FARMACOLOGÍA I – TEMA: AGONISTAS COLINÉRGICOS – GIANFRANCO CORBASCIO

 La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor de todas las fibras preganglionares de tipo autónomo,

todas las parasimpáticas posganglionares y de unas cuantas simpáticas posganglionares.
 Dale propuso originalmente los términos colinérgico y adrenérgico para describir las neuronas que
liberan ACh o noradrenalina, respectivamente. También observó que los diversos ésteres de colina
desencadenaban reacciones semejantes a las de la nicotina o la muscarina.
 Las acciones de la ACh y de fármacos relacionados en sitios efectores del sistema nervioso
autónomo se denominan muscarínicas, con base en la observación original de que la muscarina actúa de
manera selectiva en esos sitios y produce los mismos efectos cualitativos que la ACh. Por tanto, las
acciones muscarínicas, o parasimpaticomiméticas, de los medicamentos equivalen prácticamente a los
efectos de los impulsos nerviosos parasimpáticos posganglionares.
 Los receptores muscarínicos acetilcolínicos en el sistema nervioso periférico se localizan
predominantemente en células efectoras autonómicas inervadas por nervios parasimpáticos
posganglionares. Estos receptores también están en ganglios y en algunas células como las del endotelio
de vasos sanguíneos, que reciben escasa o nula inervación colinérgica.
 En el sistema nervioso central (SNC), el hipocampo, la corteza y el tálamo son las zonas con
mayor número de receptores muscarínicos.
 Estos fármacos agonistas colinérgicos imitan la acción de la Ach

1. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA ACETILCOLINA (ACh)

1.1 Cardiovasculares: La acetilcolina ejerce cuatro efectos primarios en el aparato cardiovascular:

a) Vasodilatación:
 La ACh produce dilatación en esencia en todos los lechos vasculares, incluso los de las
vasculaturas pulmonar y coronaria.
 La vasodilatación de los lechos coronarios está mediada por liberación de NO.
 La dilatación de los lechos vasculares por la acetilcolina exógena se debe a los receptores
muscarínicos, predominantemente del subtipo M3, situados en las células endoteliales de los vasos; la
ocupación de dichos receptores por el agonista activa la vía de Gq-PLC-trifosfato de inositol (IP 3) de las
células endoteliales y con ello se activa la sintasa endotelial de óxido nítrico que depende de calcio y de
calmodulina, y así se produce dicho óxido (factor relajante derivado de endotelio) que se difunde a células
vecinas de fibra lisa y las relaja.
 OJO: si se lesiona el endotelio, la Ach estimula los receptores de las células musculares lisas
vasculares y origina vasoconstricción.

b) Lentificación de la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico negativo)

 La estimulación colinérgica afecta la función del corazón de manera directa y al inhibir los efectos
de la activación adrenérgica; esta última depende del nivel del “tono estimulatorio” simpático que llega al
corazón y es consecuencia parcial de inhibición de la formación de AMP cíclico y disminución en la
actividad de canales de calcio de tipo L mediada por los receptores M2.
 La ACh disminuye la frecuencia cardíaca al reducir el ritmo de la despolarización diastólica
espontánea (corriente del marcapaso) y al incrementar la corriente repolarizante K+ al nivel del nudo SA;
esta acción retrasa el logro del potencial umbral y los acontecimientos sucesivos en el ciclo cardíaco.

c) Disminución en la velocidad de conducción de los tejidos especializados de los nudos

sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV) (efecto dromotrópico negativo)
  Primordialmente en el nudo AV, y en mucho menor grado en el sistema de conducción de Purkinje,
la ACh retrasa la conducción e incrementa el periodo refractario.
 La disminución de la conducción nodal AV suele ser la causa del bloqueo cardíaco completo que
puede observarse cuando se dan por vía general grandes cantidades de agonistas colinérgicos.

d) Disminución de la fuerza de la contracción cardíaca (efecto inotrópico negativo)

 En el músculo auricular la acetilcolina disminuye la potencia de la contracción, fenómeno que se da
en forma indirecta, en gran medida como resultado de disminución de la actividad de AMP cíclico y de
los canales de calcio.
 Los efectos inhibidores directos aparecen con concentraciones mayores de ACh y son
consecuencia de la activación de los canales de potasio regulados por proteína G, mediada por
receptor M2.
 En el ventrículo, la acetilcolina liberada por estimulación vagal o aplicada de manera directa ejerce
también un efecto inotrópico negativo, aunque es menor que el observado en las aurículas.

1.2 Tubo digestivo y vías urinarias

- Aumenta el tono, motilidad, amplitud de la contracción y la actividad secretora.
- Contracción del músculo detrusor de la vejiga e incrementa la presión de vaciado.

1.3 Sistema Nervioso Central

- Como compuesto de amonio cuaternario, su penetración en el SNC es limitada. Y la
butirilcolinesterasa del plasma reduce las concentraciones de Ach que llegarían a las zonas de la
periferia con el flujo sanguíneo. PREGUNTA: la principal razón por la que la Ach tiene que ser
administrada en grandes cantidades para cumplir efecto es por la butirilcolinesterasa?
- Agonistas muscarínicos pueden desencadenar estimulación cortical.
- Ejerce efectos sobre la función cognitiva, control motor, regulación del apetito y nocicepción
(proceso neuronal mediante el que se codifican y procesan los estímulos potencialmente dañinos para
los tejidos. Activa diversas respuestas autónomas que conducen a la experiencia del dolor).

2. FÁRMACOS COLINÉRGICOS

OJO: estos agonistas de acción solo tienen acción muscarínica, pero los de acción indirecta
tienen acción tanto muscarínica como nicotínica, debido a que la inhibición de la
colinesterasa produce aumento de la Ach, y este neurotransmisor actúa en ambos
receptores.
 2.1 FÁRMACOS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA: OJO, actúan sobre receptor muscarinico,
no sobre una enzima.

Los agonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos se dividen en dos grupos: 1) acetilcolina
y algunos ésteres colínicos sintéticos y 2) alcaloides colinomiméticos naturales y sus congéneres
sintéticos.

Acetilcolina
Metacolina
ÉSTERES DE LA COLINA
Carbacol
Betanecol
Pilocarpina
ALCALOIDES NATURALES Arecolina
Muscarina

2.1.1 Propiedades farmacológicas de los ésteres de colina y los alcaloides naturales

- La metacolina (acetil-β-metilcolina) difiere de ACh principalmente porque su acción dura más y es

selectiva. Su acción dura más porque el grupo metilo adicional intensifica su resistencia a la hidrólisis
por las colinesterasas. Su selectividad se manifiesta por sus acciones nicotínicas leves y el predominio
de las muscarínicas, y estas últimas se manifiestan en el aparato cardiovascular.
- El carbacol y el betanecol, son totalmente resistentes a la hidrólisis por las colinesterasas; por
esa razón, sus semividas son lo suficientemente largas para que terminen por distribuirse en zonas con
poca corriente sanguínea. El betanecol posee predominantemente acciones muscarínicas. El carbacol
conserva importante actividad nicotínica, particularmente en ganglios autonómicos. Ambos tienes
selectividad sobre el músculo liso de la vejiga y el tracto gastrointestinal.
- Los tres alcaloides naturales principales de este grupo, pilocarpina, muscarina y arecolina, tienen
los mismos sitios principales de acción que los ésteres de colina descritos. La muscarina actúa casi
exclusivamente al nivel de los sitios receptores muscarínicos, hecho al cual deben éstos su nombre. La
arecolina actúa también al nivel de los receptores nicotínicos. La pilocarpina genera un efecto
muscarínico dominante, pero produce reacciones cardiovasculares anómalas, y las glándulas
sudoríparas son particularmente sensibles a este fármaco. Aunque estos alcaloides naturales tienen
gran utilidad como agentes farmacológicos, su uso clínico actual se restringe en gran medida al uso de
la pilocarpina como sialagogo (estimula la secreción de las glándulas salivales) y miótico .
- La ACh y demás ésteres de la colina son aminas cuaternarias, que tienen una estructura cargada,
por lo que son insolubles a través de la membrana celular y no son capaces de atravesar la   barrera
hematoencefálica. Así mismo, en virtud de su insolubilidad, tienen una absorción pobre a nivel
del  tracto gastrointestinal, ES DECIR, no son muy eficaces administrados por vía oral.
- Los alcaloides naturales (pilocarpina, arecolina) son aminas terciarias, por lo tanto tienen mayor
absorción en el tubo digestivo, atraviesan la BHE en grandes cantidades. La muscarina, un compuesto
de amonio cuaternario, muestra absorción más limitada.
- Todos estos fármacos presentan una excreción por vía renal.

Tubo digestivo: todos los agonistas muscarínicos tienen la capacidad de estimular al músculo liso
del tubo digestivo.
 Aumentos en el tono y la amplitud de las contracciones y la motilidad, PERO, las dosis
grandes causarán espasmo y tenesmo.
 Aumento de la actividad peristáltica del estómago y los intestinos
 Mayor actividad secretoria del tracto gastrointestinal
 OJO: el carbacol, betanecol y pilocarpina, en contraste con la metacolina, estimularán el
tubo digestivo sin efectos cardiovasculares importantes.

Vías urinarias:
 Aumentan el peristaltismo ureteral
 Contraen el músculo detrusor de la vejiga
 Aumentan la presión miccional voluntaria máxima
 Disminuyen la capacidad de la vejiga

Glándulas exocrinas: Los ésteres de la colina y los alcaloides muscarínicos estimulan la

secreción de glándulas que reciben inervación colinérgica parasimpática o simpática. Estimulan las
glándulas:
 Lacrimales
 Traqueobronquiales
 Salivales
 Digestivas: gástricas, pancreáticas e intestinales.
 Sudoríparas: en especial la pilocarpina, causa diaforesis notoria en humanos. La
muscarina y arecolina también son diaforéticos potentes.

Sistema Respiratorio:
 Aumento de las secreciones traqueobronquiales.
 Broncoconstricción: por estimulación del músculo liso bronquial.

Ojos: Miosis. Tanto los fármacos directos como los indirectos.

Las fibras del músculo liso del iris consisten en fibras circulares y radiales. El sistema
parasimpático produce contracción de las fibras circulares (constrictor de la pupila, esfister pupilar)
originando la miosis y contracción del músculo ciliar, con lo que favorecen la acomodación para la
visión cercana. Ambos efectos contribuyen a facilitar el drenaje del humor acuoso hacia el canal de
Schlemm (pequeño canal circunferencial localizado en el ángulo iridocorneal de la cámara
anterior del ojo por el cual drena el humor acuoso hacia la circulación sanguínea), extendiendo la
red trabecular y reduciendo la presión de líquido en la cámara anterior del ojo, efecto beneficioso
en pacientes con glaucoma (aumento patológico de la presión intraocular, rango normal: 11-21
mmHg, por falta de drenaje del humor acuoso).
El ligamento suspensorio une el cristalino al músculo ciliar, cuando los fármacos agonistas
colinérgicos relajan este ligamento y se contrae el músculo ciliar, el cristalino se vuelve más
esférico favoreciendo a la visión cercana, por acción colinérgica.
 Contraindicaciones

 Asma
 Insuficiencia Coronaria: la hipotensión inducida por los agonistas colinérgicos tal vez
reduzca intensamente el flujo sanguíneo coronario.
 Úlcera Péptica: el aumento de jugos gástricos empeora la situación del paciente con úlcera
péptica.
 Hipertioridismo: riesgo de desarrollar fibrilación auricular.

Efectos Adversos: exacerbación de los efectos farmacológicos que produce: Diaforesis, diarrea,
cólicos abdominales, náuseas, vómitos, sensación de opresión en la vejiga, dificultad para
acomodación visual, hipotensión, salivación.

2.1 2 MICETISMO (Intoxicación por hongos)

 Aunque la Amanita muscaria es el hongo del que se aisló la muscarina, su contenido del alcaloide
es tan bajo (cerca de 0.003%) que no pueden atribuirse a la muscarina efectos tóxicos importantes.
 La intoxicación con pilocarpina, muscarina o arecolina se caracteriza sobre todo por intensificación
de sus efectos parasimpaticomiméticos.
 Los síntomas de intoxicación atribuibles a la muscarina se desarrollan con rapidez, en plazo de 30
a 60 min después de la ingestión; éstos consisten en sialorrea, epífora, náusea, vómito, cefalalgia,
trastornos visuales, cólicos, diarrea, broncoespasmo, taquicardia, hipotensión y choque.
 La intoxicación producida por A. muscaria y las especies relacionadas de Amanita se originan por
las propiedades neurológicas y alucinógenas. PREGUNTA: por que produce efectos alucinógenos si es
un compuesto cuaternario y no atraviesa en grandes cantidades la BHE?
 Se encuentran concentraciones mucho más grandes de muscarina en diversas especies de
Inocybe y Clitocybe, los cuales generan manifestaciones muscarínicas más específicas, ya nombradas
anteriormente.
 Los hongos de las especies de Psilocybe y Panaeolus contienen psilocibina y derivados
relacionados de la triptamina. Éstos producen también alucinaciones de duración breve, pero no
manifestaciones muscarínicas características.
 La forma más grave de micetismo es la causada por Amanita phalloides, Las toxinas principales
son las amatoxinas (amanitina α y β), grupo de octapéptidos cíclicos que inhiben a la polimerasa II del RNA
y, por tanto, bloquean la síntesis de mRNA. Esto origina muerte celular, que se manifiesta particularmente
al nivel de mucosa gastrointestinal, hígado y riñón.
 Los síntomas iniciales, que a menudo pasan inadvertidos o, cuando los hay, se deben a
otras toxinas, consisten en diarrea y cólicos.
 Se produce un periodo asintomático que dura hasta 24 h, seguido de funcionamientos
deficientes hepático y renal. La muerte sobreviene en cuatro a siete días, a causa de
insuficiencias renal y hepática.
 Cuando las manifestaciones clinicas son muscarínicas, el tratamiento consiste en administrar por
vía parenteral atropina a dosis suficientes para que crucen la barrera hematoencefálica. Sin embargo, las
intoxicaciones por especies de Psilocybe no pueden tratarse con atropina porque no producen
manifestaciones muscarínicas, al igual que en las intoxicaciones por Amanita phalloides, en cuyo caso el
tratamiento es principalmente de sostén.

2.1.3 APLICACIONES TERAPÉUTICAS

 La acetilcolina se expende como producto oftálmico y quirúrgico auxiliar y para la generación

rápida de miosis.
 El cloruro de metacolina puede administrarse para el diagnóstico de hiperreactividad bronquial,
por vía inhalatoria. Sin embargo por sus efectos cardiovasculares, su empleo requiere de la
disponibilidad de un equipo de reanimación al momento de la prueba diagnóstica.
 El betanecol puede resultar útil para combatir la retención urinaria y el vaciamiento deficiente de la
vejiga cuando no hay obstrucción orgánica, como en caso de retención urinaria posoperatoria y
posparto, y en algunos de vejiga hipotónica, miógena o neurógena. En la retención aguda es posible
administrar múltiples dosis de 2.5 mg de betanecol por vía subcutánea. El estómago debe estar vacío
al momento de inyectar el fármaco. También puede ser útil en algunos casos de distensión abdominal
posoperatoria, y de atonía y retención gástrica o gastroparesia. Se prefiere la vía oral.
 El carbacol, se emplea como agente miótico por vía tópica, para las intervenciones quirúrgicas.
 La pilocarpina se emplea en el tratamiento de la xerostomía, que sobreviene tras la radioterapia
de cabeza y cuello, y de la que ocurre en el síndrome de Sjögren. Este último es un trastorno
autoinmunitario que afecta primordialmente a mujeres en donde están alteradas las secreciones, en
particular la de las glándulas salivales y lagrimales. La pilocarpina también se utiliza para tratar el
glaucoma, y en dicho cuadro se instila en el ojo.
 La cevimelina es un agonista recién aprobado con actividad en receptores M 3 muscarínicos. Estos
receptores se encuentran en los epitelios de las glándulas lagrimales y salivales. La cevimelina tiene
una acción sialogógica de larga duración y puede generar menos efectos adversos que la pilocarpina.
También intensifican las secreciones de lágrimas en el síndrome de Sjögren.
 La xanomelina que actúa sobre los receptores M 1 y M4, se estudia su empleo en el tratamiento de
la función cognitiva en pacientes con Alzheimer y se ha comprobado sus propiedades antipsicóticas en
animales y su eficacia terapéutica en pacientes con esquizofrenia.

2.2 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA (FARMACOS

ANTICOLINESTERÁSICOS).
 Fisostigmina
Neostigmina
Edrofonio
Piridostigmina
Demecario
INHIBIDORES REVERSIBLES Ambenonio
Carbaryl
Tacrina
Donepezilo
Galantamina
Rivastigmina
Ecotiofato
Isoflurofato
INHIBIDORES IRREVERSIBLES Paratión (agricultura)
Malatión (agricultura)
Gases Neurotóxicos (Tabún, Sarín, Somar)

 Los fármacos que inhiben a la AChE se denominan anticolinesterasas (anti-ChE).

 Hacen que se acumule ACh en la vecindad de terminales nerviosas colinérgicas y, por
tanto, pueden producir efectos equivalentes a la estimulación excesiva de los receptores
colinérgicos a lo largo de los sistemas nerviosos central y periférico.
 En vista de la distribución generalizada de las neuronas colinérgicas, no es de extrañar que
los agentes anti-ChE hayan recibido, como grupo, aplicación extensa como agentes
tóxicos, en la forma de insecticidas agrícolas y de “gases nerviosos” de la guerra química.
 Antes de la Segunda Guerra Mundial sólo se conocían en general los agentes anti-ChE
“reversibles”, cuyo prototipo es la fisostigmina.
 Desde el punto de vista de su estructura química, se agrupan en tres clases:

a) Derivados carbámicos (carbamatos): Todos los reversibles menos edrofonio. Son ésteres del
ácido carbámico y alcoholes que poseen un nitrógeno terciario o cuaternario. Unos son de
aplicación clínica: la fisostigmina o eserina es un alcaloide natural terciario, cuya liposolubilidad le
permite atravesar la BHE; la prostigmina o neostigmina, la piridostigmina, el demecario y el
ambenonio. Otras son de aplicación agrícola como insecticidas, como el carbaryl, que son muy
liposolubles y penetran fácilmente en los insectos y en su SNC. Tienen un grupo carbamilo.

b) Alcoholes simples con nitrógeno cuaternario: edrofonio.

c) Compuestos organofosforados(todos los irreversibles) : poseen un radical O = P o S = P que, a

diferencia de los anteriores compuestos, inactiva la AChE de forma irreversible por fosforilación. En
su mayoría son muy liposolubles, de donde deriva su principal toxicidad. Unos tienen utilidad
clínica en aplicación tópica conjuntival: ecotiofato, isoflurofato; otros se emplean como
insecticidas, pero son muy tóxicos: el paratión y paraoxón (miritacol). Tienen un grupo fosfato.

d) Otros: estructuras químicas muy variadas poseen actividad anticolinesterásica; entre ellas cabe
señalar el radical acridina, del que deriva la tetrahidroamino-acridina (THA, tacrina), y el radical
piperidínico al que pertenece el donepezilo.

2.2.1 ENZIMA COLINESTERASA

La AchE es una hidrolasa de serina, su proceso catalítico implica acilación (agregración de un
grupo acilo, derivado de la eliminación de un grupo OH de un ácido carboxílico) y desacilación en
un residuo de serina de la triada catalítica en el centro activo de la enzima, el cual está localizado
dentro de una cavidad estrecha y profunda o garganta, rodeada por 14 residuos de aminoácidos
aromáticos que pueden ser importantes para guiar al sustrato hacia el centro activo.
El sitio activo de AChE comprende 2 subsedes: el sitio aniónico y el subsitio esterático. El subsitio
aniónico acomoda la amina cuaternaria positiva de la acetilcolina, así como otros sustratos
catiónicos y los inhibidores. El subsitio esterático, donde se hidroliza la acetilcolina a acetato y
colina, contiene la tríada catalítica de tres aminoácidos: serina 203, histidina 447 y glutamato 334
en mamíferos, que desempeñan un papel importante en la unión con el agonista, y cuyos residuos
se localizan en la base de la garganta; otras estructuras de interés son el subsitio de la colina, el
saco acilo y el sitio periférico (donde se une la fasciculotoxina).
La triada catalítica, el subsitio de la colina y el saco de acilo se ubican en la base de la garganta, en
tanto que el sitio periférico se halla a nivel del labio de esta última.

2.2.2 HIDRÓLISIS DE
LA ACETILCOLINA
(ACh)

La acetilcolina es hidrolizada rápidamente por la ACE (80-150 μseg) mediante un proceso

sucesivo de acetilación de la enzima, separación de la colina y separación del grupo acetilo.
Por definición, los inhibidores de la ACE interfieren en este proceso al interactuar con la enzima e
inactivarla, pero lo consiguen por mecanismos algo diferentes. De la intensidad con que se fijan a
la enzima y de la rapidez con que revierte espontáneamente dicha fijación dependen la intensidad
y la duración de la acción anticolinesterásica.
Velocidad: 10 a la 6 moléculas de Ach por molécula de enzima pr minuto, es decir, muy rápida.
a) El edrofonio se fija al sitio aniónico de la enzima mediante su nitrógeno cuaternario y lábilmente
mediante puente de hidrógeno en el sitio esterásico; pero esta fijación es rápidamente reversible
porque no intervienen enlaces covalentes; su duración es de 2-10 min.

b) La fisostigmina, la neostigmina y otros carbamatos se fijan en el sitio aniónico y esterásico

de forma similar a como lo hace la acetilcolina, pero la enzima es carbamoilada en lugar de
acetilada. El enlace covalente de la enzima carbamoilada es mucho más resistente a la hidrólisis
que la acetilada, por lo que tarda más tiempo en regenerarse: de 30 min a 6 horas, pero es una
unión reversible.

c) Organofosforados se fijan al sitio esterásico formando un enlace covalente entre el fósforo y la

enzima, de extraordinaria estabilidad y difícilmente hidrolizable. La inactivación dura cientos de
horas. Se orientan de tal manera que producen un ataque nucleofílico (transferencia de un par de
electrones libres a otra especie, combinándose y enlazándose covalentemente con ella) que hacen
imposible la separación del agente neurotóxico a la enzima. PREGUNTA, el ataque nucleofílico
lo sufre la enzima o el organofosforado?
Si la AchE pierde un grupo alquilo (un sustituyente, formado por la separación de un átomo de
hidrógeno de un alcano, p.ej., radical metilo –CH3) ocurre el envejecimiento de la enzima, que
consiste en un proceso mediante el cual la acetilcolinesterasa fosforilada sufriría la pérdida no
enzimática de un grupo alquilo de una cadena lateral, éste es reemplazado por un grupo hidroxilo.
La regeneración ya no es posible, por lo tanto, la recuperación de la actividad AchE depende de la
síntesis de nuevas enzimas.

NOTA: En la mayoría de los organofosforados el envejecimiento de la enzima puede producirse a

las 12 horas. En el caso del somán, el envejecimiento ocurriría antes de las 2 horas.

2.2.3 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE LOS FÁRMACOS ANTICOLINESTERÁSICOS

(Anti-ChE)

En general, las propiedades farmacológicas de los agentes anti-ChE resultarán evidentes si se

conocen los sitios donde se libera ACh de manera fisiológica por acción de los impulsos nerviosos,
por el grado de actividad de dichos impulsos y por las reacciones de los órganos efectores
correspondientes a la ACh
PRODUCEN LOS MISMOS EFECTOS DE LA Ach

 OJO: Cuando se aplican localmente en la conjuntiva, los agentes anti-ChE producen hiperemia
de la conjuntiva, miosis y contracción del músculo ciliar, con el resultante enfoque para la visión
de cerca. De los compuestos organofosforados, sólo el ecotiofato tiene aplicación clínica en
oftalmología. Por tener carga positiva, no es olátil y no penetra con facilidad por la piel.
 TUBO DIGESTIVO: En seres humanos, la neostigmina acrecienta las contracciones gástricas e
incrementa la secreción de ácido gástrico. Aumenta el peristaltismo
 UNIÓN NEUROMUSCULAR: Aumentan la duración de los potenciales de placa, así mismo,
hace que se desencadenen potenciales de acción provocando un aumento de la fuerza de
contracción muscular. Después de la inhibición de la AChE, el tiempo de residencia de la ACh
en la sinapsis se incrementa, lo cual permite que el transmisor se fije de nuevo a receptores
múltiples. La estimulación sucesiva mediante difusión al nivel de los receptores vecinos da por
resultado prolongación del tiempo de desaparición del potencial de la placa terminal. Esta
acción anula la sincronía entre las despolarizaciones de la placa terminal y la aparición de los
potenciales de acción. Por tanto, se observan excitación y fibrilación asincrónicas de las fibras
 musculares, lo cual puede provocar actividad muscular excesiva causando fasciculaciones, de
un músculo, un grupo muscular o generalizadas.

NOTA: Las fasciculaciones generalizadas pueden confundirse con convulsiones. El edrofonio se

administra para realizar pruebas diagnósticas de la miastenia gravis (debido a su corta vida media)

2.2.4 FARMACOCINÉTICA

Absorción y ditribución:
 Amonio cuaternario: limitado (neostigmina, piridostigmina). Neostigmina y piridostigmina se
absorben mal por la vía oral, de manera que se requieren dosis mucho mayores que por vía parenteral.
Vida media: 1 a 2 h.
 Amonio terciario: rápido (fisostigmina). La fisostigmina se absorbe con facilidad por el tubo
digestivo, los tejidos subcutáneos, las mucosas y tiene la capacidad de atravesar la BHE. Por vía
parenteral, se destruye en gran medida en el cuerpo en 2 h (tiene una vida media corta)
 El edrofonio, tiene una acción breve, una vida media de 2-10 minutos, volumen de distribución
limitado. El edrofonio y los carbamatos cuaternarios neostigmina y piridostigmina son poco liposolubles. Por
eso, su biodisponibilidad por vía oral es baja e irregular (10-30 % para la piridostigmina) y no atraviesan la
barrera hematoencefálica
 La tacrina y el donepezilo se absorben relativamente bien por vía oral y atraviesan la barrera
hematoencefálica, por lo que es posible administrarlos por vía oral para incrementar la actividad colinérgica
en el SNC.
 Los organosfosforados: Son muy liposolubles, atraviesan fácilmente la BHE, se absorben
prácticamente por todas las vías. Pueden depositarse en tejido adiposo. La penetrabilidad de estos
compuestos los hace muy peligrosos y tóxicos; llegan al SNC, donde ejercen acciones muy tóxicas.
OJO: los que se usan como insecticidad agrícolas (dainizón, malatión) por lo general se dispersan
como aerosoles, por lo que se pueden absorber con rapidez a través de piel y mucosas.

Biotransformación
 Son metabolizados por las esterasas plasmáticas
 Los organofosforados son metabolizados por el citocromo P450.
 El metabolito tóxico del Paratión es el Paraoxón y el del Malatión es el Malaoxón. PREGUNTA: es
decir que el paration y malation sufren reacciones de biotransformación de fase I en donde se
convierten en metabolitos toxicos?
 Los agentes organofosforados anti-ChE son hidrolizados por dos familias de enzimas: las
carboxilesterasas y las paraoxonasas (A-esterasas). Ambos tipos están presentes en el plasma y el
hígado y “captan” e hidrolizan un número importante de compuestos organofosforados.
 Una vez absorbidos, la mayor parte de los compuestos organofosforados se excreta casi del todo
por la orina como productos de hidrólisis.

2.2.5 TOXICOLOGÍA

Intoxicación aguda:
 Los efectos de la intoxicación aguda por agentes anti-ChE se manifiestan en forma de signos y
síntomas muscarínicos y nicotínicos.
 Los efectos generales se manifiestan en cuestión de minutos después de la inhalación de vapores
o aerosoles. En cambio, el inicio de los síntomas se retrasa después de la absorción gastrointestinal y
percutánea.
  Después de la exposición local a vapores o aerosoles, o luego de su inhalación, casi siempre
aparecen en primer lugar los efectos oculares y respiratorios. Entre los primeros están miosis notable,
dolor ocular, congestión conjuntival, visión disminuida, espasmo ciliar y dolor en las cejas.
 En caso de absorción por vía general, quizá no sea apreciable la miosis, a causa de la liberación
simpática por reacción a la hipotensión, por lo que puede presentarse además hipertensión refleja por
liberación de catecolaminas debido a la estimulación a nivel de la glándula suprarrenal.
OJO: HTA debido a que en la médula suprarrenal existen receptores nicotínicos, y
este exceso de Ach por la inhibición de la colinesterasa activa la producción de
catecolaminas.
 Además de rinorrea e hiperemia de las vías respiratorias superiores, los efectos en estas vías
consisten en “opresión” del tórax y respiración sibilante, causadas por la combinación de
broncoconstricción y aumento de las secreciones bronquiales.
 Ocurren síntomas gastrointestinales, con mayor prontitud después de la ingestión, que
comprenden anorexia, náusea, vómito, cólico y diarrea; la intoxicación grave se manifiesta por
salivación extrema, defecación y micción involuntarias, sudación, epífora, erección del pene,
bradicardia e hipotensión.
 Los efectos nicotínicos a nivel de la unión neuromuscular suelen ser: fasciculaciones, fatiga, y por
último, debilidad y parálisis grave. La consecuencia mas grave es la parálisis de músculos
respiratorios.

Diagnóstico
 El diagnóstico de intoxicación aguda intensa por anti-ChE se establece con facilidad a partir de los
antecedentes de exposición y de los signos y síntomas característicos.
 Es importante conocer si el paciente fue expuesto a un carbamato o a un órganofosforado, porque
la conducta a seguir es distinta para cada caso. Si es un carbamato la inhibición es reversible.
 Se emplea un antagonista competitivo que es la ATROPINA, a dosificación suficiente, antagoniza
con eficacia los efectos al nivel de los sitios receptores muscarínicos, incluso las secreciones
traqueobronquiales y salivales incrementadas, la broncoconstricción, la bradicardia y, en grado moderado,
las acciones ganglionares periféricas y centrales. Se requieren dosis mayores para lograr concentraciones
apreciables de atropina en el SNC.
 Es decir, se va a atropinizar al paciente, tratándose la intoxicación colinérgica con otra ontixicación.
NOTA: hay que administrar atropina a dosis suficientes para que cruce la BHE. Después de la
inyección inicial de 2 a 4 mg (vía IV) han de aplicarse 2 mg cada 5 a 10 min hasta que
desaparezcan los síntomas muscarínicos que hubieran reaparecido, o hasta que surjan signos de
intoxicación por atropina (hasta que el paciente esté atropinizado)
 OJO: La atropina antagoniza sólo las manifestaciones muscarínicas, no nicotínicas. La atropina, es
inútil para la parálisis de la musculatura esquelética y para los efectos derivados de la hiperactividad
nicotínica, tanto periférica como central.
 Cuando la intoxicación se debe a organofosforados que impiden la regeneración espontánea de la
AChE, además de atropinizar al paciente, es necesario emplear reactivadores de la enzima
colinesterasa, para forzar el desplazamiento y la separación del compuesto. Esto se consigue con las
oximas, cuyos representantes son la pralidoxima, la obidoxima y la diacetilmonoxima, que deben ser
administradas inmediatamente para evitar el “envejecimiento de la enzima”. OJO: si se administra la
pradiloxima después de que se produce el envejecimiento celular, no producirá ningún efecto.
 NOTA: En el caso de administrar un reactivador de la enzima en una intoxicación por carbamatos,
esto podría acentuar la inhibición de la enzima, ya que prolonga su reactivación.
 Diagnóstico de laboratorio: Determinación de 2 enzimas: Acetilcolinesterasa o colinesterasa
verdadera y la Butidilcolinesterasa; ambas hidrolizan la ACh. La butidilcolinesterasa se emplea para hacer
determinaciones en la fase aguda, al ser la primera en elevarse. La butidilcolinesterasa se sintetiza a nivel
hepático, mientras que la acetilcolinesterasa se encuentra a nivel de los eritrocitos.

- NOTA: síndrome intermedio: situación en la que el paciente se recupera, y generalmente

tres días después sufre una recaída, debido a la redistribución del fármaco desde el tejido
adiposo donde está depositado a la sangre.

2.2.6 APLICACIONES TERAPÉUTICAS

 Íleo paralítico y atonía de la vejiga urinaria (neostigmina).

 Glaucoma (fisostigmina, ecotiofato)
 Miastenia gravis (edrofonio (para prueba diagnóstica), neostigmina, piridostigmina, ambenonio)
 Intoxicación por anticolinérgicos (neostigmina si son manifestaciones periféricas, fisostigmina si son
manifestaciones centrales, ya que atraviesa la BHE.)
 Enfermedad de Alzheimer (tacrina, galantamina, rivastigmina, donepezilo)
 Profilaxis de la intoxicación por inhibidores de la colinesterasa SOMAN (piridostigmina)
 Revertir parálisis muscular postanestésica provocada por los bloqueantes neuromusculares de tipo
no despolarizante (neostigmina)
 Taquicardia supraventricular paroxística (edrofonio)