granulomas, pero sin
la fibrosis de la NS. Este subtipo predomina en ancianos
y en pacientes seropositivos para VIH, y muy a menudo
se relaciona con EBV.
CHL con alto contenido de linfocitos (LRCHL): variante en la cual la respuesta del estroma consiste casi
exclusivamente de linfocitos pequeos. Predomina en
varones, y por lo general se presenta en estadio bajo. Se
requiere estudio de inmunocitoqumico para distinguirlo
exactamente del linfoma de Hodgkin nodular con predominio de linfocitos (NLPHL).
Con agotamiento de linfocitos (LD): predominan las clulas de HRS muy pleomrficas. Se observa una notoria
reduccin del nmero de linfocitos reactivos. Muchos
tumores que solan ser incluidos en este grupo, han sido
reclasificados como linfomas no Hodgkin de grado alto
despus de una inmunofenotipificacin detallada. El
subtipo LD tiende a presentarse en etapas avanzadas de
la vida y en estadio alto.
Pronstico

Anteriormente, se pensaba que las variantes MC y LD eran


las de peor pronstico, pero con la quimioterapia moderna
han sido erradicadas muchas de las diferencias pronsticas
que se observaban entre las subcategoras. Si el CHL no se
trata, la muerte sobreviene en 6 a 24 meses, pero con tratamiento, el ndice de curacin es del 85%. En los ancianos
suelen observarse los peores resultados.
Linfoma de hodgkin nodular con predominio de linfocitos (NLPHL)

Figura 8-4. Clula de Reed-sternberg tpica rodeada de un infiltrado


mixto de linfocitos pequeos, un histiocito nico y
eosinfilos.

ticular fcil de determinar mediante un estudio inmunocitoqumico en cortes en parafina; son positivas para CD30 y CD15,
y negativas para antgenos de clulas B y T estndar (fig. 8-10,
pg. 197). Sorprende que tambin sean negativas para CD45,
antgeno leucoctico comn expresado en todos los linfocitos. Si
bien el patlogo suele estar seguro del diagnstico con base en la
morfologa de H y E, se recomienda la inmunofenotipificacin

En esta forma, caracterstica de varones adultos jvenes y que


representa el 6% de los casos de HL, las clulas tumorales
difieren de las clulas de Reed-Sternberg clsicas. Tienen
ncleos plegados y multiloculados, los nucleolos son menos
prominentes y el citoplasma, menos abundante; se conocen
como clulas en palomitas de maz. Estas clulas expresan
marcadores de clulas B (p. ej., CD20) y, al contrario del
CHL, tienen la capacidad de producir inmunoglobulina; en
general son negativas para CD30 y CD15. Normalmente el
pronstico es muy bueno. Ms o menos en el 5% de los casos
evoluciona a linfoma de clulas B de grado alto.
Causas

Ahora hay pocas dudas de que el EBV desempea un papel


importante en el CHL (tema de estudio especial 8-1), no
as en el NLPHL.

194

EL SISTEMA LINFORRETICULAR Y LA MDULA SEA

8-1

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL

VIRUS DE EPSTEIN-BARR Y LINFOMA


Adems de ser el agente causal de la mononucleosis infecciosa (IM) y de vincularse con el carcinoma nasofarngeo, el
virus de Epstein-Barr (EBV) tambin muestra estrecha relacin con varias neoplasias linfoides (cuadro 8-5); pueden
detectarse evidencias de infeccin latente en el 90% de los
adultos normales. En el mundo desarrollado, la exposicin
tiende a ocurrir durante la adolescencia y dar lugar al sndrome agudo de IM, aunque en la mayora de los pacientes
el episodio inicial es asintomtico. El virus reside en las
clulas B de memoria, y pueden detectarse concentraciones
bajas de clulas infectadas en la sangre y en ganglios linfticos extirpados de individuos normales.
C uadro 8-5. Linfomas relacionados con EBV

Linfoma de Burkitt
Linfoma de Hodgkin clsico
Linfomas relacionados con inmunosupresin
Trastorno linfoproliferativo postrasplante
Trastornos de inmunodeficiencia primaria
Relacionado con VIH
Relacionado con frmaco (metotrexato, citotxicos)
Granulomatosis linfomatoide
Linfoma extraganglionar de clulas asesinas naturales/tipo
nasal
Linfoma angioinmunoblstico de clulas T
Linfoma difuso de clulas B, grandes, positivo para EBV
(DLBCL)

para unirse a la protena de superficie CD21 de clulas B.


Es probable que la entrada a clulas que no son linfocitos
se relacione con diferentes tipos de receptores. La infeccin
tiene dos consecuencias, ltica y latente. En la infeccin ltica
(como ocurre en la IM aguda), el virus entra a las clulas epiteliales y se replica, con liberacin de muchos viriones que a
su vez infectan a clulas vecinas, incluidos linfocitos B. En la
superficie celular se expresan muchas protenas virales reconocidas por las clulas T citotxicas del husped, con lo cual
se desencadena la destruccin de las clulas infectadas. En la
infeccin latente, el DNA normalmente lineal del genoma del
EBV forma una estructura circular (episoma) por la fusin de
segmentos de repeticin terminales en uno u otro extremo
del genoma viral. A diferencia de la infeccin ltica, la clula
husped slo expresa un pequeo nmero de genes virales,
lo cual le permite evitar ser reconocida por clulas T citotxicas, y as escapa a la destruccin. Cada clula recin infectada
contiene un episoma viral de tamao nico debido a variaciones de la longitud de las secuencias repetitivas terminales.
La replicacin viral ocurre al dividirse las clulas; cada clula
hija contiene una copia idntica del genoma viral. El anlisis
del DNA viral por reaccin en cadena de polimerasa (PCR)
o inmunoelectrotransferencia Southern puede proporcionar
evidencias respecto de la clonalidad del genoma viral. Hay
tres modelos de expresin de los genes latentes en las clulas
B inmortalizadas, los cuales pueden observarse en los diversos
linfomas relacionados con EBV (cuadro 8-6).
En experimentos con cultivo de clulas, los linfocitos B
infectados por EBV siguen creciendo, se han inmortalizado;
este fenmeno es reversible, al contrario de la transformacin
neoplsica verdadera. Todos los productos de gen latentes
son importantes para la inmortalizacin de las clulas. Por
ejemplo, se ha encontrado que la protena de membrana
latente 1 (LMP1) activa genes antiapoptticos en lneas celulares e induce tambin la activacin permanente de diversas
vas de transfusin de seal, lo cual resulta en regulacin
ascendente del factor nuclear kappa B (NFB).

Deteccin del EBV


Aspectos biolgicos
El EBV es un virus humano, tipo herpes, que incluye un genoma de DNA de doble filamento, de 172 kilobases de longitud,
que codifica para aproximadamente 100 genes. El virus tiene
la capacidad de infectar muchos tipos de clulas humanas,
pero infecta de preferencia los linfocitos B por su capacidad

El EBV puede detectarse en cortes de tejido impregnados


de parafina mediante inmunocitoqumica (ICC) o hibridacin in situ (ISH) (figs. 8-5 a 8-7). Tambin se puede
recurrir a mtodos de inmunoelectrotransferencia Southern
y PCR en tejido fresco, que permiten determinar la clonalidad del genoma viral.

C uadro 8-6. Perfil de expresin de genes en tres modelos de latencia viral diferentes: EBER (en todos los modelos de latencia hay RNA pequeo
codificado por Epstein-Barr)

Modelo de latencia

EBER

EBNA1

EBNA2

EBNA3 A,B,C

EBNALP

LMPI

LMP2

Tipo 1

Tipo 2

Tipo 3

EBNA 1, 2, 3A, 3B, 3C, LP = antgeno nuclear de Epstein-Barr; LMP = protena de membrana latente. En el linfoma de Burkitt se observa un patrn de tipo 1; el tipo 2,
en el linfoma de Hodgkin clsico, y el 3, en el trastorno linfoproliferativo postrasplante.

ENFERMEDADES DE LOS GANGLIOS LINFTICOS

195

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL, CONTINUACIN. . .

Figura 8-5. Estudio inmunocitoqumico para protena de membrana


latente 1 (LMP1) de EBV en CHL. Muchas clulas HRs son positivas.

Figura 8-7. Hibridacin in situ para EBER de EBV en un caso de linfoma


de Burkitt. El ncleo de cada clula tumoral es positivo.

cual da lugar a la reduccin de la inmunidad de clulas T y


permite el crecimiento de las clulas infectadas. Si bien en
el BL endmico hay EBV en todas las clulas tumorales,
el evento ms importante de la transformacin maligna es
una translocacin cromosmica que afecta el locus C-MYC
del cromosoma 8. Es posible que la inmortalizacin de los
linfocitos B inducida por el EBV incremente la probabilidad
de que ocurra este evento gentico.
La incidencia de positividad para EBV en el BL espordico en pases occidentales es mucho ms baja (30%). Los
casos relacionados con inmunosupresin como consecuencia de infeccin por VIH o del tratamiento con frmacos
inmunosupresores suelen resultar positivos.
Linfoma de Hodgkin clsico

Figura 8-6. Hibridacin in situ con una sonda de oligonucletido para


RNA codificado por EBV (EBER) en un caso de CHL. Los ncleos de las
clulas de Reed-sternberg y de las clulas de Hodgkin mononucleares
contienen grandes cantidades de EBER. Las clulas T reactivas
circundantes son negativas.

subtipos de linfoma relacionados con el EBV


Linfoma del Burkitt
En 1964 se detectaron partculas de tipo viral en cultivos de
clulas de linfoma de Burkitt (BL) endmico. En todas las clulas tumorales se encuentra el genoma de EBV de clonalidad
idntica, fenmeno que concuerda con infeccin previa a la
expansin monoclonal de la poblacin linfoide (fig. 8-7). La
aparicin de BL en reas geogrficas particulares se relaciona
con paludismo por P. falciparum endmico coexistente, lo

En el 30 a 40% de los casos suele detectarse el EBV en las


clulas de Reed-Sternberg y de Hodgkin mononucleares,
especialmente en aqullos con la variante con celularidad
mixta y en ancianos (figs. 8-5 y 8-6). La incidencia de HL
positivo para EBV se triplica en quienes tienen antecedentes
de IM. La media de supervivencia entre IM y la aparicin
de HL es de cuatro a cinco aos, aunque el riesgo mayor
persiste durante 20 aos. No parece haber incremento del
HL negativo para EBV luego de IM. En trminos absolutos,
slo un paciente de cada 1 000 con antecedentes de IM presentar HL, indicio de que la linfomagnesis probablemente
requiere de otros factores importantes.
Trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD)
Tal vez la mejor prueba de la relacin del EBV en la patogenia
del linfoma son los trastornos linfoproliferativos en pacientes
sometidos a terapia inmunosupresora despus de un trasplante
de rganos homlogo. La mayor parte de los casos de PTLD es
positiva para EBV. La incidencia vara dependiendo de los r-

196

EL SISTEMA LINFORRETICULAR Y LA MDULA SEA

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL, CONTINUACIN. . .

mas difusos de clulas B grandes (DLBCL) que se presentan en


sujetos previamente sanos, es positivo para EBV; es posible que
ganos trasplantados (1% en el trasplante renal y 8% en el pul- estos individuos tengan algn defecto especfico de la vigilancia
monar), lo cual probablemente refleja los diferentes niveles de inmunitaria que todava no se ha identificado.
inmunosupresin exigidos para cada sistema. En el individuo
normal, las clulas con infeccin latente permanecen en la m- Conclusin
dula sea y en el rea amigdalina, y la proliferacin adicional de Hay una clara relacin entre la aparicin de diversos tipos de
clulas infectadas por virus se evita mediante una respuesta linfoma y la infeccin por EBV, el cual puede dar lugar a la
de clulas T citotxicas y NK. Cuando esta inmunovigilancia inmortalizacin de clulas, pero se requiere de otros factores
disminuye como resultado de la terapia inmunosupresora, para que se produzca una transformacin neoplsica. La imporel EBV induce la proliferacin celular, que al principio sta tancia de detectar el EBV en linfomas humanos radica en que
puede ser reactiva y policlonal de clulas plasmticas, pero a podra poner de relieve una causa potencialmente reversible
medida que ocurren ms eventos genticos, evoluciona a proli- de inmunosupresin. Cuando es posible reducir la inmunosuferacin monoclonal, por ejemplo, linfoma difuso de clulas B presin, el resultado puede ser regresin en una proporcin
grandes. Casi todos los linfomas son de la lnea B, pero del 10 importante de los casos. Nuevas terapias estn en proceso de
al 14% se deriva de clulas T. En algunos pacientes, la reduc- desarrollo, y tienden a incrementar la inmunidad de clulas T
cin de la inmunosupresin puede desencadenar una remisin deficientes en linfomas impulsados por EBV. Ya se ha recurrido
sostenida, aun cuando quiz sea imposible en muchos casos a linfocitos T citotxicos autlogos, activados in vitro, e incluso
por el riesgo de rechazo del rgano trasplantado; estos sujetos homlogos, dirigidos especficamente a antgenos del EBV y
necesitarn quimioterapia.
expresados por las clulas tumorales, para el manejo del trasLinfomas impulsados por EBV
(no relacionados con trasplante)

8-1

HISTORIA DE CASO

La inmunosupresin por otras causas puede complicarse


por linfomas difusos de clulas B, grandes, impulsados por
EBV, linfoma de Burkitt o linfoma de Hodgkin, que incluyen
trastornos inmunitarios primarios, como sndrome de WiskottAldrich y de inmunodeficiencia variable comn. La incidencia
de NHL, a menudo extraganglionar, aumenta ms o menos
100 veces ante una infeccin por VIH. Los inmunosupresores,
como el metotrexato (que se usa para tratar psoriasis grave y
enfermedades autoinmunitarias) pueden dar lugar a linfoma,
positivo para EBV en el 50% de los casos, pero si es posible suspender el metotrexato, se observa regresin en el 60% de ellos.
Algunos linfomas impulsados por EBV ocurren en pacientes
que al parecer no tienen inmunosupresin, y el mejor ejemplo
de esta categora es el linfoma extraganglionar de clulas T
o asesinas naturales, de tipo nasal, que causa la destruccin
masiva de los tejidos de la cara, el maxilar y el crneo; es muy
comn en Asia, Centroamrica y Sudamrica, y casi el 100%
de los casos se relaciona con el EBV. Hasta el 5% de los linfo-

LINFOMA DE HODGKIN CLSICO


Un varn 19 aos de edad acudi con su mdico general
con un ganglio linftico agrandado en el cuello. El mdico
inicialmente sospech de una enfermedad reactiva porque
el paciente haba tenido poco tiempo antes un absceso
dental en el mismo lado, de modo que decidi observar
y esperar. Un mes ms tarde, el sujeto regres y qued
claro que el ganglio haba crecido. El joven ahora tambin
estaba sufriendo sudores nocturnos y haba perdido algo
de peso. Se hizo una cita urgente en la clnica de masas
en el cuello del hospital local y se efectu una biopsia por
escisin (fig. 8-8).

torno linfoproliferativo postrasplante. Si bien en la actualidad


todava no es posible, la inmunizacin contra el EBV tal vez se
relacione con la prevencin del linfoma en el futuro.

Lecturas adicionales
Niedobitek G, Meru N, Delecluse HJ. Epstein-Barr virus
infection and human malignacies. Int J Exp Pathol 2001;
82: 149-170.
Hjalgrim H, Askling J, Rostgaard K, Hamilton-Dutoit S, et al.
Characteristics of Hodgkins lymphoma after infectious
mononucleosis. N Engl J Med 2003; 349: 1324-1332.
Papadopolous EB, Ladanyi M, Emanuel D, et al. Infusions of donor lymphocytes to treat to treat Epstein-Barr
virus associated lymphoproliferative disorders after
allogeneic marrow transplantation. N Engl J Med 1994;
330: 1185-1191.
Jaffer ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health
Organization Classification of Tumours. Pathology and
Genetics of Tumours of the Haemopoietic and Lymphoid
Tissues. IARC Press: Lyon, 2001.

El examen histolgico revel un infiltrado nodular


dividido por bandas colagenosas gruesas (fig. 8-9); los ndulos se componan de un nmero importante de linfocitos pequeos, histiocitos, neutrfilos polimorfonucleares,
eosinfilos y clulas plasmticas, adems de cantidades
moderadas de clulas de Hodgkin mononucleares y de
Reed-Sternberg clsicas.
En el anlisis inmunocitoqumico, las clulas grandes
resultaron positivas para CD30 (fig. 8-10) y CD15, pero
negativas para CD45, marcadores de la lnea de clulas
B y T. Los datos anatomopatolgicos fueron caractersticos de linfoma de Hodgkin clsico, subtipo esclerosis
nodular.

HISTORIA DE CASO

ENFERMEDADES DE LOS GANGLIOS LINFTICOS

197

8-1

<Entra figura 8-10>


<Entra figura 8-11
<Entra figura 8-12>

Figura 8-8. Fotografa de la superficie de corte del ganglio linftico


extirpado (3 cm como mximo) que tiene una estructura nodular con
bandas fibrticas entre los ndulos.

Figura 8-10. Estudio inmunohistoqumico para CD30. Varias clulas


HRs muestran positividad de punto de membrana y perinuclear para
CD30.

Figura 8-11. Tomografa computarizada del trax que muestra una


masa mediastnica grande.
Figura 8-9. Vista de bajo poder de las caractersticas histolgicas de los
ganglios, que estn divididos por bandas gruesas de colgeno para
formar ndulos celulares. Tambin hay una cpsula engrosada.

Se remiti al paciente con el hematlogo, quien hizo


arreglos para que se llevara a cabo la estadificacin. La tomografa computarizada (CT) revel una masa mediastnica
grande (fig. 8-11), adems de linfadenopata abdominal y
paraartica. La biopsia de la mdula sea por trepanacin
result negativa. El estadio segn la clasificacin de Ann
Arbor fue de 3B. Se inform al paciente de que el linfoma
de Hodgkin es una enfermedad maligna que avanza si no
se trata, pero que con quimioterapia y radioterapia puede
lograrse la curacin en el 85% de los pacientes. Se administraron seis ciclos de quimioterapia en un periodo de nueve
meses, durante el cual el paciente experiment prdida del
cabello y nuseas leves; tambin fue necesario administrar
antibiticos por va intravenosa para un episodio de sepsis
relacionado con una neutropenia transitoria. La repeticin
de las CT al final de la terapia mostr resolucin completa

Figura 8-12. Tomografa computarizada del trax despus del


tratamiento; la masa ha desaparecido.

de la masa mediastnica (fig. 8-12). El sujeto sigue en remisin completa al cabo de cinco aos, despus del tratamiento y ahora se considera curado.

198

EL SISTEMA LINFORRETICULAR Y LA MDULA SEA

Linfoma no Hodgkin

importantes indicios para el diagnstico, de ah la importancia


de una muestra de biopsia relativamente grande.

Puntos clave

Inmunofenotipificacin

Se trata de un grupo heterogneo de tumores, con clasificacin compleja.


Los subtipos implican una amplia gama de comportamientos clnicos.
Los tumores de grado bajo suelen difundirse ampliamente en el momento de la presentacin y son de crecimiento lento, pero rara vez se curan.
Los tumores de grado alto a menudo estn localizados
y crecen con rapidez, pero pueden curarse con quimioterapia.
En los pases occidentales predominan los linfomas de
clulas B.

Las diferentes categoras de linfocitos normales expresan diversos antgenos de superficie detectables mediante citometra de flujo en suspensiones de clulas en lquido, o mediante
estudio inmunocitoqumico en bloques de parafina de tejido
fijado en formalina. Muchos linfomas presentan un patrn
caracterstico de expresin del antgeno, de modo que para
el diagnstico, a las biopsias de ganglio linftico se aplica
sistemticamente un panel de anticuerpos (cuadro 8-7).
Deteccin de clonalidad

Diagnstico de NHL

Los infiltrados linfoides reactivos se derivan de clones diferentes, todos dirigidos contra antgenos distintos. Las clulas de
un linfoma son idnticas desde el punto de vista gentico, y
representan la progenie de una sola clula (monoclonal). En
una proliferacin de linfocitos B, la demostracin de que las
clulas slo producen uno de los dos tipos de cadena ligera
de inmunoglobulina ( o ), sea mediante estudio inmunocitoqumico o de hibridacin in situ, define eficazmente la
monoclonalidad y, por tanto, la neoplasia. La monoclonalidad
tambin puede determinarse mediante la deteccin de reordenamientos clonales de genes que codifican para inmunoglobulina y receptor de clulas T en linfomas de clulas B y
T, respectivamente.

Morfologa con H y E

Citogentica

En ocasiones resulta difcil distinguir entre un infiltrado linfoide


reactivo y un linfoma, pues el aspecto de los linfocitos neoplsicos individuales, al contrario de lo que sucede con el carcinoma,
a menudo es idntico al de sus homlogos normales. No obstante, la distribucin de los linfocitos neoplsicos y la estructura
a bajo aumento del ganglio linftico extirpado proporcionan

Muchos linfomas se relacionan con una translocacin cromosmica recproca especfica cuya deteccin mediante estudio
citogentico clsico o tcnicas moleculares (hibridacin in situ
fluorescente y PCR) permite establecer el diagnstico (cuadro
8-7). En algunos casos, el producto protenico de la translocacin se detecta mediante estudio inmunocitoqumico.

Estos tumores muestran gran diversidad en cuanto a comportamiento y morfologa. Segn la OMS, su diagnstico y clasificacin exactos son esenciales para planear el tratamiento
racional, y exige una combinacin de tcnicas histolgicas,
inmunocitoqumicas y de gentica molecular. La incidencia
en Gran Bretaa es aproximadamente de 16 casos anuales
por cada 100 000.

C uadro 8-7. Perfil inmunocitoqumico y anormalidades citogenticas de los linfomas de clulas B ms frecuentes

Tumor

CD20

CD5

CD10

CD23

Ciclina D1 Citogentica

Linfoma linfoctico de clulas


pequeas/CLL

del 13q14, trisoma 12, del


17p13, del 11q22-23, 6q-

Linfoma folicular

t(14;18)(q32;q21)

Linfoma de clulas del manto

t(11;14)(q13;q32)

Linfoma de la zona marginal

Trisoma 3,
t(11;18)(q21;q21)

Linfoma difuso de clulas B grandes

/+

/+

t(14;18) en 15%, anormalidades, complejas 3q27

Linfoma de Burkitt

t(8;14),t(8;22),t(2;8)

Los nmeros de anticuerpos van precedidos de CD, que significa agrupacin de diferenciacin. Casi todas las clulas B expresan CD20. CD5 es un marcador
de clulas T, pero es expresado por las clulas B en el linfoma linfoctico de clulas pequeas (sLL) y el linfoma de clulas del manto (MCL). CD10 es un
marcador de clulas del centro germinal. CD23 es expresado por clulas dendrticas foliculares y por una poblacin de linfocitos normales
de la zona del manto. La ciclina D1 es una protena reguladora del ciclo celular no detectable en linfocitos normales; expresada por clulas de linfoma, casi
siempre es diagnstica de MCL.
+ = positivo en la mayora de los pacientes, /+ = por lo general negativo, pero positivo en una minora de ellos.

ENFERMEDADES DE LOS GANGLIOS LINFTICOS

Mediante una combinacin de estas tcnicas se ha demostrado que en Europa occidental y la parte no latina de
Amrica casi todos los NHL se derivan de clulas B. Los
tumores de clulas T son poco frecuentes, salvo en sitios especficos, como la piel y el intestino delgado. En los pases de
Oriente, los tumores de clulas T son mucho ms frecuentes.
En la figura 8-13 se muestra un diagrama de las frecuencias
relativas de los tipos de linfoma en Gran Bretaa.

Linfoma de
Hodgkin

199

linfticos, y en el momento de la presentacin suelen estar


ya diseminados, con afectacin de mltiples ganglios, el bazo
y la mdula sea. Las clulas son una mezcla de centrocitos
hendidos pequeos y centroblastos de mayor tamao, cuyo
nmero determina el grado. Los tumores de menor grado
son poco activos, pero rara vez se curan, y en el 25% de
los pacientes se transformarn en una forma ms agresiva,
el linfoma difuso de clulas grandes (historia de caso 8-2).
Una proporcin de los tumores de grado 3 es potencialmente
curable mediante quimioterapia. En el FL, las clulas del
centro del folculo expresan la protena antiapopttica bcl2
como resultado de la translocacin t(14;18), lo cual favorece
la proliferacin celular (fig. 8-14).

Linfoma difuso
de clulas B
grandes
Linfoma
folicular
Linfoma de
clulas T
Otros

Figura
Bretaa.

8-13

Frecuencia relativa de los tipos de linfoma en Gran

El grado de agresividad de cada subtipo de NHL vara, y el


resultado depende de factores como edad en el momento del
diagnstico, sntomas sistmicos, etapa y origen de la enfermedad (ganglionar frente a extraganglionar) y estado general del
paciente (estado de rendimiento). El estado del NHL puede
determinarse de manera muy similar al HL. Generalizando,
los linfomas de grado bajo progresan lentamente, pero son
incurables, mientras que los de grado alto avanzan con rapidez
y son susceptibles a quimioterapia enrgica.
Casi siempre se desconoce la causa del NHL, aunque
diversos virus muestran estrecha relacin con ciertas categoras, por ejemplo el EBV y el linfoma de Burkitt (vase SST),
el herpesvirus humano 8 (HHV8) y el linfoma de cavidad
corporal primario en pacientes con infeccin por VIH; el
virus de la hepatitis C y los linfomas esplnicos primarios,
y el virus linfotrpico humano 1 (HTLV1) y el linfoma o
leucemia de clulas T en adultos. Helicobacter pylori es una
de las causas de los linfomas de clulas B gstricos primarios.
La incidencia del linfoma en enfermedades autoinmunitarias
es ms elevada de lo normal.
Linfomas de clulas B
Son tumores de clulas B en diversas etapas de diferenciacin, que en su mayor parte corresponden a las etapas de
maduracin de las clulas B normales; los principales son
los siguientes.
Linfoma folicular (FL)

Tumores derivados de clulas del centro germinal (centro


del folculo) que conservan, cuando menos en parte, una
estructura folicular. Por lo general aparecen en los ganglios

Figura 8-14. Inmunotincin para bcl2. A) Folculo reactivo: las clulas del
centro germinal (GC) son negativas: un nmero reducido de clulas T
intrafasciculares es positivo. B) Por el contrario, las clulas GC del folculo
neoplsico del linfoma folicular son positivas, sin duda alguna. La expresin
excesiva es consecuencia de la translocacin t(14;18), en la cual los
promotores del gen IgH, del c