FÁRMACOS COLINÉRGICOS Y ANTICOLINÉRGICOS.

COLINERGICOS
Puntos: definición de agentes, neurotransmisión colinérgica, clasificación de los
receptores, clasificación de los agonistas colinérgicos, acciones farmacológicas, uso
terapéutico, efectos adversos

Fármacos colinérgicos:

Los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo se dividen en dos grupos,
según el tipo de neuronas que intervienen en su mecanismo de acción. Los fármacos
colinérgicos, actúan sobre los receptores que se activan por la acetilcolina. Los fármacos
adrenérgicos componen el segundo grupo y actúan sobre los receptores estimulados por la
noradrenalina o la adrenalina. Los fármacos colinérgicos y adrenérgicos actúan por estimulación
o bloqueo de los receptores del sistema nervioso autónomo.

La neurona colinérgica:

Las fibras preganglionares que terminan en la médula suprarrenal, los ganglios neurovegetativos
o viscerales (parasimpáticos y simpáticos) y las fibras posganglionares de la división
parasimpática, utilizan la acetilcolina como neurotransmisor. Además, las neuronas colinérgicas
inervan los músculos del sistema somático y desempeñan asimismo un importante papel en el
sistema nervioso central (SNC).

Neurotransmisores en las neuronas colinérgicas

La neurotransmisión en las neuronas colinérgicas comprende seis pasos secuenciales.

Los cuatro primeros son la síntesis, el almacenamiento, la liberación y la unión de la acetilcolina
a un receptor, y van seguidos del quinto, la degradación del neurotransmisor en la hendidura
sináptica (es decir, el espacio que media entre las terminaciones nerviosas y los receptores
adyacentes localizados sobre los nervios o los órganos efectores), y por el sexto, el reciclaje de
la colina.

1. Síntesis de la acetilcolina. La colina se transporta desde el líquido extracelular hasta el

citoplasma de las neuronas colinérgicas mediante un sistema transportador dependiente
de la energía, que cotransporta sodio y puede ser inhibido por el fármaco hemicolinio.
[Nota: la colina posee un nitrógeno cuaternario y lleva una carga positiva permanente, por
lo cual no puede difundir a través de la membrana.] La captación de colina es el paso
limitante de la velocidad de la síntesis de acetilcolina. La enzima colina acetiltransferasa
cataliza la reacción de la colina con la acetilcoenzima A(CoA) para formar acetilcolina, un
éster, en el citosol. La acetil-CoAderiva de las mitocondrias y se produce en el ciclo de
Krebs y en la oxidación de los ácidos grasos.
2. Almacenamiento de la acetilcolina en vesículas: La acetilcolina se acumula en las
vesículas presinápticas mediante un proceso de transporte activo que se acompaña de
una salida de protones. La vesícula madura no sólo contiene acetilcolina, sino también
trifosfato de adenosina (ATP) y proteoglucano. [Nota: se ha sugerido que el ATP es un
 cotransmisor que actúa en los receptores purinérgicos presinápticos para inhibir la
liberación de acetilcolina o noradrenalina.] La cotransmisión desde las neuronas
vegetativas es la regla, más que la excepción. Ello significa que la mayoría de vesículas
sinápticas contienen el neurotransmisor primario, en este caso la acetilcolina, así como
un cotransmisor que aumenta o disminuye el efecto del neurotransmisor primario. Los
neurotransmisores almacenados en las vesículas presentan un aspecto parecido a
cuentas, conocidas como varicosidades, que se sitúan a lo largo de las terminaciones
nerviosas de la neurona presináptica.
3. Liberación de la acetilcolina: Cuando un potencial de acción propagado por la
intervención de los canales de sodio sensibles al voltaje llega a una terminación nerviosa,
se abren los canales de calcio sensibles al voltaje en la membrana presináptica, y con ello
aumenta la concentración intracelular de calcio. Las concentraciones elevadas de calcio
promueven la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana celular y la liberación
de su contenido en la hendidura sináptica. Esta liberación puede bloquearse con la toxina
botulínica. En cambio, la toxina presente en el veneno de la araña viuda negra da lugar a
que se vacíe hacia la hendidura sináptica toda la acetilcolina almacenada en las vesículas.
4. Unión al receptor: La acetilcolina liberada de las vesículas sinápticas difunde a través
del espacio sináptico y se fija a uno de los dos receptores postsinápticos sobre la célula
blanco, o a los receptores presinápticos en la membrana de la neurona que liberó la
acetilcolina. Los receptores colinérgicos postsinápticos en la superficie de los órganos
efectores son de dos tipos, muscarínicos y nicotínicos. La unión a un receptor produce
una respuesta biológica dentro de la célula, como el inicio de un impulso nervioso en una
fibra posganglionar, o la activación de enzimas específicas en las células efectoras, como
las mediadas por moléculas de un segundo mensajero.
5. Degradación de la acetilcolina: La señal en el lugar efector postsináptico finaliza
rápidamente, debido a que la acetilcolinesterasa disocia la acetilcolina en colina y acetato
en la hendidura sináptica. [Nota: la butirilcolinesterasa, denominada a veces
seudocolinesterasa, se halla en el plasma, pero no desempeña un papel significativo en
la finalización del efecto de la acetilcolina en la sinapsis.
6. Reciclaje de la colina: La colina puede recapturarse por un sistema de captación de alta
afinidad, unido al sodio, que transporta la molécula de nuevo al interior de la neurona,
donde se acetila a acetilcolina y vuelve a almacenarse hasta que es liberada por otro
potencial de acción.
Receptores colinérgicos:

Dos familias de colinorreceptores, denominados muscarínicos y nicotínicos, pueden

distinguirse entre sí por sus distintas afinidades por los fármacos que imitan la acción de la
acetilcolina (fármacos colinomiméticos o parasimpaticomiméticos).

A. Receptores muscarínicos:

Además de unirse a la acetilcolina, estos receptores reconocen también a la muscarina, un

alcaloide que está presente en ciertas setas venenosas. En cambio, los receptores muscarínicos
presentan sólo una débil afinidad por la nicotina, Mediante estudios de unión y de inhibidores
específicos, y con la caracterización del ADNc, se han distinguido cinco subclases de receptores
muscarínicos: M1 , M2 , M3 , M4 y M5 . Aunque se han identificado por clonación genética los
cinco, sólo se han caracterizado funcionalmente M1, M2 y M3 .
Localizaciones de los receptores muscarínicos: Se han hallado estos receptores en los ganglios
del sistema nervioso periférico y en los órganos efectores neurovegetativos, como el corazón, el
músculo liso, el cerebro y las glándulas exocrinas.

Específicamente, aunque se han hallado los cinco subtipos en las neuronas, los receptores M1
se hallan también en las células parietales gástricas; los receptores M2, en las células cardíacas
y musculares lisas, y los receptores M3 en la vejiga, en las glándulas exocrinas y en el músculo
liso.

B. Receptores nicotínicos

Estos receptores, además de unirse a la acetilcolina, reconocen la nicotina, pero sólo

muestran una débil afinidad por la muscarina (v. fig. 4.4B). El receptor nicotínico se compone de
cinco subunidades y funciona como un canal iónico activado por un ligando (v. fig. 3.10A). La
unión de dos moléculas de acetilcolina provoca un cambio estructural que permite la entrada de
iones de sodio, lo que origina la despolarización de la célula efectora. La nicotina (o la
acetilcolina) estimula inicialmente el receptor, y luego lo bloquea. Los receptores nicotínicos
están localizados en el SNC, la médula suprarrenal, los ganglios neurovegetativos y la unión
neuromuscular. Los que se hallan en la unión neuromuscular se denominan a veces NM, y los
demás, NN. Los receptores nicotínicos de los ganglios neurovegetativos difieren de los situados
en la unión neuromuscular. Por ejemplo, los receptores ganglionares son bloqueados
selectivamente por el hexametonio, mientras que los receptores de la unión neuromuscular son
bloqueados específicamente por la tubocurarina.

Agonistas:

AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA:

Los colinomiméticos se clasifican en farmacos de accion directa e indirecta

Los agonistas colinérgicos (denominados también parasimpaticomiméticos) imitan los

efectos de la acetilcolina tras unirse directamente a los colinorreceptores. Estos fármacos pueden
dividirse en dos grupos. El primero está compuesto por los ésteres de colina, que incluyen la
acetilcolina y los ésteres sintéticos de la colina, como el carbacol y el betanecol. Los alcaloides
naturales, como la pilocarpina, constituyen el segundo grupo.

Todos los fármacos colinérgicos de acción directa tienen una acción más prolongada que
la acetilcolina. Algunos de los fármacos de mayor utilidad terapéutica (pilocarpina y betanecol)
se unen preferentemente a los receptores muscarínicos y, a veces, se los denomina fármacos
muscarínicos. [Nota: los receptores muscarínicos se localizan de un modo principal, pero no
exclusivo, en la unión neuroefectora del sistema nervioso parasimpático.] Sin embargo, como
grupo, los agonistas de acción directa presentan poca especificidad en sus acciones, lo que limita
su utilidad clínica.

A. Acetilcolina
 La acetilcolina es un compuesto de amonio cuaternario que no puede atravesar las
membranas. Aunque es el neurotransmisor de los nervios parasimpáticos y somáticos, así como
de los ganglios neurovegetativos o viscerales, carece de importancia terapéutica por su
multiplicidad de acción y su rápida inactivación por las colinesterasas. La acetilcolina posee
actividad muscarínica y nicotínica.

Sus acciones incluyen:

1. Descenso de la frecuencia y del gasto cardíaco: Las acciones de la acetilcolina sobre

el corazón imitan los efectos de la estimulación vagal. Por ejemplo, si se inyecta por vía
i.v., la acetilcolina produce un breve descenso de la frecuencia cardíaca (cronotropismo
negativo) y del volumen sistólico por reducción del ritmo de descarga del nodo
sinoauricular (SA). [Nota: conviene recordar que la actividad vagal regula normalmente el
corazón al liberar acetilcolina en el nodo SA.]
2. Descenso de la presión arterial: La inyección de acetilcolina causa vasodilatación y
descenso de la presión arterial por un mecanismo de acción indirecto. La acetilcolina
activa los receptores M3 que se hallan en las células endoteliales que tapizan la
musculatura lisa de los vasos sanguíneos, lo que da lugar a la producción de óxido nítrico
a partir de la arginina. [Nota: el óxido nítrico se conoce también como factor de relajación
derivado del endotelio.] A continuación, el óxido nítrico difunde a las células musculares
lisas para estimular la producción de proteincinasa G, con hiperpolarización y relajación
del músculo liso. Cuando no se administran fármacos colinérgicos, los receptores
vasculares no poseen ninguna función conocida, ya que la acetilcolina no se libera nunca
en cantidad significativa en la sangre. La atropina bloquea estos receptores muscarínicos
y evita que la acetilcolina produzca vasodilatación.
3. Otras acciones: En el tracto gastrointestinal, la acetilcolina aumenta la secreción salival
y estimula las secreciones y la motilidad intestinales, así como las bronquiolares. En el
tracto genitourinario, eleva el tono del músculo detrusor, con emisión de orina. En el ojo,
estimula la contracción del músculo ciliar para la visión próxima y del músculo esfínter
pupilar, con miosis (constricción importante de la pupila). La acetilcolina (en solución al
1%) se instila en la cámara anterior del ojo para producir miosis durante la cirugía
oftálmica.

B. Betanecol

El betanecol está relacionado estructuralmente con la acetilcolina, de la que se distingue

porque el acetato está reemplazado por carbamato y la colina está metilada (v. fig. 4.5). Por
tanto, no se hidroliza por la acción de la acetilcolinesterasa (por la adición de ácido carbónico),
aunque se inactiva por hidrólisis debida a la acción de otras esterasas. Carece de efectos
nicotínicos (por la adición del grupo metilo), pero posee una intensa actividad muscarínica. Sus
principales acciones se ejercen sobre el músculo liso de la vejiga y del tracto gastrointestinal. Su
acción dura aproximadamente 1 h.

1. Acciones: El betanecol estimula directamente los receptores muscarínicos, con aumento

de la motilidad y el tono intestinales. También estimula los músculos detrusores vesicales y relaja
el trígono y el esfínter, con emisión de orina.
2. Aplicaciones terapéuticas: En urología se utiliza el betanecol para estimular la vejiga
atónica, ya sea en el posparto o en la retención urinaria posoperatoria no obstructiva, o para
tratar hipotonia vesical neurogena. También puede emplearse el betanecol para tratar digestivos
que cursan con disminución del tono a nivel intestinal siempre y cuando no sea obstructivo como
la atonía neurógena el megacolon congenito, el íleo paralítico

3. Efectos adversos: Los efectos del betanecol son los de una estimulación colinérgica
generalizada (fig. 4.6): sudoración, sialorrea, rubefacción, disminución de la presión arterial,
náuseas, dolor abdominal, diarrea y broncoespasmo. Puede usarse sulfato de atropina para
anular respuestas cardiovasculares o broncoconstrictoras intensas a este fármaco.

C. Carbacol (carbamilcolina)

El carbacol posee acciones muscarínicas y nicotínicas (carece de un grupo metilo,

presente en el betanecol). Al igual que el betanecol, el carbacol es un éster del ácido carbámico
y un mal sustrato para la acetilcolinesterasa. Se biotransforma por la acción de otras esterasas,
aunque a un ritmo mucho más lento. En administración única, su acción puede durar hasta 1 h.

1. Acciones: El carbacol tiene unos profundos efectos sobre los sistemas cardiovascular y
gastrointestinal por su actividad de estimulación ganglionar; inicialmente, puede estimular estos
sistemas y luego deprimirlos. Por su acción nicotínica, puede liberar adrenalina de la médula
suprarrenal. Instilado localmente en el ojo, imita los efectos de la acetilcolina, con miosis y
espasmo de acomodación, en el cual el músculo ciliar permanece en un estado de contracción
sostenida.

2. Usos terapéuticos: Debido a su gran potencia, a su falta de selectividad por los

receptores y a su acción relativamente duradera, el carbacol se utiliza raramente con fines
terapéuticos, excepto como agente miótico en el ojo para tratar el glaucoma, ya que produce
contracción pupilar y descenso de la presión intraocular. El inicio de acción para la miosis es de
10 a 20 min. La presión intraocular se reduce de 4 a 8 h.

3. Efectos adversos: A las dosis que se utilizan en oftalmología, sus efectos adversos son
escasos o nulos, debido a la ausencia de penetración sistémica (amina cuaternaria).

D. Pilocarpina

El alcaloide pilocarpina es una amina terciaria estable frente a la hidrólisis por acción de
la acetilcolinesterasa. En comparación con la acetilcolina y sus derivados, es mucho menos
potente, pero carece de carga y penetra en el SNC a las dosis terapéuticas. La pilocarpina
presenta actividad muscarínica y se utiliza principalmente en oftalmología.

1. Acciones: En aplicación tópica sobre la córnea, la pilocarpina produce rápidamente miosis

y contracción del músculo ciliar. El ojo experimenta miosis y espasmo de acomodación; la visión
se fija a una determinada distancia, con imposibilidad de enfocar. La pilocarpina es uno es los
más potentes estimulantes de las secreciones (secretagogo) como el sudor, las lágrimas y la
saliva, pero su uso para producir estos efectos queda limitado por su falta de selectividad. El
fármaco es benéfico para promover la secreción salival en pacientes con xerostomía por
radiación de la cabeza y el cuello. El síndrome de Sjögren, que se caracteriza por sequedad
bucal y falta de lágrimas, se trata con tabletas de pilocarpina oral y cevimelina, un fármaco
colinérgico que también posee el inconveniente de ser inespecífico.

2. Uso terapéutico en el glaucoma: La pilocarpina es el fármaco de elección para el

descenso urgente de la presión intraocular en el glaucoma, tanto de ángulo estrecho (también
denominado de ángulo cerrado) como de ángulo ancho (también denominado de ángulo abierto).
La pilocarpina es extremadamente eficaz para abrir la red trabecular en torno al canal de
Schlemm, con la consiguiente caída inmediata de la presión intraocular por aumento del drenaje
del humor acuoso. Su acción dura hasta 8h y puede repetirse. La acción miótica de la pilocarpina
también es útil para revertir la midriasis por atropina.

3. Efectos adversos: La pilocarpina puede penetrar en el cerebro y causar trastornos en el

SNC. La intoxicación por esta sustancia se caracteriza por la exageración de diversos efectos
parasimpáticos, incluyendo la sudoración y la secreción salival. Los efectos son similares a los
producidos por el consumo de setas del género Inocybe. Se administra atropina parenteral, en
dosis capaces de cruzar la barrera hematoencefálica, para contrarrestar los efectos tóxicos de la
pilocarpina.

AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA: ANTICOLINESTERASAS

(REVERSIBLES)

La acetilcolinesterasa es una enzima que disocia específicamente la acetilcolina en

acetato y colina, de modo que pone fin a sus acciones. Se halla localizada, presináptica y
postsinápticamente, en las terminaciones nerviosas, unida a la membrana. Los inhibidores de la
acetilcolinesterasa tienen indirectamente una acción colinérgica, porque prolongan el tiempo de
vida de la acetilcolina que se produce endógenamente en las terminaciones nerviosas
colinérgicas. Así, se acumula acetilcolina en la hendidura sináptica. Estos fármacos pueden
provocar respuestas en todos los colinorreceptores del organismo, incluidos los receptores
muscarínicos y nicotínicos del sistema nervioso autónomo, así como en las uniones
neuromusculares y en el cerebro. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa reversibles se pueden
clasificar como de acción corta o agentes de acción intermedia.

A. Edrofonio

El edrofonio es el prototipo de inhibidor de AChE de acción breve. Se une de manera

reversible al centro activo de la AChE, con lo que impide la hidrólisis de la ACh. Se absorbe con
rapidez y tiene efecto breve de 10 a 20 min debido a la eliminación renal rápida. El edrofonio es
una amina cuaternaria, y sus acciones se limitan a la periferia. Se emplea en el diagnóstico de
miastenia grave, que es una enfermedad autoinmune causada por anticuerpos contra el receptor
nicotínico en las uniones neuromusculares. Esto causa su degradación, lo cual deja menos
receptores disponibles para interactuar con el neurotransmisor. La inyección i.v. de edrofonio
causa un aumento rápido de la fuerza muscular. Debe tenerse cautela, porque el exceso de
fármaco puede inducir una crisis colinérgica (el antídoto es atropina). El edrofonio también puede
usarse para evaluar el tratamiento con inhibidores de colinesterasa, para diferenciar las crisis
colinérgicas y miasténicas, y para revertir los efectos de los bloqueadores neuromusculares no
despolarizantes después de cirugía. Debido a la disponibilidad de otros fármacos, el uso del
edrofonio es ya limitado.

B. Fisostigmina

La fisostigmina es un éster nitrogenado del ácido carbámico que se encuentra de forma

natural en las plantas. Es una amina terciaria que constituye un sustrato para la
acetilcolinesterasa y forma un producto intermediario carbamoilado relativamente estable con la
enzima, que se inactiva reversiblemente. El resultado es una potenciación de la actividad
colinérgica en todo el organismo.

1. Acciones: La fisostigmina posee un amplio abanico de efectos: no solamente estimula

los lugares muscarínicos y nicotínicos del sistema nervioso autónomo, sino también
los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular. Sus efectos duran de 2 a 4 h, y
se considera un agente de acción intermedia. La fisostigmina puede penetrar en los
sitios colinérgicos del SNC y estimularlos.
2. Usos terapéuticos: El fármaco aumenta la motilidad intestinal y vesical, y esto
contribuye a su acción terapéutica en casos de atonía de uno u otro órgano (fig. 4.9).
En aplicación tópica ocular, produce miosis y espasmo de acomodación, así como
descenso de la presión intraocular. Se utiliza para tratar el glaucoma, aunque la
pilocarpina es más eficaz. La fisostigmina se emplea también en el tratamiento de las
sobredosis de fármacos con acciones anticolinérgicas, como la atropina, las
fenotiazinas y los antidepresivos tricíclicos.
3. Efectos adversos: Los efectos de la fisostigmina sobre el SNC pueden provocar
convulsiones si se administra en dosis elevadas. También puede aparecer bradicardia
y descenso del gasto cardíaco. La inhibición de la acetilcolinesterasa en la unión
neuromuscular esquelética da lugar a la acumulación de acetilcolina y, en último
término, a parálisis del músculo esquelético. Sin embargo, estos efectos raras veces
se observan con las dosis terapéuticas.

C. Neostigmina

La neostigmina es un compuesto sintético; es también un éster del ácido carbámico e

inhibe reversiblemente la acetilcolinesterasa, de un modo similar a la fisostigmina.

1. Acciones: Sin embargo, a diferencia de ésta, es un nitrógeno cuaternario y, por lo tanto,

un compuesto más polar que no penetra en el SNC. Sus efectos sobre el músculo esquelético
son mayores que los de la fisostigmina, y puede estimular la contractilidad antes de provocar
parálisis. La acción de la neostigmina tiene una duración moderada, de 30 min a 2 h.

2. Usos terapéuticos: Se emplea para estimular la vejiga y el tracto GI, y también como
antídoto de la tubocurarina y de otros bloqueadores neuromusculares competitivos (v. pág. 65).
La neostigmina ha resultado útil para el tratamiento de la miastenia grave, una enfermedad
autoinmune producida por anticuerpos antirreceptor nicotínico en la unión neuromuscular. Esto
causa su degradación y, por lo tanto, quedan menos receptores disponibles para la interacción
con el neurotransmisor.

3. Efectos adversos: Los efectos adversos de la neostigmina incluyen los asociados a la

estimulación colinérgica generalizada, como sialorrea, rubefacción, disminución de la presión
arterial, náuseas, dolor abdominal, diarrea y broncoespasmo. La neostigmina no causa efectos
secundarios sobre el SNC y no se utiliza para combatir la toxicidad de los antimuscarínicos de
acción central como la atropina. La neostigmina está contraindicada en caso de obstrucción
intestinal o vesical. No debe usarse en pacientes con peritonitis o enfermedad inflamatoria
intestinal.

D. Piridostigmina y ambenomio

La piridostigmina y el ambenomio son también inhibidores de la colinesterasa que se

utilizan en el tratamiento crónico de la miastenia grave. Su acción tiene una duración intermedia
(3 a 6 h y 4 a 8 h, respectivamente), pero más prolongada que la de la neostigmina, y sus efectos
adversos son similares a los de ésta.

E. Tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina

Como se ha mencionado anteriormente, los pacientes con enfermedad de Alzheimer

sufren un déficit de neuronas colinérgicas en el SNC. Esta observación condujo al desarrollo de
anticolinesterasas como posible remedio para la pérdida de la función cognitiva. La tacrina fue el
primer fármaco disponible de esta clase, pero ha quedado reemplazada por otros debido a su
hepatotoxicidad. A pesar de la capacidad del donepezilo, la rivastigmina y la galantamina para
retrasar la progresión de la enfermedad, ninguno de estos fármacos puede detenerla. El principal
efecto adverso son las molestias digestivas.

AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA: ANTICOLINESTERASAS

(IRREVERSIBLES)

Diversos compuestos organofosforados sintéticos tienen la capacidad de unirse

covalentemente a la acetilcolinesterasa. El resultado es un aumento prolongado de la acetilcolina
en todos los lugares donde se libera. Muchos de estos fármacos son extremadamente tóxicos y
se desarrollaron con fines militares por su acción sobre el sistema nervioso. Compuestos afines,
como el paratión, se emplean como insecticidas

A. Ecotiopato

1. Mecanismo de acción: El ecotiopato es un organofosforado que se une de modo

covalente por su grupo fosfato al grupo OH de la serina, en el lugar activo de la
acetilcolinesterasa (fig. 4.10). Acontinuación, la enzima queda permanentemente
 inactivada, y para que se recupere la actividad acetilcolinesterasa es necesario que
se sinteticen nuevas moléculas de la enzima. Tras la modificación covalente de la
acetilcolinesterasa, la enzima fosforilada libera lentamente uno de sus grupos etilo. La
pérdida de un grupo alquilo, el llamado proceso de envejecimiento, imposibilita que
reactivadores químicos como la pralidoxima rompan el enlace entre el fármaco
restante y la enzima.
2. Acciones: Las acciones consisten en una estimulación colinérgica generalizada,
parálisis de la función motora (con dificultad respiratoria) y convulsiones. El ecotiopato
produce una intensa miosis, de modo que ha encontrado un uso terapéutico. La
atropina a dosis altas puede contrarrestar muchos de los efectos muscarínicos y
algunos de los efectos centrales del ecotiopato.
3. Usos terapéuticos: Para el tratamiento crónico del glaucoma de ángulo abierto se
aplica directamente una solución oftálmica del fármaco en el ojo. Después de una sola
aplicación, los efectos pueden durar hasta una semana. El ecotiopato no es un
fármaco de primera línea para el tratamiento del glaucoma, y su uso se ve limitado
por el riesgo potencial de producir cataratas, además de sus otros efectos adversos.

ANTICOLINERGICOS

Los antagonistas colinérgicos (también denominados bloqueadores colinérgicos,

parasimpaticolíticos o fármacos anticolinérgicos) se unen a los colinorreceptores, pero no
desencadenan los efectos Intracelulares habituales mediados por el receptor.

Los fármacos más útiles de esta clase bloquean Selectivamente las sinapsis
muscarínicas de los nervios parasimpáticos. A consecuencia de ello se Interrumpen los efectos
de la inervación parasimpática y quedan sin oposición las acciones de la Estimulación
simpática. Un segundo grupo de fármacos, los bloqueadores ganglionares, muestran referencia
por los receptores nicotínicos de los ganglios simpáticos y parasimpáticos. Clínicamente, son
los fármacos anticolinérgicos de menor importancia. Una tercera familia de compuestos, los
Bloqueadores neuromusculares, interfieren en la transmisión de los impulsos eferentes a los
músculos Esqueléticos.

CLASIFICACIÓN:
Antimuscarínicos ó Anticolinérgicos:
Atendiendo a su origen, los fármacos antagonistas muscarínicos se dividen en:
a) alcaloides naturales
b) derivados semisintéticos, obtenidos por modificación de los anteriores
c) compuestos sintéticos, producidos en su totalidad en el laboratorio sin recurrir a precursores
de origen natural.
A su vez, los derivados semisintéticos y sintéticos pueden presentar estructura terciaria
o cuaternaria en función del número de sustituyentes del grupo amino de su molécula. La
atropina (d,l-hiosciamina) y la escopolamina (l-hioscina) son alcaloides naturales.

Los derivados semisintéticos:

Contienen una estructura terciaria se obtienen por esterificación de la base natural con
diferentes ácidos orgánicos. Dentro de este grupo se encuentra la homatropina, que es el éster
de la tropina y el ácido mandélico.
Los compuestos sintéticos:
Con amina terciaria difieren notablemente de los anteriores en su estructura química;
entre ellos, cabe señalar a la pirenzepina, la diciclomina (dicicloverina), la tropicamida y la
benzatropina.
Los compuestos con estructura cuaternaria se caracterizan por la existencia de un segundo
grupo metilo unido al átomo de nitrógeno y comprenden moléculas tanto sintéticas como
semisintéticas, como el glucopirrolato (glicopirronio), la metilatropina, la metilescopolamina ,
el ipratropio y el tiotropio.
Antimuscarínicos

Conocidos comúnmente como antimuscarínicos, estos fármacos (p. Ej., atropina y

escopolamina) Bloquean los receptores muscarínicos , con inhibición de todas las funciones
muscarínicas.

Además, estos fármacos bloquean las escasísimas neuronas simpáticas colinérgicas,

como las que Inervan las glándulas salivales y sudoríparas. A diferencia de los agonistas
colinérgicos, cuya utilidad Terapéutica es limitada, los bloqueadores colinérgicos son benéficos
en diversas situaciones clínicas. Debido a que no bloquean los receptores nicotínicos, los
fármacos antimuscarínicos ejercen acciones escasas o nulas en la unión neuromuscular y en
los ganglios neurovegetativos o viscerales. [nota: Ciertos fármacos antihistamínicos y
antidepresivos presentan también actividad
antimuscarínica.]

CLASIFICACION
TER Y CUATER
NATURALES SEMI SINTETICO SINTETICOS

Atropina Homatropina Glucopirrolato

Escopolamina Ipratropio

Metilescopolamina

Metilatropina

Pirencepina

TERCIARIO TERCIARIO

FARMACOCINETICA
Absorción.
 Los naturales se absorben en intestino, conjuntiva y piel, se distribuyen ampliamente en
el organismo, atravesando la barrera hematoencefálica y la placentaria, y aparecen en
la leche.
 No así los sintéticos (Cuaternarios), solo se absorbe el 10 a 30%. —se absorben,
pobremente en el tubo digestivo (sólo el 10-30 % de la dosis administrada por vía oral)y
se distribuyen lentamente a través de las barreras(Se atraviesan con dificultad y lentitud
en las barreras orgánicas)

Distribución.
 La Atropina( Y los Terciarios) se distribuye Ampliamente.
 Alcanzan valores notables en el SNC.
 A diferencia de los sinteticos.

Metabolismo y Excreción.
 Atropina, eliminación en sangre en fase rápida dura 2 horas
 Su fase lenta hasta 13 horas.
 La mitad de la dosis se excreta sin modificación.
  El resto por hidrolisis y conjugación.
 El efecto disminuye muy rápido en todos los órganos no así en ojos

LA ATROPINA: presenta una semivida plasmática de 2 horas, razón por la cual sus efectos
desaparecen
Rápidamente en todos los órganos, excepto en el ojo, donde persisten durante más de 72
horas. La atropina se elimina en su mayor parte por el riñón sin metabolizar.

LA ESCOPOLAMINA: sufre un importante efecto de primer paso hepático que reduce su

biodisponibilidad, al tiempo que determina una mínima excreción urinaria en forma activa
cuando se administra por vía Oral. Una semivida de eliminación muy corta (2,5 horas) y la
producción de efectos adversos dependientes de la concentración plasmática han limitado la
utilización clínica de la escopolamina tanto por vía oral como por vía parenteral y han
favorecido el desarrollo de formulaciones para la administración por vía transdérmica (parches
cutáneos).

FARMACODINAMIA
 Mecanismo de Acción.
 Atropina bloquea en forma reversible las acciones colinérgicas.
 Se les considera agonistas Inversos.
 Los tejidos mas sensibles son glándulas salivales, bronquiales, sudoríparas.
 Escaso efecto en receptores Nicotínicos

Los antagonistas muscarínicos pueden diferir en su afinidad relativa por los diferentes
subtipos de receptores muscarínicos. Así, la atropina y la escopolamina presentan similar
afinidad por todos
los subtipos, mientras que otros antagonistas muestran una selectividad clara sobre algún
subtipo determinado. Además, cuando se emplean en concentraciones uno o dos órdenes de
magnitud superiores a su constante de afinidad por los receptores muscarínicos, la mayoría de
estas fármacos pueden actuar por otros
mecanismos, por lo que sus efectos sólo son indicativos de una mediación colinérgica cuando
se usan en las concentraciones apropiadas.

EFECTOS SOBRE ORGANOS Y SISTEMAS de los ALCALOIDES NATURALES

La atropina y la escopolamina se comportan como antagonistas competitivos de los

receptores muscarínicos, siendo mayor su potencia frente al efecto provocado por agonistas
muscarínicos sintéticos que sobre la acción de la acetilcolina endógena. Ello se debe,
probablemente, a la elevada concentración que la acetilcolina liberada desde las terminaciones
nerviosas alcanza en las sinapsis y a la dificultad de la atropina para acceder a ellas.
Sistema nervioso central.  SNC
Atropina Mínimos efectos a dosis habitual.
La Atropina Escopolamina origina más somnolencia y algo
En dosis común: La atropina produce sólo una ligera de amnesia.
estimulación central con mínima alteración de las funciones Excitación, agitación, alucinación y coma dosis
cerebrales toxicas.
Dosis más elevadas: atropina causa un cuadro Se usan en Parkinson.
La escopolamina se usa para perturbación
caracterizado por excitación acusada, alteraciones del
vestibular y en la cinestosis.
comportamiento (nerviosismo, irritabilidad y desorientación),
—
alucinaciones y delirio.
 OJO
Dosis muy altas: la estimulación es seguida de depresión,
—Midriasis
parálisis bulbar, colapso circulatorio, insuficiencia —Cicloplejia perdida de la capacidad de
respiratoria, coma y muerte. acomodación.
—CUIDADO CON EL GLAUCOMA...
La Escopolamina (se le hace más fácil atravesar la —Disminuye el lagrimeo
Barrera hematoencefálica que la Atropina)  APARATO CARDIOVASCULAR
Taquicardia.
Dosis terapéuticas: la Escopolamina ocasiona depresión del  APARATO RESPIRATORIO.
SNC, acompañada de amnesia y alteraciones del sueño; no Broncodilatación.
obstante, en ocasiones puede producir el efecto contrario, Disminución de secreciones.
similar al producido por dosis tóxicas de atropina. Se usan Antes de aplicar los anestésicos
inhalatorios.
Aparato digestivo  APARATO DIGESTIVO.
—Motilidad intestinal.
Ejercen un intenso efecto sobre la motilidad y un efecto de —Secreciones.
menor intensidad sobre la función secretora del tubo —No anula todas las funciones.
digestivo. —Boca seca XEROSTOMIA.
—Se necesitan dosis alta de atropina para
 La secreción salival es muy sensible a los bloquear la secreción gástrica.
antagonistas muscarínicos, los cuales reducen  VÍAS GENITOURINARIAS.
notablemente tanto la secreción salival basal. Relaja el musculo liso de los uréteres y la pared
vesical.
 La secreción gástrica es inhibida con menor eficacia
Lentifica la micción.
y sólo durante breves períodos de tiempo
Intensifica la retención de orina en hiperplasia
 La motilidad digestiva es afectada desde el prostática.
estómago hasta el colon. Generalmente se observa  GLÁNDULAS SUDORÍPARAS.
una reducción del tono, la frecuencia y la amplitud Suprime la sudoración de la termorregulación.
de las ondas peristálticas, con enlentecimiento del
vaciamiento gástrico y del tránsito intestinal. La atropina se utiliza como
antiespasmódico para relajar el tracto GI. La «parálisis» intestinal inducida por estos
fármacos es transitoria, ya que el peristaltismo se recupera parcialmente al cabo de 1-3
días de iniciar el tratamiento. No afecta secreción de HCL.
 La dosis que reduce la motilidad gástrica reduce la secreción salival, la acomodación
ocular y la micción.

Aparato Urinario
En el aparato urinario la acción es débil, provocando la relajación de la musculatura lisa
de la pelvis renal, los cálices, los uréteres y la vejiga urinaria. Estos efectos tienen utilidad en el
tratamiento de cuadros espasmódicos de origen inflamatorio y neurológico de las vías urinarias,
pero entrañan el riesgo de inducir retención urinaria en personas con hiperplasia prostética. Los
efectos de la atropina y la escopolamina sobre los órganos genitales son insignificantes.
(Reduce hipermotilidad vesical)

Sistema cardiovascular
El principal electo de la atropina en el corazón es el incremento de la frecuencia cardíaca.
Como consecuencia del bloqueo de los receptores M2 cardíacos. El efecto taquicardizante es
con frecuencia precedido por una bradicardia de corta duración. La atropina también aumenta el
automatismo del nódulo sinusal (SA) y la velocidad de conducción en el nódulo
auriculoventricular (AV). El efecto taquicardizante es con frecuencia precedido por una
bradicardia de corta duración atribuida al bloqueo de receptores M 1 presinápticos inhibidores de
la liberación de acetilcolina por las terminaciones nerviosas parasimpáticas (autorreceptores), lo
que daría lugar a un aumento de la liberación de acetilcolina y de su efecto sobre el corazón.

Vasos Sanguineos:
La acción sobre la musculatura lisa vascular es escasa y variable. En dosis elevadas, la
atropina y la escopolamina relajan los vasos sanguíneos de la piel, especialmente en las zonas
más proclives al enrojecimiento. El mecanismo de esta respuesta vascular es desconocido.

Aparato respiratorio.
Producen relajación directa de la musculatura lisa bronquial mediante el bloqueo de los
receptores M1 y M3. La atropina y la escopolamina reducen la broncoconstricción inducida por
los agonistas muscarínicos y los anticolinesterásicos.

Esta capacidad para inhibir los efectos broncoconstrictores de muydiversos mediadores

inflamatorios constituye la base de la utilización de los antagonistas muscarínicos en el
tratamiento del asma y EPO. Asimismo reducen la secreción de las glándulas mucosas de la
nariz, faringe, laringe, tráquea y bronquios

Glándulas sudoríparas.
Dosis bajas: disminuyen la producción de sudor estimulada por via simpatica. Este
efecto origina piel seca y caliente, que puede asociarse a un incremento de la temperatura
corporal tras la administración de dosis altas de estos fármacos o cuando la temperatura
ambiental es elevada. Bloquea glándulas lagrimales

Ojo:
Bloquean las respuestas del esfínter del iris y del músculo ciliar provocando dilatación
pupilar (midriasis) y parálisis de acomodación (cieloplejía), respectivamente La visión se hace
borrosa, aparece fotofobia y disminuyen la constricción pupilar refleja a la luz y la convergencia
de los ojos. Los antagonistas muscarínicos pueden elevar la presión intraocular al dificultar el
drenaje del humor acuoso e, incluso, desencadenar un ataque de glaucoma de ángulo
estrecho. La atropina permite medir los errores de refracción sin interferencia de la capacidad
de acomodación del ojo.

Antídoto de los agonistas colinérgicos: La atropina se usa en el tratamiento de las

sobredosis de insecticidas inhibidores de la Puede ser necesario administrar dosis masivas del
antagonista durante un largo período para contrarrestar los efectos tóxicos. La capacidad de la
atropina para penetrar en el sistema nervioso central (SNC) tiene una importancia especial.
Este fármaco también bloquea los efectos del exceso de acetilcolina producido por inhibidores
de la acetilcolinesterasa como la fisostigmina.

USOS TERAPÉUTICOS ESCOPOLAMINA

Aunque similar a la atropina, el uso terapéutico de la escopolamina se limita a la

prevención de la cinetosis (para la cual es particularmente eficaz) y al bloqueo de la memoria a
corto plazo. [Nota: como ocurre con todos los fármacos que se utilizan para el mareo en los
viajes, es mucho más eficaz profilácticamente que para tratar el mareo cuando éste ya se ha
instaurado. La acción amnésica de la escopolamina la convierte en un importante coadyuvante
en la anestesia.]

INTOXICACION POR ORGANOS FOSFORADOS:

Las intoxicaciones agudas se producen habitualmente como consecuencia de la exposición

a fármacos anticolinesterásicos usados como insecticidas en agricultura o jardinería o como anti
parasitarios en medicina veterinaria, y son potencialmente mortales. Depende de la exposición:

 Con predominio ocular y respiratorio (congestión conjuntival, miosis, espasmo ciliar. dolor
ocular, broncoconstricción, laringospasmo) si los fármacos son inhalados.

 Abdominal (vómitos,cólicas y diarrea) cuando son ingeridos

  Cutáneo y muscular (sudación, fasciculaciones) si la exposición ocurre por contacto con
la piel.

En los cuadros graves se produce un compromiso importante de la transmisión en la placa

motora, con sensación de debilidad y parálisis muscular que puede llegar a impedir la ventilación
pulmonar. Los signos de afectación del SNC consisten en confusión, ataxia, convulsiones,
depresión respiratoria y coma. La muerte se produce por hipoxia.

El tratamiento específico consiste en:

 Administración de atropina IV :
La atropina alivia eficazmente los síntomas derivados de la hiperactávación muscaríniea, se
administran de forma repetida hasta que presente (LOCO COMO UNA CABRA, CALIENTE
COMO UNA PLANCHA, ROJO COMO UN TOMATE).

Derivados sintéticos y semisintéticos de los alcaloides de la belladona

Los alcaloides de la belladona de origen natural presentan como principales

inconvenientes su falta de selectividad, ya que no discriminan entre los diferentes subtipos de
receptores muscarínicos, y su elevada accesibilidad a todos los tejidos , incluyendo al SNC; por
ello, se ha intentado conseguir derivados que actúen preferentemente sobre un órgano
determinado (en particular el aparato gastrointestinal, las vías respiratorias y el ojo) y que no
atraviesen la BHE y, por lo tanto, carezcan de efectos sobre el SNC. Derivados con nitrógeno
cuaternario.

La síntesis de antagonistas muscarínicos con nitrógeno cuaternario ha estado dirigida

principalmente a conseguir una acción circunscrita al tubo digestivo o las vías respiratorias.
Algunos de los compuestos obtenidos son derivados semisintéticos de los alcaloides de la
belladona, como la metilescopolamina y la metilhomatropina.

Y derivados sintéticos: como el otilonio , el ipratropio, el tiotropio, el trospio , el

glucopirrolato, el aclidinio y el umeclidinio.

Se diferencian de los alcaloides naturales por su pobre absorción intestinal, bronquial y

conjuntival, su escasa penetración en el SNC y, en algunos casos, una notable potencia para
bloquear los receptores nicotínicos.
Esta última característica implica una mayor capacidad para interferir en la actividad de
los plexos nerviosos mientéricos, alcanzando, por ello, una mayor selectividad sobre el
tubo digestivo. Como consecuencia de esta acción mixta, muscarínica y nicotínica,
pueden originar también efectos adversos atribuibles al bloqueo ganglionar, como
impotencia, hipotensión postural y, en caso de intoxicación grave, parálisis muscular
esquelética.Como se mencionó anteriormente, se absorben mal tras la administración
oral, apenas difunden a través de la conjuntiva y no atraviesan la BHE, careciendo, por lo
tanto, de efectos apreciables sobre el SNC.

La actividad antiulcerosa gástrica y duodenal de estos compuestos es inferior a la que

presentan otros fármacos que actúan por mecanismos diferentes (antagonistas de los receptores
H2 de la histamina o inhibidores de la bomba de protones). Algunos compuestos se emplean con
fines espasmolíticos, solos o asociados a analgésicos menores y a otros espasmolíticos de
acción directa.

El ipratropio se absorbe mínimamente desde los pulmones o el tubo digestivo, por lo que
administrado por vía inhalatoria presenta una acción circunscrita a la boca y las vías respiratorias,
útil en el tratamiento del broncoespasmo agudo o crónico.

Al disociarse muy lentamente de los receptores, el tiotropio, ejerce una acción, más
prolongada que el ipratropio, por lo que resulta de elección en el tratamiento de mantenimiento
de la EPOC.

EFECTOS ADVERSOS Debido a la amplia distribución

tisular de los receptores muscarínicos, la administración de
antagonistas muscarínicos para modificar la función de un órgano
o sistema corporal origina casi siempre efectos no deseables en
otros territorios orgánicos. Así, la midriasis y la cicloplejía podrán
ser efectos deseables en determinadas exploraciones
oftalmológicas, pero constituirán efectos adversos cuando los
antagonistas muscarínicos se administren para reducir la
secreción o la motilidad gastrointestinal.
Por otra parte, estos fármacos pueden también ocasionar efectos
adversos relacionados con el bloqueo de otros receptores, como
los nicotínicos o los de histamina H 1.
Las reacciones adversas dependientes del antagonismo de los
receptores muscarínicos suelen presentarse agrupadas en dos
síndromes: el anticolinérgico central y el anticolinérgico periférico.
Ambos pueden aparecer de forma concurrente o aislada. Así, los
derivados cuaternarios producen un síndrome anticolinérgico
periférico caracterizado por presentar todas las manifestaciones
propias del bloqueo parasimpático, pero pocos o ninguno de los
efectos centrales de la atropina.
Según la intensidad del cuadro clínico pueden diferenciarse varios
grados. A nivel periférico, el primer grado incluye sequedad de
boca, inhibición de las secreciones traqueobronquiaJ y
sudorípara, rubefacción, estreñimiento y bradicardia.
En el segundo grado aparecen midriasis, visión borrosa,
taquicardia y anormalidades en la conducción cardíaca.
El tercero cursa con fibrilación auricular, retención urinaria e íleo
adinámico.
A nivel central, el primer grado comprende cambios de humor y
ataxia; El segundo, disminución de la atención y pérdida de
memoria.
El tercero, confusión, agitación, convulsiones, alucinaciones y delirio.