Seminario N°1: el genoma humano Gen

Términos clásicos:
Gen: Es la unidad funcional de una herencia que lleva la
información de una característica hereditaria de una
generación a la próxima.

En términos moleculares: es toda secuencia de ADN que

contiene la información necesaria para la producción de una
molécula de ARN funcional, que incluye intrones, exones y
regiones regulatorias no codificantes.

Genoma diploide: Está formado por dos juegos completos de información genética en cada una de
nuestras células somáticas. Estos dos juegos proceden de las gametas masculina y femenina.

Alelos: Son las variantes de un gen. (Un individuo hereda 2 alelos, uno de la madre y otro
del padre, para cada gen) Difieren unos de otros en su secuencia nucleotídica. Ocupan una
posición específica en un cromosoma específico (locus).
Para cada gen, un individuo posee 2 alelos, es decir dos variantes de ese gen, ubicados
cada uno en un miembro del par homólogo, en el mismo locus.

Datos generales de la secuencia de ADN genómico

El 90% de la secuencia nucleotídica de un gen humano corresponden a secuencias
intrónicas no codificantes y solo el 10% corresponde a secuencias exónicas (secuencias nucleotídicas
codificantes). Los genes humanos contienen alrededor de 7.8 exones.
El gen que contiene mayor número de exones es el gen que
codifica para la tipina; se encuentra en el brazo largo del
cromosoma 2 y mapea específicamente en la región 3 de la
banda 1, en la sub-banda 1. Este gen se llama TTN y su
producto, la titina, es una proteína que forma parte del
sarcómero en el musculo estriado, que une la línea M con la línea Z. Es un gen muy grande que se extiende
a lo largo de 281 kb y su secuencia corresponde a 4M de langmans. Su producto, es una proteína de alto
peso molecular formado por más de 38mil aminoácidos. El número total de exones de este gen es de 363.
Existen distintas regiones cromosómicas que presentan una variación en la densidad de genes. Por lo
general, aquellas regiones que son más ricas en G+C, se corresponden con una mayor densidad génica.
Mientras que las regiones más ricas en A+T tienen una menor densidad de genes. Así es como existen
regiones de un genoma que se consideran desiertos génicos, los cuales se extienden a lo largo de 605
megabases. Los cromosomas en los culés existen una mayor proporción de áreas desérticas, corresponden
a los cromosomas 4, 13, 18 y al cromosoma X. Por otro lado, el cromosoma 19, es por ejemplo el
cromosoma que presenta la mayor densidad de genes.

Familias génicas: Integradas por genes que surgen por eventos de duplicación. Se originan de un ancestro
común y con el paso del tiempo sufrieron modificaciones por distintas mutaciones. Los miembros de una
familia génica pueden encontrarse en un mismo cromosoma o pueden mapear en cromosomas diferentes.
Ejemplo: Familias de genes de globinas.
Esta proteína la encontramos en el eritrocito, transportando el oxígeno.
Es una proteína tetramérica (constituida por 2 subunidades diferentes)
La diferencia de afinidad se debe a una diferente composición de
globina. La Hemoglobina del adulto es α2β2 y la hemoglobina fetal es
α2ϒ2. Por lo tanto, los distintos genes que componen una familia,
pueden expresarse en distintos estadios del desarrollo.
Los genes que codifican para las distintas subunidades de hemoglobina mapean en cromosomas diferentes.
Los genes que codifican para las subunidades α mapean en el cromosoma 16, mientras que los genes que
codifican para diferentes subunidades de hemoglobina se encuentran en el cromosoma 11.
Esta familia también contiene Pseudogenes.
Pseudogen: Son copias de genes no funcionales, son vestigios evolutivos.
Pseudogenes procesados: En este caso existe un intermediario que
corresponde al ARN. Aquí se produce primero la transcripción a partir de
una secuencia nucleotídica de ADN catalizada por una ARNpol. Luego, a
partir de esta secuencia se copia ADN por un proceso de transcripción
reversa. Como resultado obtenemos una copia de ADN (CADN) que luego se
inserta en el genoma. Entonces lo llamamos Pseudogen porque partimos de
una secuencia correspondiente a ARN, por lo tanto, el producto final carece
de intrones. Los pseudogenes son no funcionales, por lo que carecen de la
secuencia correspondiente al promotor. Y los pseudogenes procesados
carecen de promotor y de secuencias intrónicas.

Genes redundantes: Se encuentran en copias múltiples respondiendo a una necesidad de la célula.

Ejemplo: ARNr de 47s (45S): En los cromosomas acrocéntricos 13, 14, 15, 21 y 22, en sus constricciones
secundarias (conocidas como regiones organizadoras nucleolares) mapean estos genes, los genes que
codifican para ARNr 45S. Hay copias múltiples en cada uno de estos cromosomas, dispuestos en tándem. El
gen se transcribe dando origen al ARN 45S que luego de su procesamiento originara tres de los cuatro ARNr
maduros que forman las subunidades ribosómicas menores y mayores.
Otro ejemplo son los genes que codifican para las histonas, los cuales carecen de intrones. Por lo tanto
estos últimos no son universales.

Clasificación de las secuencias de ADN genómico

• Secuencias extragénicas:
o ADN repetitivo:
1. En tándem:
a. Satélites: En ensayos experimentales en los cuales el ADN genómico total es sometido a un
proceso de centrifugación utilizando un gradiente de densidad, las secuencias de ADN que
corresponden a ADN altamente repetitivo sedimentan a una velocidad diferente respecto a la
cual sedimenta el resto del ADN genómico. Por lo tanto, como estas secuencias sedimentan en
forma separada se les dio el nombre de satélites. En otras palabras, se llamó bandas “satélite “a
las que se obtenían en un gradiente de densidad y se apartaban de la banda principal. Estas
contienen ADN repetitivo de cientos de kb de largo. Ejemplo: ADN que forman los centrómeros
(constricción primaria que mantiene unidas las dos cromátides hermanas que forman el par de
cromosomas homólogos). Esta secuencia de ADN tiene una secuencia en patrón de repetición
constituido por 171 pares de bases y recibe el nombre de ADN α o ADN alfoide. El ADN
centromérico no es idéntico en los centrómeros de los diferentes pares cromosómicos, por lo
que existen secuencias nucleotídicas que permiten individualizar el centrómero de cada uno.
b. Minisatélites: Ejemplo: secuencia que forman los telómero. Este es el extremo terminal de los
cromosomas, allí existe la secuencia TTAGGG, que se repite varias veces (en tándem).
c. Microsatélites: Es la secuencia de ADN repetitiva más corta, suelen ser de una longitud menor a
150pb y se encuentran distribuidas a lo largo del
genoma humano. Se encuentran en secuencias
intrónicas, exónicas y también en secuencias
extragénicas
 Se calcula que existe un Microsatélite o un Minisatélite cada 2kb del genoma.
Estos presentan diferencias en cuanto al número de veces que aparece la repetición entre los
distintos individuos y es por eso que son útiles en el mapeo genético.
La variación en el número de repeticiones de los distintos minis y Microsatélites es un
polimorfismo muy frecuente. Estos se generan por errores durante la replicación.
2. Intercaladas:
a. Elementos transponibles: Son reconocidos como “genes saltarines” dado a que tienen la
propiedad de abandonar la secuencia de ADN en la cual se originaron y transferirse e insertarse
en otro sitio del genoma. Se encuentran en los genomas de todos los organismos y representan
entre el 45 y el 50% de secuencias nucleotídicas totales en el humano, y en el maíz el 70%.
Tipos de elementos transponibles:
 Clase I (retroposones o retrotransposones): utilizan un intermediario de ARN. Primero
recurren a un proceso de transcripcion, es decir que una secuencia de ADN se transcribe a
ARN y luego se copia a ADN mediante un proceso
de transcripcion reversa y finalmente ese ADN
copiado, se inserta en otro punto del genoma.
 Clase II (transposones): secuencias nucleotídicas
de ADN durante todo el proceso de transposición.

Transposones: Los elementos transponibles tienen secuencias repetidas directas e indirectas. El corte
ocurre en la secuencia intermediaria entre la secuencia repetida directa e indirecta.
El elemento transponible (el que va a abandonar su sitio de
origen) consiste en ADN + secuencias repetidas indirectas,
mientras que las secuencias repetidas directas quedan en su
sitio de origen como vestigios.
Este elemento transponible abandona su sitio y es transpuesto: se inserta en otro punto del genoma,
donde van a aparecer secuencias repetidas directas. La inserción puede ocurrir en el mismo cromosoma o
en uno distinto. El sitio del genoma de donde sale el elemento transponible se denomina “elemento
dador”, mientras que la porción del genoma que recibe al elemento transponible, recibe la denominación
de “elemento receptor” o “aceptor”.
El mecanismo más común es el de “corte y pegado”,
donde se necesitan a las enzimas transposasas que son
codificadas por el mismo elemento transponible; estas
tienen la capacidad de reconocer y de unirse
específicamente a las secuencias repetidas e invertidas
que están en ambos extremos del elemento transponible
y se forma un complejo ADN-Proteina ESTABLE
(constituido por el ADN que constituye el elemento
transponible y entre 2 a 4 subunidades correspondientes a la transposasa). Este asegura que se produzca el
corte en ambos extremos del elemento transponible en ambas cadenas. Se corta primero una cadena,
luego la otra y las transposasas unen los extremos 3’ y 5’ del elemento transponible y luego es insertado en
un punto distinto del genoma. Se produce una ruptura de las cadenas de ADN en el sisito dador y en el sitio
aceptor. Por lo tanto, es necesario que intervengan enzimas de reparación de ADN: ADN polimerasas (para
rellenar mediante el agregado de secuencias nucleotídicas) y ADN ligasas (para sellar los extremos del
elemento transponible y al elemento receptor)
Al insertarse en un nuevo punto del genoma, pueden producir alteraciones en la secuencia nucleotídica del
sitio aceptor, pueden causar mutaciones e incluso aberraciones cromosómicas. La transposición puede
causar distintos tipos de enfermedades genéticas, como algunos tipos de canceres hereditarios y tumores
malignos no hereditarios. Por otra parte, es la causa de algunas enfermedades genéticas como fibrosis
quística, hemofilia A, etc.
La transposición de estos elementos puede causar variabilidad genética, ya que se inserta una secuencia
codificante que no pertenecía a este segmento génico.
También hay un segundo mecanismo de transposición para estos transposones que consiste en la
transposición por replicación.
Retroposones/ retrotransposones:
 LTR: Aquellos que en sus extremos presentan secuencias repetitivas terminales largas. Su longitud
varía entre 100 pares de bases y hasta 5kb. Se encuentran en los extremos 5´y 3´ de algunos
Retroposones. En el esquema tenemos una secuencia retroposónica que presenta las secuencias LTR
en ambos extremos. Esta organización del elemento transponible es muy similar a la organización de
un retrovirus. Estos genes son los que encontramos en
una secuencia retroviral, que codifican para la Polimerasa
y para la envoltura de un virus.
 No- LTR: Entre los Retroposones que no presentan secuencias repetitivas terminales largas, se ubican
las secuencias repetitivas intercaladas o dispersas en el genoma cortas (SINES) y largas (LINES). En el
esquema tenemos una secuencia LINES. Algunas de ellas muestran actividad transponible en la
actualidad, como la L1H0. Están constituidas por 2 secuencias ORF (open reading frame) de tipo 1
(función desconocida) y de tipo 2 que codifica para la transcriptasa reversa y para la integrasa. Los
retroposones se mueven utilizando un intermediario que
es el ARN, es decir, el segmento de ADN se copia primero
a ARN en una transcripción catalizada por una
transcriptasa, y luego a partir de ese ARN, se copia la
secuencia complementaria de ADN, que en este caso lo
denominamos ADN copia. La secuencia 5’ UTR actúa
como promotor para la unión de una ARNpol III.
También tenemos una secuencia SINE, donde una de las más frecuentes corresponde a la familia ALU.
Reciben esta denominación porque en sus extremos 5’ y 3’ tienen la secuencia nucleotídica que
corresponde a la secuencia que reconoce la enzima de restricción llamada Alu-1. Esta enzima de
restricción puede reconocer una secuencia específica en el ADN y hace un corte.
Las secuencias SINES son las más abundantes en el genoma y están emparentadas con el ARNpc 7s (el
cual forma la partícula de reconocimiento de la señal, que inhibe transitoriamente la lectura del
ARNm que es transportado al REG.
Transposición de un Retroposon:
- LINES:
La secuencia LINES es inicialmente copiada a ARN, luego
por acción de una transcriptasa inversa se copia ADN a
partir de este ARN. Vemos la presencia de una secuencia
de PoliA en el extremo 3´. Posteriormente, por acción de
una transcriptasa reversa se copia ADN a partir de ARN. Y
es este ADN el que se insertara en un gen aceptor. La
inserción de este retroposon es catalizada por la acción
de integrasas (íntimamente emparentadas con las
transposasas producidas por los transposones.
- SINES:
Recodemos que este retroposón puede flanquear un
exón y al producirse el abandono del sitio dador, este
retroposon puede llevar consigo al exón y hacer
recombinaciones.

Dominios de las enzimas transposasas e integrasas

 Transposasas: enzimas que median el corte e integración de los elementos transponibles,
específicamente de los transposones.
 Integrasas: están emparentadas con las transposasas, son las que median la integración de los
retroposones.
Existen transposones que no son capaces de producir transposasas y por eso se habla de transposones
autónomos y transposones no autónomos.
Los transposones autónomos son aquellos que tienen la capacidad de producir enzimas transposasas
activas y por lo tanto, el elemento puede transponarse independientemente de cualquier otro elemento.
Los elementos transponibles no autónomos (los transposones no autónomos) pueden moverse, pero
necesitan de la ayuda de otra secuencia transponible capaz de producir la enzima transposasa.
Las transposasas e integrasas son proteínas formadas por multiples subunidades o dominios y se
caracterizan por presentar en su dominio catalítico (en su sitio activo) tres residuos aminoacídicos que
corresponden a aminoácidos ácidos.
El sitio catalítico es quien media el corte de los extremos del
elemento transponible y la integración del elemento transponible
en el sitio receptor. Estos dominios catalíticos están altamente
conservados a través de la evolución y se denominan enzimas de
tipo DDE. Mientras que este dominio catalítico está altamente
conservado, los otros dominios de subunidades que forman a
estas enzimas no están conservados, por lo tanto son diferentes
en cada una de las distintas enzimas transposasas e integrasas, y
eso les proporciona cierta especificidad para actuar sobre algún determinado elemento transponible. (por
ejemplo, el dominio de unión al ADN y el dominio que permite la interacción a otras familias)

INGENIERIA GENETICA
Es la tecnología de la manipulación y transferencia de ADN de un organismo a otro, que posibilita la
creación de nuevas especies, la corrección de defectos genéticos y la fabricación de numerosos
compuestos, por ejemplo la producción de insulina recombinante.

Para transferir segmentos de ADN, es necesario cortar los segmentos de secuencias

nucleotídicas de ADN y para esto se usan las enzimas de restricción (endonucleasas).
Estas tienen la capacidad de reconocer una secuencia nucleotídica específica y
producir un corte a nivel de la secuencia. Se aíslan utilizando distintas bacterias.
Alguna enzimas cortan generando “extremos romos”. Cuando producen el corte en
ambas cadenas de ADN generan extremos que son monocatenarios y esto da lugar a la
formación de los llamados “extremos pegajosos”. Es decir que si corto dos extremos de
ADN diferentes usando la misma enzima de restricción, voy a poder unir a través de
estos “extremos pegajosos” a los extremos de los ADN que fueron cortados.
Las ligasas: son las que unen los segmentos de ADN que fueron cortados.

Clonado: Inserto el segmento del ADN del cual quiero obtener un gran número de
copias en la doble cadena que forma el plásmido (al cual corté con la misma enzima de
restricción con la que obtuve el segmento de ADN), este es el
ADN extracromosómico de la bacteria. Finalmente obtengo
un ADN recombinante.
¿Cómo logro la reproducción de ese segmento de ADN de
interés que está siendo transportado por un vector?
Introduzco al plásmido en células bacterianas. A esto se lo
denomina Transformación de la celula bacteriana. Para
lograr que la célula bacteriana se reproduzca, lo doto de
condiciones necesarias. Se le aportan todas las sustancias
nutritivas que la célula necesita en un frasco insertado en un artefacto que tendrá un movimiento suave y
permanecerá a una temperatura de 37°c. A la mañana siguiente el líquido esta turbio y esto indica la
duplicación de las células bacterianas. Estas llevan el plásmido recombinante.

Se usa el gel de Agarosa (previamente diluido en un líquido llamado Buffer) para poder separar segmentos
de ADN. En el gel hay un peine que forma hendiduras donde se siembran las muestras de ADN (puede estar
constituido por una mezcla de fragmentos de ADN con tamaños diferentes) Luego el gel es sometido a un
voltaje determinado y a lo largo del tiempo, estos fragmentos de ADN se van a desplazar por el gel (corrida
electroforética) teniendo en cuenta su carga y el número de bases
Marcador Indican un número de pares de bases
que lo componen y utilizo el marcador de peso molecular para de peso determinado. En cada una de ellas
tengo un ADN conocido y conozco el
comparar cada una de las bandas de las muestras que se corrieron. molecular
número de pares de bases que
forman cada segmento de ADN
Los segmentos de ADN formados por mayor numero de
nucleotidos se reexplazan mas lento.
Para obervar los segmentos de ADN, estos se mezclan con
colorante intercalante para observarlos con luz ultravioleta.
 Seminario N°2: Mutaciones
Mutación: cambio permanente en la secuencia de nucleótidos del ADN. Ocurre a un nivel molecular (en
diferencia a las cromosomopatías). Su detección se realiza por medio de técnicas de biología molecular.
Pueden afectar:
1. En las células de la línea germinal (en espermatozoides u ovocitos), es heredable.
2. En células somáticas, no heredable. Celula transmite la mutacion a partir de la divison mitótica.
Cuanto más temprano ocurra la mutación en el desarrollo en una celular somática, mayor será el
número de células afectadas.

Clasificación de las mutaciones:

• Según su morfología:
1. Puntuales: comprometen una única base (un par de bases)
a) Sustituciones: una base cambia por otra.
 Transiciones: una base púrica es reemplaza por otra base púrica. O una base pirimidínica es
reemplazada por otra pirimidínica.
 Transversiones: una base púrica es reemplaza por otra base pirimidínica. O una base
pirimidínica es reemplazada por otra púrica.
b) Deleciones: perdida de una base.
c) Inserciones: agregado de una base.
2. De extensión variable o segmentarias: son aquellas que comprometen a dos o más bases.
a) Deleciones (perdida)
b) Inserciones (agregado)
c) Expansión de tripletes (en zonas donde un triplete se repite en tándem)

• Clasificación desde el punto de vista funcional:

1. Silenciosas: cuando un codón sufre un cambio en un nucleótido que lo convierte en un codón
sinónimo (aquellos que determinan la incorporación de un mismo AA), por lo que no habrá
alteraciones en la sucesión de AA en la cadena polipeptídica y en consecuencia, la mutación no tendrá
manifestaciones fenotípicas.
2. De cambio de encuadre: ocurren como consecuencia de la inserción o la deleción de nucleótidos, en
este caso hay un cambio en el marco de lectura a partir del sitio en el cual se produjo la pérdida o
inserción de nucleótidos.
3. Sin sentido: cuando como consecuencia del cambio de secuencias nucleotídicas, se origina un codón
de finalización de síntesis proteica (codón UAA-UAG-UGA) y el resultado son proteínas no funcionales
(PROTEINAS TRUNCADAS)
4. De cambio de sentido: conducen a la incorporación de un aminoácido diferente en la síntesis
proteica. Tendrán consecuencias fenotípicas.
5. De elementos de control: Mutaciones en secuencias de ADN no codificante, como secuencias tipo
satélite o minisatelite, en secuencias de elementos transponibles, promotor, enhancers, etc. No habrá
una manifestación fenotípica.
6. Expansión de tripletes: se produce un aumento en las veces que se repite un triplete en tándem.
También conocidas como mutaciones dinámicas.

Algunas enfermedades genéticas:

Anemia falciforme: Consecuencia de una mutación puntual sustitutiva. La β globina tiene una mutación de
sentido erróneo que produce una sustitución de aminoácidos en la β globina. Esto produce una
disminución de glóbulos rojos. Los eritrocitos se deforman y tienen forma de hoz, la membrana pierde gran
parte de su flexibilidad, lo que dificulta el pasaje de los eritrocitos a través de capilares.
La Hg es una proteína tretramerica formada por dos subunidades α y β. Las subunidades β están
codificadas por un gen que mapea en el cromosoma 11, y las subunidades α están codificadas por dos
genes que mapean en el cromosoma 16. En esta anemia, en la cadena β de la globina, una adenina es
reemplazada por una timina y lleva al cambio de ácido glutámico por valina. Esto genera agregación de Hg
en eritrocitos y oclusión de capilares (por acumulación de Hg) que lleva a la hipoxemia (disminución de
presión de oxigeno) y a la posterior isquemia (muerte celular por necrosis) en varios tejidos. También hay
alteraciones en la capacidad de adhesión de la cel (los eritrocitos se adhieren al endotelio de los vasos)
Mutaciones en genes de la fibrilina: La fibrilina es el componente principal de las microfibrillas que
componen las fibras elásticas junto con la elastina. El gen se ubica en el brazo largo del cromosoma 15.
Se describen más de 15 mutaciones que se asocian con el síndrome de Marfan que presenta un patrón de
herencia dominante (pacientes con extremidades largas). Es un ejemplo de pleiotropia ya que la mutación
de este gen afecta la estructura y función de diferentes tejidos y órganos, particularmente se ven afectados
los órganos y tejidos ricos en fibras elásticas. Suelen sufrir aneurismas en la aorta
Fibrosis quística: Es una enfermedad autosómica recesiva. Afecta 1 de cada 2000 nacidos en poblaciones
de raza blanca, siendo menor en poblaciones africana y asiáticas. Afecta las glándulas exocrinas del cuerpo
por un defecto en el transporte del cloro. Se trata de un gen grande (son muy susceptibles a sufrir
alteraciones) que mapea en el brazo largo del cromosoma 7. La alteración más frecuente (presente en el
70% de los pacientes con fibrosis quística) es la llamada delta-F-508, una deleción de tres bases que no
cambia el marco de lectura y que produce la pérdida de un aminoácido, la fenilamina. En esta patología,
hay un aumento en el transporte de cloro hacia el espacio extracelular y esto se acompaña de un aumento
en la reabsorción de sodio, seguido de un aumento en la reabsorción de agua.
Corea de Huntington: Mutación por expansión de tripletes. Es una enfermedad neurodegenerativa de los
núcleos basales del encéfalo que se manifiesta entre los 35 y los 50 años y avanza hacia la demencia y
muerte del paciente. Se hereda debido a una mutación en el gen de la huntingtina, proteína con función
desconocida (Htt mapea el extremo distal del brazo corto del cromosoma 4), la mutación consiste en una
expansión del número de tripletes CAG que codifican para una secuencia de poliglutamina en el N- terminal
de la huntingtina. El número de repeticiones aumenta de generación en generación y el número de
repeticiones del triplete involucrado se asocia con la progresión y gravedad de la enfermedad.
Mutaciones en los sitios de Splicing: Por ejemplo, el ARNm se
transcribe dando lugar a un ARN llamado transcripto primario, el
cual posee secuencias intrónicas y exónicas. Durante el
procesamiento, los intrones serán cortados y eliminados, por lo
tanto estarán ausentes en el transcripto maduro.
Ocurren en dinucleótidos GT (sitio donante de Splicing) en el
extremo 5´del exón al comienzo de un intrón y en los dinucleótidos AG (sitio aceptor del Splicing) en la
secuencia 3´. La consecuencia es la falta de eliminación del intrón o permanece parte de este en el ARNm
maduro. Cuando ocurren estas mutaciones, se utilizan sitios de splicing ubicados en los exones adyacentes
al intron en cuestion y se denominan sitios de Splicing crípticos. Generalmente no son utilizados y si lo son,
puede ocurrir que parte del exón sea eliminado o que la totalidad del exón resulte eliminada. En otros
casos, cuando se utilizan sitios crípticos, puede ocurrir que la mutación en él lo convierta en un sitio de
splicing normal, en cuyo caso coexisten transcritos maduros normales y anormales. Provocan la inclusión
anormal de una parte o la totalidad de un intrón en el ARNm maduro.

Las mutaciones pueden originar:

- Ganancia de función: Frecuente en los trastornos de herencia dominante; puede ocurrir que una
proteína adquiera una función completamente nueva, puede ocurrir que la proteína se sobre exprese y
también puede ocurrir una expresión inadecuada, como en tejidos que no debería o en estadios de
desarrollo en los que no deberían.
- Perdida de función: Frecuente en trastornos de herencia recesivos, en estos casos puede ocurrir que el
paciente con un gen heterocigota para ese carácter (un alelo dominante y otro recesivo) exprese el 50%
de la proteína a partir del alelo funcionante. En algunos casos este 50%, es suficiente para que la
proteína cumpla con su función.
- Haploinsuficiencia: Sucede cuando la expresión al 50% de la proteína es insuficiente para que cumpla
su función normal.
- Dominancia negativa: En casos de heterocigota, puede ocurrir que se produzca una proteína anómala
que no puede cumplir con su función y además interfiere con el producto del alelo normal.

Polimorfismo
¿Siempre producen enfermedades las mutaciones? No, las mutaciones no siempre producen
enfermedades. Entre los individuos, existen diferencias en las secuencias nucleotídicas de los distintos
segmentos de ADN, esto se denomina polimorfismo. Existen algunos alelos que presentan polimorfismo.
Por ejemplo, la capacidad de percibir el gusto de la feniltiocarbamida, que es amarga y desagradable pero
no todos los individuos lo perciben.
Otro ejemplo corresponde a los distintos grupos sanguíneos, que se basan en la expresión de determinados
carbohidratos unidos a proteínas de membrana de eritrocitos. Así se puede tener un grupo sanguíneo A, B,
AB o 0. En el extremo distal del brazo largo del cromosoma 9 tenemos el locus correspondiente al gen que
codifica para una glucosiltransferasa, la proteína encargada de catalizar la transferencia de hidratos de
carbono diferentes a algunas proteínas de la superficie de membrana de eritrocito. El locus donde mapea
esta enzima, es polimórfico. De esta manera tenemos los alelos I A, IB e I0. Esto se traduce en individuos que
presentan 4 grupos sanguíneos diferentes. Los que presenten el alelo I B, expresaran el antígeno B en la
superficie de membrana del eritrocito; los que presenten el alelo IA, expresaran el antígeno A, mientras que
los que tienen ambos alelos, tendrán el grupo sanguíneo AB; los que tienen el alelo I0, es decir que carecen
de alelos IA y IB, tendrán grupo sanguíneo 0.

Mutaciones espontaneas
Son aquellas que ocurren en organismos en condiciones ambientales normales, la mayor parte de estas
mutaciones surgen como consecuencia de errores de la replicación o duplicación del ADN.

Las mutaciones inducidas

Son aquellas dadas por un agente mutagénico (físicos como radiaciones, químicos o biológicos como
algunos virus). En general no producen mutaciones específicas de un gen, sino una mayor frecuencia de
todo tipo de mutaciones.

Tautomerización
Hay ciertas diferencias en las bases nitrogenadas de los nucleótidos
que contribuyen a mutaciones espontaneas. Algunos nucleótidos
pueden exhibir isómeros (se diferencian en la posición de un grupo
funcional) diferentes de una base nitrogenada.
En el esquema tenemos el ejemplo de la Adenina en su forma amino y en su forma imino. Cuando tenemos
la forma imino de la citosina, en vez de aparearse con la guanina lo hace con la adenina. Cuando tenemos la
forma enólica de la timina, ésta en lugar de aparearse a la adenina, lo hace a la guanina.

Depurinización del ADN

Ocurren en forma espontánea más de 10000 depurinizaciones por día. Implica la perdida de una base
nitrogenada púrica y se genera en el ADN un sitio apúrico.

Deaminación del ADN

Ocurre de manera espontánea. Es una pérdida del grupo amino
de una base nitrogenada. Ocurren más de 500 por día por
célula. Así es como a partir de las deaminaciones espontaneas,
la Citosina se convierte en Uracilo, la Adenina en Hipoxantina,
la Guanina en Santina, la 5Metilcitosina en Timina.

Tasa de mutaciones
Es de alrededor de 10-9 pb por división celular. Esta tasa representa las mutaciones en el ADN que escapan
del proceso de lectura de prueba de la ADNpol y otros mecanismos de reparación del ADN.
En términos de genes, la tasa de mutación es bastante variable, oscilando entre 10-4 y 10-7 por locus por
división celular.

Puntos “calientes mutacionales”

Son puntos en el ADN con mayor susceptibilidad a sufrir mutaciones, como las secuencias que contienen
dinucleótidos CG; ciertas bases de citosina metilada (5 metil-citosina); secuencias que contienen
repeticiones de bases.

Técnicas de diagnóstico
Para trabajar con el ADN necesitamos romperlo en fragmentos pequeños, a partir de la disponibilidad de
enzimas de restricción. Estas son aisladas a partir de diferentes tipos de bacterias, tienen la característica
de reconocer una secuencia nucleotídica específica y producir un corte en esa secuencia, generando
extremos romos y extremos pegajosos (zonas monocatenarias). Los fragmentos obtenidos pueden ser
separados teniendo en cuenta el número de bases de cada uno de esos segmentos a partir de la
electroforesis. Esta implica someter este conjunto de fragmentos de ADN a una corriente eléctrica,
utilizando un gel que funciona como matriz, la cual al polimerizarse, presenta poros por donde pasan los
segmentos de ADN en la muestra evaluada. Se siembran las muestras, se somete al voltaje y se separan los
fragmentos, teniendo en cuenta el peso molecular. Para poder observarlos, los segmentos de ADN se
mezclan con un colorante intercalar y se los somete a luz ultravioleta. Los fragmentos de mayor tamaño,
correrán más lento y se ubicaran en el extremo inicial del gel, los de menor tamaño corren rápidamente.

• Directas:
1. PCR (reacción en cadena de la polimerasa)
Es una técnica de biología molecular que permite la obtención de millones de copias de un mismo
fragmento de ADN. Esto se hace colocando un tubo en una máquina de PCR con el objetivo de
mezclar todos los componentes que la célula utiliza in vivo para replicar su ADN.
Colocamos el segmento de ADN molde, la ADN polimerasa termoestables a las diferentes
temperaturas, el cofactor Mg2+, los sustratos que el ADNpol necesita (desoxirribonucleótidos: A, T,
C, G) y un primer o cebador (secuencia de nucleótidos formado por 20-21 bases que se
complementan a ciertas secuencias del ADN que se desea amplifica) llamado de “sentido” y el
cebador llamado “asentido” (la dirección de avance a lo largo del ADN, será opuesto). La ADN pol
para poder actuar necesita un fragmento de ácido nucleico preformado que le ofrezca un extremo
3’ hidroxilo libre, así puede catalizar el ingreso de un nuevo desoxirribonucleótido y el enlace
3´5´fosfodiester.
Pasos para el PCR:
1. Desnaturalización del segmento de ADN bicatenario, esto se logra sometiendo a la muestra a
una temperatura elevada. Se rompen los enlaces hidrogeno que mantienen unidos por
complementariedad de bases a estos segmentos antiparalelos de ADN y se separan las cadenas.
2. Bajamos la temperatura a aprox. 60°c, para permitir que los primers en el tubo se unan, ya que
reconocen su secuencia complementaria y se unen a ella.
3. Se aumenta nuevamente la temperatura a aprox 72° y allí la ADNpol será capaz de catalizar la
incorporación de nuevos desoxirribonucleótidos gracias a los primers.
4. Repetición de ciclos, por ejemplo, 40 veces
Resumen: Desnaturalización 90°C - Pegado del primer a 60° - Extensión a 72° - Repetición de ciclos.
2. Southern Blot: Tenemos los tubos con las mezclas de fragmentos ADN que fue amplificado y
sometido a la acción de enzimas de restricción. Los fragmentos de ADN son separados en un gel de
agarosa, sometido a una corriente electroforética. Luego se realiza el blotting, donde los
fragmentos impactaran sobre una membrana de nylon o microcelulosa. Es decir, se realiza la
absorción de los fragmentos de ADN y a la inmovilización de los mismos sobre la superficie de la
membrana de nylon o microcelulosa. Luego se utiliza una sonda, que consiste en una secuencia de
ADN complementaria a la secuencia de ADN que queremos identificar en el material corrido, la cual
está marcada con material radioactivo con el propósito de proporcionar la posibilidad de identificar
los fragmentos que han corrido durante la electroforesis. Luego se expone la membrana de nylon a
un gel radiográfico que permitirá determinar las bandas de interés
3. Secuenciación: Se usa para mutaciones puntuales raras. Permiten reconocer la secuencia
nucleotídica en un fragmento de ADN o en un genoma completo.
a. Método de Sanger: Utiliza los principios bioquímicos de la duplicación de ADN. Para esto
necesitamos un segmento de ADN (al cual queremos identificar su secuencia nucleotídica), un
primer, una ADNpol y desoxirribonucleótidos (A, C, G, T). El método de Sanger utiliza un tipo
diferente de nucleótido en la mezcla de desoxirribonucleótidos. Esta
técnica consiste en el agregado de dideoxirribonucleotidos (dd NTP), el cual
ha perdido un oxigeno (se ha oxidado). Cuando la ADNpol incorpora un dd
NTP al segmento de ADN que se está elongando, la reacción de
polimerización se verá detenida en ese momento debido a que la ADNpol
necesita el extremo OH-3’ libre para catalizar el enlace con otro nucleótido.
En este caso el OH- no está, por lo que ya no es capaz de catalizar la
incorporación de un nuevo nucleótido. Por lo tanto, incorporar un ddNT
implica que se detenga la polimerización de nucleótidos.
Método de preparación de secuenciación Sanger:
Tenemos cuatro tubos, en cada uno incorporamos el segmento de ADN molde ya amplificado,
un primer marcado con material radioactivo, ADNpol y los 4 tipos de desoxirribonucleótidos.
 La diferencia entre estos tubos es el agregado en bajas concentraciones de dd NTP, uno de
estos tendrá el dideoxi de adenina (ddATP), otro ddCTP (citocina), otro ddGTP, y otro ddTTP.
Acción de los dideoxinucleotidos:
Por ejemplo, en el tubo con ddATP, cuando en la secuencia de ADN
aparezca una timina, existe la posibilidad que el ADNpol incorpore
un ddATP en alguna de las 3 T. Por lo tanto generará fragmentos
que van a terminar en un ddATP y que tendrán una extensión
nucleotídica diferente.
En el tubo con ddGTP (guanina) se va a incorporar cuando aparezca una citosina.
Por lo tanto, en cada uno de los cuatro tubos tendremos una mezcla de segmentos de ADN que
se copiaron a partir del segmento de ADN de interés. La copia de estos fragmentos de ADN se
interrumpió tras la incorporación de un dideoxirribonucleotidos de A, C, G, y T. Entonces en
cada tubo tendremos una mezcla de fragmentos de ADN de diferentes longitudes y cada uno
termina con el dideoxi correspondiente. Esta mezcla de segmentos
de ADN en cada tubo, se corre en un gel de poliacrilamida ya que
tiene mayor resolución. Sembramos las mezclas y se hace una
electroforesis, los fragmentos se corren y los más pesados correrán
más lento. Para marcar los fragmentos de ADN obtenidos, el primer
estaba unido a material radioactivo, por lo tanto, la lectura será a
través de una autoradiografía donde la dirección de lectura es a
partir de los fragmentos más pequeños a los más grandes.
b. Secuenciación automática: Basada en los mismos principios que Sanger, pero no se utiliza
material radioactivo para marcar los primers, sino que en el tubo tendremos la ADNpol, el
segmento de ADN de interés, y se marcan los dideoxirribonucleotidos con una sustancia de
fluorocromo que al ser excitado por un haz de luz emite una fluorescencia de colores
diferentes, entonces cuando hay rojo indica citocina, verde indica guanina, celeste para timina
y amarillo para adenina. Se usa la electroforesis capilar en vez del gel de poliacrilamida.
Se corren los fragmentos de ADN de tamaños diferentes y cada uno de ellos finalizó con el
agregado de un dideoxi, que al ser excitados por la luz, reflejaran un color que indicara a que
base corresponde. Se obtiene un electroferograma o cromatograma, y así podemos determinar
la secuencia nucleotídica del segmento de ADN de interés.
c. Next Generation Sequencing (secuenciación masiva): Su principal característica es la posibilidad
de secuenciado masivo de forma paralela. Permite la secuenciación completa de regiones de
ADN codificante, la secuenciación del transcriptoma y la secuenciación del genoma completo.
ChiP-Seq hace referencia a la combinación de la
secuenciación con otro tipo de técnicas: la
precipitación de fragmentos de cromatina mediante
la utilización de anticuerpos dirigidos hacia un factor
de transcripcion, el cual se une al ADN en sus genes
blanco, el anticuerpo se une al factor de transcripcion
unido al ADN y de esa manera, uno puede precipitar los fragmentos de ADN sobre los cuales se
encuentra unidos un factor de transcripcion especifico. Esto se denomina inmunoprecipitación
de la cromatina. Posteriormente esto se combina con la secuenciación. Se secuencian los
fragmentos de cromatina inmunoprecipitados, para conocer sobre qué genes estaba unido el
fragmento de transcripcion que nos interesa.
Pasos para la secuencia profunda:
1. El ADN es sometido a un proceso que llevan a fragmentarlo en segmentos de distintos
tamaños. Se obtienen fragmentos cortos de ADN doble cadena
2. Unión de adaptadores a los extremos 5´y 3´para repararlos.
3. Los fragmentos se colocan sobre un slide sembrado de primers, capaces de unirse a las
secuencias adaptadoras ligadas a los fragmentos de ADN. Los slide son Flow cell: tiene múltiples
canales donde se puede sembrar una muestra de ADN diferente, por lo tanto, en cada corrida
del secuenciador, es posible secuenciar 8 muestras diferentes.
4. Los fragmentos se unen a primers por complementariedad de bases
 5. Amplificación de segmentos de ADN por PCR y se obtienen una multiplicidad de secuencias
correspondientes a cada uno de los fragmentos de ADN.
6. Las dobles cadenas se separan para facilitar la posterior secuenciación. Se agrega polimerasa
y nucleótidos marcados.
7. Se forman clausters (amplificación de los fragmentos de ADN, es un conjunto). Esto es previo
a la secuenciación.
8. Se utiliza un láser para activar los desoxirribonucleótidos que están marcados con
fluorocromo, que al ser excitados por un haz de luz emiten una fluorescencia diferente
dependiendo de la base nitrogenada de la cual se trate y se monitorea por computadora.

• Indirectas:
1. Ligamiento

Seminario N°3: patrones de herencia clásica

Gen: Unidad hereditaria que corresponde a un segmento de ADN que codifica para un producto funcional
y que contiene una unidad de transcripción según sus secuencias reguladoras principales. Ese producto
funcional no es necesariamente un ARN que se transcribe a una proteína, puede ser ARNt y ARNr.
Genotipo: conjunto de información genética propia de un organismo. Es la constitución genética de un
individuo en un locus. Es heredable.
Fenotipo: Es el aspecto del organismo con todos sus rasgos externos (físicos/visibles) e internos
(parámetros clínicos y datos de laboratorio), funcionales y de conducta. Son el resultado del genotipo
heredado de los progenitores más la influencia ambiente. Ejemplos de caracteres que forman parte del
fenotipo:
- Rasgos cualitativos (discretos o discontinuos) ejemplo: color de pelo, color de ojos.
- Rasgos cuantitativos (métricos o continuos). Ejemplo: presión arterial, nivel de glucemia, estatura,
nivel de colesterol en sangre.

Patrones hereditarios
La forma en que se transmiten los fenotipos resultantes de la interacción de genotipo con el ambiente.
Clasificación de las enfermedades genéticas según su tipo de herencia:
1. Monogénicas: Mutaciones en un solo gen. Ejemplo: Fibrosis quística
2. Cromosómicas: Alteración del número o morfología de los cromosomas. Ejemplo: Síndrome de Turner.
3. Multifactoriales: Determinadas por varios genes simultáneamente (poligénicas), con importante
componente ambiental. Ejemplo: paladar hendido.
4. Herencia especial: Enfermedades mitocondriales, alteraciones de la impronta génica.

Locus: Lugar donde se localiza un gen en un cromosoma.

Existen secuencias diferentes para un mismo gen, originando diferentes alelos (variantes de un
gen) para un mismo gen. En la imagen vemos un par de cromosomas homólogos, donde vemos
un par de alelos. Si un individuo tiene el mismo alelo en ambos locus, es homocigota para ese
gen. Si un individuo tiene diferentes alelos en ambos locus, es heterocigota para ese gen.

Si un alelo se expresa (produce el fenotipo) en condición heterocigota, enmascarando al alelo del

otro cromosoma, se dice que es dominante. Se representa con letra mayúscula. (Si el
heterocigota expresa un solo alelo, ese alelo se llama dominante sobre el otro)
Si un alelo debe estar presente en ambos loci para expresarse, se dice que es recesivo. Se presenta con
letra minúscula. (Cuando un alelo necesita estar en estado homocigota para expresarse, se llama recesivo)
Los rasgos monogénicos
También llamados rasgos mendelianos, siguen las leyes de Mendel.
 Primera ley (de segregación): Los genes están de a pares, pero solo un miembro de cada uno de esos
pares se transmite a la descendencia. Los organismos con reproducción sexual poseen genes que se
encuentran por pares y un solo miembro de esta pareja transmite a la descendencia.
 Segunda ley (de distribución independiente): los genes ubicados en loci diferentes se transmiten en
forma independiente.

Diagramas de Punnett
Nos hablan de la probabilidad genotípica y fenotípica en la descendencia. Cada
cuadrado indica la probabilidad genotípica. H y h indican el genotipo del padre y
H y H el de la madre. De estas combinaciones, las probabilidades son:
 Un 50% de los descendientes tendrá un genotipo homocigota dominante
 Un 50% tendrá un genotipo heterocigota.

Fenocopias
“Fenotipos concordantes pueden deberse a mecanismos diferentes”.
Puede ocurrir que un fenotipo no se corresponda con el genotipo. Un individuo puede presentar ciertas
características que remedan a una enfermedad genética determinada, pero en realidad estos rasgos que se
observan no están determinados genéticamente, sino que son consecuencia de factores ambientales.
El fenotipo puede imitar una enfermedad genética pero se debe solo a factores ambientales.

Ejemplos:
1. Raquitismo nutricional y raquitismo hipofosfatémico.
Es la formación defectuosa de hueso durante el periodo de crecimiento, causado principalmente por la
falta de vitamina D, calcio o fosforo. Causas genéticas de raquitismo hipofosfatémico:
- Ligado al cromosoma X: Mutaciones inactivadoras en el gen que regula el fosforo con homologia de
las endopeptidasas, localizado en el cromosoma Xp22.1 (mapea en el brazo corto).
- Autosómico dominante: Mutaciones en el gen FGF23 en el cromosoma 12p13.3. (mapea en el brazo
corto del cromosoma 12)
- Autosómico recesivo: Mutaciones en el gen que codifica la proteína DMP1 localizado en el
cromosoma 4q21. (mapea en el brazo largo del cromosoma 4)
Cuadro clínico:
- Craneosinostosis - Tendencia a la formación temprana de
- Lordosis exagerada osteofitos con estenosis espinal y formación
- Deformaciones angulares de las tardía de calcificaciones en tendones y
extremidades ligamentos
- Periodontitis grave - Extremidades inferiores con curvatura lateral
- Talla baja (genu varum)
- Distonía vascular

2. Fenocopias con malformaciones congénitas.

Talidomida: Un fármaco que se utilizó alrededor del 1957, para prevenir vómitos a embarazadas. Este
causo malformaciones congénitas en los miembros: amelias (sin miembros)
Aqueiropodia: Alteración en el gen LMBR1, es un trastorno autosómico recesivo. Es una mutación rara
que se caracteriza por amputaciones congénitas
bilaterales por amputaciones de las manos y de los
pies. Los individuos nacen con amputación
completa de la epífisis humeral distal y de la diáfisis
de la tibia. Hay también aplasia, falta de desarrollo
del radio y del cubito. También hay falta del
desarrollo de huesos de las manos y pies.
Desordenes monogénicos
Son aquellos producidos por la mutación de un único gen, son determinados por un alelo específico en un
único locus, en uno o en ambos miembros del par cromosómico. Su herencia tiene un patrón regular, por lo
que se los conoce también como desordenes mendelianos. Se conocen más de 20 mil desordenes
monogénicos diferentes pero tienen baja incidencia (1 de cada 10000 nacidos vivos)
Se clasifican a las enfermedades de herencia monogénica de acuerdo a:
 La ubicación cromosómica del gen
- Autosómico
- Ligados al sexo
 Expresión de los alelos
- Dominante
- Recesivo
- Codominante: Cuando tenemos 2 alelos diferentes y ambos se expresan.

Desordenes autosómicos dominantes

Un alelo es dominante cuando se expresa tanto en homocigota como en heterocigota.

En el esquema vemos un árbol genealógico. Esta herramienta indica en círculos pintados a las mujeres
afectadas y en cuadrados pintados a los hombres afectados.
Este árbol particularmente corresponde a un desorden autosómico
dominante. Vemos 3 generaciones y observamos que en todas ellas
existen individuos afectados, no se producen saltos generacionales.
Hablamos entonces de transmisión vertical. La proporción de
mujeres y hombres afectados es aproximadamente equitativa.

Mecanismos de dominancia:
Todos los individuos tienen dos alelos en un locus determinado, y en la mayoría de los casos ambos alelos
tienen la capacidad de ser expresados activamente. ¿Por qué en el caso de un individuo que tiene solo uno
de los alelos mutados manifiesta la enfermedad? Las consecuencias moleculares de la mutación produce:
 Ganancia de funciones: La proteína producida por el gen mutado da como resultado la adquisición
de una nueva capacidad.
 Haploinsuficiencia: Aplica para heterocigotas, hay un alelo mutado y un alelo normal. El alelo
normal produce la proteína pero no es suficiente para mantener las funciones normales de esta.
 Dominancia negativa: El producto del alelo mutado interfiere con el producto del alelo normal.

Ejemplos de trastornos autosómicos dominantes:

1. Acondroplasia:
Mecanismo de dominancia: por ganancia de función
Se caracteriza por la marcada disminución de la estatura. Se percibe desde el momento del nacimiento.
El individuo en la edad adulta alcanza hasta 1,30 m de estatura. Se acompaña de otras alteraciones
como un tamaño mayor del cráneo, depresión del puente nasal, etc.
Gen mutado: R3FCF (receptor tipo 3 del factor de crecimiento fibroblastico). Ocurre de modo
prematuro el cierre de la placa metafisaria durante el desarrollo, por lo que no es posible que los
huesos largos alcancen la longitud correspondiente. El receptor, como consecuencia de la mutación,
adquiere la función de inhibir la proliferación y diferenciación de los condrocitos en la placa metafisaria
La alteración genética más frecuente en estos individuos es una mutación puntual, una sustitución de
guanina por adenina, esto lleva a un cambio en uno de los AA: una glicina es reemplazada por una
arginina. El nucleótido comprometido es el nucleótido 1138 del codón 380.
2. Neurofibromatosis:
Mecanismo de dominancia: Haploinsuficiencia.
Es un trastorno genético que causa el crecimiento de tumores no cancerosos a lo largo de los nervios.
Existen dos formas principales de neurofibromatosis conocidas como neurofibromatosis tipo I y tipo II.
El gen que provoca la neurofibromatosis tipo I se encuentra en el cromosoma 17. El gen que provoca la
neurofibromatosis tipo II se encuentra en el cromosoma 22.
Neurofibromatosis tipo I: La proteína que está comprometida es la neurofibromina, su función en
condiciones normales es actuar como una GTPasa, es decir que cataliza la hidrolisis de GTP. Si éste se
hidroliza la proteína G vuelve a su estado inactivo y se interrumpe la transmisión de la señal hacia el
núcleo. La transmisión de la señal le indica a la célula que debe dividirse, es una señal de proliferación.
Cuando la neurofibromina está mutada, su capacidad de hidrolizar GTP está disminuida o inactiva.
El gen responsable de la NF I está localizado en la región pericentromérica del brazo largo del
cromosoma 17, en la banda 17q11.12. Se trata de un gen grande, muy susceptible a sufrir alteraciones.
El gen que codifica para la neurofibromina, las alteraciones más frecuentes van desde mutaciones
puntuales, hasta deleciones. Este gen tiene una característica especial en el intrón 27; este intrón
contiene 3 genes anidados. Es decir, la secuencia nucleotídica intrónica comprende la secuencia para 3
genes, dos de estos genes codifican para secuencias adenovirales, y el tercer gen anidado codifica para
una proteína asociada a la mielina y se expresa en oligodendrocitos. Estos 3 genes anidados en el intrón
27 se caracterizan por transcribirse en sentido inverso al sentido de la transcripción del gen que
codifica para la neurofibromina.
Cuadro clínico:
- 6 o más manchas color marrón claro.
- Pecas o lunares las siglas o en la zona de la ingle.
- Dos o más tumores benignos llamados neurofibromas debajo de la piel a más profundidad.
- Un tumor en el nervio óptico, llamado glioma.
- Dos o más nódulos de Lisch (pigmento en el iris).
- Lesiones oseas.
- Familiar con la enfermedad diagnosticada.
Neurofibromatosis tipo II: El gen alterado mapea en el brazo largo del cromosoma 22, el producto de
este gen es la proteína llamada Merlin o Schwannomina.
Cuadro clínico:
- Presencia de Schwannomas (tumores), mayoritariamente en el nervio craneal VIII, o en otros
nervios del cuerpo.
- No presentan manchas cafés ni neurofibromas
3. Osteogénesis imperfecta (Huesos de cristal)
De dominancia negativa.
Se caracteriza por extrema fragilidad de los huesos, se encuentra alterado el gen que codifica para el
colágeno. En estos pacientes hay producción normal de colágeno que coexiste con la producción de
colágeno del gen mutado, entonces se establece la dominancia negativa, es decir, el producto anómalo
interfiere con la producción del producto normal.

Aspectos de la expresión fenotípica:

 Penetrancia: Es la probabilidad de que el gen tenga expresión fenotípica. Es la proporción de
individuos con un determinado genotipo que manifiestan una enfermedad en concordancia con su
constitución genética (que manifiestan el fenotipo esperado).
 Completa: El 100% de los individuos que poseen esa mutación manifiestan la enfermedad.
Ejemplo: Acondroplasia.
 Incompleta: Algunos individuos que poseen esa mutación no manifiestan la enfermedad.
 Expresividad: es el grado de expresión del fenotipo, la expresividad de un desorden puede ser
variable o uniforme.
Ejemplo, neurofibromatosis I
 Seminario N°4: patrones hereditarios II
Patrones hereditarios
La forma en que se transmiten los fenotipos resultantes de la interacción del genotipo con el ambiente.

Clasificación de las enfermedades genéticas según su tipo de herencia:

1. Monogénicas: Mutaciones en un solo gen. Ejemplo: Fibrosis quística
2. Cromosómicas: Alteración del número o morfología de los cromosomas. Ejemplo: Síndrome de
Turner.
3. Multifactoriales: Determinadas por varios genes simultáneamente (poligénicas), con importante
componente ambiental. Ejemplo: paladar hendido.
4. Herencia especial: Enfermedades mitocondriales, alteraciones de la impronta génica.

Desordenes autosómicos recesivos

Son poco frecuentes en las poblaciones.
Cruzamiento entre portadores: Son más frecuentes los
heterocigotos portadores, es decir que tiene un alelo afectado, pero
no manifiestan el manifiestan.

Cruzamiento entre portador y afectado

Cruzamiento entre afectados

Factores de riesgo
 Consanguinidad: Deriva del latín y significa “con sangre”, es decir, que refiere al emparejamiento
entre individuos que están emparentados por lazos familiares.
 Aislamiento geográfico, cultural o religioso.

Herencia autosómica recesiva

En el esquema se ve un árbol genealógico donde observamos las
características de los desórdenes autosómicos recesivos.
El punto en el centro indica individuos con genotipo heterocigota (portador
sano). Aparece una doble línea que indica el emparejamiento entre dos
individuos que se encuentran emparentados (consanguinidad).
Se ve más de un individuo afectado en la última generación, pero en las
anteriores no hay individuos afectados. La proporción de hombres y mujeres
afectados se ve equitativa.
Ejemplos de trastornos autosómicos recesivos:
- Fenilcetonuria:
Las enfermedades causadas por alteraciones en genes que codifican para una enzima, generalmente
tienen una herencia recesiva y se clasifican dentro de lo que se denomina errores congénitos del
metabolismo. En este caso, se produce la acumulación de fenilalanina y sus derivados tóxicos en el
plasma. Es de fácil detección al momento del nacimiento y es posible revertir el fenotipo con una
alimentación baja de fenilalanina (se mantiene el genotipo y se modifica el fenotipo).
El gen comprometido es el que codifica para la fenilalanina hidroxilasa.
 Esta enfermedad puede acompañarse de retraso mental severo
A partir de la fenilalanina puede formarse la tirosina, la cual es utilizada en las organelas llamadas
meganóforos, en el caso de los melanocitos de la epidermis, de los cabellos y las células del epitelio
pigmentario de la retina para la producción de melanina. En aquellos casos donde se ve afectado el gen
que codifica para la enzima tirosinasa IA, los individuos homocigotas desarrollarán el albinismo óculo-
cutáneo de tipo 1ª, muy frecuente.
Cuadro clínico:
 Coloración pálida de la piel, cabello, iris
 Retraso de las habilidades mentales y sociales
 Microcefalia
 Hiperactividad
 Movimientos espasmódicos de brazos y piernas
 Convulsiones
 Erupción cutánea
 Temblores
 Vómitos
- Anemia falciforme
- Galactosemia
- Enfermedad de Tay-Sachs
- Fibrosis quística: Causado por la alteración de un único gen. Afecta a 1 de cada 2000 recién nacidos en
las poblaciones de raza blanca. Afecta las glándulas exocrinas de todo el cuerpo. Hay un defecto en el
transporte del cloro. Se ven alteraciones en distintos órganos y tejidos, esto se denomina pleiotropia.
Se ven comprometidos los pulmones, la porción exocrina del páncreas, las glándulas sudoríparas y los
hombres presentan esterilidad por la aplasia de los conductos deferentes. El gen alterado mapea en el
brazo largo del cromosoma 7. Es un gen grande (230kb) y contiene 27 exones. Este gen codifica para
una proteína de alto peso molecular llamada Regulador Transmembranoso de la Fibrosis Quística
(RTFQ), la cual actúa como canal de cloro y se encuentra en el epitelio glandular. Está formada por
varios dominios: extracelular, transmembranosa y citosólicos. Los dominios citosólicos comprenden dos
dominios ligadores de nucleótidos que se unen a ATP y un dominio regulador que es fosforilado por
una quinasa inducido por AMPciclico, y su regulación depende de la fosforilación del dominio regulador
y de la unión de ATP a los dominios ligadores de nucleótidos.
La deleción o delta F-508 está presente en aprox 70% de los pacientes, en el exón 10. Se trata de una
deleción de tres bases que no cambia el marco de lectura y que produce la pérdida de un aminoácido,
la fenilalanina. Hay mucha cc de mutaciones en los exones 10 y 11, que son aquellos que codifican para
el primer dominio ligador de ATP de la proteína.
Otras mutaciones que afectan este gen:
o Mutaciones de cambio de sentido
o Mutaciones sin sentido
o Mutaciones que ocasionan el establecimiento erróneo
o De cambio de lectura
o Mutaciones del Splicing
Las mutaciones que afectan este gen se clasifican en:
 FQ Clase I: Presentan consecuencias fenotípicas más graves. Ejemplo: delta F-508.
En estos casos, la proteína no se inserta en la membrana plasmática de las células epiteliales
glandulares, sino que queda retenida en el RER porque no completa el proceso de glicosilación o
no se pliega correctamente.
 FQ Clase II: Las proteína se inserta en la membrana plasmática de las células epiteliales
glandulares, pero no es funcional porque no es sensible a la apertura frente al anión cloruro y no
se produce la unión del ATP a los dominios ligadores de nucleótidos que corresponden a los
dominios citosólicos de esta proteína. Entre estas mutaciones se encuentran la G- 501D
 FQ Clase III: Afectan los dominios transmembranosos de la proteína.
 La secreción de las glándulas está afectada porque hay una perdida incrementada de cloro (por el
sudor), lo que provoca un aumento en la reabsorción de sodio, y a este le sigue el agua. Por lo tanto,
hay un incremento en la reabsorción de sodio y agua que tiene como consecuencia la producción de
una secreción más viscosa.
Se produce atrofia de los acinos serosos y se reemplazan
por tejido fibroso. Por lo tanto no hay producción de
enzimas digestivas y habrá una mala absorción crónica.
En el caso del pulmón afectado, es frecuente la presencia
de infiltrados inflamatorios profusos, como infiltrados
linfocitarios. Hay aumento de la producción de moco, la
cual es muy espesa por lo que a los cilios les resulta más difícil el barrido normal de las superficies de
los epitelios de revestimiento y esa secreción se estaciona trayendo como consecuencia la
producción de infecciones bacterianas. Con el paso del tiempo, esto conduce a la dilatación de las
vías aéreas (bronquiectasia) que termina en una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Trastornos recesivos ligados a cromosomas sexuales

Los cromosomas X e Y son muy diferentes si tenemos en cuenta su tamaña no, morfología y número de
genes. El cromosoma X es submetacéntrico, mientras que el Y es acrocéntrico.
La mayoría de las enfermedades producidas por alteraciones en genes que mapean en cromosomas X
tienen una herencia recesiva, sin embargo la denominación de “dominante” o “recesiva” en enfermedades
producidas por alteraciones de genes ligados al cromosoma X es ambiguo. Esto es consecuencia de la
inactivación de una de los dos cromosomas X en la célula somática de las mujeres, y también como
consecuencia de la penetrancia incompleta y de la expresividad variable.

Hemicigosis: La mayoría de los genes presentes en el cromosoma X no tienen su homólogo en el

cromosoma Y. Las excepciones son regiones en los extremos distales de los brazos corto y largo de los
cromosomas X e Y. Estas regiones se llaman regiones pseudoautosómicas 1 y 2. En la región
pseudoautosomica 1 (de mayor tamaño) es donde se produce la recombinación de los cromosomas
durante meiosis I. En el brazo largo del cromosoma X, en la región próxima al centrómero, el gen XIST
origina un transcripto y se trata de un ARN no codificante largo que está involucrado en el proceso de
inactivación de uno de los cromosomas X.
Como consecuencia de la hemicigosis, todos los genes defectuosos que se encuentran en el cromosoma X
del varón se expresan en el fenotipo.
En la mujer, durante el desarrollo embrionario, en cada una de las células que conforman el macizo celular
interno (MCI) se seleccionará al azar uno de los dos cromosomas, el de origen paterno o materno, y uno de
esos dos cromosomas será inactivado. Todas las células hijas que descienden de esas células mantendrán la
selección. El cromosoma X inactivo constituye el denominado cuerpo o corpúsculo de Barr, que puede
observarse como un cuerpo de cromatina condensada en el núcleo interfásico de las células somáticas.
Como consecuencia de la lyonizacion o inactivación del cromosoma X, las mujeres son mosaicos funcionales
para los genes ligados al cromosoma X. Este cromosoma inactivo en las células de la mujer no es el mismo
en los diferentes tipos celulares, ya que puede tratarse de un cromosoma X de origen materno o paterno.
Este mosaicismo funcional proporciona a la mujer protección frente a las alteraciones de los genes
vinculados al cromosoma X, por eso se dice que las mujeres son hemicigotas funcionales para los genes
ligados al cromosoma X, y por lo tanto poseen dos poblaciones celulares respecto de esta hemicigosis.
Mientras que el varón es un hemicigota obligado en todas las células.

El cromosoma Y:
Más de 200 genes y 50 millones de pb
Ejemplos: Azoospermia, retinitis pigmentaria ligada al Y, disgenesia gonadal tipo XY (mujer)

Gen DMD, gen de la distrofina

Codifica para la proteína distrofina (polipéptido esencial para mantener la estructura y mecánica de la fibra
muscular), está localizado en el brazo corto del cromosoma X.
Tipos de distrofia muscular:
1. Miotónica 4. Facioescapulohumeral
2. De Becker 5. Congénita
3. Del anillo óseo 6. Oculofaríngea
7. Distal 8. De Emery-Dreifuss
9. De Duchenne (más grave)
Definida como una debilidad y pérdidas musculares progresivas, afecta a 1 de cada 4000 varones. Los
primeros síntomas de esta enfermedad son detectados antes de los 5 años, ya que advierten cierta
torpeza o debilidad muscular. A los 11 años de edad suele estar confinado a una silla de ruedas. La
enfermedad lleva a la muerte por insuficiencia cardiaca o respiratoria. Se conoce también como
pseudohipertrofica ya que al comienzo es una leve distrofia en los músculos, pero estos se van
reemplazando por tejidos fibrosos y adiposos.
El producto del gen mutado (muy grande y contiene 2,5 mb de ADN y está constituido por 79 exones)
es la proteína distrofina, que a través de su extremo amino-terminal interactúa con un componente del
citoesqueleto de la fibra muscular estriada esquelética, la F-actina y a través de su extremo carboxilo-
terminal interacciona con el complejo distrofina-glucoproteína y a través de este interacciona con
elementos extracelulares, como la laminina.

Hemofilia
Es una enfermedad producida por alteraciones de genes que mapean en el cromosoma X. Es un trastorno
hereditario de la coagulación. Síntomas: sangrado prolongado en heridas, operaciones, etc - Hemorragias
en articulaciones - Hematomas. Hay dos tipos:
1. Hemofilia A
El gen afectado mapea en el brazo largo del cromosoma X. Este codifica para el factor VIII de la
coagulación. El gen que causa esta hemofilia sufre distintos tipos de alteraciones: mutaciones
finalizadoras o mutaciones sin sentido las cuales generan un codón de terminación de traducción
(stop). También tiene mutaciones con cambio de marco de lectura. Estas son las mutaciones más
graves. Puede presentar mutaciones de cambio de sentido asociadas a una forma más leve de la
enfermedad. También aparecen deleciones, inserciones y mutaciones de splicing.
2. Hemofilia B
El gen alterado mapea en el brazo largo del cromosoma X, y codifica para el factor IX de la coagulación.
Puede verse alterado como mutaciones sin sentido, mutaciones del Splicing, deleciones e inserciones.

Daltonismo o discromatopsia congénita:

Es un trastorno asociado al alelo recesivo del cromosoma X. El individuo tiene dificultad para distinguir
algunos matices de algunos colores (rojo, verde, azul).

Características de la herencia recesiva ligada al X:

- Las mujeres son portadoras recesivas y los varones son afectados.
- No se produce la transmisión vertical, pero un padre afectado pasara la mutación a todas sus hijas.
- Los riesgos de recurrencia son más complejos que los trastornos autosómicos, y dependerán del
genotipo de cada progenitor como del sexo de sus hijos.

Genealogía de una enfermedad dominante ligada al X:

Se aprecia que no existen saltos generacionales, no hay transmisión vertical y
son dos veces mas frecuentes en los varones que en mujeres. Ejemplos:
- Síndrome de Rett
Trastorno del desarrollo neurológico con un comportamiento autista,
discapacidad intelectual, convulsiones, y ataxia. El gen causante de esta
enfermedad mapea en el extremo distal del brazo largo del cromosoma X.
Se trata de mutaciones producidas de novo. Este gen codifica para la
proteína llamada MECP2 que tiene la capacidad de unirse a secuencias
nucleotídicas de citosinas metiladas en el ADN e interacciona con proteínas
remodeladoras de la cromatina, entre las cuales están las desacetilasas de histonas. Se forma un
complejo multiproteico que actúa reprimiendo la expresión de ciertos de genes. Producida la mutación
en el gen que codifica para la MECP2, esta proteína no se produce, por lo que no se forma el complejo
represor de la transcripción y en consecuencia se transcriben genes que normalmente deberían estar
silenciados.
- Incontinencia pigmentaria tipo I
- Raquitismo hipofosfatemico.
 Seminario N°5: cromosomopatías i
Las enfermedades genéticas se clasifican en:
- Cromosómicas: Cuando la alteración se encuentra en la estructura o número de los cromosomas.
- Poligénicas o multifactoriales: Cuando la afectación se encuentra en varios genes y tiene implicancia el
ambiente.
- Monogénicas: cuando solo hay un gen afectado.

Implicaciones de las enfermedades genéticas en la morbimortalidad:

- Las enfermedades genéticas son la 2° causa de muerte en menores de 4 años.
- Constituyen alrededor del 30% de las internaciones de los hospitales pediátricos.

Anomalías cromosómicas:
Responsables de una proporción significativa de las enfermedades genéticas y pueden sospecharse en una
gran variedad de situaciones clínicas.
Frecuencia de las anomalías cromosómicas:
- Un 50% de los abortos espontáneos del primer trimestre presentan anomalías cromosómicas. (muy
frecuente la trisomía 16)
- 1/150 nacidos vivos presentan anomalías cromosómicas.
- Son la principal causa de discapacidad intelectual.
- 2 al 4% de las parejas infértiles presentan algún rearreglo cromosómico.
- El 15% de los varones infértiles tienen anomalía cromosómica
- El 13% de pacientes con cardiopatías congénitas tiene anomalía cromosómica.

Tipos de anomalías cromosómicas:

- Numéricas:
o Trisomía (un cromosoma extra) (2n + 1); (47XX, +21)
o Monosomías (un cromosoma menos) (2n-1) (45,X)
o Poliploidías (un set entero de cromosomas de más) (3n)(69,XXX) ; (4n)(92,XXYY)
- Estructurales: deleciones, translocaciones, inversiones.

Cariotipo
Ordenamiento y numeración de los cromosomas en pares homólogos de acuerdo a una convención. Es una
representación grafica de los cromosomas, realizada por bioquímicos que le sacan sangre al paciente, se le
extraen células que crecen y de ellas podemos extraer el cariotipo.
Base del ordenamiento: Tamaño de cada cromosoma, posición del centrómero y patrón de bandas
específico (es cómo esta formado el cromosomas). La fórmula del cariotipo indica antes de la coma el n°
total de cromosomas y en adición, el par sexual. 46,XX (mujer) o 46,XY (hombre)

Utilidad del estudio cromosómico

- Los cr son visibles al M.O en metafase, por lo que se necesita que las células estén en división.
- El análisis cromosómico a partir de sangre y permite estudiar las anomalías numéricas y estructurales
de los cromosomas, para ello se usan linfocitos de sangre periférica estimulados con fitohemoglutinina.
- El cariotipo normal es 46, XX en mujeres y 46,XY en hombres.
- Se compara a todos los cr (que estén iguales, enteros…) con un ideograma (un cromosoma tipo).
- El límite de visión para el ojo humano es de 5 mb.

Mecanismos de producción de las anomalías cromosómicas.

- Por una falla en la distribución de los cromosomas durante meiosis o mitosis.
- Falla en la distribución puede ocurrir entre cromátides hermanas o entre cromosomas homólogos.
- La falla en la separación se llama no disyunción.

Ploidia
 Las células que tienen un múltiplo de 23 cromosomas en su núcleo son euploides.
 Las gametas son haploides (23 cr) y las células somáticas son diploides (46 cr) (46,XX) (46,XY)
 La desviación en el número normal de cromosomas en un solo par se lo llama aneuploidía. (no
múltiplos de 23)
 Los errores en la distribución de los cromosomas pueden ocurrir en meiosis I, II, o en mitosis. Si ocurre
en mitosis será un mosaicismo cromosómico.
 Las anomalías numéricas pueden resultar en Aneuploidía, ya sea por ganancia de 1 cromosoma
(trisomía) o perdida (monosomía). (ej: 47 cr)
 Las monosomías autosómicas (del cr 1 al 22) son incompatibles con la vida.
 La monosomía de los cromosomas sexuales son compatibles con la vida: síndrome de Turner (45,X)
 Algunas trisomías autosómicas son compatibles con la vida y se observan con frecuencia en el recién
nacido (RN) (trisomía 21, 18, 13)
 Las trisomías sexuales como XXX o XXY también son compatibles con la vida. Esto es porque el
organismo puede tolerar mejor un exceso de materia genético que un déficit.
 Las anomalías numéricas también pueden resultar en poliploidías: ganancia de un set de cromosomas
(69 cr: triploidia,3n) o 2 sets completos de cr (92cr: tetraploidía, 4n)

¿Cómo se forma la poliploidía?

Triploidias:
- Ovulo fecundado por 2 de un espermatozoide (66% d ellos casos)
- Ovulo con ovocito con un núcleo duplicado + 1 espermatozoide (10%)
- Espermatozoide con núcleo duplicado que ingresa a un ovocito normal (24%)

Tetraploidía:
El pronúcleo femenino se divide, o el pronúcleo masculino. Son los que se llaman digínias o diandrias.

Anomalías numéricas
Trisomías de los autosomas
Es la presencia de 3 copias de un cromosoma del 1 al 22
La viabilidad de los embriones trisómicos depende del tamaño del desbalance genético y del contenido de
los genes del cromosoma involucrado. Por ejemplo, el cr 21 es pequeño y tiene pocos genes, por lo que el
cuerpo puede tolerarlo. En cambio, el cr 1 es enorme y tiene muchos genes, por lo que termina en aborto.
La trisomía conduce a un fenotipo característico de cada cromosoma en particular, aunque en humanos la
mayoría de trisomías son letales en el desarrollo embriológico temprano. Ejemplos:
1. Síndrome de Down: Trisomía 21. 1/700 RN (50% se pierden en abortos)
2. Síndrome de Edwars: Trisomia 18. 1/6000 RN (95% se pierden en abortos)
3. Síndrome de Patau: Trisomia 13. 1/10000 RN (95% se pierden en abortos)

La causa más común de aneuploidía es la no separación de cromosomas o cromátides hermanas en meiosis

I o II (no disyunción). También puede ser en la mitosis generando mosaicismo cromosómicos.

Meiosis I Meiosis II Meiosis I Meiosis II

materna materna Paterna Paterna
Trisomia 21 66,2% 12,7% 14% 7%
Trisomia 16 73,3% 6,6% 13,3% 6,6%

El gameto resultante carece de un cromosoma o tiene 2 copias de este, produciendo un cigoto

monosómico o trisómico respectivamente.

Síndrome de Down:
Fue descripto en 1866 por el Dr Down y en 1959 Lejeune et hizo la descripción cariotípica. Es la trisomía
más común entre los recién nacidos. Es la principal causa cromosómica de discapacidad intelectual. La
incidencia de S.Down está relacionada a la edad materna (después de los 35 años)
Cuadro clínico:
- Talla baja - Cuello corto con exceso de piel
- Fenotipo facial característico - Dismorfias (una única línea en la mano,
- Deficiencia intelectual dedos cortos…)
- Hipotonía (les cuesta succionar, mantener - Diastacis de rectos.
la cabeza…) - Diagnóstico clínico.
- Cardiopatía
El cariotipo es esencial para el asesoramiento genético
- El 95% de los casos se da por trisomía 21 libre: el bebé tiene 47cr, su complemento sexual y un
cromosoma 21 extra. Los padres no tenían nada que predispuso que el bebé tenga S.Down. El riesgo de
recurrencia es del 1% más es riesgo por EMA (edad de la madre).
- En un 3% se da por translocación: El S. Down vino de una anomalía estructural. Recurrencia según el
tipo de translocación y cariotipo parental.
- En un 2% se da por mosaicismo, es un error en la mitosis y los niños tendrán dos líneas celulares, una
línea con 46 y otra con 47 cr. El riesgo de recurrencia es del 1% ajustado a edad materna, como en libre.
El cariotipo NO determina el grado de síndrome.
En resumen
- Trisomía 21 libre (no disyunción) 95% - Translocación: 3%
47, XY, +21 o 47XX, +21 46,XY, translocación (14,21)(q10,q10)
 Materna 95% - Mosaicismo: 2%
 Paterna 5% 46,XX / 47,XY,+ 21.

En la genealogía vemos a un varón que tiene un cariotipo 46 XY con 2

cromosomas 14 y 2 cromosomas 21 normales. Del otro lado vemos una
mujer que tiene un cariotipo 45 XX, translocación 14;21: no tiene un
cromosoma de menos, tiene el 14 pegado al 21. Tiene un 14 normal, un 14
pegado al 21 y un 21 normal. Esta mujer no tiene ninguna clínica por esto
porque tiene todos su 21 y 14 en las cantidades correctas. El hijo de estas
personas hereda esta translocación de manera desbalanceada y causo que
tenga 46cr, complemento XY y una translocación 14;21. Puede pasar en otro hijo.

Síndrome de Edwards / Trisomía 18

- Frecuencia de 1/6000 a 1/8000 RN vivos.
- Tiene alta letalidad durante la gestación.
- Es la 2° trisomía autosómica más frecuente.
- Retraso de crecimiento intrauterino. (RCIU)
- Hipertonía generalizada. (manos y pies
cerrados, duros
- Orejas de implantación baja.
- Mano trisomía con superposición de dedos
característica
- Cariotipos: 47,XX +18 o 47,XY +18
- El 95% muere intrautero o hasta el primer
año de vida. Existe relación con la EM.
- Enfermedad cardiaca congénita
- DI severo
- 95% de los casos son por trisomía libre
- En un 50% de los casos el cromosoma extra
es materno.

Síndrome de Patau/ Trisomia 13

- Frecuencia de 1/10000 - Malformaciones del SNC (holoprosencefalia)
- Fisuras orofaciales - Existe relación con la edad de la madre
- Macroftalmia (ojos chiquitos) - El 90% de los RN mueren en la gestación o al
- Polidactilia (dedos de mas) año de vida.

Aneuploidías de los cromosomas sexuales

1/400 varones y 1/650 mujeres presentan aneuploidía de los cromosomas sexuales. Los síndromes son:
- 45,X o síndrome de Turner
- 47,XXX o triple X (no tienen un cuadro clínico claro ni suelen dar problemas)
- 47,XXY o síndrome de Klinefelter
- 47,XYY o varones XYY (no tienen un cuadro clínico claro ni suelen dar problemas. Agresividad)

Síndrome de Turner: 45X

- Fenotipo (expresión clínica) de un único cr X. - Inteligencia normal
Puede ser en línea pura (45X) o en mosaico (45X - Frecuencia de 1/2500 NV.
con otra línea de 47 XXX u otra línea normal) - 99% termina en abortos
- Mujeres más bajas, retraso o ausencia de - El 80% de los casos el cromosoma faltante es el
desarrollo sexual, disgenésia ovárica. paterno.
- Tórax ancho, cuello corto, desviación cubital. - En el 50% de los casos hay un mosaicismo.
- Defectos cardiacos congénitos.
- Diagnóstico: Por ecografías - Por linfedemas en manos y pies al nacer - Durante la 2° infancia por baja
talla - Por amenorrea.

Síndrome de Klinefelter: 47, XXY

- Tienen hipogonadismo - 1/3 de los errores ocurren en Meiosis I materna y
- Son estériles está relacionada con EMA.
- Son altos y delgados - Dificultades de aprendizaje
- Caracteres sexuales secundario en escaso - Se diagnostica en adultez por infertilidad o falta
desarrollo de desarrollo sexual
- El 50% de los casos resultan de errores en
Meiosis I paterna

Mosaicismo
Es la presencia de dos o más líneas celulares en un mismo individuo.
Se generan por no disyunción mitótica en los estadios tempranos
del desarrollo embrionario.
El hallazgo de un mosaicismo cromosómico en sangre periférica
presenta un dilema en el asesoramiento. El efecto del mosaicismo
en el fenotipo del paciente depende del cromosoma involucrado y
de los tejidos afectados. Cada 1 millón de concepciones:
 850000 llegará a RN vivos o 75000 son por anomalías
o 833000 nacen y viven bien cromosómicas
 5165 tienen anomalías  39000 por Trisomia 21
cromosómicas  13500 por síndrome de Turner
- 1849 alteraciones en cromosomas sexuales  12750 por triploidias
- 1183 en los autosomas  4500 por tetraploidias.
- El resto tienen alteraciones en las estructuras  5250 otras anomalías
de los cromosomas.
o 17000 mueren perinatal
 150000 termina en abortos

Seminario N°6: cromosomopatías ii

Anomalías cromosómicas: alteración en el número o estructura de los cromosomas.
– Anomalía numérica: cambio en el número total de cromosomas
1. Aneuploidías
2. Poliploidías
– Anomalías estructurales: cuando se modifica la estructura de uno o más cromosomas
1. Translocaciones reciprocas (RCP)
a. Balanceadas: Sin pérdida ni ganancia de material genético. Pueden o no tener efecto fenotípico
Los rearreglos balanceados son inocuos con la excepción de aquellos casos en los que un punto
de ruptura daña a un gen funcional.
b. Desbalanceadas: Perdida o ganancia de material genético y hay efecto fenotípico.
Cuando el rearreglo resulta en un complemento cromosómico con cantidades incorrectas de
material cromosómico, se presentan efectos clínicos.
2. Translocaciones robertsonianas
Se generan entre cromosomas acrocéntricos.
3. Deleciones
4. Inversiones

Translocaciones
Anomalía cromosómica en la cual hay una ruptura en un cromosoma particular y ese segmento
cromosómico (o cromosoma entero) se une a un cromosoma diferente.
Es el rearreglo estructural más frecuente en hombres
Los portadores de translocaciones balanceadas son fenotípicamente normales, pero poseen riesgo para su
descendencia con desbalance cromosómico por la mala segregación en meiosis.
Pueden ser de novo o heredados.

Translocaciones reciprocas
Se refiere a la transferencia de material genético de un cromosoma a otro.
Involucra al menos 2 cromosomas no homólogos.
En una translocación reciproca balanceada no se modifica el numero cromosómico (46), pero sí se puede
modificar la morfología, por lo que se debe diagnosticar con técnicas de bandeo citogenético (cariotipo).
Por ejemplo, un pedazo de cromosoma 1 se me pega al 2 y un pedazo del 2 al 1. Si cuento los cromosomas,
tengo 46 pero cuando se le haga un cariotipo, se los va a ver diferentes.
El cr portador del rearreglo se denomina derivado y es identificado de acuerdo al centrómero que posea.

Patrón de segregación de una translocación recíproca

Los cromosomas involucrados en la translocación no pueden aparearse normalmente durante la meiosis
para formar el bivalente e intercambias segmentos. En el caso de los cromosomas que tienen
translocaciones no pueden formar el bivalente y, en cambio se formarán en paquitene un cuadrivalente
para poder dividirse y dividir el material genético.
Ejemplo de translocación entre dos autosomas
El cariotipo del portador de sexo femenino es: 46,XX, t(3;11)(q12;p15).
Esta persona tiene todo el material genético del 3 y el 11 completo, un cromosoma 3 normal, un derivado
del 3, un cromosoma 11 normal y un derivado del 11.

Segregación durante meiosis:

La importancia de las translocaciones reciprocas balanceadas es su comportamiento en meiosis. Durante la
segregación se pueden generar gametas desbalanceadas (puede ser que me vaya un pedazo de 11 y no me
lleve un pedazo de 3), las consecuencias pueden ser desde pérdidas precoces del embarazo hasta el
nacimiento de niños con múltiples malformaciones.
Volvemos al ejemplo: T(3;11)(q12;p15)
Para poder aparearse tuvo que hacer un cuadrivalente,
generando así diferentes posibilidades.
Si se forma lo que se llama “Alternante”, vamos a tener
una gameta normal y otra balanceada. Es una persona
que hereda del padre/madre portador el 3 normal y el
11 normal, y a la vez puede pasar que herede el
derivado de 3 con el derivado de 11. No tendría ningún
problema en este caso ya que tendría la cantidad
adecuada de material genético y será portador.
En el caso del “Adyacente 1”, se puede heredar el 3
completo y el derivado del 11 (o al revés), donde
tendremos gametas desbalanceadas, puede provocar abortos espontáneos o bebes con malformaciones.
En el “Adyacente 2” sucede lo mismo.
¿Cuáles son las posibilidades reproductivas de una persona con una translocación reciproca balanceada?
- Un hijo afectado con una pérdida o ganancia de material genético entre cromosomas 3 y 11 (adyac)
- O tener hijos portadores de la translocación sanos.
- O hijos sin ser portadores.
En la genealogía vemos un hombre (cuadrado) con
una mujer portadora (circulo), que tuvieron 3 abortos
y a Deborah, que son Steven tuvieron a Karen que
presenta una enfermedad. Karen heredó la variante
desbalanceada de esa translocación, fue adyacente 1
o 2 al igual que los abortados. Deborah fue un
alternante igual que su madre.
Translocaciones robertsonianas
Fusión entre cromosomas acrocéntricos Los cromosomas acrocéntricos son:
- Grupo D: 13, 14, 15 - Grupo G: 21, 22.
Estos pueden ser:
- (D;D): T(13,14)
- (D;G): T(14, 21)
- (G;G): T(21,21)
En este tipo de translocaciones los brazos largos de los cromosomas acrocéntricos diferentes (no
homólogos) se unen a nivel del centrómero (1/1000RN). (Los acrocéntricos no tienen brazo corto, tienen
satélites, entonces no se pierde material)
Se genera un cromosoma con 2 brazos largos, y uno con brazos cortos, este último no se segrega ya que
son satélites (no tiene brazos cortos), lo que provoca la reducción global del número de cromosomas.
45,XX,T(14,21) (q10, q10) = portador balanceado, o sea que un portador posee 45 cromosomas y es normal.

El apareamiento meiótica de los cromosomas dará lugar a anomalías en la descendencia, principalmente

trisomías como es notoria en la T21, por fusión de (14, 21) o (21,21)

Ejemplos de translocación:
- Translocación (13,13): Es la más comun en el humano.
Su frecuencia es de 1/500 Los portadores tienen riesgo
de descendencia afectada, por ejemplo con T13m y
riesgo de disomia uni-pariental (DUP) por el cr14.
- Translocación (14, 21): Es la más importante en cuanto
al riesgo genético ya que genera chicos con
malformaciones. Los portadores poseen un riesgo
aumentado de tener descendencia con síndrome de
Down.
Rearreglos somáticos:
Los reordenamientos en células somáticas son responsables de ciertos canceres: cuando se altera el
material genético en un célula somática genera que esta se divida sin control. La 1° alteración observada en
forma regular fue la T reciproca cromosómica entre los cromosomas 9 y 22. El proto-oncogén (regula la
división) denominado abl se desplaza de su posición normal en 9q a 22q. Esto altera el producto del gen
abl, lo que predispone el desarrollo de neoplasias malignas en células hematopoyéticas (leucemia). Por
ejemplo LMC: leucemia mieloide crónica T(9;22) (q34;q11)

Conclusiones
Aumenta el riesgo para la descendencia de un portador de translocación porque puede tener:
- Hijos con desbalance cromosómico
- Hijos con DUP (disomia umiparental) o sea, que hereda dos alelos del mismo padre.
- Por alteración en los puntos de ruptura.

Un portador de la translocación puede tener:

- Infertilidad
- Abortos o repetición
- Hijos con afectación clínica
- Neoplasias por disrupción de genes supresores
- Enfermedades monogénicas por disrupción de genes específicos.

Deleciones
Causadas por una ruptura cromosómica con la perdida de material genético.
- Una rotura única que origina perdida terminal: deleción terminal (falta un pedazo final del cromosoma)
- Dos roturas con pérdida de material entre ambas: deleción intersticial.
Síndromes con deleción autosómicas:
- Síndrome cri-du-chat:
Mayoría de los casos son esporádicos pero 10 al 15% de los casos ocurren por segregación de
translocaciones familiares. Ejemplo: T(9;5)
Síndrome de deleción del brazo corto del cr. 5: 46,XY, del(5p)
1/50000 NV
DI moderada-severa
Microcefalia
Facies características
- Síndrome de Wolf-Hirschorn
Síndrome de deleción del brazo corto del cr.4: 46,XX, del(4p)
DI severo
Defectos cardíacos
Retraso del crecimiento intrauterino
10 al 50% de las deleciones están asociadas a translocaciones familiares.

DELECIONES VS MICRODELECIONES:
Deleciones: Microdeleciones:
- Las deleciones son visibles con - Requieren técnicas moleculares especiales.
técnicas standard, al MO. - Se reconocen como responsables de
- Provocan RM, y anomalías síndromes específicos.
congénitas al nacimiento. - Ejemplos: Síndrome de Prader-Willi -
- Por definición son largas: deben Síndrome de Angelman
tener un mínimo de 5 mb
Ambas pueden provocar discapacidad intelectual y anomalías congénitas desde el nacimiento
Inversiones:
Cuando se corta un segmento cromosómico y ese segmento se invierte y
se vuelve a pegar. En general no causan ningún tipo de efecto.
Apareamiento de cromosomas invertidos y su homólogo:
Los portadores de inversiones poseen un cromosoma normal y otro
invertido (heterocigotas)
Durante el apareamiento en meiosis, se forma un loop de recombinación,
generando cromosomas con segmentos duplicados y segmentos
delecionados.
Los embriones que reciben los cromosomas recombinados tienen
cariotipos desbalanceados.
Su desbalance dependerá del tamaño de la duplicación o deleción y del
cromosoma involucrado.

Conclusiones:
Los portadores de inversiones paracéntricas o pericentricas son normales.
Cada familia necesita ser asesorada en cuanto al riesgo de generar descendencia con desbalances
cromosómicos, dependiendo de como sea la inversión, que cromosomas involucren…

Estudios de diagnóstico:
1) Cariotipo: Pueden cultivarse sangre, fibroblastos, medula ósea, vellosidades coriales, amniocitos.
Puedo ver la forma, estructura y cantidad de cromosomas.
a. Convencional: se pueden ver deleciones
b. Bandeo: Se pintan diferentes segmentos cromosómicos y así puedo ver si me sobra o falta material.
Con este estudio puedo ver deleciones, pero no puedo ver microdeleciones ni alteraciones génicas.
2) FISH (citogenética molecular): para Microdeleciones.
Estudio de fluorescencia, se pinta un segmento cromosómico, luego lo miro en un microscopio especial
para ver si está o no presente. Ejemplos de FISH
- Sondas centroméricas: ADN alfa satélite, permite localizar los centrómeros de los
cromosomas.
- Pintado cromosómico: compuestos de secuencias únicas y repetidas de cada cromosoma,
se usa para confirmar arreglos como deleciones, translocaciones o el análisis de rearreglos
que involucran múltiples cromosomas.
FISH se puede hacer en metafase o interfase
Conclusión: Es una herramienta que colabora en la identificación de cromosomas marcadores, en la
caracterización de rearreglos estructurales, en el análisis de rearreglos asociados a neoplasias, para el
seguimiento de pacientes con trasplantes de Medula Ósea, en la detección de deleciones en los
síndromes de microdeleción, en la determinación de ploidía.
3) Estudios moleculares como secuenciación génica: para genes.

Seminario N°7: patrones de herencia no clásicos

Patrones de herencia clásica
Herencia autosómica dominante:
- Riesgo de recurrencia: generalmente 50%
- No existen saltos generacionales
Factores que afectan los patrones de herencia:
 Mutación nueva
 Mosaicismo en línea germinativa
 Penetrancia reducida
Herencia autosómica recesiva:
- Riesgo de recurrencia; generalmente 25%
- Se observa un patrón horizontal, en general no se
ven afectados en las generaciones anteriores.
 Expresividad variable
 Anticipación y expansión de tripletes
 Impronta genómica

Patrones de herencia no clásicos

La correlación genotipo-fenotipo en el patrón hereditario no sigue las leyes de Mendel. Son producidas por:
1. Expansión de tripletes
Las expansiones asintomáticas son conocidas como alelos premutados o intermedios.
Es frecuente la repetición de tripletes en exones localizados en diferentes genes que mapean en
distintos cromosomas, mientras que suele ser más frecuente la repetición de dinucleótidos y de
tetranucleótidos en secuencias de ADN intergénico.
En el esquema podemos considerar que estamos ubicados
en el exón de un gen y vemos una cadena con cuatro
tripletes (cada flecha es un triplete) que se repiten en
tándem, en condiciones normales, en un número que
oscila entre 1 y 4. Si se compara con otros individuos puede haber diferencias en la cantidad de
repeticiones y esto hablaría de un polimorfismo.
También puede ocurrir que en individuos de una misma familia se produzcan aumentos en el número
de repeticiones de este triplete en esta misma localización, sería la cadena pre-mutada, pero el
individuo no manifiesta síntomas. Puede ocurrir, que a lo largo de generaciones sucesivas, se supere un
umbral determinado (12 en este caso) y comience a tener síntomas de enfermedad, entonces
estaríamos hablando de una mutación completa.
En las enfermedades causadas por la expansión de tripletes, hablaremos de dos características: se trata
de mutaciones dinámicas, donde ocurre el fenómeno de anticipación.
A la expansión de tripletes se la suele denominar dinámica porque se produce un aumento de la
cantidad de repeticiones a través de las generaciones de una familia. El concepto de anticipación se
debe a que los individuos tienen un número mayor de repeticiones a medida que avanzan las
generaciones, haciendo que el individuo presente síntomas más graves y a edad más temprana.
EJEMPLOS:
 Enfermedad de Huntington: Tiene herencia dominante. Es una enfermedad degenerativa de los
núcleos basales (putamen, caudado, lenticular) del encéfalo que se manifiesta usualmente entre
los 35 y 50 años y avanza hacia la demencia y muerte del paciente. El gen involucrado en esta
enfermedad mapea en el brazo corto del cromosoma 4 y está próximo al telómero (el extremo
5’) donde se puede encontrar la presencia de un trinucleotido GAC que se repite varias veces.
GAC determina la incorporación del aminoácido glutamina, por lo tanto la proteína que se forma
a partir del ARNm de este gen tendrá varios residuos del aminoácido glutamina en el extremo
amino-terminal, es decir es una proteína poliglutamina. Este gen codifica para una proteína que
se llama Huntingtina. Aparentemente esta proteína está involucrada en el transporte de
vesículas a lo largo de los microtúbulos. Cuadro clínico:
- Perturbaciones emocionales - Movimientos involuntarios de los
- Irritabilidad miembros y rostro
- Cambios de personalidad - Signos de agitación
- Depresión - Signos de rigidez muscular
- Síntomas psicóticos - Demencia
 Síndrome del X frágil: El nombre es consecuencia del aspecto de los cromosomas X cuando se
cultivan las células en determinadas condiciones. Cuando se realiza el cariotipo en bajas
concentraciones de folato, es posible advertir, en la zona próxima al extremo distal del brazo
largo del cromosoma X, una zona adelgazada. Esta zona es la región 2, banda 7, sub banda 3 del
brazo largo del cr.X, donde mapea el gen FMR1 cuya alteración causa este síndrome.
Este síndrome constituye la causa de retraso mental más frecuente, es suficiente que solo uno de
los dos alelos para que la enfermedad se manifieste. Es una enfermedad de herencia dominante.
La herencia de esta enfermedad no sigue las leyes de Mendel.
La manifestación de síntomas más benignos en mujeres y la menor penetrancia, se debe a las
variaciones en el proceso de inactivación o lyonizacion de uno de los dos cromosomas X de las
células somáticas de las mujeres, es decir hay una variación en el porcentaje de cromosomas X
inactivos en cada mujer afectada, que lleva el gen comprometido.
Hay hombres con el gen afectado, pero no padecen de la enfermedad pero tienen descendientes
afectados, a estos varones se los designa VTN (varón transmisor normal). De las genealogías se
deduce entonces que tanto las madres como las hijas de los varones transmisores normales son
portadoras obligadas. Y en consecuencia deberían tener un riesgo comparable de tener
 descendientes afectados, sin embargo, las hijas del varón transmisor no están afectadas, pero si
lo están sus descendientes. Este patrón de herencia parece escapar al patrón de herencia clásico
y se conoce como paradoja de Sherman.
Los varones transmisores y sus hijas tienen entre 50 y
200 (pre-mutación) copias del triplete CGG. Cuando las
hijas de los varones transmisores pasan el gen a la
descendencia, transmiten la pre-mutación que se
convierte en una mutación plena o completa. Estas
expansiones no ocurren en la línea germinal masculina,
los varones con la pre-mutación no tienen hijas con este
síndrome porque la expansión se produce en la transmisión femenina. Los nietos y los bisnietos
de los varones transmisores tiene más probabilidades de estar afectados que las hermanas de los
transmisores varones normales, debido a la expansión progresiva del número de tripletes y de las
mujeres portadoras de la pre-mutación.
 Distrofia miotónica: El gen comprometido es el DMPK que mapea en el cromosoma 19. El triplete
que se expande es CTG (próximo al extremo 3´UTR de este gen). Sus valores normales son entre
5-37, el individuo que tiene entre 38 y 50 repeticiones de tripletes CTG tiene una pre-mutación, o
sea que no tiene síntomas; en cambio, el individuo afectado tiene más de 50 repeticiones.
Es una enfermedad autosómica dominante. Se acompaña con arritmia cardiaca, cataratas, atrofia
testicular, resistencia a la insulina, distonía (incapacidad de relajar los músculos)

2. Alteraciones en genes que poseen impronta (imprinting)

Algunos genes humanos presentan la siguiente característica: uno de los dos alelos del par es
transcripcionalmente inactivo según el progenitor del cual se heredó, este silenciamiento génico se
denomina imprinting. Los genes silenciados transcripcionalmente están improntados.
La impronta genómica ocurre como consecuencia de modificaciones epigenéticas y esto involucra la
metilación generalmente de nucleótidos de citosina (que preceden a guanina), lo cual impide la
transcripción del gen; también se le suma la hipoacetilación de histonas, estas dos condiciones
favorecen el grado de empaquetamiento de la cromatina. Cuando ocurre una mutación en un gen con
impronta, la mutación se expresara de manera diferente según sea heredado de la madre o del padre.
Ejemplos de genes improntados que codifican para:
- Factores de crecimiento y sus receptores - Proteínas reguladoras del ciclo celular
- Factores de transcripción - Canales iónicos
- Factores de transducción de señales - ARN no traducibles.
- Factores de corte y Empalme
1. Desordenes del desarrollo físico y neuroconductual: Hay un segmento de ADN que se pierde en el
cromosoma 15, el cual contiene clausters de genes improntados, por lo tanto la expresión de estos
se encuentra silenciada transcripcionalmente según sea heredado del padre o se la madre. En la
misma región crítica del brazo largo del cr 15, coexisten genes que están transcripcionalmente
inactivos en el padre, por lo tanto solo se expresan a partir del cromosoma 15 heredado de la
madre. Al mismo tiempo, en esa región existen otros genes transcripcionalmente silenciados en el
cr 15 heredados de la madre y solo se expresaran a partir del cr 15 heredado del padre. Por lo
tanto, si la única copia activa de uno de estos genes se pierde como consecuencia de la deleción
cromosómica, no se producirá producto génico ni se manifestara la enfermedad.
 Síndrome de Prader Willi: Ocurre cuando la deleción ocurre en el cromosoma 15 heredado del
padre. No se expresan los genes paternos en 15 q11-q13 por deleciones de novo (70%) o por
DUP materna (10%). Frecuencia de 1/15000.
Presentará: baja estatura, hipotonía neonatal, retraso del desarrollo, hiperfagia y obesidad,
hipogonadismo, retraso mental.
 Síndrome de Angelman: Ocurre cuando la deleción ocurre el en cromosoma 15 heredado de la
madre. No se expresan los genes maternos en 15 q11-q13 por microdeleciones (70%) o DUP
paterna (2%). El individuo hereda los dos cromosomas 15 del padre. La proteína alterada
interviene en la degradación de proteínas mediante ubiquitinización en el tejido cerebral.
Presentará: ataxia, convulsiones, facies de titere, retraso mental, ausencia del habla, estado de
“alegría permanente”. Presente en 1 /15000.
 2. Sindromes proliferativos y cancer: Síndrome de Beckwith- Wiedemann y Tumor de Willms

Imprinting genómico y relación con Disomia Uniparental (DUP):

 El embrión normal requiere un genoma haploide con impronta materna y otro con impronta
paterna. Cigoto diandrico: hay un conjunto cromosómico aparentemente normal de
cromosomas, pero derivan únicamente del padre.
 Cigoto diginico: hay un conjunto cromosómico aparentemente normal de cromosomas, pero
derivan únicamente de la madre.
 Disomia uniparental: uno solo de los pares cromosómicos deriva de uno de los progenitores.

3. Disomía uniparental:
Los dos cromosomas de un par son heredados a partir del mismo progenitor. El imprinting alude al
hecho de que algunos genes solo se expresan en los cromosomas transmitidos por vía paterna y otros
en los cromosomas transmitidos por vía materna.
4. Herencia mitocondrial
Alteraciones en genes que forman el ADN mitocondrial.
Características del ADN mitocondrial:
• Circular de doble cadena • Copias múltiples
• Desnudo • Ausencia de mecanismos de reparación
• Sus genes no tiene intrones
El ADN mitocondrial sufre más mutaciones que el ADN nuclear, esto es por la falta de mecanismos de
reparación del ADN mitocondrial y de los radicales libres del oxígeno que se generan durante la
fosforilación oxidativa.
El ADN mitocondrial codifica para: - 13 tipos de ARNm - 2 tipos de ARNr - 22 tipos de ARNt
Herencia mitocondrial:
Recordando fecundación:
- Se reconstruye la diploidia
- Ambas gametas aportan sus pronúcleos haploides al cigoto (factor nuclear)
- El ovocito aporta el factor citoplasmático (mitocondrias). Solo las mujeres pueden transmitir la
mutación a la descendencia (y dado a que las mitocondrias tienen múltiples copias de ADN, no
todas las mitocondrias hijas tendrán la mutación en cuestión)
Variabilidad de expresión:
1) Heteroplasmia: por la variabilidad genetica
2) Segregación replicativas
3) Efecto umbral

Las enfermedades producidas por defectos de genes mitocondriales muestran gran variedad de
fenotipos y se han descrito más de 70 mutaciones relacionadas con estas afecciones.
Su clasificación se basa en las características moleculares y genéticas de las mutaciones y se dividen en:
- Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales
 Neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL): Es una de las enfermedades mitocondriales
más conocidas. Afecta a 1 de cada 10000 individuos. Esta causada por mutaciones de
sentido en el ADN mitocondrial. Más del 90% ocurren en las posiciones 11778, 3460 o
14484. Todas producen alteraciones en los genes MT-ND1, MT-ND4 y MT-ND6 del complejo
I de la cadena respiratoria mitocondrial. Se cambia una arginina por una histidina en la
subunidad del NADH deshidrogenasa del complejo respiratorio mitocondrial.
Se caracteriza por la pérdida aguda o subaguda de la visión central en pacientes entre los 18
y 30 años, ocurre por la muerte de las neuronas ganglionares que son las células que forman
la décima capa de la retina cuyos axones forman el nervio óptico. (Degeneración del nervio
óptico). La penetrancia es incompleta: solo el 50% de los varones afectados y el 10% de las
mujeres desarrollan la enfermedad.
 Síndrome de Leber Plus: Se caracteriza por trastornos motores, distonía, temblor postural,
ataxia cerebelosa.
  Síndrome MELAS: Encefalomiopatia mitocondrial, acidosis láctica con episodios de ipo ictal:
En el 80 % de los casos la mutación se encuentra en el gen MT-TL1 del ADNmit Este gen
transcribe para la leucina 1 de ARNt. Existe un cambio de A por G en el nucleótido 3243
También puede ocurrir en el gen MT-ND5.
La misma mutación se presenta en el 1-2% de los pacientes con diabetes mellitus tipo II.
- Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADN mitocondrial que incluyen: Inserciones -
Deleciones - Mutaciones de única base - Duplicaciones
 Enfermedad de Kerne-Sayre: Es causada como consecuencia de deleciones en genes del
ADNmit. En la deleción más común se eliminan 4997 nucleótidos, afectando a 12 genes y
teniendo implicaciones importantes en la fosforilación oxidativa y en la transcripción de
proteínas mitocondriales.
Los órganos que tienen más mitocondrias serán los afectados, estos serán: - Cerebro - Corazón -
Hígado - Músculos esqueléticos - Riñones - Ojo - Oído – páncreas. Son los tejidos con mayor
dependencia del metabolismo mitocondrial, es decir que requieren mayor aporte energético.

Seminario N°8: herencia multifactorial

En la génesis de la mayoría de los rasgos y enfermedades coexisten factores genéticos y ambientales. Lo
que cambia es la importancia relativa de cada componente (poligénicos, monogénicos o ambiental).

Mecanismos multifactoriales
Los mecanismos multifactoriales son las condiciones con componentes hereditarios más numerosos.
El porcentaje de afectados por enfermedades multifactoriales va aumentando a medida que se van
encontrando mecanismos responsables de enfermedades ya conocidas, por ahora está en un 60% de la
población.
Se consideran responsables de muchas de las anomalías congénitas, así como de enfermedades propias de
la población adulta, como por ejemplo la diabetes de tipo 2, hipertensión, enfermedad coronaria, etc.
Son los mecanismos subyacentes en los enfoques de riesgos de salud. La identificación de los genes
responsables de enfermedades hereditarias o que pueden ser factores de riesgo de determinadas
condiciones es un paso importante para conocer su patogenia y así poder mejorar el diagnóstico,
tratamiento y medidas preventivas.
La relación entre un gen y una enfermedad no es simplista. A nivel general se puede considerar que todas
las enfermedades son el resultado de la combinación entre los genes y el ambiente. Sin embargo, la
contribución de los genes en cada enfermedad puede ser diferente. Es importante conocer que factor, si el
genético o el ambiental, tienen el mayor peso en una enfermedad determinada.

Rasgos continuos
Son aquellos caracteres que pueden cuantificarse y medirse en una escala continua.
Ejemplos: tensión arterial. Glucemia, estatura, peso.
Se oponen a los que se expresan como variables discretas, que no toman cualquier valor dentro de un
espectro: a, b o c, presente o ausente, etc.
Suelen tener mecanismos genéticos y ambientales de regulación, y el componente genético es en general
poligénico.
Sus valores tienen en la población una distribución normal o gaussiana.

Regresión a la media
Es un postulado estadístico que sostiene que al obtener valores extremos de rasgos continuos en una curva
gaussiana, si repito la medición es probable que de más cerca de la media que la primera medida tan
extrema. Ejemplo: tensión arterial. Ante un valor muy extremo tomado al azar en una población
determinada, la regresión a la media postula que si repito la medición a la misma persona lo más probable
es que de más cerca de la media (es decir, más normal).

Teoría del Umbral

Después de pasar un determinado valor, es muy probable que se produzca una condición patológica dada.
Enfermedades multifactoriales comunes
Son los más prevalentes.
Importantísimas causas de mortalidad y morbilidad.
Responsables de trastornos a nivel individual y colectivo, con años de vida potencialmente perdidos y
elevadísimos gastos de salud.
Ejemplos: la mayoría de tipos de diabetes, obesidad, cáncer y enfermedad coronaria.

En las comisiones de herencia compleja, diferentes genes contribuyen al fenotipo. La mutación en uno de
esos genes no es suficiente para que un individuo presente la enfermedad. Se utiliza el concepto de
variación génica o polimorfismo, en este caso, para que un individuo desarrolle la enfermedad debe tener
una combinación determinada de los genes implicados. De esta manera, las mutaciones en genes
individuales, pueden tener una frecuencia alta en la población sin causar un efecto en el fenotipo, porque
tienen poca penetrancia solos, todo esto sin olvidar en la contribución del ambiente. Por lo tanto en las
enfermedades complejas es más difícil rastrear las mutaciones a partir de la genealogía de una familia y los
patrones de herencia no están claros en el genograma. Cada mutación puede tener una contribución
fenotípica diferente. Además, el riesgo para cada familia puede ser distinto en función del conjunto de
factores de riesgo que presente. Para el estudio de enfermedades de herencia compleja, se llevan a cabo
diversos estudios, como los estudios de asociación, en los que se mira para todo una batería de genes
distribuidos por muchos lugares del genoma, si ciertos polimorfismos son más frecuentes en los individuos
afectados que en los controles, que son los sanos para esa condición. Lo que se obtiene es un resultado
estadístico y se establece la hipótesis de que ciertos relacionados con los pacientes podrían tener
responsabilidad en el fenotipo.

Anomalías congénitas
Son condiciones patológicas de origen prenatal, sea o no evidente al nacimiento.
Puede ser morfológica y/o funcional. Pueden ser esporádicas o hereditarias.
Tienen determinantes sociales, ambientales y psicosociales, y genómicos.
Hay algunos ejemplos donde hay fuerte presencia de mecanismos multifactoriales:
- cardiopatías congénitas - disrafias (defectos en el cierre del tubo
- fisura labio-alveolo- palatina neural y /o de las cubiertas que lo
- estenosis hipertrófica del píloro acompañan).
- displasia congénita de cadera
¿Qué es la herencia multifactorial?
Es la producción de un rasgo determinado a partir de una combinación de factores genéticos y ambientales.
Se distingue del termino poligénico, que refiere a un rasgo dado por el efecto de varios genes en
simultaneo, sin embargo en muchas condiciones multifactoriales el componente genético es poligénico.
A diferencia de los caracteres monogénicos, la herencia de caracteres o enfermedades complejos no siguen
un patrón específico. Si bien hay agregación familiar debido a factores compartidos (genes y ambiente), no
se ven patrones tan característicos en el genograma como en el caso de las enfermedades monogénicas.
Por lo tanto, el riesgo de recurrencia y patrones de transmisión son muy complejos.
Se estima a través de modelos empíricos desarrollados para cada condición. En líneas generales, es más
probable la recurrencia cuando:
- El fenotipo es más severo
- La enfermedad es más rara en la población
- Hay mayor número de personas afectadas en una familia. Hay un componente de riesgo muy elevado.
- El sexo del probando es el menos afectado en la población general para esa condición.
- Menos distancia intergeneracional hay

Enfoque multifactorial:
Se le da mucha relevancia a la interacción de genoma y ambiente.
Que sea genético no implica necesariamente que sea inmodificable.
Importancia de los avances recientes en la comprensión del funcionamiento de genoma y epigenoma
¿Cómo se estudia?
Cuando analizamos la secuencia completa de un genoma nos encontramos con muchas variantes (SNP). Lo
complejo es saber qué significado tiene cada una de ellas.
En 2005 apareció la tecnología de secuenciación rápida (NGS), y se fue simplificando y abaratando. Se
puede secuenciar un genoma completo -o un exoma- en pocos días, pero luego hay que organizarlo,
almacenarlo y analizarlo.
El enfoque es distinto si estoy haciendo un análisis individual o familiar, que si busco información
poblacional.
Comparando la aparición de la misma variante en miles de personas, separando por afectados y no
afectados por determinado rasgo o enfermedad, se puede estimar la importancia de determinadas SNP en
la génesis multifactorial de una condición.