Introducción:

A lo largo de la historia, el hombre encontró remedios caseros que han ayudado a curar
cualquier enfermedad. Se desconocía los síntomas o los compuestos de origen natural
que nos hacían sentir mejor.

Hoy en día, las cosas han cambiado, la medicina se ha desarrollado y, a través de la

investigación, hemos recibido muchas respuestas que antes no conocíamos.

El descubrimiento de un nuevo fármaco y su posterior evolución son dos pasos que

determinarán la consecución de un nuevo producto en aplicaciones terapéuticas. En
general, se considera que la invención es necesaria para que comprendamos todo el
marco de tiempo con el fin de tener un perfil de diseño complejo deseable; Comprende
de síntesis, aislamiento de una fuente natural u obtención de biotecnología y todo el
período preclinical, incluida la toxicología; de tal manera, sin embargo, que el
compuesto confirme la eficacia y seguridad aceptables de la prueba en hombres. En un
sentido más amplio, incluye una extensa lista de actividades que culminan con el uso de
un nuevo fármaco terapéutico.

En este trabajo se realiza en base a las siguientes pautas:

1. Interacción fármaco-receptor:
- Dianas o receptores farmacológicos. Definición.
- Reseñar brevemente los tipos de dianas o receptores farmacológicos.
- Estrategias para optimizar la interacción fármaco-receptor (farmacomodulación).
- Bioisostería: clasificación.
2. Estrategias de búsquedas de nuevos fármacos. Diseño racional de fármacos:
- Reseñar brevemente los métodos tradicionales de diseño desarrollo de fármacos.
- Describir brevemente el procedimiento general de diseño de fármacos asistido
por computadoras.

El objetivo es contribuir a la enseñanza de Química Farmacéutica.

 Desarrollo:
Interacción fármaco-receptor:

Dianas o receptores farmacológicos. Definición.

La investigación del mecanismo de acción de los fármacos requiere la comprensión de los

procesos químicos que ocurren en la interacción fármaco-diana. Aunque el sitio de acción del
fármaco puede ser muy diferente, todavía somos menos conscientes de la naturaleza química
del lugar biológica donde se generan las respuestas a las que el medicamento tiene su
beneficio terapéutico. En general, los receptores farmacológicos conocidos se integran en tres
tipos principales de biomoléculas: lípidos, proteínas y ácidos nucleares.

Reseñar brevemente los tipos de dianas o receptores farmacológicos.

1. Lípidos

Los lípidos cumplen esencialmente tres funciones en los organismos vivos: actúan como
reservas de energía (en forma de triglicéridos), tienen una función estructural (fosfolípidos
en las bicapas de las membranas celulares) y actúan como mensajeros químicos regulados
(activadores). Los objetivos biológicos relacionados con los lípidos están relacionados con
la acción sobre la membrana celular. El número de fármacos que actúan directamente sobre
los lípidos de la membrana es relativamente pequeño y, en general, provoca un cambio en
sus propiedades físicas y químicas.

2. Ácidos Nucleicos
Los ácidos nucleicos son macromoléculas polimerasas formadas por unir los nucleótidos y
conforman las moléculas de ADN y ARN. Ciertos fármacos ejercen su actividad alterando
los procesos de replicación, transcripción o traducción de los ácidos nucleares y,
finalmente, conducen a la muerte celular. Por esta razón, este grupo de fármacos se ha
utilizado principalmente como agentes antineoplásicos, antibacterianos y antivirales.

3. Proteínas
Las proteínas constituyen una amplia familia de macromoléculas que son esenciales para la
estructura y el funcionamiento de la célula. Se puede clasificar las proteínas según su
función celular: enzimas, receptores, proteínas transportadoras y proteínas estructurales.
Todas estas proteínas son capaces de convertirse en un objetivo biológico de un fármaco.

 Las proteínas transportadoras: están presentes en las membranas celulares y

actúan como canales a través de los cuales moléculas como proteínas, carbohidratos y
ácidos nucleares ingresan a las células. Estas presentan lugares de reconocimiento que
solo permiten la unión de determinadas moléculas. Pero ciertas drogas pueden engañar
a estos esclavos permitiendo el paso de moléculas polares al interior de las células a
través de la membrana celular, o incluso cerrándolas bloqueando la entrada del canal,
es decir, actuando como inhibidor de su actividad.
 Los receptores de membrana: son proteínas especializadas que participan en los
procesos de comunicación intercelular a través de mensajeros químicos. La interacción
 ligando-receptor ocurre mediante la formación de enlaces en un sitio de unión
equivalente al del centro activo de la enzima.
 Las proteínas estructurales: normalmente no son dianas biológicas de los
fármacos. Pero la tubulina es una proteína emparejada. La tubulina se polimeriza en
pequeños tubos llamados microtúbulos en el citoplásma celular. Estos microtúbulos
tienen diversas funciones en las células, como el mantenimiento de la forma
(citoesqueleto), la exocitosis y el movimiento celular.
 Las enzimas son los catalizadores de los seres vivos. Sin ellos, las reacciones
químicas en las células serían demasiado lentas para ser útiles y la vida no se hubiera
dado o sería totalmente distinta a la actual. Los fármacos interactúan con las enzimas
principalmente inhibiendo el proceso enzimático compitiendo con el ligando endógeno
por el centro activo.
 Las enzimas son los catalizadores para los seres vivos. Sin ellos, las reacciones
químicas en las células serían muy lentas. Los fármacos interactúan con las enzimas,
en particular evitando el proceso enzimático y compiten con la molécula endógena al
sitio activo.

Estrategias para optimizar la interacción fármaco-receptor (farmacomodulación).

o Hay varias estrategias destinadas a mejorar las interacciones entre el fármaco y su diana
biológica:

1. Variación de los sustituyentes: consiste en una técnica química sencilla para

mitigar el comportamiento de los prototipos.
2. Extensión de la estructura: la estrategia de extensión de la estructura requiere la
introducción de otros grupos funcionales al prototipo que posibilita sitios nuevos
para unirse.
3. Extensión / contracción de la cadena: Algunas drogas tienen dos importantes
grupos de tráfico interconectados, en los que, en algunos casos, es posible
controlar para aumentar la conexión.
4. Extensión/contracción de anillos: si un fármaco tiene un anillo, utilice estos
métodos de optimización para ampliar la búsqueda de analogías.
5. Variación de anillo: el diseño de una amplia combinación de anillos aromáticos
o heteroaromáticos es reemplazar el anillo original con una variedad de anillos
heteroaromáticos de diferentes tamaños y posiciones.
6. Fusión del anillo: la extensión del anillo mediante fusión puede aumentar las
interacciones o la selectividad de las proteínas.
7. Isosteros: Los isosteros son átomos o grupos de átomos que tienen la misma
cantidad de electrones de valencia. Por ejemplo, SH, NH2, CH3 son isósteres
OH.
8. Simplificación de la estructura: la simplicidad es una práctica común basada en
usar prototipos compuestos que surgen de una fuente natural.
9. Aumento de la rigidez de la estructura: el aumento de la rigidez de una
estructura se utiliza para incrementar la actividad de una droga o reducir sus
efectos secundarios.
 Bioisostería: Estrategias utilizadas en la modificación de la estructura de moléculas con
actividad biológica. Uno de los métodos más habituales de la farmacomodulación (es el
estudio y modificación de una serie de cabeceras o prototipos de mejoras).

 Clasificación: se diferencian en dos tipos clásico y no clásico:

o El isosterismo clásico:
Elemento o agrupación con configuraciones estéreo y electrónicas similar. Por lo
general, tienen un volumen molecular, un número de átomos o una disposición
electrónica similar.
o El bioisosterismo (isosterismo no clásico):
Se basa en el hecho de que grupos con diferentes átomos tanto en número como en su
naturaleza electrónica, son capaces de producir la misma actividad biológica con
diferencias de tamaño, acidez y polaridad.

Diseño de fármacos por métodos tradicionales:

la rapidez con que van los avances en las ciencias biológicas permitió un mejor
conocimiento de las funciones del organismo a niveles celulares y moleculares. Como
consecuencia, muchos proyectos de investigación farmacéuticos han ido identificando el
problema a nivel molecular en el organismo (diana terapéutica) y diseñar un fármaco
que puede interactuar con este sistema objetivo. Se focalizan en el descubrimiento de
nuevos compuestos considerados como líderes o cabezas de serie, y su posterior
variación estructural.

 En la búsqueda del cabeza de serie los métodos más usados son:

 el empleo de productos activos presentes en drogas utilizadas en la medicina
tradicional
 el estudio de nuevos compuestos obtenidos por síntesis química o biotecnología.

los dos métodos¨ necesitan de la existencia previa de una amplia batería de ensayos
biológicos cuidadosamente diseñados, que permitan determinar con rapidez y de manera
inequívoca la actividad biológica de los nuevos compuestos. cuando ya se encuentra y
se definide la cabeza de serie sería imprescindible el descubrimiento de la serie
modificando su estructura para conseguir un producto mejor

pasos para el descubrimiento y desarrollo de un fármaco

1. Elegir una enfermedad

2. Elegir diana terapéutica

3. Identificar un bioensayo

4. Encontrar el cabeza de serie (lead)

5. Aislar y purificar el prototipo si es necesario

6. Determinar la estructura del prototipo

7. Identificar la relación estructura-actividad

8. Identificar el farmacóforo

9. Mejorar la interacción objetivo-fármaco

10. Mejorar las propiedades farmacocinéticas

11. Patentar el fármaco

12. Estudio del metabolismo del fármaco

13. Estudio de toxicidad

14. Diseño del proceso de manufactura

15. Llevar a cabo los ensayos clínicos

16. Comercialización del fármaco

algunos de estos grados dependen unos de otros y pueden explicarse de forma lineal o
paralela. De esta forma, el desarrollo de fármacos puede tardar más de 10 años o más,
requiere la síntesis de 10.000 compuestos y un coste máximo en la mayoría de los
casos.

Diseño de Fármacos Asistido por Computadora:

La herramienta consiste en una técnica de aplicación de fármacos asistida por

computadora que representa la estructura química de un compuesto. Hay tres objetivos
principales: optimizar las moléculas activas y las moléculas activas seleccionadas ya
conocidas de un grupo estructural dado, que tienen más o menos probabilidades de
transformarse en candidatas exitosas para fármacos. Así, el uso de la computadora
puede ayudar a detectar y diseñar estructuras químicas que tienen sus propias
propiedades para entrar en el proceso de evolución del fármaco.

Estrategias generales:

Muchos medicamentos hacen su mejor esfuerzo a través de la interacción con la

macromolécula que se encuentra en el cuerpo. Tomando este principio, los planes de
DIFAC se dividen en dos partes principales:

a) Diseño basado en la estructura del ligando: Los métodos de esta área se

agrupan para examinar la estructura química de una molécula y su actividad
biológica. A esta última nos referimos como ligando

b) Diseño basado en la estructura del receptor: Los métodos correspondientes

a este diseño consideran la estructura tridimensional de una macromolécula
o biomolécula con la que existe el ligando. Las macromoléculas se refieren
al receptor.

Diseño basado en la estructura del receptor:

Recientemente se ha sabido que las macromoléculas desempeñan un papel importante

en los procesos metabólicos y las vías metabólicas. Dado que las estructuras
tridimensionales de las múltiples estructuras de estas macromoléculas se conocen
experimentalmente, se puede aplicar un sistema computacional para delinear moléculas
biológicamente activas. Una fuente muy común de estructuras biomoleculares
tridimensionales es el Protein Data Bank.

Diseño de la estructura del ligando:

Dado que se desconoce la estructura del receptor, también se utilizan métodos basados
en el ligando. Estos métodos dependen de la información experimental disponible sobre
estructuras químicas y su actividad biológica. Los estudios QSAR son el método más
común en esta área.