Sesión practica 5:

Agonistas del parasimpático

Los agentes colinérgicos comprenden un gran número de compuestos que imitan los efectos de la
acetilcolina. Cuando actúa sobre células efectoras inervadas por el sistema nervioso autónomo
parasimpático (SNAP), se les da la denominación de agentes parasimpático-miméticos.
Agentes colinérgicos muscarínicos
Los agentes colinérgicos muscarínicos de acción directa incluyen acetilcolina y ésteres de colina
sintéticos (metacolina, carbacol y betanecol), así como alcaloides naturales (pilocarpina,
muscarpina y Arecolina).
Acetilcolina y ésteres sintéticos de la colina. La acetilcolina no tiene prácticamente ninguna
aplicabilidad terapéutica debido a su difusibilidad baja y la hidrólisis rápida por las colesterasas.
Como consecuencia, los derivados de la colina fueron sintetizados con el fin de ampliar la
selectividad y prolongar el tiempo de acción.
Ésteres de colina. La molécula de acetilcolina consiste en un grupo acetil enlazado a través de
una cadena de alquilamina a un grupo catiónico de amonio cuaternario. La relación estructura-
actividad se comentará en la presentación de los fármacos.
La colina ejerce todas las acciones farmacológicas de la acetilcolina, pero su potencia es mucho
menor. En el organismo, la colina se encuentra en forma libre en el plasma (g/ml), y que constituyen
las moléculas de la acetilcolina y de lecitina. La colina es un componente esencial de la dieta,
integrando el complejo vitamínico B, y también se sintetiza en el hígado, desde donde es liberada
a la circulación.
La metacolina ejerce una acción predominantemente muscarínica, presentando una alta
selectividad para el sistema cardiovascular. Su acción es más duradera que la de la acetilcolina,
ya que se hidroliza lentamente por la acetilcolinesterasa, y prácticamente es resistente a la
hidrólisis por la colinesterasa no específica (butirilcolinesterasa). Debido a su baja absorción oral
y potencial toxicidad, cuando se administra por vía subcutánea, la metacolina ha sido
reemplazada por otros agentes. De la misma forma, la indicación de la metacolina en el
tratamiento de la taquicardia auricular paroxismal fue reemplazado por fármacos más eficaces
y con menos efectos secundarios. Sin embargo, la metacolina todavía se utiliza como una
herramienta de diagnóstico en algunos casos.
El Carbacol tiene efectos nicotínicos más intensos que la acetilcolina, lo que puede estimular los
ganglios, la médula suprarrenal y los músculos esqueléticos. Sus efectos muscarínicos se establecen
principalmente en el tracto gastrointestinal, vejiga urinaria e iris.
Los efectos muscarínicos del carbacol son más resistentes al bloqueo por atropina en comparación
con los de la acetilcolina, requiriendo altas dosis de atropina para contener su acción. La única
indicación terapéutica para el carbacol es en enfermedades oculares, para disminuir la presión
intraocular en el tratamiento del glaucoma, y para producir miosis en cirugías oculares.
El betanecol presenta sólo acción muscarínica, con efectos sobre el tracto digestivo y urinario y,
como el carbacol, también es resistente a la acción de las colesterasas. La indicación terapéutica
principal de betanecol está en el tratamiento de la retención urinaria postoperatoria o del origen
neurogénico. El betanecol está contraindicado en pacientes asmáticos y con insuficiencia coronaria
debido a su potencial para agravar estas afecciones.
Alcaloides naturales. La muscarina es el compuesto que históricamente ha proporcionado las
bases para la clasificación de receptores muscarínicos. Esta droga esta esencialmente desprovista
de actividad nicotínica. Tiene importancia toxicológica, puesto que es responsable del
envenenamiento después de la ingestión de varias especies de setas.
La acción directa de los fármacos parasimpáticos se demostró por primera vez con la pilocarpina,
el principal alcaloide obtenido de las hojas del arbusto sudamericano perteneciente al género
Pilocarpus. Su acción vasodilatadora periférica fue descrita por Langley en 1875. El ingrediente
activo es aproximadamente 300 veces menos potente que el de la acetilcolina como hipotensor y
100 veces menos activo como un estimulante de la musculatura intestinal lisa.
En general, la pilocarpina se comporta como un agonista parcial. Sus acciones más evidentes son
la copiosa salivación y sudoración. Debido a sus propiedades mióticas, el fármaco se utiliza
ocasionalmente en el tratamiento del glaucoma y contra resta la midriasis causada por atropina.
Su empleo clínico es muy restringido y, a altas dosis, produce estimulación seguida de depresión
del sistema nervioso central (SNC).
La Arecolina (alcaloide de las semillas de areca catechu) carece de empleo terapéutico en el
hombre, pero encuentra algún uso veterinario como vermífugo. Algunos agonistas muscarínicos
presentan selectividad por subtipos de receptores muscarínicos, como la oxotremorina y McNA343
que son selectivos para los receptores M1, pero estos agentes tienen una limitada importancia
clínica.
Anticolinesterasicos
Los agentes anticolinesterasa (anti-ChE) inhiben las colinesterasas responsables de la hidrólisis de
la acetilcolina, prolongando tanto las acciones muscarínicas como las nicotínicas. Por esta razón,
se denominan agentes colinérgicos de acción indirecta. En vista de la amplia distribución de las
neuronas colinérgicas, los fármacos anticolesterásicos pueden presentar efectos periféricos y
centrales. Además de la aplicabilidad terapéutica, tales como, por ejemplo, en el tratamiento del
glaucoma, la atonía intestinal, la miastenia gravis y la enfermedad de Alzheimer, los agentes
anticolinesterasa son de gran importancia toxicológica, por su uso como insecticidas en la
agricultura y como gases de guerra. Los agentes anticolinesterasa pueden también ejercer cierta
actividad directa en los receptores nicotinicos.

Como se describió anteriormente, hay dos tipos distintos de colinesterasas: acetilcolinesterasa

(AChE) y Butirilcolinesterasa (BChE), que están estrechamente relacionadas en su estructura
molecular, pero que difieren en su distribución, especificidad de sustrato y funciones. Ambos
pertenecen a la clase de las hidrolasas de serina y consisten en subunidades catalíticas globulares,
que constituyen las formas solubles encontradas en el plasma (BChE) y el líquido cefalorraquídeo
(AChE). Las subunidades catalíticas de estas enzimas también se encuentran ligadas a estructuras
filamentosas similares al colágeno o a glucolipidos, a través de las cuales son fijadas a la
membrana celular o membrana basal en varios lugares.
El centro activo de la AChE tiene dos áreas que interactúan con la acetilcolina, el sitio aniónico y
el sitio esterásico. El sitio aniónico tiene un residuo de glutamato, que atrae al grupo cuaternario
de la colina, por medio de fuerzas hidrófobicas. En el sitio esterásico, hay una molécula de serina
que se vuelve reactiva a través de la interacción con una histidina cercana. El oxígeno nucleofílico
de la serina se combina con el carbono del carbonilo de la acetilcolina, deshaciendo el enlace
esterásico. De esta manera, la colina se libera y la acetilcolinesterasa se vuelve temporalmente
acetilada. La hidrólisis espontánea del grupo acetil de la serina se produce rápidamente con la
liberación de AChE y la producción de ácido acético. El tiempo de reactivación enzimática es
extremadamente corto, alrededor de 150 microsegundos.
Clásicamente, los fármacos anticolinesterasa se subdividen de acuerdo con la estabilidad del
complejo enzima-fármaco en agentes reversibles e irreversibles.
Agentes anticolinesterasicos reversibles
Las aminas mono y bi- cuaternarias y los derivados del ácido carbámico forman parte de este
grupo. Las aminas monocuaternarias son representadas por edrofonio y las bicuarternarias por el
ambemonio y demecario.

El edrofonio inhibe la AChE uniéndose solamente al sitio aniónico de la enzima. Presenta una acción
fugaz (2 a 10 minutos) debido a la reversibilidad de su enlace con la AchE y a su rápida excreción
renal. Estas características limitan el uso del edrofonio al diagnóstico de la miastenia gravis.
Los compuestos bicuartenarios son anticolinesterasicos más potentes que los monocuaternarios,
posiblemente porque cada molécula se une a ambos sitios, aniónico y esterásico, desde el centro
activo de la enzima.
El ambemonio tiene una acción selectiva y prolongada sobre la AChE, y acción discreta o incluso
nula sobre la BChE. Presenta efectos adicionales en los sitios pre y post- enlace de la placa motora
de los músculos esqueléticos; estas características permiten el uso del ambemonio en la miastenia
gravis.
El demecario consiste en dos moléculas de neostigmina vinculadas por una cadena decametilenica;
es tóxico por vía sistémica, siendo utilizado exclusivamente como un agente miótico.
Cabe destacar que, aunque el edrofonio y el ambemonio presenten afinidad por las
colinesterasas, no se constituyen en sustratos para ellos; tales compuestos se disocian lentamente
de la enzima, en forma intacta, siendo, por lo tanto, realmente anticolesterasicos competitivos
"reversibles".
Los ésteres de ácido carbámico se unen al centro activo de la AChE de una manera esencialmente
similar a la acetilcolina. Sin embargo,
- durante el ataque enzimático en el éster, se forma un
carbamilado intermedio en lugar de acetilado, como en el caso de la acetilcolina. La enzima
carbamilada se hidrolizada lentamente, lo que resulta en la inhibición de su actividad.
La fisostigmina, neostigmina y piridostigmina son ejemplos de agentes anticolinesterasa del grupo
de carbamatos. La fisostigmina es un alcaloide obtenido de una planta nativa de África occidental,
Physoestigma Venenosum; su semilla, conocida como la nuez de Esére, originó la denominación
eserina para el alcaloide. Después de que su estructura química fuera clarificada, muchos ésteres
carbámicos substituidos fueron sintetizados.
Los compuestos que contienen en su estructura el grupo uretano, como la fisostigmina, tienen
actividad anticolinesterasa. Por lo tanto, cuando se utiliza como anestesia general, el uretano
exhibe cierto grado de actividad anticolinesterasa.
La neostigmina (o prostigmina) fue el primer compuesto sintético que contenía amonio cuaternario;
su efecto inhibitorio sobre las colinesterasas es similar al producido por la fisostigmina,
diferenciándose de este último porque es pobremente absorbida por vía oral y tiene efectos algo
más pronunciados sobre los receptores nicotínicos. La neostigmina es completamente ionizada en
solución acuosa teniendo, por lo tanto, un patrón muy diferente de los compuestos terciarios (como
la fisostigmina) en términos de absorción y distribución.
Así, la fisostigmina se absorbe bien a nivel intestinal y atraviesa la barrera hematencefálica,
produciendo efectos en el SNC; la neostigmina se debe administrar por vía intravenosa (o por vía
oral a dosis elevadas) y carece de efectos sobre el SNC.
La piridostigmina es un análogo de la neostigmina utilizada en el tratamiento de la miastenia
gravis. Otros derivados del carbamato con uso clínico es el benzopirinio. Otros fármacos como el
donepezil, galantamina y rivastigmina se han introducido recientemente en el tratamiento
sintomático de la enfermedad de Alzheimer. Algunos derivados del ácido carbámico, tales como,
por ejemplo, Carbaril, son insecticidas utilizados en jardinería.
Anticolinesterasicos irreversibles
Los agentes anticolinesterasa irreversibles son derivados organofosforados, compuestos altamente
tóxicos, empleados inicialmente como pesticidas agrícolas y posteriormente como arma química
durante la segunda guerra mundial.

Los insecticidas están representados principalmente por el paratión y el malatión y por los gases
de guerra, Soman, Sarin y Tabun. Entre los compuestos organofosforados, el ecotiofato
(Ecotiopato) y el Diisopropilfluorofosfato (DFP) se consideran una excepción en términos de uso,
ya que tienen aplicabilidad terapéutica en Oftalmología.
Los organofosforados, excepto el ecotiofato, son altamente liposolubles, siendo bien absorbidos
a través de las membranas mucosas y de la piel, y alcanzando altas concentraciones en el CNS.
Estos compuestos sufren la acción de enzimas hidrolíticas presentes en el plasma, los riñones, el
hígado y los pulmones, generando metabolitos que son excretados a través de la orina. El
insecticida paratión requiere biotransformación para dar origen al compuesto activo paraoxon.
El malatión se destaca porque es menos tóxico para los organismos superiores en relación con los
insectos. Este hecho se deriva de la menor velocidad de biotransformación por la carboxilesterasa
plasmática en los insectos.
La mayoría de los compuestos organofosforados interactúan y la neostigmina sólo con el sitio
esterasico de la enzima, ya que no presenta en su estructura grupos catiónicos. El ecotiofato es
una excepción, ya que tiene un grupo de nitrógeno cuaternario que se une al sitio aniónico de la
enzima, produciendo un complejo estable; Esto contribuye a la alta potencia de este agente.
La hidrólisis de los organofosforados por la colinesterasa resulta en la fosforilación del sitio
enzimático esterásico. La disociación del grupo fosforil, que tiene el efecto de regenerar la enzima
activa, es mucho más lenta y puede llegar a cientos de horas.
Los agentes nucleofílicos, como las hidroxilaminas, los ácidos hidroxilámicos y las oximas
(pralidoxima), pueden aumentar la tasa de regeneración enzimática, dependiendo del tiempo de
contacto entre el inhibidor y la enzima. Estas sustancias reaccionan con el fósforo del inhibidor,
formando con ella un complejo y regenerando la enzima. Sin embargo, las oximas no son capaces
de deshacer la conexión de los derivados del ácido carbámico con las colinesterasas.
El efecto de la regeneración de la colinesterasa es particularmente intenso en la unión
neuromuscular, menos pronunciada en zonas autonómicas y mínimas en el SNC, ya que los
regeneradores tienen una capacidad limitada para cruzar la barrera hematoencefálica. La
diacetilmonoxima es la excepción, que no es cuaternaria y por lo tanto penetra el CNS.
La unión del organofosforado con la enzima puede volverse resistente a la acción de los
regeneradores después de algún tiempo, un proceso llamado envejecimiento enzimático. Este
proceso se deriva de la descomposición de uno de los enlaces entre el oxígeno y el fósforo del
inhibidor, lo que resulta en la estabilización de la forma fosforilada de la enzima.
Debe destacarse que el término reversible e irreversible aplicado a los agentes
anticolinesterasicos carbamatos y organofosforados, respectivamente, reflejan sólo diferencias
cuantitativas en la tasa de regeneración enzimática. Ambas clases químicas reaccionan
covalentemente con las colinesterasas, de manera similar a la acetilcolina. Los organofosforados
tienen una marcada afinidad por la pseudocolinesterasa, mientras que los derivados del ácido
carbámico se unen con la misma intensidad con los dos tipos de colinesterasa.
Efectos farmacológicos de los anticolinesterasicos.
Los agentes anticolinesterasa actúan sobre las sinapsis colinérgicas autonómicas, la unión
neuromuscular y el SNC. Los efectos autonómicos incluyen bradicardia, hipotensión, secreciones
excesivas, broncoconstricción, hipermovilidad gastrointestinal y reducción de la presión intraocular.

La acción neuromuscular causa fasciculaciones y contracturas musculares, que pueden inducir

bloqueo por despolarización. La acción en el SNC determina la excitación inicial que puede
provocar convulsiones, seguidas de depresión, y puede causar pérdida de consciencia e
insuficiencia respiratoria.
Usos terapéuticos.
Las principales indicaciones terapéuticas de los agentes anticolinesterasa están relacionadas con
el aparato visual, intestinal y la unión neuromuscular; La mayoría de las otras acciones sólo tienen
interés toxicológico.

Los inhibidores de la colinesterasa producen miosis aumentando la transmisión colinérgica en el

músculo del iris, facilitando el flujo de humor acuoso y reduciendo la presión intraocular. Por esta
razón, puede ser indicado en el tratamiento del glaucoma, tales como, por ejemplo, demecario,
ecotiofato y DFP. Los agentes anticolinesterasa también son útiles para inducir aumento de la
motilidad en el tracto intestinal y urinario después de manipulación quirúrgica.
Los agentes anticolinesterasa desempeñan un papel dominante en el diagnóstico y la terapia de
la miastenia gravis, puesto que aumentan la fuerza de la contracción de los músculos esqueléticos.
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune caracterizada por la reducción de los
receptores nicotínicos en la placa motora terminal, que determina el fracaso de la neurotransmisión
en los músculos esqueléticos.
El diagnóstico de la miastenia gravis se confirma en base al aumento de la fuerza muscular en la
contracción inducida por un anticolinesterasico. El edrofonio se utiliza para este propósito, por su
corta duración de acción y sus efectos secundarios mínimos. La piridostigmina y neostigmina son
los agentes anticolinesterasicos más comúnmente utilizados en la terapia de la miastenia gravis.
En esta eventualidad, un agente antimuscarínico, como la atropina, debe asociarse para evitar los
efectos de la estimulación parasimpática. Los agentes anticolinesterasicos estan siendo
recomendados para el tratamiento de los síntomas iniciales de la enfermedad de Alzheimer.
Toxicidad de los agentes anticolinesterasa. La intoxicación resultante del uso y de la fabricación
de agentes anticolinesterasicos organofosforados, como los insecticidas agrícolas, se produce
principalmente por vía cutánea o pulmonar. La ingestión oral es más común en casos de
envenenamiento no ocupacional.
Los síntomas de la intoxicación aguda son la broncoconstricción, la acumulación de secreción
bronquial y la parálisis de los músculos respiratorios, de origen periférico y central. La exposición
crónica puede producir tardiamente una neuropatía caracterizada por la desmielinización y la
degeneración axónica.
El tratamiento de la intoxicación por anticolinesterasicos constituye en la administración de agentes
antimuscarínicos, como la atropina, para reducir la estimulación parasimpática. En el caso de los
organofosforados, también se indican regeneradores enzimáticos, como la pralidoxima. Las
medidas de apoyo incluyen respiración artificial, alivio de las convulsiones con el uso de
benzodiazepinas y el tratamiento de la hipotensión.
Parasimpaticométicos /Colinomiméticos / Fármacos colinérgicos
A. Medicamentos colinérgicos de acción directa
1. Esteres de colina • Acetilcolina • Metacolina • Bethanechol • Carbachol
2. Alcaloides colinomiméticos
a. agonistas principalmente muscarínicos
i. Alcaloides naturales • Arecolina • Muscar Esterina • Pilocarina
ii. Alcaloides sintéticos • Oxotremorina
b. Principalmente agonistas nicotínicos
i. Alcaloides naturales • Lobelina • Nicotina
ii. Alcaloides sintéticos • Dimetilfenil-piperazinio (DMPP)
B. Drogas colinérgicas de acción indirecta
1. Reversible
a. Alcoholes • Endrophonium
b. Carbamates
i. Aminas terciarias • Physostigmine
ii. Compuestos de amonio quartenario • Ambenonio • Demecarium • Distigmine •
Neostigmina • Piridostigmina
c. Varios • Donepezil • Galantamina • Rivastigmina • Tacrine
2. Irreversible
a. Terapéuticamente útil • Ecotiofato
b. Gases de guerra • Soman • Sarín • Tubán
c. Insecticidas • Malathion • Paration • Diisopropyl-fluorofosfato (DFP) • Octametil-
pirofosfotetra-amida (OMPA) • Tetraetilo-pirofosfato (TEPP)