Biología. Módulo 1 (Seminario Genética Humana): Organización del material hereditario.

ORGANIZACIÓN DEL MATERIAL HEREDITARIO

Dr. José Daniel Aroca

Dr. Julio Escribano

Área de Genética Humana

Universidad de Castilla-La Mancha

Objetivos:
1. Conocer y realizar un esquema de la organización del genoma humano (nuclear y
mitocondrial).

2. Explicar las principales características estructurales y funcionales de los distintos tipos

de secuencias de ADN del genoma humano.

3. Describir y esquematizar la anatomía molecular de un cromosoma eucariota, incluyendo

la localización de los distintos tipos de secuencias de ADN del genoma humano.

Contenidos:
1. Organización de las secuencias del genoma humano.

2. Organización del genoma mitocondrial

3. Organización del genoma nuclear.

3.1 ADN conservado en mamíferos.

3.2 ADN poco conservado.

3.3 Otras regiones de los cromosomas eucariotas.

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Organización de las secuencias de ADN del Genoma Humano.

Como el alumno ya conoce, el genoma humano está distribuido en dos compartimentos

celulares, la mitocondria (que supone menos del 1% del ADN total) y el núcleo celular
donde el 99% de nuestro ADN se encuentra distribuido en 23 pares de cromosomas.

Los últimos estudios estiman que un 5% de nuestro genoma está altamente conservado
en mamíferos, lo que indica su gran importancia funcional, ya que la aparición de
mutaciones está muy restringida. En este ADN conservado es donde se encuentran la
mayoría de los genes codificantes (que producen proteínas) y los genes de ARNr y ARNt, así
como transcritos de ARN con funciones reguladoras.

El 95% restante del genoma está poco conservado evolutivamente, pero en él se están
identificando continuamente nuevos genes que transcriben diferentes tipos de ARN cuyas
funciones aún son mayoritariamente desconocidas pero que pueden estar relacionadas con
la regulación de otros genes y con procesos evolutivos más complejos. Se estima que un
80% de nuestro genoma produce transcritos de ARN y por tanto contiene genes. El proyecto
ENCODE es un consorcio internacional cuyo objetivo es la identificación y clasificación de
estos nuevos genes y periódicamente publican actualizaciones
(http://genome.ucsc.edu/encode/).

Fig. 1. Diagrama de la organización del genoma humano atendiendo a su localización, a los tipos de secuencia y a
su conservación filogenética. (Modificado a partir de Strachan & Read 1996, Strachan & Read 2010 y proyecto
ENCODE, Septiembre 2015).

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2. Organización del genoma mitocondrial.

El genoma mitocondrial humano está definido por un solo tipo de ADN circular
bicatenario, de 16,5 kb. La composición de bases de las 2 hebras es significativamente
diferente: existe una hebra ligera (L), rica en citosinas, y una hebra pesada (H), rica en
guaninas. Presenta una pequeña región definida por una estructura de triple hebra (lazo de
desplazamiento), debido a la síntesis adicional de un segmento de ADN (7S ADN). El genoma
mitocondrial humano contiene 37 genes:

a) 13 genes codifican polipéptidos mitocondriales (complejos respiratorios)

b) 24 genes codifican 22 ARNt y 2 ARNr

Fig. 2. Organización del genoma mitocondrial humano. La hebra H es transcrita desde la región promotora P H
mientras que la hebra L se transcribe en dirección opuesta desde el promotor P L. Se muestran los genes
codificados por cada una de las hebras. Obtenido de Strachan & Read 4th Ed. 2010.

A diferencia del ADN nuclear, el genoma mitocondrial es extremadamente compacto en

información (93% codificante). Los genes carecen de intrones, y algunos de las secuencias
codificantes presentan algún solapamiento (genes que codifican las ATPasas 6 y 8). La única
región que carece de ADN codificante es la región del lazo de desplazamiento (D), y
corresponde a una región esencial para el inicio y control de la transcripción de los diferentes
genes.

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3. Organización del genoma nuclear.

Cada uno de los cromosomas eucariotas está formado por una única molécula de ADN
bicatenario y lineal. Esta única molécula de ADN contiene regiones que pueden ser transcritas,
según el tipo de célula donde se encuentran y la situación fisiológica o de desarrollo de la
misma. Entre estas regiones hay otras que no codifican la síntesis de moléculas de ARN. Las
regiones de ADN capaces de ser transcritas son los genes.

3.1. ADN altamente conservado en mamíferos.

Como hemos visto, del total del ADN del genoma nuclear humano, un 5% se encuentra
altamente conservado evolutivamente, y dentro de este solo un 1,1% codifica la síntesis de
proteínas.

3.1.1. Genes de copia única.

A esta clase pertenecen la mayor parte de los genes. En el siguiente módulo

estudiaremos la estructura de los distintos tipos de genes eucariotas, pero para poder entender
los conceptos que se explican, en el siguiente esquema se avanza la estructura general de un
gen eucariota “modelo”.

Exónes. Regiones de ADN presente en el ARNm maduro y en la mayoría de los casos traducida a proteína.
Intrónes. Regiones no codificantes, ausentes en el ARNm maduro.
5' UTR: Región 5', presente en el ARNm, pero no traducida (acrónimo inglés de UnTranslated Region).
Contiene la caperuza 5' e interviene en la unión al ribosoma, y el inicio y control de la traducción.
3' UTR: Región 3', presente en el ARNm pero no traducida. Contiene la cola de poli A. Interviene en el
control de la traducción a través del control de la vida media del ARNm.
Regiones extragénicas Upstream y Downstream. Regiones no codificantes ni presentes en el ARNm que
participan en la regulación de la expresión génica, como el promotor reconocido por factores de
transcripción, y por la ARN polimerasa.

Dentro del ADN génico, por tanto, también encontramos ADN no codificante, como es la
región promotora, los intrones, las regiones UTR no traducidas... El ADN codificante queda
reducido a la mayor parte de los exones.

En el genoma también son abundantes los pseudogenes, que son copias no funcionales
de genes. Se encuentran ampliamente distribuidos por el genoma (>14.000) y pueden
presentar una organización similar a los genes o haber eliminado los intrones (pseudogenes
procesados). Los fragmentos génicos, como su nombre indica, son segmentos incompletos de
genes originados por mecanismos de translocación o recombinación.

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Según el número de copias de los genes presentes en el genoma, podemos establecer

varios subgrupos:

3.1.2. Familias de genes repetidos dispersos.

Como acabamos de ver, la mayor parte de los genes estructurales se encuentran en el ADN no
repetido. Sin embargo, algunos de estos genes poseen distintos grados de repetición y se
encuentran dispersos por todo el genoma. Estos genes están repetidos ya que sus productos
génicos son necesarios en grandes cantidades en un momento dado. Por ejemplo, las histonas
han de ser sintetizadas en abundancia antes de la síntesis de las nuevas cadenas de ADN, para
formar los nuevos nucleosomas. Entre estos genes están:

Genes Número de copias

Actinas 5-30
Queratinas >20
Cadena pesada de la miosina 5-10
Tubulinas 3-15
Proteínas de la envuelta del huevo de insectos. 50
Globinas hasta 5
Región variable de inmunoglobulinas 500
Ovoalbúmina 3
Histonas 100-1000
Tabla 1. Principales familias de genes repetidos dispersos.

3.1.3. Familias de genes repetidos y dispuestos en tándem.

Las células necesitan grandes cantidades de los productos de ciertos genes. Por ello
evolutivamente se han llegado a formar familias de estos genes dispuestos en tándem. Entre
ellos están el organizador nucleolar, formado por unas 200 copias de genes de rRNA dispuestos
en tándem, es decir, cada uno a continuación del anterior. Otro ejemplo de este tipo de
organización es el de los genes que dan lugar a los diferentes tRNA. Existen en el hombre unos
50 sitios donde se localizan los genes de los distintos tRNAs. En cada uno de estos sitios existen
de 10 a 100 copias de los genes. Por último, los genes de las histonas también se organizan de
esta manera en algunas especies. En todos estos casos de genes repetidos se puede comprobar
que las distintas copias son idénticas, aunque uno podría esperar la existencia de diferencias
debidas a mutaciones que no afectan a la función. Ello indica que debe existir algún mecanismo
molecular que se encargue de mantener la integridad de las copias.

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3.2. ADN poco conservado.

Un 95% de nuestro ADN presenta una conservación evolutiva mucho menor entre
mamíferos. Aunque dentro de éste se encuentran abundantes regiones repetidas y regiones de
heterocromatina con función estructural, también hay abundantes secuencias con importancia
funcional que se van progresivamente identificando y caracterizando. De hecho, se estima que
el 80% de nuestro genoma es transcrito por la maquinaria de transcripción celular. Dentro de
este ADN poco conservado podemos distinguir ADN de copia única (poco repetido), y ADN muy
repetido. En este último tipo de ADN, podemos encontrar ADN repetido en tándem, y ADN
repetido pero disperso a lo largo de los cromosomas:

3.2.1. ADN poco conservado de copia única.

El proyecto GENOMA HUMANO proporcionó la secuencia completa de nuestro genoma,

pero no su organización ni función. Esto llevó a que en las primeras etapas de la era post-
genómica se clasificase al ADN sin función conocida como “ADN basura” y se asumiese que no
tenía función alguna. Actualmente el proyecto internacional ENCODE (cuyo objetivo ha sido el
estudio de los elementos funcionales del genoma humano) va publicando y actualizando los
resultados obtenidos tras analizar un total de 1600 genomas procedentes de 147 tipos celulares
humanos. Uno de los hallazgos más importante obtenido hasta el momento es que el 80% de
nuestro genoma es transcrito y potencialmente contiene elementos funcionales, desterrando la
visión de que nuestro genoma es mayoritariamente no funcional. En este trabajo se indica que
el espacio que existe entre los exones y entre los genes es rico en secuencias reguladoras
(promotores, activadores, silenciadores), así como la existencia de numerosos genes que no
codifican proteínas, pero que presentan una importante función reguladora en nuestro
genoma. Durante los próximos años podremos conocer en profundidad la estructura y la
función de nuestro genoma y el papel que juegan estas nuevas secuencias reguladoras en la
aparición de enfermedades humanas.

3.2.2. ADN repetitivo en tándem.

Formado por unidades de tamaño variable de ADN, repetidas en tándem. Estas

repeticiones pueden estar localizadas en diferentes localizaciones cromosómicas. Dependiendo
del tamaño medio de la unidad que se repite, este ADN repetitivo puede agruparse en:

ADN satélite. Formado por múltiples repeticiones en tándem de unidades de tamaño medio (5-
170 pb), que pueden alcanzar en total longitudes de centenares de kilobases. Este tipo de ADN
no se transcribe, y constituye el grueso de la heterocromatina. El ADN satélite  se localiza en
la heterocromatina que rodea al centrómero, y constituye el 3-5% del ADN total de cada
cromosoma. Se caracteriza por la presencia de repeticiones en tándem de una unidad básica de
171 pb. El contenido en G+A de este tipo de ADN puede ser significativamente distinto del resto
del ADN genómico. Aunque este tipo de ADN satélite está presente en todos los cromosomas
(centrómeros), y puede interaccionar con una proteína específica del centrómero, no existen
evidencias concluyentes que permitan sugerir que la función del centrómero depende de esta
interacción ADN satélite-proteína.

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ADN minisatélite. Formado por cortas repeticiones (6-24), localizadas en tándem, y organizadas
en unos 1000 bloques. La unidad de repetición tiene un núcleo común (GGGCAGGAXG), que
puede variar en tamaño. Aunque la mayoría de este tipo de ADN se encuentra cerca de los
telómeros, existen secuencias minisatélite intercaladas en otras posiciones cromosómicas.
Aunque se ignora como de importantes son estas secuencias, se ha descrito que constituyen un
punto caliente de recombinación homólogo para las células humanas.

Algunas de estas secuencias de ADN minisatélite son hipervariables entre individuos en cuanto
al número de repeticiones, lo que ha permitido el desarrollo de muchas aplicaciones, como su
empleo como marcadores genéticos, obtención de huellas dactilares de ADN (importantes en
estudios de paternidad, criminología, etc.), aunque su localización preferente en los telómeros
ha limitado su uso.

Una importante familia de ADN minisatélite la constituye el ADN telomérico. Está

formado por un bloque de 10-15 kb de repeticiones de una unidad básica de 6 nucleótidos
(TTAGGC). Estas unidades son responsables directas de la función telomérica (se estudiará más
adelante).

ADN microsatélite. Está constituido por pequeños bloques de repeticiones en tándem

de una unidad básica (1-4 pb), dispersos por todo el genoma. Las bases más comunes son:

-A ó T (para repeticiones de 1 nucleótido)

-CA ó CT (repeticiones de 2 nucleótidos). Secuencias muy polimórficas.

-Las repeticiones de 3 ó 4 nucleótidos son muy raras, aunque suelen ser muy polimórficas, y
se han utilizado para desarrollar marcadores genéticos muy potentes.

La mayor parte de este tipo de ADN repetitivo está localizado en regiones de ADN
intergénico o dentro de los intrones, se han descrito casos de secuencias microsatélites
localizadas dentro de secuencias codificantes. Las repeticiones en tándem de 3 nucleótidos
localizadas dentro de regiones codificantes pueden ser lugares con tendencia a la expansión
patológica. En la actualidad la mayor parte de los estudios de genética forense se basan en la
identificación y caracterización de secuencias microsatélites.
Clase Tamaño de la unidad Principales localizaciones
de repetición (pb) cromosómicas
DNA satélite Centrómero de todos los
(Bloques que suelen ir de 100 kb 25-171 cromosomas
a varias Mb de longitud)

DNA minisatélite
(Bloques en el rango de 0,1-20 kb)
• Familia telomérica 6 Todos los telómeros
• Familia hipervariable 9-64 Todos los cromosomas

DNA microsatélite
(Bloques de menos de 100 pb) 1-4 Todos los cromosomas
Tabla 2. Principales clases de secuencias repetidas en tándem presentes en el ADN humano. (Strachan T, 2011)

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3.2.3 ADN repetitivo disperso (secuencias derivadas de transposiciones).

Existen algunas secuencias de ADN capaces de trasladarse de una posición cromosómica a

otra, denominados transposones. Los transposones dan cuenta de una fracción importante de
algunos genomas. Los transposones típicos se trasladan en forma de ADN y se encuentran
dispersos por todo el genoma. Este tipo de ADN repetitivo está presente por ejemplo en el maíz
y en Drosophila.

Los retrotransposones son secuencias que se han extendido por todo el genoma mediante
transcripción reversa de ARN a ADN. Algunas de las copias de ADN son capaces de insertarse en
numerosos puntos de los cromosomas. Un ejemplo de ello es la secuencia Alu humana,
denominada así por contener con frecuencia un lugar de corte de la enzima de restricción Alu I.
El genoma humano tiene cientos de miles de secuencias Alu completas o truncadas, dispersas
entre los genes y en los intrones, llegando a constituir el 5% del ADN total (aparece cada 4 kb).
La secuencia Alu completa tiene unos 200 nucleótidos y posee una semejanza notable con el
ARN 7SL, el cual forma parte de un complejo implicado en el reconocimiento del péptido señal
para pasar al interior del retículo endoplásmico rugoso, en el caso de las proteínas que son
segregadas al exterior de la célula. Se sospecha que las secuencias Alu se originaron como
productos de la retro-transcripción de éstas moléculas de ARN.

En función del tamaño de la unidad repetida se pueden separar 2 grandes familias de ADN
repetitivo disperso:

• SINEs (Short INterspersed Elements). Repeticiones cortas (90-500 pb) y

dispersas. El ejemplo más abundante en humanos es la secuencia Alu.

• LINEs (Long INterspersed Elements). Elementos largos (1-5 kb), de los que
existen de 20000 a 40000 copias por genoma humano. Los elementos de este
tipo poseen tramos de lectura abiertos que potencialmente codifican enzimas
que intervienen en la transposición.

La función de estas secuencias continúa siendo un enigma. Existen dos hipótesis para
explicar su posible función. Una de ellas supone que regulan la expresión génica, y la otra que
no son funcionales, aunque podrían favorecer procesos evolutivos al generar puntos de
recombinación y participar en procesos adaptativos. Esta segunda teoría coincide con el
concepto del denominado “ADN egoísta”, indicando que su abundancia podría deberse
principalmente a su propia capacidad de multiplicarse por si mismas y dispersarse. Los eventos
de propagación de estas secuencias en los genomas no son inocuos ya que pueden inducir la
aparición de mutaciones con efectos nocivos para el huésped.

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Fig 3. Diferentes tipos de ADN repetitivo presentes en el gen RB1. Obsérvese la gran cantidad de
elementos repetitivos dispersos a lo largo de todo el gen (46 repeticiones Alu).

3.3. Otras regiones de los cromosomas eucariotas.

En este apartado se incluyen aquellas regiones cromosómicas concretas que poseen una
función específica para el propio funcionamiento de los cromosomas. Algunas de estas regiones
pueden estar constituidas por alguno de los tipos de ADN repetitivo citados anteriormente.

3.3.1. ADN telomérico.

Los extremos de los cromosomas, o telómeros, están formados por tandems de

secuencias sencillas de ADN que no codifican nada, pero que poseen una función definida.
Juegan un papel importante en la replicación de la molécula lineal que forma el cromosoma. La
cadena líder se puede replicar sin problemas hasta su extremo, sin embargo, la retrasada
alcanza un punto cerca del extremo en el que el sistema cebador de ARN no puede actuar. Si no
existiese un mecanismo para resolver el problema los cromosomas se acortarían en cada
división celular. Para evitar este problema la enzima telomerasa añade a los extremos varias
unidades de la repetición sencilla antes de que se inicie la replicación. La adición de las
repeticiones teloméricas está sometida a control genético. Veremos más delante de forma
detallada como se replican los extremos de los cromosomas.

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3.3.2. ADN centromérico.

Los centrómeros son regiones de los cromosomas eucarióticos que en metafase aparecen
extraordinariamente condensadas, representando el punto de unión de las dos cromátidas
hermanas. Se asocian con un conjunto de proteínas que forman el cinetocoro, estructura
responsable del anclaje del cromosoma a los microtúbulos del huso mitótico, e implicada por
tanto en el reparto de los cromosomas durante la división celular. El ADN centromérico mejor
conocido es el de las levaduras. Consta de unas 110 pb, donde se distinguen 3 regiones
denominadas elementos I, II y III. Las secuencias de los elementos I y III están conservadas,
encontrándose separadas por un segmento rico en A y T de 80-90 pb.

3.3.3. Orígenes de replicación.

Las características de los orígenes de replicación en humanos aún no son bien conocidas.
En levaduras parecen estar formados por unos 50 pares de bases ricos en AT, donde existe una
secuencia “core” formada por unos 10 pares de bases y algunas copias imperfectas de esta
secuencia “core”. Un complejo multiproteico se une a estos orígenes para iniciar la replicación.
La replicación se iniciaría cuando determinadas regiones de cada cromosoma son reconocidas
por un conjunto de proteínas que producen la separación de las hebras y permiten el
ensamblaje de la maquinaria replicativa.

3.3.4. ADN separador.

Se denomina ADN separador o espaciador a aquel cuya función primordial es distanciar dos
secuencias funcionales en la hebra de ADN. Ejemplos serían gran parte de las regiones
intrónicas, fragmentos de ADN extragénico sin funciones reguladoras o los fragmentos de ADN
que separan las regiones de ADN que codifican de ARNr dispuestos en tándem. La identificación
de secuencias transcritas a partir del ADN poco conservado está reduciendo enormemente las
secuencias consideradas ADN separador.

A continuación, a modo de resumen de lo mostrado en este módulo, se muestra un

esquema de la anatomía molecular de un cromosoma eucariota:

Exón Intrón Exón Intrón Intrón

Exón

// // // // // // // //
//

Gen copia LINE VNTR Origen ADN VNTR SINEs Gen copia Telómero
Telómero centromérico Genes repetidos Origen de LINE única
única de replicación
en tándem
replicación
Fig 4. Anatomía molecular de un cromosoma eucariota modelo.

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BIBLIOGRAFÍA
- Strachan, T & Read, A.P. Genética Humana. Capítulos 1 y 9 (Estructura del ADN;
Organización del genoma humano). Tercera Edición (2006). Ediciones Mc Graw
Hill.

- Strachan, T & Read, A.PHuman Molecular Genetics. Ch. 9. 4th Ed. (2010).
Garland Science.

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