INTRODUCCIÓN.

El diseño de fármacos basado en la estructura es un enfoque racional del proceso

del descubrimiento de un fármaco que se puede aplicar en las primeras etapas de
la investigación. Se basa fundamentalmente en el conocimiento de las estructuras
tridimensionales de las dianas terapéuticas sobre las que queremos actuar, bien
inhibiéndolas o bien aumentando su actividad.
Durante mucho tiempo el descubrimiento de fármacos ha sido un ejercicio de
“ensayo y error” basado en el screening de compuestos naturales y de síntesis.
Los primeros prototipos o cabezas de serie obtenidos fueron como consecuencia
del estudio de la actividad biológica de productos del metabolismo secundario de
organismos vivos, del descubrimiento accidental de una nueva actividad o de
efectos inesperados en la aplicación terapéutica en ensayos biológicos.
En los últimos años, el diseño de fármacos se ha beneficiado del desarrollo de la
química computacional, instaurándose el uso de bibliotecas virtuales de
compuestos que permiten hacer un barrido casi instantáneo de enormes
cantidades de moléculas diferentes que comparten características estructurales
comunes o que tienen similitud terapéutica.
Las propiedades físicoquímicas del fármaco van a condicionar muchos de estos
procesos, por lo que son de gran importancia en cuanto a la biodisponibilidad del
fármaco. El fármaco no crea nada nuevo, sólo activa o inhibe lo que encuentra. La
acción farmacológica es aquella modificación o cambio o proceso que se pone en
marcha en presencia de un fármaco.
El principio de Ferguson en muy útil para la clasificación del modo general de
acción de una droga y para predecir el grado de su efecto biológico. La teoría del
potencial químico o termodinámico, fue postulada por Fergusson en 1939, esta
teoría sostiene que la acción se relaciona con el grado de saturación de un
fármaco en el sistema nervioso central, o sea a la relación entre la presión parcial
del gas anestésico y su presión de saturación; en otras palabras, la acción es
consecuencia de la cantidad de anestésico libre en la biofase o área de influencia
de un receptor o de cualquier otro constituyente estructural celular.
Los anestésicos generales son fármacos de acción inespecífica (no actúan sobre
una molécula, sino del fármaco no depende de la concentración, sino de la
saturación del medio. Lo que significa que un fármaco muy soluble difícilmente
satura el medio y tiene menor potencia que un fármaco insoluble ya que éste sí
satura el medio fácilmente. Provocan lo que podemos denominar un estado de
insensibilidad general al dolor. La clave consiste en ser capaces de inducir la
pérdida de conciencia en el paciente a la vez que mantenemos intactas el resto de
funciones vitales.
OBJETIVOS.
General.
 Conocer los aspectos estructurales y modificación estructural de las
diferentes formas farmacéuticas de los medicamentos.
Específicos.
 Explicar en que se basa la búsqueda de prototipos o cabeza de serie de las
diferentes formas farmacéuticas de los medicamentos.
 Describir las propiedades fisicoquímica y la acción farmacológica de los
fármacos.
 Investigar en que consiste el principio de Ferguson y cuáles son los
anestésicos generales.
MARCO TEÓRICO.
Aspectos Estructurales y Modificación Estructural de los Fármacos.
Dianas de los fármacos: el fármaco tiene que interactuar con una diana. En la
biología molecular hay numerosas macromoléculas que llevan a cabo funciones
vitales en la estructura de la célula, y cuya alteración está relacionada con algunas
enfermedades. Estas macromoléculas son las dianas, el lugar del organismo en el
que un fármaco ejerce su acción. Las principales dianas biológicas pertenecen a
tres tipos de biomoléculas receptoras:
Lípidos: El número de fármacos que actúan sobre los lípidos de la membrana es
relativamente pequeño. Por lo general dan lugar a una alteración de las
propiedades fisicoquímicas de la misma.
Estos se encargan de 3 tareas específicas en los organismos vivos:
 Actúan como reservas energéticas al convertirse en triglicéridos.
 Tienen una función estructural: los fosfolípidos de las bicapas de las
membranas celulares.
 Se comportan como mensajeros químicos reguladores. Es decir,
esteroides.
Las dianas biológicas asociadas con los lípidos están relacionadas con la función
de la membrana celular.
Proteínas. De acuerdo a su función se clasifican en:
Enzimas. Estas son los catalizadores de los seres vivos. Si no existieran las
reacciones químicas en las células serían lentas y no habría vida.
Proteínas transportadoras. Actúan como canales de entrada para las moléculas
que nosotros tomamos con la dieta y que son transformadas en moléculas más
complejas.
Proteínas estructurales. Cumple funciones de interacción con otras moléculas,
interactúa con su diana produciendo cambios o expresiones en la misma.
Ácidos nucleicos: hay algunos fármacos que, durante los procesos de replicación,
transcripción o traducción, tienen acción sobre los ácidos nucleicos y causan la
muerte celular. Por lo tanto este grupo de fármacos se emplea como
antineoplásicos, antibacterianos y antivíricos, la mayoría de los fármacos que
actúan sobre los ácidos nucleicos dan a lugar a la alteración de su estructura
secundaria.
Búsqueda de prototipo o Cabezas de serie.
También llamado prototipo es una sustancia química que ha pasado diferentes
procesos y pruebas que veremos más adelante, cuya estructura tiene una
actividad biológica y servirá como estructura modelo para la fabricación de
fármacos mediante diferentes modificaciones, ya que el nuevo compuesto no tiene
por qué ser el mejor que se pueda preparar.
Pero: Poco activo, muy tóxico, poco estable, poco soluble, mala farmacocinética,
poco accesible.
Cribado de productos naturales: plantas tradicionales, origen vegetal, origen
microbiano, origen marino, origen animal y toxinas.
Varios de los fármacos que se utilizan actualmente especialmente los antibióticos,
las vitaminas y las hormonas han resultado de la purificación de tales extractos y
del aislamiento y su purificación de sus principios activos. En 1960 el 47% de los
fármacos prescrito por los médicos en Estado Unidos procedían de fuentes
naturales principalmente los antibióticos.
Etnofarmacología: abarca las observaciones en campo, así como la descripción
del uso y preparación de los remedios, la determinación botánica del material
obtenido, también engloba los estudios fitoquímicos que son muy importantes para
aislar los compuestos presentes en las plantas, así como los estudios
farmacológicos.
Esta ciencia ha tomado una gran relevancia en los últimos años, ya que varias
compañías farmacéuticas están interesadas en las plantas y su potencial para
obtener agentes terapéuticos que ayuden al tratamiento de algunas enfermedades
de gran prevalencia entre la población. El amplio uso de la medicina tradicional se
atribuye a su accesibilidad y asequibilidad, siendo muchas veces la única fuente
para la atención sanitaria de los pacientes de menores recursos.
Cribado de muestroteca de producto de síntesis: La utilización de técnicas de alta
productividad con altos grados de miniaturización y automatización es necesaria
para poder pasar por los tests correspondientes, grandes colecciones de
productos muestrotecas que es la vía más frecuente para encontrar nuevos
prototipos hits que se perfilen como posibles futuros fármacos Este diseño de
fármacos puede abordarse desde técnicas que utilizan modelos empíricos como
los de Hansch o mediante técnicas de docking que permiten, mediante cálculos de
química computacional, representar la estructura tridimensional del receptor, y
calcular la energía liberada por la formación del complejo fármaco-receptor. El
perfeccionamiento de estas técnicas permite el denominado cribado in sillico, es
decir el paso por el modelo de receptor de una muestroteca de productos virtuales,
el perfeccionamiento de estas técnicas va a permitir la optimización de la
actividad, en fases posteriores del proyecto.
De manera global, los productos que dan positivos los ensayos biológicos
correspondientes, sean cuales sean los valores cuantitativos de actividad, se
denominan prototipos (hits). Estos productos tienen interés porque informan sobre
los requerimientos estructurales necesarios para interaccionar con el receptor. Sin
embargo, su actividad puede ser débil, pueden ser químicamente inestables,
tóxicos o poco selectivos.
Mejora de fármacos ya existentes: Es un cambio que afecta a los fármacos que ya
utilizamos mejorándolos poco a poco, una evolución que responde a las
necesidades y demandas de los propios pacientes y médicos. Son innovaciones
que pueden parecer pequeñas, pero que aportan grandes soluciones para muchos
pacientes. El objetivo de estrategia suele ser la obtención de nuevos fármacos por
modificación estructural más o menos profunda. La finalidad es mejorar tanto el
perfil terapéutico o toxicológico como las propiedades fisicoquímicas del fármaco
de modo que resultan más adecuadas para la formulación galénica del
medicamento.
Desarrollo sobre ligando naturales: Cuando no se conoce la estructura del
receptor se utilizan métodos basados en el ligando, los cuales dependen de la
información disponible para estructuras químicas con actividad biológica conocida.
Métodos comunes son estudios SAR (cualitativos) y QSAR (cuantitativos).
Requisitos básicos de un receptor farmacológico Son dos:
Afinidad: Es la capacidad elevada de un receptor de fijarse a un fármaco, con el
que se fija aún en presencia de una concentración muy pequeña del fármaco.
Especificidad: gracias a la cual puede discriminar una molécula de otra, aun
cuando sean parecidas.
Propiedades fisicoquímicas y acción farmacológica.
Para alcanzar una eficacia terapéutica óptima, hay que tener en cuenta todos y
cada uno de los procesos constituyentes del LADME (Liberación, Absorción,
Distribución, Metabolismo y Excreción).
Las Propiedades Físico-Químicas del fármaco van a condicionar muchos de estos
procesos, por lo que son de gran importancia en cuanto a la biodisponibilidad del
fármaco. Así, por ejemplo, de la solubilidad en agua y en lípidos dependerá el
grado de absorción a través de las membranas, la acumulación en depósitos
grasos (distribución) o la velocidad de eliminación además, en los fármacos
ionizables (ácidos o bases, que constituyen la inmensa mayoría de los fármacos
conocidos) hay que tener en cuenta: el grado de ionización para cuantificar la
absorción a través de membranas.
Otras propiedades físico-químicas tales como el grado de fijación a proteínas
plasmáticas o la magnitud molecular pueden influir sobre la distribución del
fármaco o sobre su eliminación.
Las propiedades físico-químicas también pueden determinar la capacidad de un
fármaco para formar enlaces con la biofase.
Ciertos procesos, como la filtración, regulan el paso de sustancias a través de los
poros de la membrana. Es un proceso esencial para el transporte de moléculas
pequeñas, como agua, iones y moléculas hidrosolubles de pequeño volumen los
fármacos son compuestos de peso molecular mayor, generalmente entre 250 y
500 u.m.a. Para valores del peso molecular del orden de 1000 u.m.a., la magnitud
molecular puede condicionar el paso de los fármacos a través de las membranas
biológicas. Originan disoluciones coloidales en los fluidos biológicos. Tal es el
caso de ciertos expansores del plasma, como la polivinilpirrolidona (PM 30000).
Solubilidad en agua: A efectos prácticos se considera un compuesto "soluble en
agua" cuando pueden alcanzarse concentraciones del 3-5% a pH neutro.
Sin embargo, el aminoácido tirosina, cuyo "potencial disolvente" es del orden de
10 átomos de carbono.es prácticamente insoluble en agua.
Grado de ionización: en los fármacos ionizables, el paso a través de las
membranas lipídicas está condicionado por su grado de ionización. Solo la
fracción de fármaco no ionizado, más liposoluble, es capaz de difundir
pasivamente a través de la membrana. Así la absorción de ácidos y bases
depende de su constante de disociación (expresada como pKa) y del pH del
medio.
Solubilidad en lípidos: coeficiente de reparto
El plasma es una disolución acuosa la membrana celular representa una barrera
lipídica. El balance entre la hidrofilia, o solubilidad en agua, y la lipofilia igual
coeficiente de reparto. Fijación a proteínas plasmáticas: la albumina sérica es una
proteína que representa alrededor del 60% el total de proteínas plasmática y a ella
se unen de forma no especifica pero en ocasiones de forma estéreoselectiva.
Características de las moléculas.
Lipofilidad: es la capacidad de un medicamento para disolverse en una fase
oleosa cuando una fase acuosa se encuentra presente, puede ser mejor
caracterizado por el coeficiente de partición que se define como la constante
de equilibrio de las concentraciones de un fármaco en las dos fases:
coeficiente de partición para moléculas no ionizables y coeficiente de partición
para moléculas ionizables.
En el caso de moléculas ionizables (ácidos, bases y sales), α es el grado
de disociación en solución acuosa. Debido a que el coeficiente de partición es
difícil de determinar en sistemas vivos, éste se determina usualmente en
sistemas in vitro utilizando octanol como base lipídica y tampón fosfato
como fase acuosa. Esto permite realizar mediciones estandarizadas del
coeficiente de partición de los fármacos. Este coeficiente influencia
notablemente las características de transporte del fármaco, es decir, la forma
como alcanzan el sitio de acción después de su administración. Ya que los
medicamentos son distribuidos a través de la sangre, deben penetrar y atravesar
una cantidad considerable de células para alcanzar su sitio de acción. Por lo
tanto, el coeficiente de partición determinará qué tejidos pueden ser
alcanzados por un compuesto determinado.
Los medicamentos extremadamente solubles en agua pueden ser incapaces
de cruzar barreras lipídicas y tener acceso a tejidos ricos en lípidos como el
cerebro y otros tejidos neuronales.
El principio de Ferguson.
Es muy útil para la clasificación del modo general de acción de una droga y para
predecir el grado de su efecto biológico.
La teoría del potencial químico o termodinámico, fue postulada por Fergusson en
1939, esta teoría sostiene que la acción se relaciona con el grado de saturación de
un fármaco en el sistema nervioso central, o sea a la relación entre la presión
parcial del gas anestésico y su presión de saturación; en otras palabras, la acción
es consecuencia de la cantidad de anestésico libre en la biofase o área de
influencia de un receptor o de cualquier otro constituyente estructural celular.
Al observar que una serie homologa, ciertas propiedades físicas tales como la
solubilidad del agua, la presión del vapor, la actividad capilar y la distribución entre
fases inmiscibles, varían en progresión geométrica. Ferguson concluyo que que
las concentraciones molares toxicas vienen determinadas en gran parte por un
equilibrio de distribución entre fases heterogéneas. La fase externa
circunambiental en la que se mide la concentración y una biofase que es el lugar
primario de la acción toxica.
Según Ferguson, no es necesario definir la naturaleza de la biofase ni medir la
concentración del fármaco en ese lugar. Si existen condiciones de equilibrio entre
el fármaco en la biofase molecular y en la exobiofase, es decir en los fluidos
extracelulares, la tendencia del fármaco a salir de cada fase es la misma incluso
habida cuenta que las concentraciones en ambas fases son distintas. A esa
tendencia se le conoce con el nombre de actividad termodinámica y es
aproximadamente equivalente al grado de saturación de cada fase.
En el caso de los fármacos volátiles su actividad termodinámica se calcula por
expresión donde la presión parcial de la sustancia en disolución y la presión de
vapor saturante de la sustancia a la temperatura de la experiencia. Cuando el
fármaco no es volátil su actividad termodinámica se calcula por la relación donde
S es la concentración molar del fármaco y es la solubilidad correspondiente.
Anestésicos Generales.
Los anestésicos generales son fármacos que producen analgesia, perdida de la
conciencia y relajación muscular por depresión reversible del sistema nervioso
central.
La palabra analgesia la acuño Oliver Wendell Holmes y la empleo por primera vez
el 21 de noviembre de 1846 en una carta dirida a William Morton. Viene del griego
y significa sin percepción o insensibilidad.
Pueden distinguirse 4 fases de anestesia:
Fase I- Analgesia.
El paciente permanece consiente pero adormilado debido a la depresión de los
centros corticales superiores; esta fase es adecuada para las extracciones
dentarias, incisiones y drenaje de absceso.
Fase II- Delirio o excitación.
El paciente pierde consciencia pero esta excitado y delirante como resultado de la
depresión de los centros motores superiores; sin embargo durante este periodo no
se puede realizar procesos operatorios.
Fase III- Anestesia quirúrgica.
El paciente pierde progresivamente sus reflejos como consecuencias de la
depresión de los músculos esqueléticos. Esta fase se divide en varios planos
desde el 1 a 4 en orden creciente de relajación de los músculos esqueléticos y
respiración decreciente. En esta pueden practicarse los procesos quirúrgicos.
Fase IV- Parálisis respiratoria o medular.
El paciente para su respiración y circulación sanguínea, en esta no pueden
practicarse procesos operatorios.
Dentro del grupo de los anestésicos generales se puede mencionar a los
anestésicos gases, entre los cuales se tienen: al ciclopropano, xenón y óxido
nitroso, que son anestésicos utilizados para diversas intervenciones quirúrgicas y
tratamientos terapéuticos.
El Ciclopropano, tiene la particularidad de ser un anestésico potente y rápido, en la
práctica clínica este anestésico fue desechado por su reacción explosiva si se
mezcla con el aire. Por su lado el xenón (gas noble), considerado un anestésico
útil en la práctica clínica debido a su baja solubilidad sangre/gas, no produce
contractibilidad del miocardio teniendo así un mínimo efecto sobre dicho sistema.
Mientras que el óxido nitroso, empleado en medicina como coadyuvante
fundamental en la anestesia general, insoluble en sangre y otros tejidos, es
utilizado para producir anestesia ligera y efectos sedantes, el que se administra
por vía respiratoria y se elimina a través de los pulmones, siendo contraindicado
en pacientes con vías respiratorias obstruidas.
Existen anestésicos que difieren en su estructura química al igual que sus
propiedades es muy difícil la comprensión del mecanismo de acción de estos
fármacos, es por eso, que Meyer y Overton postulan la teoría de la liposolubilidad
al establecer una relación entre la potencia anestésica y la potencia liposoluble,
explicando cómo teoría principal del mecanismo de acción del anestésico gas al
bloqueo de los canales de calcio ligados a receptores NMDA.
El grado de solubilidad de estos anestésicos explicaría su acción al introducirse en
la capa lipídica bloqueando las funciones de proteínas importantes en la
transmisión simpática.
Se clasifican en:
Compuestos Inorgánicos-Óxido Nitroso: Representado por el óxido nitroso,
considerado el anestésico más antiguo y empleado desde hace más de 100 años,
es un gas incoloro e indoloro a temperatura ambiente, el cual por tener pocas
complicaciones a comparación de otros anestésicos como el halotano, es el
anestésico de elección empleado en la práctica odontológica mayormente en los
procedimientos quirúrgicos de cirugía maxilofacial.
El objetivo del óxido nitroso es el de prevenir o eliminar la ansiedad y el miedo
minimizando el trauma psicológico, ayuda a controlar movimientos involuntarios
disminuyendo la incomodidad y el dolor para el paciente, mejora el
comportamiento del paciente disminuyendo el reflejo nauseoso lo que hace
cómodo y seguro el tratamiento por parte del profesional, este será utilizado para
producir anestesia ligera y efectos sedante.
Xenón: Es un gas inerte con la característica de ser un anestésico ideal ya que
este gas es más potente que el óxido nitroso debido a que es no explosivo,
inodoro, no reactivo extremadamente y produce depresión cardiaca mínima. No es
perjudicial para el medio ambiente ya que se prepara por destilación fraccionada
del aire atmosférico. Las propiedades que presenta este anestésico le otorga
ventajas considerables en relación a otros anestésicos inhalatorios o gases para la
utilización en el campo clínico.
Compuestos Orgánicos Alicíclicos – Ciclopropano: Dentro de este grupo se tiene
al ciclopropano (trimetileno) el cual forma parte del hidrocarburo alicíclico sencillo,
es muy poco popular por ser explosivo e inflamable cuando se encuentra en
contacto con el aire motivo por el cual no se utiliza actualmente siendo desechado
debido al riesgo que posee en su manipulación.
Los anestésicos generales gases se administraran, utilizando una mascarilla
nasal, dotada de válvula automática o válvula antiretorno, la cual se adapta a un
kit de administración que se conecta a la botella de gas, en caso del uso en
odontología puede utilizarse una mascarilla nasobucal que posee un sistema de
entrada y otro de salida, adaptada a la morfología del paciente.
CONCLUSIÓN.
En el diseño de fármacos basado en la estructura ha demostrado ser una
alternativa eficaz en el proceso de descubrimiento de nuevos principios activos
que sean capaces de actuar sobre ciertas patologías del ser humano. Proceso que
exige la información estructural de millones de estructuras proteicas y un nivel
computacional altísimo para poder obtener al final del proceso una única molécula
que sea lo suficientemente eficaz y segura como para ser comercializada como
fármaco. Requiere el uso de programas de cálculo de energías capaces de
realizar cribados in silico de amplias bibliotecas de posibles candidatos a fármaco
que deben ser colocadas en el interior de la estructura de nuestra diana para
determinar potenciales afinidades.
Como grupo aprendimos más sobre el estudio de las diferentes propiedades
físico-químicas y cambios de los fármacos mediante proceso biotecnológicos.
También en los procedimientos básicos para su elaboración así como las distintas
búsquedas de prototipos.
Al finalizar esta investigación nos dejó maravillosas e increíbles enseñanzas de la
importancia del conocimiento sobre fármacos y cómo ha evolucionado a lo largo
del tiempo. Además los anestésicos generales tienen una acción farmacológica en
los procesos operatorios.
BIBLIOGRAFÍA.
 Compendio esencial de Quimica Farmaceutica, Anchejus K. Joseph Burck,
editorial reverte S.A, Barcelona 1983 ISBN: 84-291-7321-8.
 Introduccion de la química Terapeutica, 2da edición, Antonio Delgado,
Cristina Minguillon profesores titulares de química orgánica, universidad de
Barcelona ISBN: 84-9969-943-1.
 El fármaco y su desarrollo disponible en
https://www.academia.edu/19558332/El_f
%C3%A1rmaco_y_su_desarrollo_diez_preguntas_y_una_consideraci
%C3%B3n consultado el 19-12-2019.
 Propiedades fisicoquímica de los fármacos disponible en
https.//www.studocu.com/en/document/universidad-
veracruzana/farmacología/other/propiedades-fisicoquimicas-de-los-
farmacos/2359855/view consultado el 19-12-2019.
 Propiedades fisicoquímica y actividad farmacológica disponible en
https://www.uv.es/agulloc/tema2.pdf consultado el 18-12-2019.
 Anestésicos generales disponible en
http://www.revistasbolivianas.org.bo/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S2304-37682012001200008&lng=es&nrm=iso
consultado el 20-12-2019.