GUÍA DE ESTUDIO PARA INTRODUCCIÓN A LA GENÓMICA (2020-2)
UNIDAD I. Repaso e Introducción a la Genómica
Se le llama genoma a todo el contenido de DNA que tiene una célula,
un individuo o una especie. La genómica estudia todo el material
genético en un organismo, tanto secuencias codificantes como
secuencias no codificantes, y contiene la información necesaria para
mantener vivo a un organismo.
Proyecto del Genoma Humano
No se sabe exactamente cuántos genes tiene el ser humano, pero a
la fecha se estima que este posee 24 195 genes.
Nota: Logros del Proyecto del Genoma Humano:
doi.org/10.1038/nature09764
El Dogma Central
El dogma central de la biología molecular se enuncia en 1958 y
explica el flujo de información genética permitida en un organismo.
Sin embargo, el dogma original no considera muchos aspectos
importantes debido a las limitaciones de la época, tales como RNA
catalítico, miRNAs, retrovirus, priones, etc.
El dogma central enuncia que:
El gen
Gen ha tenido varias definiciones a lo largo de los años. A
continuación, se enuncian algunas de ellas, y por qué son correctas
o por qué no.
 1 Gen= 1 proteína: Es una definición incorrecta. Claro ejemplo
que la contradice es la mioglobina.
 DNA templado que sirve para codificar una hebra de RNA que
codifica para un polipéptido: Incorrecto. Contradice la
existencia de los miRNAs.
“Secuencia del genoma que codifica para uno o varios productos
funcionales, los cuales pueden ser polipéptidos o cDNA, y que
ocupa en locus en el cromosoma”: definición correcta.
Un gen puede codificar para mucho más que una proteína, debido
a causas como el splicing alternativo, genes dentro de genes,
múltiples sitios de poli-A, lectura de la cadena complementaria, DNA
críptico, promotores alternativos, exones mutuamente exclusivos,
retención de intrones, etc.
El Genoma Humano
El genoma humano tiene aproximadamente 3 000 000 000 de pares
de bases, de los cuales ~1-2% codifican para proteínas. El genoma
nuclear está empaquetado en 23 pares de cromosomas (diploides).
El genoma mitocondrial tiene aproximadamente 16 000 pares de
bases.
AG=purinas
CTU=pirimidinas
 Nucleósido: es una base nitrogenada más su azúcar.
 Nucleótido: es un nucleósido más su grupo fosfato en posición
5’.
1 giro es igual a aproximadamente 10 pares de bases.
El genoma tiene muchas funciones. Las universalmente reconocidas
son el almacenamiento de la información, expresión de esa
información, variabilidad y replicación.
El genoma se divide en dos grandes grupos de cromatina: la
eucromatina y la heterocromatina. Esta última puede ser facultativa
o constitutiva. La constitutiva permanece en estado de
heterocromatina por toda la vida y en todos los tejidos celulares,
además de que no tiene genes. La facultativa puede ser
heterocromatina o no, dependiendo de la etapa o el tejido en el que
se encuentre, y contiene genes. La eucromatina es rica en GC,
mientras que la heterocromatina es tica en AT. En la eucromatina, el
espaciamiento entre genes es irregular.
Transcripción
A lo largo de los años, y con todo el estudio en el área de la
genómica, se han logrado haces grandes hallazgos, como genes
traslapados, snoRNAs, miRNAs, edición de RNA, múltiples sitios poli-
A, entre otras cosas.
 Cadena sentido: de 5’ a 3’ (codificante, positiva, no
transcribe)
 Cadena anti-sentido: de 3’ a 5’ (molde, da transcrito 5º→3’,
no codificante).
El mRNA tiene en su extremo 5’ la zona 5’-UTR, que es el extremo 5’
que está antes del codón de inicio. Por el otro lado, en el extremo 3’,
se tiene el 3’-UTR, que es el extremo 3’ justo después del codón de
paro.
 ORF (open Reading frame): marco potencial de un producto
proteico hasta antes de un codón de paro a partir del codón
de inicio. Una cadena tiene 3 posibles marcos de lectura. Por
lo tanto, entre las dos cadenas juntan 6 posibles marcos de
lectura.
 CD (coding sequence): la secuencia que se traduce.
Nota: recordar que...
 Exón: secuencia de nucleótidos que se conserva en el transcrito
primario maduro, después del procesamiento.
 Intrón: secuencia de nucleótidos que se elimina del transcrito
final, que puede ser no codificante, o codificar para un ncRNA.
Los CDs también pueden definirse como el conjunto de exones en el
gen.
Mutaciones, polimorfismos, variantes
Mutación y polimorfismo han sido objeto de polémica en la
comunidad científica se definen como:
 Mutación: Cambio en el DNA capaz de ser heredado a la
progenie.
 Polimorfismo: variante en la secuencia que tiene una frecuencia
de al menos 1% en la población, y que se mantiene como una
variante neutra en el proceso de selección natural. 1% es
arbitrario.
Mutación es un evento de individuo, mientras que polimorfismo es
un evento de población. Sin embargo, las mutaciones son las que
dan origen a los polimorfismos. En genética clínica, mutación tiene
una connotación negativa, pues generalmente se asocia a la
presencia de una enfermedad. Por otra parte, polimorfismo se asocia
al riesgo o protección al desarrollo de una enfermedad.
Es por esto que la Human Genome Variation Society (HGVS) prefiere
el término de “variante” en lugar de mutación o polimorfismo. La
nomenclatura para describir las variantes de DNA debe ser universal,
precisa e inequívoca.
En un término neutro, se prefiere el uso de SNV (single nucleotide
variation) que SNP. En una SNV, la clasificación es la siguiente:
Una transición suele ser menos problemática que una transversión.
Estructura del Genoma Humano
Se compone de 23 pares de cromosomas. Zonas importantes del
DNA son los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22, pues en estas se hallan
las regiones organizadoras nucleolares. Son satélites cromosomales
hablando citológicamente. El nucléolo es el centro de transcripción
del rRNA. Este aparece en la interfase y desaparece en metafase
porque en ese momento la célula ya no es transcripcionalmente
activa.
El genoma mitocondrial se compone de 13 genes que codifican para
polipéptidos involucrados en la cadena respiratoria. Corresponden al
66% de su DNA. Las mitocondrias segregan al azar en la mitosis, y
tiene una tasa de mutación 10 veces mayor que el DNA nuclear
debido a la alta producción de ROS debido a la respiración celular.
En mitocondrias, el codón de inicio de la traducción es la N-formil
metionina. A diferencia del genoma nuclear, el mitocondrial no tiene
intrones.
Densidad génica: número de genes/Mpb. Hay mayor densidad
génica en regiones subtelomérica. La densidad génica promedio del
genoma es de 10 genes/Mpb. El cromosoma 19 es el que tiene mayor
densidad génica, y el cromosoma Y es el que tiene la menor.
El genoma humano tiene genes codificantes para polipéptidos,
genes codificantes para ncRNA, pseudogenes y genes procesados,
DNA repetido en tándem y DNA repetido disperso.
Genes codificantes para polipéptidos
Generalmente suelen encontrarse en copias únicas (1 materno y
1 paterno). Pueden agruparse en clusters o pueden estar
dispersos. Forman familias génicas (conjunto de genes con
secuencias similares que comparten un gen ancestral común).
Existen dos tipos de familia génica:
 Familia génica clásica o multifamilia génica: alta
homología entre sus secuencias y funciones, que tienden
a estar agrupadas en clusters. Claros ejemplos de este
tipo son la α-globina y la β-globina. Los miembros de las
familias génicas pueden ser parálogos (homólogos en la
misma especie) u ortólogos (homólogos en diferentes
especies).
 Súper familia génica: Homología limitada entre sus
secuencias, pero correlación por su función. Ejemplo:
genes del HLA1, HLA2, superfamilia de inmunoglobulinas.
Diferentes familias génicas pueden formar una
superfamilia génica si comparten una función en común.
ncRNA
Es RNA que no se traduce a polipéptidos. Los más conocidos son:
rRNA: RNA ribosomal, en tándems, múltiples secuencias
repetidas en cromosomas acrocéntricos. El rRNA 5S está
codificado por el cromosoma 1, mientras que los 18S, 5.8S y 28S
están codificados en tándem
  miRNA: regulación de la expresión génica. Es RNA de
interferencia
 siRNA: derivado de pseudogenes y repeticiones
invertidas. Involucrado en la regulación de la expresión.
 snRNA: Remoción de intrones y empalmado de exones.
Terminación de la transcripción de miRNA.
 snoRNA: modificación, procesamiento y metilación del
sitio específico 2’-OH en rRNA e iRNA.
 XIST RNA: inactivación del cromosoma X.
 piRNA: defensa contra transposones en línea germinal.
 tiRNA: tiene papel en la respuesta al estrés celular a nivel
de regulación de factores transcripcionales.
 eRNA: aumenta la expresión de ciertos genes.
Pseudogenes y genes procesados
Existe DNA intergénico (espacios entre genes) o intragénico
(intrones). Los pseudogenes son genes no funcionales por tener
un marco abierto de lectura con múltiples codones de paro. Se
simbolizan como Ψ.
 Ψ no procesados (~30%): copias de genes obtenidas
por duplicación. No tienen promotor, y tienen múltiples
mutaciones y codones de paro prematuros.
 Ψ procesados (~70%): Es un mRNA que fue
retrotranscrito a DNA y se insertó en el genoma de nuevo.
Al no tener promotor, no es funcional.
 Ψ solitarios: Poco se sabe de este tipo de pseudogen.
Una porción considerable de pseudogenes sí se transcribe, pero
no se sabe por qué. Es posible que funcionen como reguladores
de la transcripción.
Repetido en tándem
Cuando se habla de repeticiones, se habla de en tándem y
disperso. En tándem se refiere a microsatélites, satélites y
minisatélites. El disperso se refiere a transposones y
retrotransposones.
En cuanto al repetido en tándem, nos referimos a la familia de
los satélites. El nombre “satélite” tiene un origen metodológico,
pues en un experimento en el que se fragmentó DNA con cloruro
de cesio, regiones de DNA se separaron de la banda principal de
DNA, haciendo similitud a un satélite.
Para saber si en realidad son secuencias repetidas, se hace un
experimento de renaturalización por calor. Las secuencias
repetidas aparearán rápidamente, mientras que las poco
repetidas tardarán más en aparearse. Las secuencias de copia
única constituyen el 50% del genoma.
 DNA satélite: Extensión de cientos de kilobases repetidas
en tándem, con subunidades de 50 a 1000 pbs. Participan
en procesos epigenéticos de remodelación de cromatina
por transcritos o siRNA. Se encuentran en centrómeros y
regiones pericentroméricas y subteloméricas de
heterocromatina constitutiva. En este grupo, el que más
destaca es el αsatélite, que está en el centro de todos los
cromosomas. Cada tándem tiene 171 pbs, y tiene un tamaño
total de 1 Mb. Hay otra región similar en el cromosoma Y,
que es la región Yq12.
 Minisatélite: Extensión de 100 a 20 000 pbs, con tándems
de 6 a 25 pbs. El genoma humano tiene aproximadamente
30 000 minisatélites. Involucrados en procesos de
regulación de transcripción, procesamiento (splicing) e
impronta génica. Hay minisatélites teloméricos en todos los
cromosomas, y existen minisatélites hipervariables (10%)
que son hipermetilables. Son las regiones más vulnerables
del DNA. De tamaño variable por individuo (son VNTRs).
Altamente polimórficos.
 Microsatélites: Secuencias repetidas de 1-5 pbs, con
extensión de hasta 100 pbs. Regiones eucromáticas de
vertebrados, hongos y plantas. Son STRs (secuencias cortas
repetidas en tándem). El repetido más común es el
dinucleótido. Es una región altamente polimórfica. No
tienen una función conocida, pero la expansión de
trinucleótidos en ciertos genes son responsables de
trastornos heredables como enfermedad de Huntington,
síndrome de X frágil, distrofia muscular miotónica, ataxia de
Friedrich, etc. También se usan en pruebas de paternidad.
Repetido disperso
Se clasifican como:
 Clase I: retrotransposones: LINE, SINE, LTR.
 Clase II: transposones de DNA (por transposasa).
Un transposón es un elemento móvil de DNA. Existen
transposones (cuya molécula intermediaria es el mismo DNA) y
retrotransposones (cuya molécula intermediaria es RNA).
Algunos de estos son autónomos debido a que codifican para
una enzima llamada transposasa, que les facilita su replicación.
Más del 45% del DNA consiste de elementos transponibles. Los
autónomos se mueven con su propia maquinaria, mientras que
los no autónomos usan la maquinaria de los autónomos. Estos
elementos transponibles son el origen de al menos 47 genes.
Constituyen un registro paleontológico, y sugieren un
reformateo del DNA a partir de un ancestro común. En los
retrotransposones, los autónomos son los LINE.
 LINE (long interspersed nuclear elements): Tienen un
promotor para la RNAPol II, y codifican para una
transcriptasa reversa y una endonucleasa (RNA H). Son
autónomos
 SINE (short interspersed nuclear elements): Existen más
copias de estos que de LINEs. No son autónomos y no
codifican. El SINE principal es el elemento Alu.
 LTRs (long terminal repeats): Es una secuencia repetida
al final de los elementos transponibles, y codifican para
su propia transcriptasa reversa, como un retrovirus.
 Se ha demostrado que la inserción de transposones (en particular
el transposón L1) provoca enfermedades. En contraste con L1, la
mayoría de las inserciones son silenciosas, y no se mueven con
el genoma. Algunos transposones codifican para iRNAs y
miRNAs, que están involucrados en procesos epigenéticos.
UNIDAD 2. Variabilidad y Genética Comparativa
Variabilidad
La variabilidad NORMAL es lo que nos hace diferentes unos de otros.
Ella se da gracias al DNA. La diversidad se da para poder evolucionar
como especie, y esta ocurre de forma:
 Inducida: Por agentes químicos, físicos y biológicos.
 Espontánea: ocurre por errores en los procesos de
replicación, recombinación y reparación, así como por ROS,
tautomerismos, etc.
El resultado de ello puede resultar en algo benigno, neutral o
patológico. A partir de los datos del proyecto del genoma humano
se asocia esta variabilidad con la patología y la respuesta
farmacológica.
Las mutaciones generan alelos. La mayoría de las mutaciones no
suelen tener un efecto fenotípico, pues ocurren en regiones no
codificantes, o dan lugar a cambios sinónimos. Sin embargo, otros
alteran la función de la proteína y conllevan a una patología. Muy
pocos cambios generan una ventaja evolutiva.
Cabe mencionar que no siempre un cambio sinónimo es silencioso,
debido a que, aunque el nuevo codón codifique para el mismo
aminoácido, este mRNA puede desestabilizarse debido al cambio.
Además, distintos codones corresponden a distintos tRNAs. Si el
tRNA del nuevo codón es menos abundante que el original, aunque
sea un cambio sinónimo este no será silencioso.
La segunda gran fuente de variabilidad es la recombinación en el
proceso de meiosis. Existen aproximadamente 223 combinaciones
posibles.
Mutación + Meiosis + Recombinación =Variabilidad
En distintas enfermedades, el componente genético tiene un peso
distinto al componente ambiental. Ejemplos:
 Genéticos: anemia falciforme, fibrosis quística
 Complejas (50/50): lupus, diabetes tipo II
 Infecciosas: HIV, herpes, hepatitis.
Dentro de la variabilidad existen 3 grupos de variantes:
 De susceptibilidad
 Positivas
 Negativas
Las variantes se generan por modificaciones en el material genético,
y se clasifican de la siguiente forma:
Variante estructural
 No balanceadas
Son deleciones, inserciones, duplicaciones, CNVs, en las que la
cantidad de material genético disminuye o aumenta.
 Balanceadas
Inversiones y translocaciones. En general no afectan al
fenotipo, pero producen gametos desbalanceados. El efecto
depende del lugar de ruptura del cromosoma.
Otra forma de clasificarlas es por su tamaño:
 Submicroscópicas
Menores a 3 Mb, inserciones, duplicaciones, inversiones
pequeñas
 Microscópicas
Mayores a 3 Mb. Son variaciones en el número de cromosomas
y rearreglos cromosómicos grandes. Son visibles al
microscopio.
SNVs
Son variaciones en un solo nucleótido. Por cada lugar puede haber
4 variaciones (A, T, C o G). Estos cambios pueden ocurrir en forma
de RFLPs (polimorfismos en la longitud de los fragmentos de
restricción), en los cuales ocurren cortes de restricción en lugares
incorrectos, o no ocurren donde debieron ocurrir.
Los SNVs incrementan riesgos para patologías y para respuesta
farmacológica. Muchas veces un solo SNV no dice mucho. Para
encontrar la asociación se deben estudiar múltiples SNVs en una
secuencia. Cada combinación de SNVs en el mismo cromosoma y en
la misma región, que tienden a heredarse juntos, se llama haplotipo.
Esto permite la identificación de un perfil de haplotipos.
Polimorfismos de Repetidos en Tándem
Se varía el número de veces que está repetida una secuencia mini o
microsatélite. Este es un sistema de alelos múltiples y por lo tanto
sirve en la ciencia forense. Está asociado a patologías como la
enfermedad de Huntington o el Sx. X frágil.
INDELS
Segundo tipo de variación más frecuente después de los SNVs.
Corresponden del 15% al 21% de las variaciones totales. En regiones
codificantes hay de dos tipos:
 FS (frameshift): Mueven el marco de lectura
 NFS (non-frameshifting): Múltiplos de 3 pbs. No mueven
el marco de lectura.
Este tipo de variaciones son las responsables de la mayoría de las
diferencias entre especies.
CNVs
Son variantes en el número de copias de un gen en el genoma.
Mayores a 1kb. Son INDELS muy grandes. Pueden involucrarse tanto
en fenotipos neutros (altura, color de piel u ojos) o en fenotipos
patológicos (enfermedad de Parkinson).
El 12% del genoma son CNVs. Responsable de la mayor parte de la
variabilidad en el ser humano.
Técnicas de comprobación: hibridación genómica.
La mayoría de las CNVs son benignas, pero otras son patogénicas,
tales como en Parkinson, Alzheimer, autismo y esquizofrenia. Otras
proveen al individuo con una ventaja evolutiva, como susceptibilidad
a enfermedades como el SIDA.
Poblaciones con dietas ricas en almidón tienen más copias del gen
de la amilasa y tienen menos riesgo de sufrir diabetes y obesidad.
Genómica comparativa
Es el estudio de genomas de distintas especies para identificar
regiones similares u homólogas. Nos permite entender mejor la
evolución de las especies al encontrar diferencias o similitudes entre
genes y regiones no codificantes. Se comparan a varios niveles, tales
como:
 Similitud de secuencias nucleotídicas o proteicas.
 Localización de los genes
 Orden de los genes (sintenia)
 Tamaño y número de CDs
 Tamaño del ncDNA
 Conservación de motivos o dominios proteicos.
Nota: Dos individuos difieren entre sí por 3x106 bases (0.1%)
Ellos se usan para entender diferencias o similitudes entre especies.
Algunas definiciones:
 Filogenia: Relación entre organismos que tienen un
ancestro común.
 Filogenética: estudio de las relaciones evolutivas.
 Árbol filogenético: Presentación gráfica de la historia
evolutiva.
El alineamiento de las secuencias es útil para entender la relación
evolutiva entre varias especies. Las secuencias nucleotídicas son más
útiles que las proteicas debido a la degeneración del DNA.
El árbol filogenético tiene:
 Raíz o nodo basal: Ancestro común
 Nodos internos: puntos de especiación
 Ramas internodos: el tamaño de estas ramas simboliza el
tiempo evolutivo entre especies.
También existen árboles sin raíz. Las secuencias más relacionadas
son las que están a menos distancia del nodo más próximo.
Homología entre genes
Los genes homólogos se dividen en:
 Ortólogos: homólogos con función idéntica en diferentes
especies. Pertenecen a 2 especies que tienen un ancestro
común. Se pueden originar por Eventos de especiación.
Ejemplo: globina de caballo y globina humana.
 Parálogos: homólogos con diferente función en la misma
especie, y con distintas copias en el mismo genoma. Se
originan por Duplicación en tándem (principalmente). Ej: α y β
globina.
SINTENIA: Co-localización de varios genes en el mismo cromosoma.
Los genes que están en un mismo cromosoma son sinténicos. Genes
ligados se heredan de forma conjunta. Aún tras el proceso evolutivo,
ciertos bloques sinténicos entre especies relacionadas (ortólogas) se
mantienen. Bloques sinténicos son bloques de DNA ortólogos.
Estos se emplean en la identificación de polimorfismos, ensamblaje
de secuencias e identificación de orden conservado.
Conservación de sintenia: conservación en dos especies diferentes
del orden lineal de los genes en segmentos cromosómicos.
PARADOJAS GENÓMICAS
 Valor K: la complejidad del genoma no correlaciona con el
número de cromosomas en una especie.
 Valor N: la complejidad del genoma no correlaciona con el
número de genes en una especie.
 Valor C: la complejidad del genoma no correlaciona con
tamaño del genoma de una especie.
Nota: Una paradoja hace referencia al objeto de estudio (que es),
mientras que el enigma busca explicarlo.
Estas paradojas se solucionan entendiendo que un gen produce más
de una proteína o producto funcional. Además, para productos
funcionales se describe su complejidad informacional de la siguiente
manera:
Genoma < Transcriptoma < Proteoma < Metaboloma
Valor C: cantidad total de DNA en un genoma haploide. Se puede
expresar en pares de bases o en número de moléculas de DNA. Este
es característico de cada especie.
Transcriptoma y Proteoma
Pertenecen a las ciencias ómicas, que refieren a metodologías de
análisis globales (no solamente de elementos individuales). La
complejidad informacional aumenta del genoma al transcriptoma,
del proteoma al metaboloma y del metaboloma al fenoma. Estos son
dinámicos, ya que dependen de los diferentes perfiles y cirunstancias
del tejido.
Transcriptoma
Población de mRNAs expresados por un genoma en un momento
específico bajo condiciones específicas. Es la colección completa de
transcritos que refleja los genes activos en esa célula en ese
momento.
A diferencia del genoma, el transcriptoma es dinámico y cambiante.
El transcriptoma representa del 1 al 2% del genoma humano.
20 000 genes → 100 000 mRNAs → 1 000 000 proteínas
El transcriptoma nos dice lo que está haciendo una célula en un
momento. Se puede comparar un transcriptoma con uno de
referencia para detectar cambios en los niveles de transcripción y,
por lo tanto, patologías. El transcriptoma es distinto entre células en
distintas etapas y entre células de distinta naturaleza, y permite
entender los caminos de diferenciación celular. Si un transcrito no
está presente, no significa que el gen esté ausente en el genoma,
sino que no se está transcribiendo en ese momento. Los métodos
permiten ver qué tan abundante es cada transcrito.
Para genes en los que no se conoce su función, la transcriptómica
facilita la elucidación de la función de un gen en cierto momento y
en ciertas condiciones. También permite diagnosticar patologías
comparando con un transcriptoma sano.
Métodos de análisis de expresión:
 Hibridación in situ en tejido Dan información de la
estructura primaria y de
 Secuenciación SAGE número de expresión de
 Secuenciación MPSS genes.
 RNAseq
 Northern Blot
 RT-qPCR
 Microarreglos
Dónde: Son técnicas de análisis para pocos genes, mientras que los
otros tres métodos emplean genes múltiples y, por lo tanto, permiten
validar estudios de transcriptoma.
Un microscopio permite analizar miles de genes al mismo tiempo
con el uso de microarreglos, que son miles de puntos ordenados en
filas y columnas, donde cada uno de ellos corresponde a un sitio
donde hay unidas a la superficie cadenas de DNA idénticas. Estas
cadenas hibridan con una cadena complementaria en la muestra
problema, y permiten determinar la presencia de un transcrito si se
detecta una respuesta, generalmente de fluorescencia. En general se
usan en la investigación científica, pero pueden aplicarse a la química
clínica.
Proteoma
Población de proteínas expresadas a partir de un transcriptoma dado
en ciertas condiciones y en un momento específico. Requiere
conocer la estructura de las proteínas y la interacción funcional entre
ellas. Por lo tanto, la proteómica es el estudio del proteoma. Para
analizar las proteínas:
1. Separación: Electroforesis de 2 dimensiones, la primera
por pI y la segunda por MM. Se cortan las “manchas” de
proteínas de la 2D-PAGE y posteriormente se digieren con
tripsina.
2. Identificación: Espectrometría de masas (MASCOT). La
ionización se puede dar mediante EISI o MALDI (huella
proteica).
3. Detección de interacción: Microarreglos, FRET.
Mapas genéticos
Todo gen ocupa un locus. Para Mendel, un gen era una unidad
abstracta. Mucho después, un gen se definió como una unidad física
en forma de banda en un Los mapas físicos y genéticos muestran la
posición de los genes y secuencias en un DNA.
Mapear: localizar la posición de los genes en los cromosomas
mediante diferentes métodos. El orden de una secuencia sigue el
siguiente orden:
Cromosoma → Patrón de banda → Mapa Genético → Mapa de
Restricción → Mapa Físico → Secuencia nucleotídica
 Mapa genético o de ligamiento: Basado en el análisis de
cruzas o de pedigrí.
 Mapa físico: Basado en el examen directo de moléculas de
DNA mediante métodos de biología molecular.
La primera asignación de un gen a un cromosoma fue en 1911, para
el daltonismo.
◼ Mapa genético o de ligamiento
Define las distancias relativas entre los genes por los eventos de
recombinación ocurridos en la región cromosómica que los
contiene. La distancia relativa es calculada por frecuencias de
recombinación. El mapa muestra la posición relativa en los loci.
Los genes ligados recombinan menos que los genes no ligados.
El ligamiento genético es la tendencia de ciertos alelos a
heredarse juntos.
Permite buscar genes asociados con una enfermedad o detectar
variaciones entre individuos.
La distancia entre genes se mide en centimorgans, o unidades de
mapa. Se simboliza como cM.

Menos ligamiento = más recombinación = más cM
Más ligamiento = menos recombinación = menos cM.
La recombinación ocurre en la profase I en meiosis. Solamente 2
de las 4 cromátidas recombinan.
1 % de recombinación = 1 evento de recombinación por cada
100 meiosis
1% FR = 1 cM = 1 mu (map unit)
Por lo tanto, la máxima frecuencia de recombinación es de 0.5, o
bien, 50 cM (50% de los genes serán parentales y 50% serán
recombinantes). Menos de 50 cM indican ligamiento genético.
(Loci Sintenico)
generación a la que pertenece, y su relación familiar con respecto
a los demás.
El pedigrí se genera a través de una simbología convencional y
siguiendo una serie de pautas para conseguir la información
necesaria como dar instrucciones simples al individuo que ha
solicitado el análisis (al que se
ledenomina probando, propósito o caso índice), explicarle la razó
n de cadapregunta, obtener datos no sólo de los familiares vivos
y afectados, sinotambién de los no afectados, además de cualquier
otro evento en la familia (embarazos, abortos, muertes,
adopciones, etc.). En el caso de analizar un rasgo recesivo, es
necesario hacer otro tipo de preguntas, como por ejemplo raza,
religión, lugar de nacimiento, grado de consanguinidad en la
familia, etc.
Simbología convencional

Nota: Lo anterior también es conocido como ϴ

# 𝒓𝒆𝒄𝒐𝒎𝒃𝒊𝒏𝒂𝒏𝒕𝒆𝒔
𝑭𝑹 = (sin unidades)
𝑻𝒐𝒕𝒂𝒍 𝒅𝒆 𝒍𝒂 𝒑𝒓𝒐𝒈𝒆𝒏𝒊𝒆

%R = 100FR (en unidades de cM)

Utilidad de este mapeo: identificación de patologías. El número

de quiasmas es una estimación del largo total del genoma.

Nota: Quiasma hace referencia al entrecruzamiento de las

cromátidas en forma de X

Se estima que, en el humano, 1 cM es aproximadamente una

megabase (Mb). La frecuencia de recombinación es menor en el
sexo heterogamético (regla de Haldane).
◼ Valor LOD
El análisis por pedigrí como se ha planteado trae varias
complicaciones. En primer lugar, en los humanos no es posible No se puede decir que dos loci estén ligados solamente por el
preseleccionar genotipos y hacer cruzas. Además, la mayoría de los análisis de ligamiento de pedigrí. Los resultados de varias cruzas se
genes que causan enfermedades son raros por lo que solamente combinan entre ellos para tener un estimado más confiable de la
se observan en un pequeño fragmento de la progenie, por lo que fracción de recombinación. La prueba de χ2 permite calcular los
se necesitaría producir una gran progenie para poder realizar este cromosomas recombinantes contra los no recombinantes
análisis, lo cual es poco ético. Necesita haber meiosis informativas observados en una cruza y transformar los datos en probabilidades
para análisis de ligamiento de gametos. Además, el genoma es estadísticas.
muy grande y los datos pueden ser limitados (familiar desapareció,
murió, no quiere cooperar con el estudio, etc…).
LOD significa logarithm of odds. Es el logaritmo estadístico para
saber si dos loci están ligados. En sí, es el logaritmo de la
Por lo anterior para mapear el genoma es necesario identificar
probabilidad de que dos loci estén ligados. Se realiza por análisis
familias génicas para enfermedades hereditarias (mendelianas), así
computarizado.
como identificar ligamiento mediante el uso de marcadores
Para calcular el LOD, calcular θ, que es el equivalente de FR (visto
genéticos, recordando que entre más marcadores se analicen el
anteriormente), y aplicar el siguiente algoritmo:
análisis será más fino. De igual manera se puede visualizar la
segregación de los genes).

◼ Análisis del pedigrí

El pedigrí o árbol familiar es una representación gráfica de la

distribución de un carácter hereditario dentro de una Donde R es la cantidad de progenie recombinante, y NR la no
familia. Cada individuo debe ser caracterizado según el sexo, recombinante. Se asume que los loci están ligados cuando LOD es
mayor o igual que 3. Esto puede interpretarse como que la
probabilidad de que los dos loci NO estén ligados es de 1 en 1000.
No están ligados si LOD es menor a -2, y si el resultado está entre
3 y -2, el resultado es inconcluso.
Los mapas genéticos tienen usos limitados en humanos debido a
que la recombinación no es del todo azarosa, pues hay regiones
con mayor frecuencia de recombinación que otras, además de que
la resolución de la prueba depende del número de
entrecruzamientos, y existe una distinta FR entre el sexo homo y
heterogamético. Por ello, se recurre al mapeo físico.
◼ Mapa físico
Basado en el examen directo de moléculas de DNA. Ambos mapas
(genético y físico) son colineales entre sí, pero este es un mapa
molecular basado en el análisis directo de moléculas de DNA
genómico, y determina el orden y el espaciamiento en este
material. Los métodos de mapeo físico son:
 Mapas de restricción (enzimas de restricción)
 RFLP (emplea SNV, mini y microsatélites)
 FISH
 Células somáticas híbridas roedor-humano
 Secuenciación (estándar de oro).
La hibridación de células somáticas permite estudiar el control de
división celular y expresión génica, investigar transformaciones
malignas, probar actividad enzimática, etc.
EST: Segmento de un cDNA secuenciado que si se va a expresar.
STS y EST se localizan en relación a otros marcadores usando
análisis de ligamiento sobre clones de cromosomas artificiales de
levaduras o células híbridas por radiación.
UNIDAD 3. Patrones de Herencia Mendelianos
Son los conjuntos de reglas sobre la transmisión hereditaria de la
información de padres a hijos. Se consideran reglas, no leyes, pues
no se cumplen en todos los casos. Mendel utilizó el chícharo (Pisum
sativa), pues tiene una gran variedad de características fenotípicas,
es barata, tiene un tiempo de generación rápido, da una progenie
grande, lleva a cabo la autopolinización. Ello le permitió estudiar 7
características:
 Textura
 Color de la semilla
 Color de la flor
 Color de la vaina
 Forma de la vaina
 Ubicación de las flores
 Altura de la planta
TERMINOLOGÍA MODERNA
 Alelo: forma alternativa de un gen
 Homocigoto: mismos alelos de un gen en un mismo organismo
 Heterocigoto: distintos alelos de un gen en un mismo organismo
 Alelo dominante: Aquel que se expresa en el organismo
heterocigoto
 Alelo recesivo: Alelo que se expresa únicamente en el organismo
homocigoto.
 Genotipo: Conjunto de alelos en la constitución genética de un
individuo.
 Fenotipo: característica observable de un gen.
Reglas de Mendel
Primera regla de Mendel: De la uniformidad híbrida. Establece que,
al cruzar dos líneas puras para un carácter en específico, la progenie
de estas líneas será igual entre sí.
Segunda regla de Mendel: De la segregación al azar. Cada
característica observable está determinada por un par de alelos.
Durante la formación de los gametos, los miembros de cada par de
alelos segregan y se unen al azar durante la fertilización. Cada
gameto tiene un solo alelo.
Tercera regla de Mendel: De la segregación independiente:
Diferentes pares de alelos segregan independientemente unos de
otros (solamente si no están ligados o en cromosomas iguales).
Thomas Hunt Morgan (Premio Nobel 1933) tuvo un alumno llamado
Alfred Sturtevant, junto con el cual describe por primera vez la
herencia ligada al sexo.
Dominancia
 Completa
El fenotipo del individuo es el de uno de los progenitores.
 Incompleta
El fenotipo del individuo heterocigoto es un intermedio entre
los dos progenitores.
 Codominancia
El individuo heterocigoto expresa ambos fenotipos, tanto el del
padre como el de la madre.
Herencia de la enfermedad
Existen 7 principales tipos de herencia:
◼ Autosómica dominante
Los individuos afectados generalmente son heterocigotos. Tiene un
patrón de herencia vertical con individuos afectados en todas las
generaciones. Los individuos no afectados (homocigotos recesivos)
no transmiten la patología. Afecta por igual a hombres como a
mujeres. El individuo afectado por lo general tiene un progenitor
afectado, sin embargo, si no lo tiene, pero presenta la enfermedad
puede deberse mutaciones germinales (constitucionales) o
somáticas.
Germinales: el individuo adquiere la afección por una mutación de
novo en el gameto de uno de sus padres. Por lo tanto, todas las
células del individuo estarán afectadas.
Somáticas: adquiridas en el transcurso del desarrollo embrionario
en células somáticas. No se heredan. El individuo es un mosaico. Son
clonas. Ej: cáncer adquirido
Ejemplo de afecciones autosómicas dominantes: Sx. De Marfan,
acondroplasia, polidactilia, esclerosis tuberosa, enfermedad de
Huntington.
Hay condiciones que modifican el patrón autosómico dominante,
tales como la penetrancia, la expresividad y mutaciones de novo (que
aparecen por primera vez en una familia).
◼ Autosómica recesiva
Patrón de herencia horizontal. Los padres e hijos de individuos
afectados suelen ser normales. El riesgo de recurrencia es del 25%.
Hijos afectados suelen ser productos consanguíneos. Afecta de igual
forma a hombres y a mujeres. Ej: fibrosis quística, anemia falciforme,
fenilcetonuria.
◼ Ligada a X dominante
No hay transmisión varón → varón. Varón afectado con pareja sana
tendrá al 100% de su progenie mujer afectada, y al 0% afectada de
varones. Suele afectar más a hombres y para estos suele ser letal,
pues solamente cuentan con un cromosoma X. Ej: Sx. De Rett, Sx. De
X frágil, Hipofosfatemia o raquitismo hipofostatémico, Sx. Alport.
Nota: La presencia de Abortos en un análisis de pedigrí es indicativo.
◼ Ligada a X recesiva
Afecta principalmente a varones. Nunca hay transmisión varón →
varón. Padres e hijos de personas afectadas son normalmente sanos.
Suelen tener tíos afectados en la rama materna. Los únicos
portadores sanos pueden ser las mujeres al poseer dos cromosomas
X. Ej: hemofilia, daltonismo, favismo, distrofia muscular, Sx. Lesh
Nyhan, Sx. Huntter, Sx. Insensibilidad a andrógenos.
Nota: Existen tres tipos de casos:
 CASO 1: Padre portador= Hijas portadoras e Hijos
enfermos
 CASO 2: Madre portadora= 50% Hijas portadora y 50%
Hijas sanas e Hijos 50% enfermos y 50% sanos,
 CASO 3: Padres portadores=50% Hijas portadoras y 50%
Hijas sanas e Hijos 50% enfermos y 50% sanos.
◼ Holándrica (ligada a Y)
Su única característica representativa es que se hereda de varón a
varón. No existen muchos desórdenes holándricos de relevancia
clínica. Deleciones suelen ser causa de infertilidad. Alta densidad
génica en brazo corto Y.
◼ Limitada por el sexo
El fenotipo es una característica que solamente se expresa en un sexo
debido a las diferencias entre un sexo y otro. Ej: cáncer de próstata
únicamente se presenta en hombres, cáncer cervicouterino
solamente en mujeres, Sx. De Insensibilidad a andrógenos.
◼ Influenciada por el sexo
El sexo determina cómo se observa (si se observa el fenotipo). Se
expresa más en un sexo que el otro debido a la influencia de
hormonas o a la impronta génica. Ej: calvicie, cantidad de vello facial.
Causada por genes autosómicos expresados en características
anatómicas únicamente.
◼ Otros
Otros factores que influyen en la herencia de caracteres a la progenie
son la expresividad, la penetrancia, genes modificadores,
anticipación, heterogeneidad génica (de alelo y de locus).
Heterogeneidad génica
 Alélica: el mismo fenotipo clínico es resultado de diferentes
mutaciones en el mismo gen o locus. Ej: distrofia muscular de
Duchenne.
 De locus: fenotipo resultado de diferentes mutaciones en
distintos genes o locus. Ej: enfermedad de Parkinson.
Penetrancia
Probabilidad de que un gen mutante se exprese en todos sus
portadores. Puede ocurrir la falta de penetrancia (ausencia de
manifestaciones en el portador) o penetrancia incompleta (no todos
los individuos portadores presentan la afección). En condiciones
dominantes, la no penetrancia es frecuente. Ej: polidactilia. Las
enfermedades de inicio tardío muestran penetrancia relacionada con
la edad.
Expresividad
Medida del nivel en que un genotipo se expresa fenotípicamente en
los individuos afectados. Ej: pacientes con distintos síntomas,
severidad, edad de inicio, años de evolución. El resto del genoma
está afectado por la expresividad del alelo mutante.
Anticipación
producto proteico que codifique. La característica es la que es
dominante o recesiva, no el gen. Ejemplo: la recesividad o
dominancia de la anemia de células falciformes provocada por la
hemoglobina HbS puede ser:
 Según la enfermedad: autosómico recesiva (Solamente ss
presenta la enfermedad)
 Según la resistencia a la malaria: autosómica dominante
(tanto ss como Ss son resistentes a la malaria).
 Según la expresión de Hb: codominante (Ss expresa HbB
y HbS).

El efecto de la dominancia se da por 4 mecanismos:
haploinsuficiencia, pérdida de función, ganancia de función,
dominancia negativa.
◼ Pérdida de Función
Ocurre la pérdida total o parcial de la función. La proteína no se
sintetiza (alelos nulos) o se sintetiza de una manera alterada o en
cantidades insuficientes. Causa a nivel del gen: sustitución de un
aminoácido por otro, paro prematuro, mutaciones en el promotor.
Tiene un patrón de herencia recesivo. La cantidad del producto
necesaria no es crítica para la función normal en estado heterocigoto
(es haplosuficiente).

Tendencia de algunas condiciones para ser más severas o tener

La mayoría de los genes recesivos codifican para enzimas, pero un
menor edad de inicio en las generaciones sucesivas. Es muy
heterocigoto no tiene necesariamente el 50% de la actividad, pues el
frecuente en las enfermedades causadas por repetidos en tándem.
único alelo funcional puede inducirse más para compensar la falta
El individuo puede ser portador de un alelo intermedio que expanda
del otro. Solamente hay producción nula de proteína cuando ambos
en la siguiente generación y le provoque la enfermedad. Ej: X-frágil,
alelos tienen la mutación. Ejemplos: fenilcetonuria, distrofia muscular
Huntington, distrofia miotónica.
de Duchenne, fibrosis quística, albinismo. Excepción: síndrome de
Estos últimos dos puntos suelen ser problemas más de
Waardenburg tipo I: ocurre haploinsuficiencia por pérdida de
enfermedades dominantes que recesivas.
función. Por lo tanto, la afección se comporta como autosómica
dominante.
Genes modificadores
◼ Haploinsuficiencia
El resto del genoma está interactuando con la mutación,
modificando la expresividad de la enfermedad. Ej: fibrosis quística,
Alzheimer. La cantidad del producto de un gen no es suficiente para una función
normal. Por lo tanto, su fenotipo es dominante. Ejemplo:
osteogénesis imperfecta tipo I, Sx. de Waardenburg tipo I, Sx. de
Turner.

UNIDAD 4. Patología Molecular

Mecanismos de dominancia y recesividad. En patología molecular no
es la secuencia de un alelo lo que importa, sino su efecto en el
fenotipo y el mecanismo que lo propicia.
“Dominante” y “recesivo” son términos útiles para entender la
probabilidad de que un individuo herede un fenotipo normal o
afectado en enfermedades hereditarias. Los términos pueden ser
confusos, y hay que entender que no hay un mecanismo universal
de dominancia o de recesividad. El mecanismo depende del
◼ Ganancia de función
Implica el desarrollo de nuevas funciones anormales para el
producto de un gen. No es radicalmente diferente, pero es dañino
para el paciente. Se altera la forma en que un gen o su producto
reacciona a señales regulatorias. No reacciona a señales regulatorias
negativas y se vuelve constitutivo. También puede ocurrir
sobreexpresión (Ej: reversión sexual por duplicaciones en DAX1),
ganancia de reconocimiento a otro sustrato, agregación de proteínas
anormales, formación de un gen quimérico por translocación. Ej:
acondroplasia, Sx. de Huntington.
◼ Dominancia negativa
Solamente se observa en estado heterocigoto, y ocurre cuando el
producto del alelo mutado interfiere con la acción del alelo normal.
En general la proteína debe ser multimérica para ser activa, y la
inserción de una subunidad anormal interfiere con la formación del
complejo. Ejemplo: osteogénesis imperfecta tipo I a VIII. La tipo I es
la menos severa, la tipo VIII es la más severa. Las menos dañinas para
el organismo son por haploinsuficiencia. Las más dañinas por
dominancia negativa.
Herencia mitocondrial
El ovocito contiene más de 100 000 mitocondrias, comparada con el
espermatocito que solamente tiene 100. Se heredan casi
exclusivamente por vía materna (uniparental). Todos los hijos de una
madre portadora afectada serán afectados independientemente de
su sexo. Los hijos de un varón afectado serán sanos.
enfermedades comunes se heredan de esta forma. Se provocan por
polimorfismos o variantes de DNA. Cada gen se va a heredar según
las reglas de Mendel, pero las características o rasgos cuantitativos
se dan en una distribución gaussiana. Se heredan individualmente,
pero actúan en conjunto.
También sigue un modelo de umbral debido a que este tipo de
herencia es cuantitativa y continua. Una persona se considera obesa
una vez que sobrepasa el umbral. Las enfermedades multifactoriales
ocurren como casos aislados o esporádicos, aunque puede haber
agregación familiar (comparten genoma) pero sin un patrón de
herencia mendeliano. Puede ser más frecuente en un sexo que en el
otro (NO ligada a sexo) La concordancia entre gemelos
monocigóticos y dicigóticos contradicen las proporciones
mendelianas.
Concordancia: medida de la proporción en que ambos gemelos
presentan la enfermedad. La enfermedad puede presentarse con
más frecuencia en un estrato.

Se dan enfermedades de la cadena respiratoria mitocondrial,

controlada por DNA mitocondrial (mtDNA) y nuclear (nDNA). Da Heredabilidad: Proporción de la variabilidad fenotípica de una
lugar a mitocondriopatías tanto por mutaciones en el mtDNA como característica cuantitativa en una población que es debida a factores
en el nDNA. Las mutaciones en el mtDNA se heredan genéticos. Indica en qué medida los factores genéticos contribuyen
uniparentalmente, y las de nDNA de forma biparental. La mayoría de a una característica o enfermedad. Uno de los objetivos del estudio
estas mutaciones son de novo, y es el error innato del metabolismo de características cuantitativas es determinar la heredabilidad de un
más frecuente. fenotipo. Una heredabilidad de 100% indica que la característica está
influenciada meramente por factores genéticos, mientras que una
del 0% indica que no se debe en lo absoluto a factores genéticos.
Durante la división celular, la proporción entre mtDNA normal y
mutado puede cambiar en las células hijas debido a la segregación
Herramientas para el estudio de la heredabilidad: gemelos
al azar de mitocondrias. Por lo tanto, pueden ocurrir estados de
monocigóticos en distintos ambientes. Pueden ser concordantes (el
homoplasmia (un solo mtDNA en una célula) y heteroplasmia
fenotipo coincide) o discordantes.
(distintas poblaciones de mtDNA en la célula, causante de una alta
variabilidad).
Estudios de asociación: casos y controles, análisis estadístico. Se
realiza por estudio GWAS.
El efecto umbral provoca la represión clínica de una enfermedad
dependiendo de la proporción de mtDNA mutado y normal. Suele
darse la enfermedad cuando el mtDNA mutado es más del 80% de
la población total.

Ejemplos de mitocondropatías: LHON, MERRF, MELAS, Kearns-Sayre.

Tejidos con alta demanda energética tienen un umbral más bajo y
por lo tanto son los órganos más afectados.

Nota: mtDNA= Doble cadena circular de 37 genes con 13 proteínas

en DNAmt y lo demás en nuclear. Las mutaciones del mtDNA siguen
patrones de herencia materna.

Las mutaciones en mtDNA pueden causar defectos en síntesis de

proteínas, en señalización intergenómica (fusión o fisión), así como
en la incorporación de proteínas mitocondriales.

Herencia multifactorial

Refiere a la herencia de características poligénicas con fuerte

influencia de factores ambientales. La mayoría de los rasgos y
UNIDAD 5. Enfermedades Cromosómicas
Herencia no clásica cuyo fenotipo depende de varios genes. Se
pueden dividir en:
 Constitucionales: presentes en todas las células del
cuerpo. Se originan de manera muy temprana en el
desarrollo.
 Mosaico: presentes solamente en ciertas células o tejidos.
Estos dos tipos se clasifican en: numéricas (alteraciones en el número
de cromosomas) o estructurales (alteraciones en la estructura de los
cromosomas).
El efecto de las anomalías sobre el fenotipo puede ser por:
 Dosis génica: pérdida o ganancia de genes.
 Daño directo: disrupción de un gen o genes un rearreglo.
Incongruencia del origen: Cambios en la impronta
(expresión de genes maternos o paternos donde no
deberían expresarse).
 Efecto de posición: un gen en un ambiente cromosómico
distinto cambiará su expresión.
En las de tipo numérica, las aberraciones se clasifican como:
 Euploidías: múltiplos exactos del número haploide (se
nombran como -ploidías)
 Aneuploidías: múltiplos inexactos del número haploide (-
somías). Ejemplos: nulisomía (n-1), monosomía (2n-1),
disomía (n+1), trisomía (2n+1).
 Mixoploidías: dos o más líneas celulares genéticamente
diferentes en el mismo individuo. Se clasifican en:
 Mosaicismo: del mismo cigoto.
 Quimerismo: distintos cigotos.
Nomenclatura: [AUTOSOMAS], [SEXUALES], ± [#]
Ejemplo: 47, XX +21 (es una mujer con síndrome de Down).
Todas las monosomías en autosomas son incompatibles con la vida.
◼ Euploidías
En humanos, la poliploidía siempre es letal, pues ocurren abortos
espontáneos en el primer trimestre de embarazo. Las triploidías
ocurren en 1-3% de los embarazos. Existen plantas monoploides,
pero son infértiles.
Origen de las euploidías en humanos:
 Un ovocito fecundado por 2 espermatozoides (66%)
 Un ovocito diploide fecundado por un espermatozoide
(10%)
 Un ovocito fecundado por un espermatozoide diploide
(24%)
Las tetraploidías se originan por replicación sin citocinesis.
◼ Aneuploidías
Perturban el balance de cromosomas, la mayoría son incompatibles
con la vida. Todas las monosomías autosómicas son incompatibles
con la vida, excepto en cromosoma X. Las únicas trisomías
compatibles con la vida son la 21 (Down), 13 (Patau) y 18 (Edwards).
Mecanismos de aneuploidías:
➔ Anafase lag: una cromátida se retrasa en el anafase y
genera células con 22 y 24 cromosomas. Se puede generar
por rescate trisómico.
➔ No disyunción: dos cromosomas apareados no se
separan en el anafase I, cromátidas hermanas no se separan
en anafase II o mitosis.
Síndromes provocados por aneuploidías:
o Sx de Down.
Retraso mental. 88% se da por una no disyunción materna en el
cromosoma 21. El 99% de los casos son 47, XX/XY, +21, pero
puede ocurrir por una translocación robertsoniana (fusión de
cromátidas acrocéntricas 13-21 ó 14-21) [45, XX, der (14,21) (q10;
q10)]. Región crítica: 21q22 y 1q22.3. Entre más adulta sea la
madre o el padre, hay más riesgos de generar aneuploidías.
o Sx de Edwards
El 98% se abortan, pero los que sobreviven no viven más de 2
meses. Retraso mental, anomalías congénitas. Provocado por
edad materna avanzada. Se da en 1 de cada 8000-12000 recién
nacidos vivos.
o Sx de Patau
1 en 25 000 recién nacidos. Malformaciones severas, polidactilia,
ciclopía. Provocada por la no disyunción en meiosis I. Sobrevida
de 3 días.
o Sx de Turner
Monosomía en el cromosoma X. En el 50% de los casos falta un
cromosoma X. En el otro 50% hay un cromosoma Xq (solamente
tiene el brazo largo). 99% de los casos se abortan. Se da por
error en meiosis paterna. Provoca infertilidad, dignesia gonadal,
cuello alado, anomalías cardiovasculares y renales, talla baja. La
expresión del fenotipo depende de la proporción de células XO
vs células XX.
 Nota: Cariotipos más frecuentes o Translocación: balanceada (no se ganan ni pierden
o 45, X: 50% genes) y Robertsoniana (fusión de dos cromosomas).
o 46, Xi (Xq): 15%
o 45, X/46, XX: 15%

o Sx de Klinefelter
Hipergonadismo, no desarrollo de características sexuales
secundarias, infertilidad, ginecomastia. De da por errores en
meiosis I paterna por no recombinación entre PAR de Xp/Yp, por
errores en meiosis I o II materna (50% de casos), o por errores
postcigóticos. El individuo presenta un genotipo XXY, XXXY, …
(15%= mosaicos). Presenta brazos largos, piernas largas y
testículos pequeños en 1 de cada 1000 varones recién nacidos.

o Disgenesia gonadal mixta

45, X o 46, XY. Fenotipo femenino Turner, a masculino con
estigmas de Turner.

o Polisomías X o Y
X: errores en meiosis I materna, discapacidad intelectual cuando
son tetra y pentasomías.
Y: Error en meiosis II, gametos YY. Fértiles, altos, no tienen una
conducta agresiva, aunque se suela creer que sí.

o Alteraciones en el sexo gonadal

 Sx de reversión sexual: Varones XX y mujeres XY. Se le
denomina hermafroditismo verdadero. Es posible tener
varones XX si Y encuentra su región TDF con X (región SRY).
Por lo tanto, el cromosoma X tiene lo necesario para la
diferenciación sexual masculina.

Las mujeres XY se producen si la región SRY es disfuncional

o si se recombina.

 Sx de insensibilidad a la acción de andrógenos: No hay

vagina ni útero por mutaciones puntuales o deleciones en
el gen AR. Ligado a X, recesivo. Genotipo XY.

◼ Anomalías cromosómicas estructurales

Pueden ser deleciones, duplicaciones, inversiones, inserciones,

anillos, isocromosomas o translaciones.

o Deleción: terminal (se pierde el telómero) o intersticial

(se pierde en medio).
Ejemplos:
o Inversión: pericéntrica (alrededor del centrómero) o
paracéntrica (en el telómero).
o Duplicación: directa (un trozo se duplica y se inserta de
forma igual) o invertida (se duplica y se inserta
invertido).
o Isocromosoma: se fusionan brazos cortos y largos
o Anillos: se rompe el telómero y se cicla el resto del
Inserción: un trozo de un cromosoma se inserta en otro.
o Sx de Cri du Chat (monosomía 5p-). Ocurre
microcefalia, discapacidad intestinal. 90% por deleción
de novo.
o Sx de Wolf Hirschhorn (monosomía 4p): 87% por
deleción de novo. Hay microcefalia, micrognatia,
hipertelurismo ocular.
UNIDAD 6. Mecanismos de Compensación
Génica
Es un mecanismo genético regulatorio para igualarla expresión
fenotípica de los genes en el cromosoma X y en el cromosoma Y.
Varía entre distintas especies. Permite el balance génico entre
machos y hembras. Ejemplo: Drossophila duplica la expresión de su
cromosoma X.
En mamíferos placentados (euterios) ocurre una inactivación al azar
del cromosoma X (materno o paterno), mientras que en mamíferos
marsupiales (metaterios) ocurre preferencialmente la inactivación de
cromosoma X paterno.
En 1949, Betram y Barr descubren por casualidad los cuerpos de Barr
en gatos. En 1969, Mary Lyon postula una teoría de inactivación al
azar de un cromosoma X de forma clonal, y en etapa embrionaria, lo
cual genera hembrasmosaicos para genes presentes en el
cromosoma X. Esta inactivación ocurre por cambios epigenéticos.
Aproximadamente 15% de los genes en el cromosoma X escapan la
inactivación, además de otro 10% adicional que pueden o no
inactivarse según el individuo.
El cuerpo de Barr es heterocromatina facultativa. El número de
cuerpos de Barr observados es igual al número de cromosomas X en
la célula menos 1. También se le llama cromatina X. Por otra parte, el
número de cromatina Y es igual al número de cromosomas Y en la
célula.
Pasos de inactivación del cromosoma X
1. Conteo del número de cromosomas X por célula
(mecanismo aún desconocido)
2. Selección del cromosoma X que se va a inactivar.
3. Inicio de la inactivación del cromosoma (se aborda más
adelante)
4. Extensión de la inactivación del cromosoma en cis (significa
que la molécula de inactivación producida por el
cromosoma actúa sobre sí mismo).
5. Mantenimiento de la inactivación
La inactivación del cromosoma X inicia en un sitio llamado sitio XIC
(centro de inactivación X), localizado en Xq13. De ahí se extiende a
los extremos del cromosoma que se vuelve heterocromatina
facultativa por modificaciones epigenéticas, que son modificaciones
en histonas (hipermetilación e hipoacetilación), macro H2A1,
metilación de DNA en islas CpG.
En la región XIC hay 6 o 7 genes, y uno de estos es el gen XIST
(transcrito específico del cromosoma X inactivo), y el gen TSIX
(inverso de XIST). Son ncRNAs largos. Las marcas epigenéticas se
mantienen en divisiones clonales posteriores. En el cromosoma X
inactivo, se transcribe XIST, pero no TSIX. El comportamiento
contrario se observa en el activo (TSIX se transcribe, XIST no).
En la inactivación, ocurre un apareamiento temprano de las regiones
XIC para contar cuántos cromosomas X hay en la célula. El transcrito
de XIST crea un microambiente adecuado para el silenciamiento de
genes por reclutamiento de factores proteicos para organizar la
cromatina a su forma cerrada (inactiva). En el cromosoma X hay
histonas H3 di y trimetiladas en la lisina 9 (H3K9), además de que
ocurre replicación tardía en la fase S y hay altos niveles de DNA
metilado. En el cromosoma X activo, TSIX inhibe la transcripción de
XIST. Ocurre porque se excluye a RNAPol II, y se hipoacetilan las
histonas.
Los genes que escapan la inactivación del cromosoma X son los que
tienen homólogos en Y. Hay algunos que escapan la inactivación y
no tienen homólogos en Y. Estos genes son STS, ZFX, UBE1X, SMCX,
SOX3, RBMX, RPS4X.
Las dos regiones PAR escapan la inactivación. Hay más genes en el
brazo corto del cromosoma X que escapan la inactivación. Hay genes
necesarios en doble dosis para la diferenciación normal de los
ovarios, y estos escapan la inactivación. Ello explica la disgenesia
gonadal en Sx de Turner tipo “45, X”.
En ocasiones, la inactivación del cromosoma X no es al azar. En el
ratón hay cierta preferencia por inactivar el cromosoma X paterno
debido a la impronta génica. Una mujer heterocigoto para un alelo
dominante ligado a X puede presentar un fenotipo normal si se
inactiva el cromosoma X defectuoso, y una mujer heterocigoto con
un alelo recesivo ligado a X puede presentar un fenotipo anormal si
se inactiva el cromosoma X sano.
UNIDAD 7. Epigenética
Se entiende como la regulación génica mediada por modificaciones
en la estructura de la cromatina, o como aquellos cambios en la
expresión génica, que son heredables, y son independientes de la
secuencia del DNA. Sin cambios químicos que se dan en el DNA y
las histonas, que alteran la expresión de genes sin cambiar su
secuencia. Se modifican por el ambiente: edad, dieta, tabaco,
alcohol, etc...
A diferencia de la genética, la epigenética genera cambios dinámicos
y reversibles. Se ha demostrado que están implicados en el
desarrollo y la progresión de tumores cancerosos.
Epigenoma: conjunto de marcas epigenómicas
Epigenómica: estudio del epigenoma.
Los procesos que regulan la expresión de genes a través de
alteraciones de la estructura de la cromatina son:

◼Metilación de DNA

Transferencia de un grupo metilo a una citosina en su carbono 5.

Esto ocurre a nivel de DNA gracias a SAM, que es el donador de
metilo, y a DNA metiltransferasa (puede ser una de de novo de
mantenimiento).

Islas CpG: se localizan en el 70% de los promotores de genes

humanos. Son regiones de aproximadamente 1 000 pbs con alto
contenido (60%) de CpG. El grupo metilo impide la unión con
factores de transcripción y favorece la unión de proteínas que
compactan la cromatina. Además, impide la unión de la RNApol.

◼Modificación covalente de histonas

o Acetilación
El grupo acetilo neutraliza la carga neta positiva de las histonas,
particularmente en las lisinas, y hace más accesible al DNA. Lo
llevan a cabo las acetilasas de histonas (HAT). La parte acetilada
es el residuo NH3+ de la lisina. La desacetilación ocurre por
enzimas HDAC.

o Metilación
Ocurre en las lisinas y argininas de H3 y H4. No altera la carga de
las histonas. Puede activar o reprimir la transcripción
dependiendo del aminoácido metilado y el número de grupos
metilo que se encuentren en dicha histona. La trimetilación está
asociada con la inactivación total. La llevan a cabo SAM y enzimas
histona metiltransferasa.

UNIDAD 8. Impronta Genómica

Expresión diferencial, monoalélica, de acuerdo al origen específico

de los alelos en cuestión. Se diferencia de las reglas de Mendel
debido a que ambos alelos pueden ser no equivalentes desde el
punto de vista de la expresión. En todos o en algunos tejidos está
consistentemente reprimido uno de los dos alelos, el materno o el
paterno.
Se dice que gen improntado = gen inactivo o silenciado.
La impronta ocurre durante la gametogénesis, y se compara con la
adición de un “sello” al gen, que indica su origen (materno o paterno)
y le permite a la célula saber cuál de los dos alelos expresar según
ese sello.
Las modificaciones de impronta son las únicas modificaciones
epigenómicas que escapan la reprogramación epigenómica en el
embrión temprano, una vez que el espermatozoide fecunda al óvulo
.
La impronta heredada de los padres permanece durante toda la vida,
pero en la línea germinal, todas las modificaciones de impronta se
borran, y se improntan nuevamente de forma que todos los gametos
tengan la impronta que corresponda al sexo del organismo del cual
provienen. Por lo tanto, todos los gametos del padre tienen impronta
de padre, y todos los de la madre tienen impronta de madre. Este
proceso de borrado y reprogramación en línea germinal se repite en
cada generación.
Por lo menos 1% del genoma se encuentra improntado
(aproximadamente 100 o 200 genes), y la mayoría son genes
autosómicos. Causa diferencias en la expresión de los alelos
heredados de la madre o del padre, y pueden provocar fenómenos
como el hecho de que un burro y una yegua dan una mula como
producto, pero una burra con un caballo da a un burdégano como
producto.
Cuando hay pérdida o ganancia de la expresión de estos genes
(expresión disómica o nulisómica), entramos en problemas. La
impronta puede ocurrir a nivel de un único gen, un único
cromosoma o de toda una región cromosómica, como es el caso del
SX de Prader-Willi.
UNIDAD 9. Genética y Cáncer. Herencia
Multifactorial y Mendeliana
El cáncer es una enfermedad multifactorial, y puede ser provocada
por agentes infecciosos y ambientales, como:
 Virus: Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, VPH.
 Bacterias: H. pylori.
 Tabaco (aldehídos, nitrosaminas, metales
 pesados)
 Alimentación (aflatoxinas, HAPs)
 Radiación
 Agentes químicos en general

Trastornos por fallas en la impronta
Disomía uniparental: Ambas copias se heredan de un solo
progenitor. Aunque en genes no improntados no habría ningún
problema, en genes improntados hay pérdida de función por carecer
de copias activas de genes esenciales, o por ganancia de función de
genes que deberían haberse reprimido.
En el humano existen dos regiones improntadas: la región Prader-
Willi/Angelman y la región Beckwith Wiedeman. Se encuentran en
las regiones 15q11-13 y 11p15.5 respectivamente, y distintos genes
están improntados según el origen alélico.
◼ Sx de Prader-Willi y Angelman
El tabaco es el causante de al menos 30% de nuevos casos de cáncer
en el mundo.
Cáncer
El cáncer es una enfermedad genética. Puede ocurrir de forma
esporádica o mediante mecanismos de herencia mendeliana. No es
una sola enfermedad, sino todo un conjunto de padecimientos
asociados a neoplasias, caracterizadas por una proliferación no
regulada.
Malignidad: capacidad de un tumor para invadir otros tejidos
(metástasis). Un tumor benigno es un tumor que no llega a
metástasis.

Son dos trastornos distintos provocados por la falla en la impronta Algunos tipos de tumor son:
de la misma región cromosómica, y la expresión de uno u otro  Sarcomas
depende de si la región defectuosa es la materna o la paterna.  Carcinomas
Ambos ocurren por disomía uniparental.  Hematopoyéticos o leucemias
 De sistema nervioso central
o Prader-Willi: Ocurre por disomía uniparental materna, o
por microdeleciones en la región del cromosoma paterno. Según Hanahan & Weinberg, Cell 2000; 100: 57 70, los tumores
o Angelman: Ocurre por disomía uniparental paterna, o por malignos tienen la habilidad de:
microdeleciones en la región del cromosoma materno.
Ocurren mutaciones en el gen UBE3A.  Dividirse independientemente de señales de
crecimiento externas.
 Ignorar señales de supresión
◼ Sx de Beckwith-Wiedeman  Evadir la apoptosis
Ocurre por la activación temprana del gen IGF2materno (que  Dividirse indefinidamente sin senescencia
normalmente está suprimido) o por una disomía uniparental paterna,  Estimular la angiogénesis sostenida (vascularización del
que codifica para una hormona que estimula el crecimiento en tumor)
estado embrionario. Por lo tanto, los productos se observan con un  Invadir tejidos y establecer tumores secundarios
sobrecrecimiento, tanto en su mismo organismo como en su remotos
placenta.
Se han implicado diferentes tipos de genes iniciando el proceso del
cáncer. Estos incluyen genes que codifican para:
 Proteínas de rutas de señalización para proliferación
celular
 Componentes de citoesqueleto involucrados en el
mantenimiento de la inhibición por contacto
 Reguladores del ciclo mitótico
 Componentes de la maquinaria de la muerte celular
programada
 Proteínas responsables de la detección y reparación de
mutaciones
Origen clonal del cáncer
El cáncer es originado por mutaciones en células somáticas
(mutaciones adquiridas) y son secundarias a errores en la reparación
de la replicación o al efecto de mutágenos físicos o químicos.
En pocos casos el gameto contiene un gen mutado que provoca
cáncer en el producto de un embarazo (mutaciones heredadas).
Los cariotipos de una célula cancerígena presentan una alta
frecuencia de aberraciones cromosómicas, desde múltiples
deleciones hasta n-somías y translocaciones múltiples.
El cáncer es resultado de la acumulación de múltiples mutaciones en
genes del ciclo celular. Las células cancerosas mantienen el telómero
en constante reparación debido a que presentan la enzima
telomerasa activa, que normalmente está desactivada, además de
que inhiben apoptosis. Se vuelven inmortales.
Tipos de mutaciones responsables del cáncer:
 Mutaciones activadoras con ganancia de función de un
alelo de un proto-oncogen
 Mutación dominante negativa de un alelo o pérdida de
función de ambos alelos de un gen supresor de tumores
 Translocaciones cromosómicas que ocasionan mala
expresión de genes o crean genes quiméricos que codifican
para proteínas que han adquirido nuevas propiedades
funcionales
Genes Que Mutan en el Cáncer
Los principales genes que mutan en cáncer, por mecanismos de
SNVs, pérdida de heterocigosidad (LOH), translocaciones
cromosómicas, inestabilidad genómica (cromosómica),
expansión/amplificación de genes o cambios epigenéticos, son:
◼Genes supresores de tumores
Son genes que, cuando se metilan por cambios epigenéticos, son
incapaces de detener el ciclo celular. Bloquean el desarrollo tumoral
regulando el crecimiento celular, y la pérdida de función de las
proteínas que codifican promueven un crecimiento anormal y
descontrolado, además de una apoptosis defectuosa. Ej. RB1 y TP53
Se comportan como genes de fenotipo recesivo, ya que ambos
alelos deben estar dañados o deletados para perder totalmente la
actividad de regulación génica.
La primera mutación adquirida en estos genes puede ser espontánea
(somática) o hereditaria (proviene de un gameto paterno). La
segunda mutación generalmente es un evento grueso (deleción
intersticial), y la que desenlaza la pérdida de función si cae en el
cromosoma sano, produce la pérdida de la heterocigosidad del área
cercana.
Pérdida de heterocigosidad (LOH): pérdida del gen normal en el
alelo sano. Ejemplo de cáncer que actúa por este mecanismo es el
retinoblastoma. (40% congénito, 60% esporádico).
Hipótesis de Knudson (two-hit) 1971: Establece que el cáncer es el
resultado de múltiples mutaciones acumuladas en el genoma. Liga
al cáncer con la pérdida de heterocigosidad, pues propone que se
necesitan al menos dos mutaciones en los genes para provocar un
cambio fenotípico, debido a la naturaleza recesiva de estos cambios.
La inactivación de este tipo de genes suele ocurrir por
hipometilación. Ejemplos:
o Sx. de Li-Fraumeni: Es un síndrome de naturaleza
autosómica dominante de tipo familiar, que predispone a
personas jóvenes a desarrollar tumores múltiples en etapas
tempranas de la vida.
Retinoblastoma (Gen RB1)
 40% casos son familiares. Retinoblastoma bilateral se
hereda como característica dominante porque un alelo
mutado ya se heredó.
 60% casos son esporádicos. Retinoblastoma unilateral.
Ambos alelos están mutados.
Gen RB1, 13q14.1. Factor de transcripción que regula progresión de
ciclo celular. También puede haber inactivación de genes supresores
tumorales por metilación de CpG del promotor (cambio epigenético)
Gen TP53
El gen TP53 se localiza en 17p13.1 y su producto es la proteína P53.
Se descubrió en 1979 y es el gen más comúnmente mutado en el
cáncer humano. > 50% de las neoplasias humanas presentan
mutaciones somáticas en TP53.
ERBB2
El proto-oncogen (alelos mutados de genes celulares normales)
codifica para un receptor final del factor de crecimiento epidérmico.
Una sobreexpresión provoca crecimiento excesivo. Tratamiento:
herceptin, que es un mAb anti proteína Erbb2.

Exposición a mutágenos aumenta T1/2 P53, la célula se queda en G1 También se puede dar por la formación de derivados cromosómicos,
y el DNA se repara. Es un “Guardián del genoma”, entre sus funciones como el cromosoma Filadelfia (translocación 9:22), que se
se encuentran: encuentra en un 99% de los casos de leucemia mieloide crónica.
Activa la proliferación celular. Dicha translocación une 3´ de la
1. Suprime la progresión del ciclo celular en respuesta al daño en secuencia genómica de ABL1 con la 5´ del gen BCR en el cromosoma
el DNA. 22= gen quimérico. Tratamiento: mesilato de imatiniba, que es un
2. Inicia la apoptosis si el daño celular es severo. inhibidor de la proteíncinasa mutada (BCR-ABL). Los inhibidores de
3. Actúa como un gen supresor tumoral. proteíncinasas y mAbs son las principales tecnologías contra cáncer.
4. Es un factor de transcripción que una vez activado puede
reprimir la transcripción de un grupo de genes (varios de los
cuales pueden estar involucrados en estimular el crecimiento
celular) y al mismo tiempo estimular la expresión de otros
genes involucrados en reparación del DNA o en el control del
ciclo celular.

De igual manera, haciendo una analogía a un automóvil, los genes

supresores de tumores son el freno y los oncogenes son el
acelerador.

Otro caso es el linfoma de Burkitt (t (8;14)), que es un tumor de

linfocitos B provocado por una expansión constitutiva del gen MYC.
Tumor más común en niños de África ecuatorial, pero raro en
◼Oncogenes cualquier otra parte.

El proto-oncogén MYC es translocado de su posición normal 8q24 a

Tienen carácter dominante. El cáncer suele darse por amplificaciones
la porción distal de la cadena pesada de inmunoglobulinas en 14q32.
de oncogenes como ERBB2, RAS, MYC. Usualmente tienen ganancia
Este está en asociación con infección del virus de Epstein Barr y
de función que facilita la transformación maligna por diferentes
presenta receptores de EBV en linfocitos B.
mecanismos. Los oncogenes pueden:

 Estimular la proliferación celular

◼ Gen de la telomerasa
 Aumentar la vascularización del tumor
 Inhibir la apoptosis.
Codifica para una trancriptasa reversa. Se encuentra activo en línea
Tipos de proto-oncogenes: germinal, pero se desactiva en las células somáticas. Sin embargo,
puede reactivarse por alteraciones cromosómicas o como resultado
de alteraciones en la expresión de factores de transripción como
• Receptores de factores de crecimiento (ERBB)
MYC.
• Proteínas transductoras de señales (RAS, ABL)
• Factores de transcripción nuclear (MYC, JUN)
• Reguladores de ciclo celular (MDM2)
El telómero disminuye de 50-100 pbs por generación. El punto de UNIDAD 10. Bioética
senescencia crítico ocurre a las 50-70 divisiones celulares, y es el
momento en el que las células ya no se vuelven a dividir.
Principales problemas éticos en genética
Al activarse constitutivamente el gen de la telomerasa en el cáncer,
1. Información genética, un problema de familia
la célula puede reponer los telómeros perdidos en cada generación
celular y, esencialmente, se vuelve inmortal. Este tipo de células se
2. Acceso a los servicios
utilizan para la generación de cultivos celulares humanos.
 En México no hay asesoramiento genético
 Pruebas costosas y no se encuentran dentro del Sistema
Telómero humano: minisatélite TTAGGG Nacional de Salud (SNS).

Actualmente se emplea como instrumento de diagnóstico en células 3. Confidencialidad

obtenidas por biopsia o aspiración en lesiones sospechosas de
cáncer.
◼ Genes de reparación de DNA
No causan cáncer directamente, pero predisponen al organismo a
desarrollarlo. Ejemplo: cáncer de colon hereditario. Suelen ocurrir
mutaciones en genes que participan en el mecanismo de reparación
de pases mal apareadas (BER). Algunos ejemplos incluyen:
o Cáncer de mama familiar: Mutaciones en genes de
reparación BRCA1y BRCA2. Se hereda una mutación, y
después la pérdida de la heterocigosidad se da cuando
ocurre una mutación en el alelo normal, similar a lo que
ocurre en genes supresores de tumores. En varones, 0.1%
desarrollan cáncer de mama.
o Xeroderma pigmentoso: Ocurren mutaciones en genes de
reparación por escisión de bases. Tiene un carácter
autosómico recesivo. Los pacientes con xeroderma
pigmentoso tienen una susceptibilidad aumentada a la luz
ultravioleta y una alta incidencia de cáncer de piel debido
a que su enfermedad es resultado de: alteraciones en la
reparación por escisión de nucleótidos.
 Primordial en relación médico-paciente
 Diagnostico puede afectar a otro familiar (un tercero)
 ¿Cuándo romper la confidencialidad? Si esta puede causar
daño a terceros por estar en riesgo de causar una
enfermedad prevenible o tratable.
 Hallazgos inesperados: No paternidad, alteraciones en la
diferenciación sexual, factores de riesgo para enfermedad
que no son objeto de consulta, cuando se pasa de control
a paciente.
4. Compartir información
5. Diagnostico predictivo (DP)
 Uso de pruebas genéticas en personas asintomáticas para
predecir presentación de enfermedad
 Se hace valoración psicológica antes y después
6. Diagnostico predictivo en niños
 Pruebas genéticas como tamiz metabólico se realizan por
ley
 Para enfermedades de inicio tardío: hacer prueba hasta que
individuo sea adulto.
 Diagnóstico prenatal: terminación de embarazo por
producto afectado.

◼ Genes de apoptosis 7. Pruebas ofrecidas directamente al consumidos

Ocurren mutaciones en genes:  Estudios genéticos de Diagnóstico: fuerza económica en el
mercado
 Compañías privadas: pruebas genéticas sin asesoramiento
o Antiapoptóticos: BLC2, BLX, BAD. Sobreexpresión provoca
genético.
ganancia de función y por lo tanto evasión de la apoptosis.
 Estudios no suelen tener suficiente utilidad clínica, ni
Carácter dominante.
respaldo por evidencia científica.
o Proapoptóticos: TP53, MYC, BAX. Ocurre pérdida de la
función y por lo tanto no ocurre apoptosis. Carácter
8. Diseño de bebés “perfectos y salvadores”
recesivo.

9. Investigación de información genética

◼ Inestabilidad cromosómica
 Proyecto Genoma Humano
Es una característica casi universal en todos los tipos de cáncer.
En ella se observan cariotipos anormales en número y aberraciones
10. Consentimiento informado
estructurales.
11. ELSI
 Sx inestabilidad cromosómica: presentan rupturas
espontáneas en cromátidas y rearreglos cromosómicos.
Son susceptibles a cáncer. Ej: Xeroderma pigmentoso,
Anemia de Fanconi, Ataxia telangiectasia, Sx Bloom.
Asesoramiento genético
Proceso educativo para asesorar a pacientes o individuos en riesgo
de tener o transmitir una enfermedad con un componente
hereditario, de las consecuencias de dicha enfermedad, la
probabilidad de desarrollarla o transmitirla y las formas en que
puede prevenirse, evitarse o mejorarse.
Diagnóstico presintomático
Uso de pruebas genéticas en personas asintomáticas para predecir
riesgos de padecer alguna enfermedad en el futuro.
La identificación de mutaciones antes de que haya manifestaciones
clínicas de enfermedades que aparecerán en el adulto, así como de
genes asociados a diversas patologías puede tener repercusiones
sociales, legales y éticas, por lo que nadie puede ser obligado a
someterse a una prueba de diagnóstico presintomático. Y si se
realiza se debe mantener a la confidencialidad de los resultados.
Razones para hacerse la prueba:
1. Terminar con la incertidumbre
2. Planificación familiar
3. Poder informar a los hijos si están o no en riesgo
Guías internacionales
1. Asesoramiento genético
2. Firma de consentimiento informado
3. Programa de valoración pre-prueba en la que interviene
equipo multidisciplinario
4. Programa de apoyo psicoterapéutico post-prueba
Consentimiento informado
Permiso específico, informado y explicito que una persona da
libremente.
 Voluntario: Es un proceso libre, no condicionado ni
manipulado
 Información suficiente: Hay que explicar al paciente la
naturaleza y objetivos del procedimiento y las opciones que
existen, con sus respectivos beneficios y riesgos.
 Capacidad: Por parte del paciente para comprender la
información, evaluar y comunicar su decisión
 Deliberación: Aceptación o rechazo de la medida diagnóstica
o terapéutica.
Principios bioéticos
1. Autonomía: Capacidad de las personas de deliberar sobre
sus finalidades personales. Todos los individuos deben ser
tratados como seres autónomos y las personas que tienen la
autonomía mermada tienen derecho a la protección.
2. Beneficencia: “Hacer el bien”, obligación moral de actuar en
beneficio de lo demás. Curar el daño y promover el bien o el
bienestar. Es un principio de ámbito privado y su no
cumplimiento no está penado legalmente.
3. No-maleficencia: No producir daño y prevenirlo Incluye no
matar, no provocar dolor ni sufrimiento, no producir
incapacidades No hacer daño Es un principio de ámbito
público y su incumplimiento está penado por la ley.
4. Justicia: Equidad en la distribución de cargas y beneficios El
criterio para saber si una actuación es o no ética, desde el
punto de vista de la justicia, es valorar si la actuación es
equitativa Debe ser posible para todos aquellos que la
necesiten Incluye el rechazo a la discriminación por cualquier
motivo Es también un principio de carácter público y
legislado.
Proyecto ELSI
Junto con el proyecto del Genoma Humano se realizó el proyecto
que analiza los problemas, éticos, legales y sociales que surgieran del
primero.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK132187/
Aspectos principales del ELSI
 Comunicación y discusión de los resultados:
positivo/negativo/incierto. Solo para quien lo solicito
 Pruebas directamente al consumidor
 Probable discriminación genética
 Consentimiento informado
 Privacidad
 Impacto psicosocial
 Opciones reproductivas
 Utilidad y validez de los estudios
UNIDAD 11. Genética de Poblaciones
La Genética de población es la rama de la genética que estudia la
estructura genética de una población y cómo las frecuencias de
alelos o genotipos cambian o se mantienen a través del tiempo.
Se determinan frecuencias alélicas y genotípicas mediante el uso de
marcadores genéticos (microsatélites, SNV’s, Indels).
 Población: Una colección de individuos.
 Frecuencia genotípica: La frecuencia de un genotipo
particular en la población.
 Frecuencia fenotípica: La frecuencia del fenotipo asociado
en la población (asumir que A es dominante).
 Frecuencia alélica: La frecuencia de cada alelo en la
población. Se puede calcular directamente de la frecuencia
genotípica
Frec. alélica = Alelos monoz x 2 + Alelos heteroz/Total
sujetos x 2
Ley de Hardy-Weinberg (LWH, Principio o equilibrio)
Establece que:
1. La composición genética de una población permanece en
equilibrio (sin cambio) generación tras generación bajo
ciertas condiciones.
2. Tras una generación de apareamiento al azar, la frecuencia
del genotipo de un locus individual se fija en un valor de
equilibro particular.
3. Esas frecuencias de equilibrio se pueden representar como
una función de las frecuencias alélicas en ese locus: p+q=1.
Condiciones para que se cumpla la ley de Hardy-Weinberg, indican
que la población debe ser:
 PANMÍCTICA (todos los individuos tienen la misma
probabilidad de aparearse y tener hijos (selección de pareja
al azar) (panmixia).
 GRANDE (para minimizar las diferencias existentes entre
los individuos).
 NO estar sometida a migración, mutación o selección.
Independientemente formulada en 1908 por:
 Geoffrey Hardy: matemático inglés
 Wilhelm Weinberg: médico alemán
Permite calcular frecuencias genotípicas a partir de frecuencias
alélicas.
Si p = freq(A) and q = freq(a), entonces después de una generación
las frecuencias genotípicas son:
 freq(A/A) = p2 (probabilidad de que 2 alelos A formen un
genotipo AA)
 freq(A/a) = 2pq (probabilidad de que 1 alelo A y 1 alelo a
formen un genotipo Aa)
 freq (a/a = q2 (probabilidad de que 2 alelos a formen un
genotipo aa)
La frecuencia de los 3 genotipos (AA, Aa y aa) está dada por el
binomio:
(p+q)2= p2 + 2pq + q2 = 1
Prueba de X2 (chi o ji)
Es una prueba que mide discrepancia entre una distribución
observada y otra esperada (teórica), indicando en qué medida las
diferencias existentes entre ambas, de haberlas, se deben al azar.
También se utiliza para probar la independencia de dos muestras
entre sí, mediante la presentación de los datos en tablas de
contingencia.
La fórmula que da el estadístico es la siguiente:
Donde:
Grados de libertad vienen dados por: #genotipos - #alelos
Siempre:
Ho= La población se encuentra en equilibrio deacuerdo a la Ley
de Hardy-Weinberg.
Por lo tanto:
Si X2 calculada > X2 tablas La Ho se rechaza y se concluye que
la población NO está en equilibrio deacuerdo a la LHW.
Si X2 calculada < X2 tablas La Ho se acepta y se concluye que la
población SI está en equilibrio deacuerdo a la LHW.
UNIDAD 12. Farmacogenética y
Farmacogenómica
Farmacogenética: Estudio de los factores genéticos que influyen
en la respuesta individual a los fármacos.
Farmacogenómica: Estudio de todas las secuencias del genoma
implicadas en la respuesta a los fármacos.
Las aplicaciones clínicas de la farmacogenómica incluyen el uso de
pruebas genéticas en pacientes para la:
 Elección del fármaco más apropiado para cada individuo.
 Identificación de los individuos más susceptibles de
responder a un fármaco en particular.
 Identificación de los individuos con mayor riesgo de
presentar reacciones adversas específicas.
 Selección de la dosis óptima para cada individuo.
Genética De La Farmacocinética Y La Farmacodinamia
La meta al tratar a un paciente es mantener los niveles plasmáticos
del fármaco activo dentro del rango terapéutico. Si la dosis del
fármaco es muy baja o su biodisponibilidad es baja puede que no se
alcance la eficacia. Por el contrario, si la dosis del fármaco es muy
alta o si el metabolismo o excreción del fármaco son lentos pueden
resultar en RAF.
La farmacocinética representa lo que el organismo le hace al
fármaco, mientras que la farmacodinamia refleja lo que el fármaco
le hace al cuerpo o al tejido blanco. En términos generales, las
variaciones en los genes implicados en el metabolismo de fármacos
pueden alterar la farmacocinética de un medicamento, mientras que
si ocurren en los genes de receptores, transportadores y canales
proteicos pueden cambiar la farmacodinamia del mismo.
Variabilidad Genética Y Farmacogenética
En la actualidad se sabe que existe una gran variabilidad en el
genoma humano. Las variantes genéticas son cambios en la
secuencia del DNA que están presentes de manera natural en una
población. Los tres principales tipos de variantes genéticas: SNV,
indel y CNV.
Ejemplo de ello son las Reacciones de hipersensibilidad a los
fármacos (RHF), son las reacciones adversas a los fármacos que
ocurren a una dosis tolerada por la mayoría de los sujetos y que se
manifiestan como alergia y pueden comprometer la vida del
individuo e incluyen el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis
epidérmica tóxica.
 La variante HLA-B*57:01 del sistema de antígenos
leucocitarios humanos (ocasionada por SNV):
Hipersensibilidad medicamentosa en la terapia con
abacavir.
Enzimas Metabolizadoras De Fármacos
Las enzimas metabolizadoras de fármacos o DME participan en la
biotransformación de fármacos o xenobióticos. Las DME actúan
sobretodo en el hígado, pero también se localizan en pulmón,
placenta, riñón, mucosa nasal, TGI y SNC.
Estos cambios metabólicos se producen mediante dos tipos de
reacciones:
 De Fase I: Son de funcionalización (introducen un grupo
funcional al fármaco). Ej. Rx. oxidación, reducción e
hidrólisis
 De Fase II: Comprenden reacciones de conjugación. Ej.
glucuronidación, acetilación, metilación, sulfatación y
conjugación con glutatión o aminoácidos.
Farmacogenética En Reacciones De Fase I
En el humano, los CYP450 constituyen una súper familia de al
menos 57 genes CYP funcionales y 58 pseudogenes, implicados
en la oxidación de muchas sustancias endógenas y xenobióticos.
Se han descrito variantes de varios CYP450; sin embargo,
CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19 son las enzimas con más variantes
y de mayor importancia clínica. (> 80% de los medicamentos de
venta libre: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, y CPY3A4).
CYP2D6
La enzima CYP2D6 es el producto proteico codificado por el
gen CYP2D6, localizado en 22q13.1. Entre los fármacos que
metaboliza se encuentran antidepresivos, antipsicóticos y beta
bloqueadores, entre otros.
Variantes:
 Alelos CYP2D6*1 y *2: Son considerados
funcionales.
 Alelos *3, *4 y *5 (deleción del gen): Son alelos nulos
o con pérdida de función,
 Alelos *10 y *17: Actividad reducida.
Dependiendo de las variantes genotípicas que presente cada
individuo, se pueden observar cuatro fenotipos basados en la
capacidad para metabolizar los fármacos:
 Metabolizador ultra rápido (UM, ultra metabolizer).
 Metabolizador rápido (EM, extensive metabolizer).
 Metabolizador intermedio (IM, intermediate
metabolizer).
 Metabolizador pobre (PM, por metabolizer).
CYP2C9 y CYP2C19
La subfamilia CYP2C comprende cuatro enzimas: CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C18 y CYP2C19, dentro de las cuales las más
importantes son CYP2C9 y CYP2C19.
La enzima CYP2C9 es codificada por el gen CYP2C9, ubicado
en 10q23.3-q24.1.
Variantes
 Alelo CYP2C9*2: SNV en el exón 3, c.430C>T
 Alelo CYP2C9*3: SNV en el exón 7, c.1075A>C
La enzima CYP2C19 es codificada por el gen con el mismo
nombre, localizado en 10q24.1-q24.3
Variantes
 Alelo CYP2C19*1: fenotipo EM
 Alelos CYP2C19*2 (c.681G>A en exón 5=corte) y
CYP2C19*3(c.636G>A en el exón 4=codón de
paro): fenotipo PM (homocigotos o
heterocigotos, herencia recesiva)
  Alelo CYP2C19*17: fenotipo UM en estado
heterocigoto.
Farmacogenética En Reacciones De Fase II
Tienen lugar en el hígado, La conjugación con ácido
glucurónico hace aumenta la polaridad y disminuye la
solubilidad lipídica y por lo tanto promueve la excreción. y se
describen tres de las principales enzimas de fase II.
 DP-glucuronosil transferasas (UGT)
 Arilamina N-acetiltransferasa 2 (NAT2)
 Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT)
UGT
Son responsables de la adición enzimática de azúcares a
compuestos químicos liposolubles y se dividen en dos
familias, UGT1 y UGT2.
NAT2
Es una enzima citosólica que cataliza la transferencia del grupo
acetilo de la acetil CoA a arilaminas, N-hidroxilarilaminas e
hidracinas. Las variantes de NAT2 son responsables de
fenotipos acetiladores rápidos, intermedios y lentos, deacuerdo
con los alelos presentes.
TPMT
Las reacciones de metilación consisten en la transferencia de
un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, son
catalizadas por las metiltransferasas y el compuesto donador
de los grupos metilo es la S-adenosil-L-metionina (SAM).
Metila tioles vía SAM.
Receptores De Fármacos
 Variantes En Los Receptores Adrenérgicos β
 Variantes En Receptores Enzimáticos (ACE)
 Variantes De AlOX5
Transportadores De Fármacos
 Transportadores ABC
 Transportadores SCL
La farmacogenómica constituye una de las primeras aplicaciones
clínicas del conocimiento genómico, en lo que se considera la era
posgenómica. El avance de la tecnología permite evaluar las
variaciones genéticas individuales de una manera eficiente y
relativamente económica; sin embargo, se requiere mayor
investigación y educación en el área farmacogenética para poder
trasladar los resultados experimentales a la práctica clínica.
UNIDAD EXTRA: Bioinformática
Bases de datos
 OMIM
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM®) es un catálogo
(enfermedades de herencia mendeliana) actualizado
continuamente de genes humanos y trastornos y rasgos
genéticos, con un enfoque particular en la relación molecular
entre la variación genética y la expresión fenotípica.
Si bien OMIM está disponible gratuitamente para el público,
está diseñado para ser utilizado principalmente por médicos y
otros profesionales de la salud relacionados con trastornos
genéticos. La base de datos puede usarse como un recurso
para localizar literatura relevante para afecciones hereditarias,
y su sistema de numeración se usa ampliamente en la literatura
médica para proporcionar un índice unificado para
enfermedades genéticas.
 ENSEMBL
Buscador de genomas para genomas de vertebrados que
apoya la investigación en genómica comparativa, evolución,
variación de secuencia y regulación transcripcional. Ensembl
anota genes, calcula múltiples alineamientos, predice la función
reguladora y recolecta datos de enfermedades. Las
herramientas de Ensembl incluyen BLAST, BLAT, BioMart y el
Variant Effect Predictor (VEP) para todas las especies
compatibles.
Nota: Estos genomas se comparan con la secuencia
ancestral.
NOMECLATURA:
o T: ancestral
o NC: Contiguo
o NG: Genómico
o Nmr: Mensajero
o NP: Patology
 NCBI
o dbSNP
La base de datos de polimorfismo de nucleótido único
(dbSNP) es un archivo de dominio público para una
amplia colección de polimorfismos genéticos simples.
Esta colección de polimorfismos incluye sustituciones de
nucleótidos de una sola base (SNP), deleciones o
inserciones de bases múltiples a pequeña escala (también
llamadas polimorfismos de inserción de deleciones o
DIP), e inserciones de elementos retroposibles y
variaciones de repetición de microsatélites (también
llamadas repeticiones en tándem cortas o STR).
Cada entrada de dbSNP incluye el contexto de secuencia
del polimorfismo (es decir, la secuencia circundante), la
frecuencia de aparición del polimorfismo (por población
o individuo) y los métodos, protocolos y condiciones
experimentales utilizados para analizar la variación.
 Nota: Se emplea para variaciones genéticas cortas,
Microsatelites y Delin.  HGMD
La base de datos de mutaciones genéticas humanas (HGMD®)
representa un intento de cotejar todas las lesiones genéticas
 PFAM conocidas (publicadas) responsables de enfermedades
hereditarias humanas y se mantiene en Cardiff
Es una base de datos que contiene una amplia colección de
familias de proteínas, cada una representada por alineamientos  PharmGKB
múltiples de secuencias y modelos ocultos de Markov (HMM);
Recurso integral que tiene el conocimiento sobre el impacto de
permitiendo ver alineamientos múltiples, revisar las
la variación genética en la respuesta a medicamentos para
arquitecturas y organización de los dominios proteicos.
médicos e investigadores. (Farmacogenómica).
También genera clanes, o sea agrupamientos de mayor nivel
de entradas similares, ya sea por secuencia, estructura o perfil.
 ExPASy
Acrónimo del inglés Expert Protein Analysis System, Sistema
 BLAST
Experto de Análisis de Proteínas, un servidor de proteómica del
Herramienta de búsqueda de alineación local básica (BLAST)
Instituto Suizo de Bioinformática (Swiss Institute of
encuentra regiones de similitud local entre secuencias. El
programa compara secuencias de nucleótidos o proteínas con Bioinformatics, SIB) que analiza secuencias y estructuras de
bases de datos de secuencias y calcula la importancia proteínas y 2D-PAGE. El ExPASy también gestiona las bases de
estadística de las coincidencias. BLAST puede usarse para inferir conocimiento de secuencias de proteínas
relaciones funcionales y evolutivas entre secuencias, así como UniProtKnowledgebase/Swiss-Prot y
para ayudar a identificar miembros de familias de genes. UniProtKnowledgebase/Trembl, su complemento de
secuencias anotadas por ordenador.
Nota: Identifica secuencias desacopladas

Para consultar la presentación de bioinformática, ingresar

o Primer BLAST NCBI aquí:
https://drive.google.com/file/d/1mnhEqshG50KGB
Primer-BLAST was developed at NCBI to help users YTW28__jQ1hpblpi4ix/view?usp=sharing
make primers that are specific to intended PCR target.
It uses Primer3 to design PCR primers and then uses
BLAST and global alignment algorithm to screen
primers against user-selected database in order to
avoid primer pairs (all combinations including
forward-reverse primer pair, forward-forward as well
as reverse-reverse pairs) that can cause non-specific
amplifications.

Nota: GENE ONTOLOGY

3 niveles=atributos
o Función
o Proceso: Ruptura, Reparación, Procesos
apoptóticos.
o Componentes

 Valor de E
Parámetro que describe el número de resultados (hits) que uno
puede "esperar" ver por casualidad al buscar en una base de
datos de un tamaño particular (resultados falsos positivos).
Disminuye exponencialmente a medida que el ajuste (match
del score, S) del puntaje aumenta. Esencialmente, el valor E
describe las secuencias que ajustarían con mi búsqueda, por
mero “azar”. Por ejemplo, un valor de E= 1 asignado a un hit
puede interpretarse como que en la base de datos uno podría
esperar ver 1 coincidencia de secuencia con un puntaje similar
simplemente por casualidad. Cuanto menor sea el valor E, o
cuanto más cerca esté de cero, más "significativa" será la
coincidencia.