FARMACOS COLINOMIMÉTICOS

Los colinomiméticos se clasifican en fármacos de acción directa e indirecta.

Los de acción directa son agonistas de los receptores muscarínicos, y los de
acción indirecta inhiben la AChE, por lo que aumentan la concentración de
acetilcolina en las sinapsis y uniones neuroefectoras colinérgicas, desde
donde es fisiológicamente liberada.
1. Fármacos colinomiméticos de acción directa.
A contexto de su estructura química, se clasifican en esteres de la
colina y alcaloides (naturales y sintéticos). Los esteres de la colina
pueden, a su vez, dividirse en dos grupos según que esta se una al
ácido acético, como la acetilcolina y la metacolina (acetil-B-
metilcolina), o al ácido carbamico, como el carbacol (carbamilcolina)
y el betanecol (carbamil-B-metilcolina).
En la molécula de acetilcolina se distinguen dos porciones relevantes
para la actividad farmacológica: el grupo nitrógeno cuaternario,
dotado de una carga positiva, y el grupo éster, que es el susceptible
al hidrolisis por colinesterasas.
La esterificación con ácido carbamico confiere a la molécula una
menor sensibilidad a las colinesterasas, mientras que la metilación en
posición B incrementa la selectividad muscarínica de los compuestos
al tiempo que aumenta su resistencia al hidrolisis.
Los alcaloides naturales y los compuestos sintéticos pueden contener
un nitrógeno terciario o cuaternario. Así, la muscarina posee un
nitrógeno cuaternario, mientras que la pilocarpina, la arecolina y la
oxotremorina contienen uno terciario.
- Farmacocinética
Los esteres de la colina son aminas cuaternarias cuya carga positiva
determina una pobre absorción enteral y muy baja difusión a través
de barreras biológicas como la hematoencéfalica. Los alcaloides con
nitrógeno terciario, como la pilocarpina, se absorben mejor en el
tubo digestivo que los que poseen nitrógeno cuaternario, como la
muscarina, y se distribuyen ampliamente en el organismo. No
obstante, el betanecol presenta una suficiente absorción enteral que
permite su utilización por vía oral para facilitar el vaciamiento de la
vejiga urinaria. Debe recordarse que la muscarina, pese a su grupo de
amonio cuaternario, es causante de no pocas intoxicaciones por
 consumo de setas (Amanita muscaria y algunas variedades de
Inocybe y Citocybe).
Por su similar estructura con la acetilcolina, la metacolina conserva
cierta susceptibilidad a las colinesterasas (incluida la
butirilcolinesterasa plasmática). La administración intravenosa de un
bolo de acetilcolina origina efectos de breve duración (5-20segundos)
y su administración subcutánea solo produce efectos locales. Por el
contrario, el carbacol y betanecol, que son resistentes al hidrolisis por
colinesterasa, producen efectos sistémicos prolongados tras la
administración parenteral.
Se eliminan por vía renal, acelerándose la eliminación de los
compuestos de nitrógeno terciario al acidificar la orina.
- Propiedades de los fármacos parasimpaticomiméticos de acción
directa
Fármaco Actividad Susceptibilidad Susceptibilidad a la
tisular AChE
Nicotínica Muscarínica
Acetilcolina ++ +++ - +++
Carbacol +++ ++ Gastrointestinal y -
urinaria
Metacolina + +++ Cardiovascular ++
Betanecol - +++ Gastrointestinal y -
urinaria
Muscarina - +++ - -
Pilocarpina - +++ Ojo, secreción -
- Mecanismo de acción
Los fármacos colinomiméticos de acción directa se comportan como
agonistas de los receptores muscarínicos. Se han identificado cinco
subtipos de receptores muscarínicos M1 a M5, que se encuentran
ampliamente distribuidos por el organismo. La mayor parte de ellos
se localiza en sinapsis donde la acetilcolina actúa como
neurotransmisor, como las uniones neuroefectoras del sistema
nerviosos parasimpático, los ganglios del sistema vegetativo y la
medula suprarrenal. Además, están presentes en algunas sinapsis
periféricas (unión neuroefectora de las glándulas sudoríparas) y del
sistema nervioso central.
Curiosamente, los receptores muscarínicos se encuentran también
presentes en estructuras no inervadas, como las células endoteliales
 de los vasos (del tipo M3), donde promueven potentes acciones
vasodilatadoras mediadas por NO. Estas acciones abarcan todos los
lechos vasculares, incluidos el coronario y el pulmonar. Igualmente,
existen receptores presináptios localizados en la propia terminación
colinérgica o en los botones simpáticos, donde regulan la liberación
de noradrenalina y acetilcolina, por lo que este tipo de fármacos
también modifica indirectamente la función de los órganos inervados
por el sistema nervioso autónomo.
En general, los agonistas colinérgicos reproducen las acciones de la
acetilcolina, pero la duración de su acción es mayor.
- Efectos farmacológicos
Las acciones de los colinomiméticos son fáciles de intuir si se
recuerdan los efectos de una hiperestimulación parasimpática: crisis
vagal que reproduce un incremento generalizado de la acetilcolina.
Es de hacer notar aquí que, con independencia de su utilización
clínica, los agonistas muscarínicos tienen un importante papel en
investigación como herramientas farmacológicas.
Acetilcolina
 Aparato cardiovascular. Los efectos directos de la acetilcolina
sobre el aparato cardiovascular incluyen: a) vasodilatación
arteriolar generalizada; b) disminución de la frecuencia cardiaca
(efecto cronotrópico negativo); c) disminución de la velocidad de
conducción (efecto dromotrópico negativo) en los nódulos sinusal
(SA) y auriculoventricular (AV); y d) disminución de la fuerza de
contracción cardiaca (efecto inotrópico negativo). La
vasodilatación arteriolar se debe fundamentalmente a la
activación de receptores muscarínicos del tipo M3 de las células
del endotelio vascular. La activación de estos receptores favorece
la síntesis y la liberación de NO que, a su vez, promueve la
relajación de las células musculares lisas de los vasos. Al efecto
vasodilatador de la acetilcolina también pude contribuir la
inhibición de la liberación de noradrenalina desde las
terminaciones nerviosas simpáticas vasculares, un efecto
dependiente de la activación de receptores muscarínicos tipo M2.
De manera similar a lo que ocurre en el sistema vascular, los
efectos sobre el corazón se deben a una acción directa sobre las
células cardiacas y a una modificación de la actividad y los efectos
del sistema nervioso simpático a ese nivel.
Los efectos directos sobre el corazón están mediados por
receptores muscarínicos del tipo M2, y consisten en: a) aumento
de la corriente de potasio IK (Ach) en las células auriculares y de
los nódulos SA y AV; b) disminución de la corriente de entrada de
Ca2 del tipo L, y c) disminución de la corriente activada por la
hiperpolarización (Ir), responsable de la lenta despolarización
diastólica (fase 4 del potencial de acción cardíaco) de las células
automáticas. Todas estas acciones subyacen al efecto
cronotrópico negativo de la acetilcolina, mientras que las dos
primeras dan cuenta de la disminución de la contractilidad.
Además, el aumento de la permeabilidad celular al K+ y la
disminución de la entrada de Ca2+ producen hiperpolarización y
reducción de la duración del potencial de acción de las células
auriculares, con la consiguiente disminución del período
refractario efectivo. Como consecuencia, la velocidad de
conducción auricular puede incrementarse, lo cual explica la
capacidad de los fármacos colinomiméticos y de la acetilcolina
endógena liberada por reflejos vagales o por la acción de diversos
fármacos (glucósidos digitálicos, etc.) para perpetuar o agravar el
flúter y la fibrilación auriculares. Por el contrario, la acetilcolina
enlentece la velocidad de conducción y prolonga el período
refractario en el nódulo AV. De ahí la capacidad de los fármacos
colinomiméticos de producir un bloqueo AV y de ciertos fármacos
que incrementan el tono vagal, como los glucósidos cardíacos, de
controlar la frecuencia ventricular durante el flúter y la fibrilación
auriculares.
Los efectos de la acetilcolina sobre el corazón se deben también
al antagonismo de los efectos de la estimulación adrenérgica
cardíaca y a la inhibición de la liberación de noradrenalina desde
las terminaciones nerviosas simpáticas. La acetilcolina deprime la
respuesta del corazón a las catecolaminas por contrarrestar el
aumento de la síntesis del adenosinmonofosfato cíclico (AMPc)
inducido por la activación de los receptores B1 adrenérgicos. El
AMPc actúa a través de la proteincinasa A para incrementar la
actividad de los canales de Ca2+ de tipo L y, consecuentemente,
la entrada del Ca2+ y la contractilidad cardíaca. La importancia de
 este mecanismo en la regulación de la función cardíaca depende
de la intensidad del tono adrenérgico. Así, en condiciones basales
y debido también a la reducida densidad de receptores
muscarínicos y de la inervación parasimpática ventricular, la
estimulación vagal o la administración de acetilcolina producen
un efecto inotrópico negativo con mínima repercusión en el
volumen sistólico.
Sin embargo, en situaciones en las que aumenta la estimulación
adrenérgica (ejercicio físico, emociones fuertes, etc.), los efectos
inhibidores de la acetilcolina sobre la contracción ventricular
resultan mucho más pronunciados.
La administración intravenosa de una dosis pequeña de
acetilcolina produce vasodilatación arteriolar generalizada,
hipotensión arterial y taquicardia refleja.
Sin embargo, dosis mayores originan bradicardia y disminución de
la velocidad de conducción a través del nódulo AV por un efecto
directo sobre el corazón. El resultado de la interacción entre el
sistema nervioso simpático y los fármacos colinomiméticos sobre
la frecuencia cardíaca es difícil de predecir, pero dependerá de la
concentración del agonista en el corazón y los vasos, y de la
magnitud de los reflejos compensadores que también son
modificados por estos fármacos al inhibir la liberación de
noradrenalina por las terminaciones nerviosas simpáticas.
Conviene finalmente señalar que la acetilcolina administrada en
dosis altas activa receptores nicotínicos ganglionares, cuyos
efectos sólo resultan evidentes cuando se bloquean las respuestas
muscarínicas con atropina.
En estas condiciones, la acetilcolina produce una elevación de la
presión arterial debida a la liberación de catecolaminas por las
terminaciones nerviosas posganglionares simpáticas y por la
médula suprarrenal.
 Aparato respiratorio. La acetilcolina induce la contracción del
músculo liso de las vías respiratorias y estimula la secreción de las
glándulas de la mucosa traqueobronquial mediante la activación
de receptores muscarínicos del tipo M3.
El antagonismo farmacológico de este efecto tiene un prominente
papel terapéutico, notablemente en la enfermedad
 pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
 Aparatos digestivos y genitourinario. La estimulación vagal y, en
menor medida, la administración de acetilcolina –debido su
degradación por la colinesterasa plasmática- incrementan el tono
y la amplitud de las contracciones peristálticas del tubo digestivo
que, unidas a la relajación de esfínteres, promueven un notable
incremento de la velocidad de tránsito intestinal. Esta acción se
manifiesta en dolor cólico y en diarrea, que se potencian por la
estimulación de la actividad secretora, particularmente la de las
glándulas salivales y de la mucosa gástrica. Estos efectos están
mediados fundamentalmente por receptores muscarínicos de los
tipos M1, situados en las neuronas del plexo de Auerbach y en las
células parietales gástricas, y M3, presentes en las células
musculares lisas de la pared del tubo digestivo y en las glándulas
salivales y de la mucosa intestinal. La acetilcolina incrementa el
peristaltismo ureteral, contrae el músculo detrusor y relaja el
trígono y el esfínter de la vejiga, favoreciendo la micción
voluntaria.
La acetilcolina tiene escasos efectos estimuladores sobre el útero
humano.
 Ojo. La instilación de acetilcolina en el saco conjuntival induce,
mediante la activación de receptores muscarínicos del tipo M2, la
contracción de los músculos esfínter del iris y ciliar, con el
resultado de miosis y acomodación para la visión cercana. La
contracción del esfínter del iris facilita también el drenaje del
humor acuoso en el canal de Schlemm, lo que justifica la
utilización de los fármacos colinomiméticos en el tratamiento del
glaucoma.
 Glándulas exocrinas. La acetilcolina incrementa la secreción de
las glándulas sudoríparas, lagrimales y nasofaríngeas. Los
receptores muscarínicos del tipo M3 son responsables de estos
efectos.
Esteres de la colina y alcaloides naturales y sintéticos
Debido a su menor o nula sensibilidad a la AChE y a la
butirilcolinesterasa, poseen mayor potencia y duración la acción que
la acetilcolina; además, presentan un perfil farmacológico diferente.
 Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de la
muscarina y de la metacolina son similares a los de la acetilcolina.
Por el contrario, el carbacol y el betanecol apenas ejercen efectos
cardiovasculares en las dosis a las que modifican la función de
otros aparatos, particularmente el digestivo y el urinario. La
pilocarpina administrada por vía intravenosa produce una
respuesta hipertensiva, excepcional entre los fármacos agonistas
selectivos de los receptores muscarínicos. Este efecto ha sido
atribuido a la activación de los receptores muscarínicos
ganglionares del tipo M1.
 Aparato respiratorio. Estos fármacos producen efectos
superponibles a los de la acetilcolina. La metacolina se utiliza en
algunos países para el diagnóstico de asina bronquial. En personas
normales este fármaco produce una moderada
broncoconstricción; en cambio, en pacientes asmáticos, aun en
períodos intercríticos desencadena el ataque asmático.
 Aparato digestivo y urinario. El carbacol, el betanecol y la
pilocarpina presentan cierta acción selectiva sobre los aparatos
digestivo y urinario en relación a sus efectos cardiovasculares.
Cualitativamente, sus efectos son similares a los de la acetilcolina,
aunque sólo el betanecol tiene algún uso clínico. La cevimelina
(un agonista con cierta selectividad M3) puede utilizarse para
incrementar la salivación y la secreción lacrimal.
 Ojo. Producen efectos análogos a los de la acetilcolina, pero más
potentes y prolongados.
 Glándulas exocrinas. Los esteres de la colina y los alcaloides con
efecto muscarino son potentes estimulantes de la secreción de
casi todas las glándulas exocrinas (sudoríparas, salivales.,
lacrimales, nasofaríngeas, de las mucosas traqueobronquial,
gástrica e intestinal y del páncreas exocrino). La pilocarpina
destaca por sus potentes efectos sialogogo y diaforético.
 Sistema nervioso periférico y la placa motora del musculo
esquelético. El carbacol presenta una importante actividad
nicotínica, tanto sobre los ganglios autónomos como sobre los de
la placa motora del músculo esquelético. La activación de los
receptores nicotínicos ganglionares origina un potencial sináptico
excitador rápido que desencadena el disparo de potenciales de
 acción en las neuronas posganglionares. Los efectos resultantes
reproducen los de la activación de los sistemas nervioso simpático
y parasimpático, con un predominio de los efectos del simpático
sobre el aparato cardiovascular y del parasimpático sobre los
sistemas digestivo y genitourinario. En el musculo esquelético, la
administración de carbacol origina un potencial de placa motora
que promueve la contracción muscular. La estimulación sostenida
de los receptores nicotínicos por un agente como el carbacol, no
hidrolizable por la AChE, conduce a la aparición de bloqueo por
despolarización y parálisis fláccida.
 Sistema nervioso central. La administración intravenosa de
pequeñas dosis de pilocarpina, muscarina, oxotremorina o
arecolina produce activación cortical generalizada. Dosis
superiores pueden producir temblor, hipotermia, estimulación
del centro respiratorio, vómitos, convulsiones y coma. Distintos
receptores (muscarínicos de los tipos M1 y M2 y una gran
variedad de receptores nicotínicos) han sido involucrados en
estos efectos.
- Indicaciones terapéuticas
 Aparatos digestivo y urinario. La activación de los receptores
muscarínicos puede ser una estrategia adecuada en el
tratamiento de diferentes trastornos que cursan con depresión de
la actividad del músculo liso digestivo y urinario, siempre que no
exista obstrucción mecánica. Dichos trastornos incluyen el íleo
paralítico, la distensión abdominal postoperatoria, la atonía y la
retención gástricas y el megacolon congénito, en la esfera
gastroenterológica, y la atonía vesical, la retención urinaria
postoperatoria o posparto y algunos casos de vejiga hipotónica de
origen miógeno o neurógeno en el ámbito de la urología. Entre los
colinomiméticos de acción directa, el fármaco de elección para el
tratamiento de estos procesos es el betanecol.
Por otra parte, la pilocarpina, el betanecol y la cevimelina son
fármacos útiles en el tratamiento de la sequedad de boca y para
incrementar la secreción lagrimal asociada al síndrome de Sjogren
o secundaria a la radioterapia de cabeza y cuello.
  Ojo. La pilocarpina es el colinomimético de elección (solo o
asociado a un inhibidor de la AChE) en el tratamiento inicial del
glaucoma de ángulo cerrado. Está igualmente indicada en el
tratamiento del glaucoma crónico (de ángulo abierto) y en algunas
formas de glaucoma secundario, así como para revertir la
midriasis producida por atropina. Utilizada de forma alternante
con fármacos midriáticos, se emplea también en la iritis para
evitar la formación de adherencias entre el iris y el cristalino.
- RAM
Los efectos adversos de estos fármacos derivan de la activación
excesiva de los receptores muscarínicos y nicotínicos y, por lo tanto,
consisten en la exacerbación de los efectos farmacológicos ya
descritos. Signos indicativos de toxicidad muscarínica son las
náuseas, los vómicos, la diarrea, la salivación y sudoración excesivas,
la disnea, la bradicardia y la vasodilatación cutánea. Estas
manifestaciones son similares a las que se producen tras la ingesta
de setas de los géneros Amanita e Inocybe, que contienen alcaloides
con actividad muscarínica, y responden favorablemente a la
administración parental de 0,5-1 mg de atropina por vía
intramuscular o intravenosa.

2. Fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa

En los vertebrados existen dos tipos de colinesterasas, la AChE y la
butirilcolinesterasa (seudocolinesterasa); ambas enzimas presentan
una homología del 65%, pero su estructura molecular, su distribución
tisular, su especificidad de sustrato y sus funciones son diferentes.
La AChE existe en forma monomeérica y dimérica, aunque la mayor
parte se encuentra formando tetrámeros. Su tasa de recambio es de
unas 8-16 horas, tiempo que tarda en recuperarse tras una inhibición
irreversible. La AChE se localiza en las sinapsis colinérgicas, tanto en
la hendidura sináptica como en el interior de las terminaciones
nerviosas, en el suero sanguíneo y en la membrana de los hematíes.
Muestra una elevada selectividad por la acetilcolina y desempeña un
papel esencial en la terminación de la acción de ese transmisor en los
sitios donde se libera.
.
La butirilcolinesterasa se sinteriza en el hígado y se distribuye
ampliamente en el organismo, encontrándose en el suero sanguíneo,
hígado, piel, cerebro y músculo liso gastrointestinal. Cataliza la
hidrólisis de la butirilcolina más rápidamente que la de la acetilcolina
e interviene en el metabolismo de otros muchos fármacos dotados
de enlaces tipo éster, como la succinilcolina o la procaína.
El centro activo de la AChE comprende dos regiones diferentes: el
sitio aniónico, cargado negativamente y constituido por el grupo
carboxilo libre de un residuo de glutamato, y el sitio esterásico,
constituido por el anillo imidazólico de un residuo de histidina y el
grupo hidroxilo de otro de serina. De forma característica, el sitio
aniónico atrae electrostáticamente a la carga positiva del grupo
básico del sustrato (p. ej., la colina), mientras que el sitio esterásico
interactúa con el grupo ácido (p. ej., ácido acético, carbámico,
fosfórico, etc.) del sustrato formando un enlace covalente.
El proceso catalítico de la acetilcolina comprende dos etapas: una
primera que implica la hidrólisis de la acetilcolina con liberación de la
colina y transferencia del grupo acetilo a la serina dando lugar a la
forma acetilada de la enzima, y la segunda, que comporta la
desacetilación mediante hidrólisis del enlace, con la consiguiente
recuperación de su actividad.
El proceso transcurre con extraordinaria celeridad (100 ms)
permitiendo el adecuado funcionamiento de sinapsis rápidas como
las existentes en la placa motora del músculo esquelético. Todos los
fármacos anticolinesterásicos se unen a la AChE, si bien lo hacen de
manera distinta en función de su estructura química. Así, los
alcoholes simples, como el edrofonio, interactúan sólo con el sitio
aniónico de la enzima. Esta interacción es rápidamente reversible,
por lo que este compuesto produce una inhibición-por impedir el
acceso de la acetilcolina al centro activo de la enzima-de la AChE de
breve duración (2-10 minutos).
Los derivados carbámicos son hidrolizados por la AChE de forma
similar a como lo es la acetilcolina. Sin embargo, el enlace covalente
formado entre el ácido carbámico y el sitio esterásico del centro
activo resulta más resistente al hidrolisis que el formado con el grupo
acetilo y el sitio esterásico del centro activo resulta más resistente al
hidrolisis que el formado con el grupo acetilo. En consecuencia, la
hidrólisis de los derivados carbámicos se produce lentamente, lo que
 con lleva un mayor tiempo de regeneración de la enzima y, por
consiguiente, una inhibición más prolongada (30 minutos a 6 horas)
de ella. Por último, tos compuestos organofosforados forman
complejos con la enzima extremadamente estables.
En algunos casos (ecotiopato), la regeneración de la enzima puede
producirse de forma muy lenta (100 horas), mientras que en otros
(diisopropilfluorofosfato) prácticamente no se produce, por lo que
la recuperación de la actividad enzimática dependerá
necesariamente de la síntesis de nuevas moléculas de la enzima a lo
largo de varias semanas. La distinta velocidad de regeneración de la
AChE tras el tratamiento con los diferentes fármacos
anticolinesterásicos condujo a denominarlos, de forma algo
simplista, como reversibles (alcoholes simples y derivados
carbámicos) e irreversibles (compuestos organofosforados). Esta
clasificación, aunque de gran importancia práctica, es meramente
operativa y no implica la existencia de dos mecanismos de inhibición
diferentes.
Los anticolinesterásicos se clasifican en 4 grupos de acuerdo con su
estructura química: a) alcoholes simples con nitrógeno cuaternario:
endrofonio; b) derivados carbámicos constituidos por esteres del
ácido carbamico y alcoholes con nitrógeno terciario o cuaternario; de
aplicación clínica: fisostigmina (o eserina: alcaloide natural con
nitrógeno terciario), neostigmina (o prostigmina) y piridostigmina
(derivados sintéticos con nitrógeno cuaternario) galantamina
(derivado sintético con nitrógeno terciario); e) derivados orgánicos
del ácido fosfórico (organofosforados) que han tenido aplicación
clínica como el ecotiopato, y d) otros inhibidores con estructuras
químicas muy diversas: derivados de la acridina como la tacrina y
derivados piperidímicos corno el donepezilo.
- Propiedades farmacológicas de los anticolinesterásicos
Los derivados del ácido carbámico con nitrógeno cuaternario
(neostigmina y piridostigmina) y el edrofonio están cargados
positivamente al pH fisiológico, por lo que atraviesan con dificultad
las barreras celulares. En consecuencia, apenas se absorben tras la
administración cutánea o conjuntival, y presentan una baja (< 10 %)
biodisponibilidad por vía oral o inhalatoria. Los derivados carbámicos
se metabolizan por esterasas plasmáticas y posteriormente son
eliminados por excreción renal.
 Las aminas terciarias, como la fisostigmina, se absorben bien, con
independencia de la vía de administración utilizada, y atraviesan la
barrera hematoencéfalica. Administrada por vía parenteral, el efecto
de la fisostigmina dura 2-3 horas, siendo destruida principalmente
por las esterasas plasmáticas.

Los compuestos organofosforados, con excepción del ecotiopato que

porta un nitrógeno cuaternario, son muy liposolubles, absorbiéndose
rápidamente a través de la piel, la conjuntiva, el pulmón y el tubo
digestivo. Se distribuyen ampliamente, incluyendo el SNC, y son
inactivadas por la acción de carboxilesterasas y paraoxonasas
hepáticas y plasmáticas.
Con independencia de la cinética de eliminación de estos fármacos,
su efecto dependerá fundamentalmente del tiempo de recuperación
de la actividad de las moléculas de AChE que generalmente implica
la síntesis de nueva proteína, como se indica a continuación.
Fármaco Biodisponibilidad Paso de barrera Unión a Semivida Volumen
oral (%) hematoencéfalica proteínas eliminación distribución
(%) (min) (L/Kg)
Edrofonio - 60-110 0,8-1,6
Neostigmina <5 - 15-25 25-80 0,7-1,4
Piridostigmina <8 - 120-180 0,5-1,1
Rivastigmina 35-40 + 40 90-120a- 1,8-2,7
200b
Donepezilo 100 + 96 3600-5400 12
Galantamina 85-100 + 18 360-480 2,6

- Mecanismo de acción y efectos farmacológicos

El efecto principal común a todos los anticolinesterásicos es el de
inhibir la hidrólisis de la acetilcolina por la AChE. Ello se traduce en
un incremento de acetilcolina en todos los lugares desde donde es
liberada. Los efectos son los propios de la acetilcolina sobre los
receptores muscarínicos y uniones neuroefectoras colinérgicas y son
fácilmente deducibles si se recuerdan las acciones de la acetilcolina
en los distintos órganos y sistemas. Su diana farmacológica
fundamental es la AChE , si bien algunos compuestos pueden actuar
igualmente como inhibidores de otras serín-hidrolasas, como la
butirilcolinesterasa, la tripsina o la trombina, e
incluso como agonistas o como moduladores alostéricos de los
receptores nicotínicos.
Los efectos de los fármacos anticolinesterásicos se deben al aumento
de la concentración local de acetilcolina, que produce la activación
de los receptores colinérgicos muscarínicos y nicotínicos, y se ejercen
fundamentalmente en tres localizaciones: a) las sinapsis colinérgicas
del sistema nervioso autónomo, que incluyen los ganglios
vegetativos y las uniones neuroefectoras del sistema nervioso
parasimpático, b) la placa motora del músculo esquelético y e) el SNC.
 Sinapsis colinérgicas del sistema nervioso autónomo.
Los efectos en este caso son el resultado del incremento de la
actividad de los órganos inervados por el sistema nervioso
parasirnpático y de la estimulación, a veces seguida de depresión,
de los ganglios autónomos. Los efectos sobre las vías
respiratorias, el aparato digestivo y urinario, el ojo y las glándulas
exocrinas son cualitativamente similares a los que se observan
tras la administración de fármacos agonistas muscarínicos.
Los inhibidores de la colinesterasa producen broncoconstricción
e incrementan la actividad motora en los aparatos digestivo y
urinario. Aplicados tópicamente sobre el ojo producen miosis de
larga duración (horas e incluso días), acomodación para la visión
cercana y reducción de la presión intraocular en pacientes con
glaucoma. Los fármacos anticolinesterásicos incrementan la
secreción de todas las glándulas exocrinas (sudoríparas,
lagrimales, bronquiales, salivales, gástricas, intestinales y acinares
pancreáticas).
Los efectos sobre el aparato cardiovascular son complejos y en
ellos intervienen múltiples mecanismos. Sobre el corazón, estos
compuestos reproducen los efectos de la estimulación vagal, por
lo que ocasionan bradicardia y disminución de la contractilidad
auricular, ventricular, con la consiguiente reducción del gasto
cardiaco.
Los efectos sobre el tono vascular son considerablemente
menores que los de los fármacos colinomiméticos de acción
directa debido a la escasa o nula inervación colinérgica de la
 mayoría de los lechos vasculares. Por ello, dosis pequeñas de
anticolinesterásicos apenas modifican Ja presión arterial,
mientras que dosis elevadas producen una acusada hipotensión
por un efecto bloqueante (bloqueo por despolarización) sobre la
transmisión en los ganglios simpáticos y en el centro vasomotor
del tronco del encéfalo.
 Placa motora del musculo esquelético.
Los fármacos anticolinesterásicos aumentan el tiempo de
permanencia de la acetilcolina en la placa motora del músculo
esquelético. Como consecuencia, se incrementa la duración del
potencial de placa, de forma que puede llegar a inducir la descarga
de más de un potencial de acción. Este efecto se asocia a un
aumento de la fuerza de contracción muscular, pero lleva
aparejada la desincronización entre la actividad eléctrica del
nervio motor y la del músculo esquelético, con el consiguiente
riesgo de aparición de contracciones descoordinadas de las fibras
musculares (fibrilaciones musculares). Los inhibidores de la AChE
son particularmente eficaces para restablecer la transmisión
neuromuscular en los casos que se halla afectada como
consecuencia de una disminución de la densidad de los receptores
nicotínicos, como en la miastenia grave, o de la ocupación de
éstos por fármacos bloqueantes neuromusculares de tipo no
despolarizante. En estas circunstancias, los anticolinesterásicos
posibilitan que la acetilcolina se una y active los receptores
nicotínicos necesarios para que el potencial de placa que se
genere sea capaz de iniciar un potencial de acción. Sin embargo,
una inhibición excesiva de la AChE conduce a la aparición de
efectos adversos.
Así, la acumulación sináptica de la acetilcolina produce, mediante
la activación de autorreceptores nicotínicos, la despolarización de
la terminación nerviosa de la motoneurona y el disparo de
potenciales de acción que se conducen antidromicamente a
través de toda la unidad motora, dando lugar a fasciculaciones
musculares.
Asimismo, la despolarización prolongada de la célula muscular
puede ocasionar un bloqueo de la transmisión y parálisis por
despolarización, al que en ocasiones sucede un bloqueo
 posrepolarización secundario a la desensibilización de los
receptores nicotínicos.
Finalmente, conviene mencionar que la neostigmina y otros
derivados carbámicos con nitrógeno cuaternario ejercen también
un efecto directo de tipo agonista sobre los receptores nicotínicos
de la placa motora, que puede contribuir a incrementar su eficacia
en el tratamiento de la miastenia grave.
 Sistema nervioso central.
Los derivados carbámicos con nitrógeno terciario como la
fisostigmina y la mayoría de los compuestos organofosforados
atraviesan la barrera hematoencéfalica, produciendo efectos en
el SNC. En dosis bajas ocasionan una estimulación generalizada y
una sensación subjetiva de alerta. En dosis elevadas, la
estimulación desemboca en convulsiones que preceden a la
depresión respiratoria y al coma.
- Indicaciones terapéuticas
 Aparatos digestivo y urinario.
La neostigmina es el anticolinesterásico de elección en el
tratamiento de muy diversos procesos, médicos y quirúrgicos, que
cursan con parálisis intestinal o atonía de la vejiga urinaria. Al igual
que los fármacos colinomiméticos de acción directa, está
contraindicada en casos de obstrucción mecánica vesical o
intestinal y cuando el déficit motor es consecuencia de una
enfermedad inflamatoria intestinal o se acompaña de peritonitis.
 Miastenia grave.
Ésta es una enfermedad neuromuscular caracterizada por
debilidad y fatigabilidad de la musculatura esquelética. Está
causada por una respuesta autoinmune mediada por anticuerpos
y dirigida contra los receptores nicotínicos de la placa motora. Por
ello, disminuye notablemente el número de receptores
funcionales, lo que determina una reducción del margen de
seguridad de la transmisión en la unión neuromuscular. Como
consecuencia, el número de fibras musculares que se contraen en
respuesta a una estimulación del nervio motor es menor
(debilidad) y tiende a disminuir durante la estimulación repetida
(fatigabilidad). Los pacientes se encuentran débiles e incapaces de
mantener la actividad motora voluntaria durante períodos
prolongados de tiempo.
Los fármacos inhibidores de la AChE desempeñan un papel
fundamental en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad
debido a su capacidad para restaurar la transmisión en la unión
neuromuscular y recuperar la fuerza muscular. Para el diagnóstico
se emplea el edrofonio, un anticolinesterásico con duración de
acción breve. Si el paciente padece miastenia grave, la
administración intravenosa (2 mg) de este compuesto da lugar en
el plazo de 1 minuto a un notable aumento de la fuerza muscular,
que se mantiene durante 2-4 minutos.
Para el tratamiento crónico de la miastenia grave se puede
recurrir a la administración por vía oral de neostigmina,
piridostigmina o ambenonio. La dosis de estos compuestos se
ajusta de forma empírica, incrementándose hasta que se obtiene
una respuesta óptima. Los anticolinesterásicos constituyen un
tratamiento sintomático de la enfermedad.
No modifican su curso temporal y, en consecuencia, pueden
perder eficacia con el tiempo. Ello obliga a reajustar
periódicamente la dosis en función de la respuesta clínica.
En ocasiones, una sobredosificación puede conducir a una
disminución de la transmisión muscular por bloqueo
despolarizante, que se manifestará con síntomas-debilidad y
cansancio (crisis colinérgica) - similares a los de la miastenia grave.
El edrofonio también resulta útil para distinguir entre estas dos
situaciones, pues agravará la primera y aliviará la segunda.
Durante el tratamiento con inhibidores de la AChE pueden
aparecer efectos dependientes de la estimulación de receptores
muscarínicos (sialorrea, dolor abdominal, diarrea, bradicardia),
que son controlables mediante la administración de atropina.
Cabe señalar que existe una variante de miastenia de base
genética por mutaciones en los receptores nicotínicos, en la que
los agentes AChE no producen mejorías clínicas sustanciales.
Otras medidas terapéuticas, como corticoterapia, inmunoterapia
o plasmaféresis, son igualmente utilizadas.
  Ojo.
La fisostigmina asociada a la pilocarpina se utilizó en el
tratamiento inicial del glaucoma de ángulo cerrado. Otros
anticolinesterásicos de acción más prolongada, como el
demecario o el ecotiopato, se emplean en algunos países como
fármacos de segunda línea en el tratamiento del glaucoma de
ángulo abierto.
 Anestesia.
Los anticolinesterásicos también se emplean para revertir la
parálisis muscular postanestésica provocada por los bloqueantes
neuromusculares de tipo no despolarizante. En esta indicación se
prefieren la neostigmina y el edrofonio, que son administrados
por vía intravenosa o intramuscular para conseguir un efecto más
rápido.
 Intoxicación por anticolinérgicos.
La fisostigmina, un compuesto que atraviesa la barrera
hematoencefálica, resulta eficaz para revertir los efectos
centrales y periféricos de la intoxicación por atropina y de altas
dosis de otros fármacos (parasimpaticolíticos, antihistamínicos,
fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, etc.) capaces de bloquear
competitivamente los receptores muscarínicos. Dado que la
fisostigmina no está desprovista de efectos adversos graves
(convulsiones), su empleo debe reservarse para aquellos
pacientes en los que los síntomas atropínicos (taquicardia
supraventricular, elevación de la temperatura corporal, etc.)
constituyan una amenaza para la vida.
 Enfermedad de Alzheimer.
- RAM
Son frecuentes durante el tratamiento de la miastenia grave cuando
se ajustan las dosis para conseguir un efecto óptimo. Consisten en la
exacerbación de sus efectos farmacológicos: fasciculaciones
musculares, sialorrea, dificultad respiratoria, bradicardia, vómitos,
molestias abdominales y diarrea. Cesan al suspender la medicación,
y sólo en casos esporádicos resulta necesaria la administración de
atropina y el empleo de medidas de soporte vital (ventilación
mecánica, oxígeno, etc.).