Antihistamínicos

En la respuesta inflamatoria interviene un gran número de células como mastocitos,

macrófagos, monocitos, leucocitos polimorfonucleares, plaquetas y linfocitos, por
mencionar algunos. Se sabe que muchas de las respuestas agudas o tardías a los
alergenos y a los irritantes se deben a la liberación de mediadores como histamina,
serotonina, leucotrienos, etc., a partir de las células mencionadas. En el caso de la
histamina, ésta se libera principalmente de las células cebadas, pero existen otros sitios
de formación y almacenamiento de histamina como basófilos, neuronas del SNC,
células de la epidermis
y de la mucosa GI. A veces la respuesta inflamatoria se torna exagerada y se convierte
en un problema que se puede bloquear mediante el uso de algunos fármacos.

Las acciones farmacodinámicas de la histamina pueden ser antagonizadas por: (1)

antagonistas fisiológicos; (2) inhibidores de la liberación y (3) antagonistas
competitivos.

1. Antagonistas fisiológicos: Las aminas simpaticomiméticas como adrenalina,

isoproterenol, efedrina, etc., producen efectos fisiológicos opuestos a la histamina
restableciendo la función. Son particularmente importantes en el schock anafiláctico,
constituyendo los fármacos de 1ª elección. Otro antagonista fisiológico lo constituye la
aminofilina (xantina), que es efectiva en el tratamiento del asma bronquial.

2. Inhibidores de la liberación: son fármacos que reducen la degranulación de las

células que contienen histamina, sobretodo las células cebadas y los basófilos. Entre los
fármacos de este grupo se encuentran el cromoglicato sódico y el ketotifeno.
3. Antagonistas farmacológicos competitivos o antihistamínicos: son fármacos que
al ocupar los receptores específicos de la histamina, evitan que ésta pueda ejercer sus
efectos. Estas sustancias son los llamados antihistamínicos (anti H1 , anti H2 y anti H).
Antihistamínicos H2

Se caracterizan por actuar ocupando los receptores específicos de la histamina.Los

antagonistas de los receptores H2 inhiben la producción de ácido por competencia
reversible de la unión de histamina a los receptores H2 en la membrana vasolateral en
las células parietales.

La burimamida y la metiamida fueron los dos primeros antagonistas H2 sintetizados, y

no se utilizan en clínica ya que la primera no se absorbe por VO y la segunda causa
agranulocitosis.

Sin embargo, existen en la actualidad tres compuestos disponibles como bloqueadores

H2, que son bastante utilizados en el control de las ulceras gástricas y duodenales con
pocos efectos indeseables y de gran potencia: cimetidina, ranitidina y famotidina.

Farmacodinámica

Cimetidina,ranitidina y famotidina ejercen sus acciones farmacológicas por medio de un

antagonismo competitivo con la histamina por los receptores H2, y sus efectos son:

 Interfieren en la secreción gástrica de HCl debido a que tienen receptores en las

células parietales.
 Relajan el musculo liso uterino en la rata.
 Pruducen vasodiltación del lecho capilar.

Los antihistamínicos H2, no afectan de ninguna manera las funciones mediadas por
receptores H1, y visceversa.

Farmacocinética

Los antihistamínicos H2 se absorben de manera eficaz después de su administración por

vía oral y la Cp máx. se logra en 45-75 min. Si se administran junto con alimentos, se
retarda su absorción y el inicio de su efecto se prolonga. Se obtienen rápidamente
valores terapéuticos después de dosis intravenosas, conservándose durante 4 a 5 horas
(cimetidina), 6 a 8 horas (ranitidina), de 10 a 12 horas (famotidina) Se distribuyen
ampliamente en el organismo; llegan a cruzar la barrera placentaria y se han detectado
en la leche materna, pero no cruzan la barrera hematoencefálica. Se eliminan sobre todo
por la orina, de donde se recupera en 24h hasta 75% de la dosis, sin modificación
alguna.

La hemodiálisis y diálisis peritoneal no depuran cantidades importantes de los

medicamentos.

Los antagonistas del receptor H2 están principalmente indicados para promover

cicatrización de úlceras gástricas y duodenales, tratar la enfermedad por reflujo
gastroesofágico no complicada y prevenir la ocurrencia de ulceras por stress.

Indicaciones

Clínicamente, la acción más importante de los antihistamínicos H2 es el bloqueo de la

secreción gástrica de HCI. Mediante la administración de los antihistamínicos H2 se
pueden abatir muchos estímulos secretores, ya que la estimulación de receptores H2
constituye el paso final para que se lleve a cabo la secreción de HCl de las células
parietales. Los antihistamínicos H2 reducen también la acción de fármacos colinérgicos.

PERROS Y GATOS: se han utilizado como fármacos esenciales en la terapéutica de

úlceras gástricas y síndrome acidopéptico. Son de gran eficacia para resolver la gastritis
irritativa inducida por analgésicos no narcóticos; se han usado también para el
tratamiento del reflujo gastroesofágico, con el fin de evitar lesiones a este nivel
por el pH tan bajo del reflujo gástrico. En la terapéutica de gastrinomas en el perro se
deben recomendar las dosis más altas, con intervalos cortos.
Efectos adversos
La toxicidad de los antihistamínicos H2 es muy baja; con dosis altas y administración
continua pueden llegar a aparecer algunos signos menores como náusea, vómito o
diarrea. En casos graves se presenta cefalea, estreñimiento y posiblemente dispepsia.
Interacciones
Estos fármacos no se deben administrar por VO junto con antiácidos o promotores de la
motilidad GI como la metocloprarnida, pues se modifica su absorción.
Cimetidina
Es un polvo cristalino de olor desagradable, muy soluble en agua, con pKa de 7.1 y pH
de 3.8-6, dependiendo de la presentación y el vehículo utilizado. Su nombre químico es
N-ciano-N'-metil-N"-[2-[ [ (5-metil-1 H-imidazol4-il)-metil]-tio]-etil]-guanidina;tiene
peso molecular de 252.3 Da y su fórmula condensada es C10H16N6S.
En perros para tratar gastritis crónicas, úlceras y en casos de esofagitis, para prevenir
irritación gástrica, hiperacidez. En caballos para reducir secreciones de HCL como en
el ser humano, en bovinos para tratamiento de úlceras abomasales.

Farmacodinámica. Es un inhibidor competitivo que actúa en los receptores H2 de las

células parietales; su efecto consiste en la reducción de las secreciones gástricas.
No altera el tiempo de vaciamiento gástrico ni la presión esofágica o la cantidad de
secreciones biliares o pancreáticas. Se menciona que tiene un efecto inmunomodulador
y que suprime el efecto de las células T; además posee una débil actividad estimulante
de la lactación. Puede inducir ginecomastia o crecimiento glandular con el uso crónico
en primates.
Farmacocinética. Al administrarse en perros por VO tiene biodisponibilidad de 95%; la
vida media plasmática es de 1 h y el Vd es de 1.2 L/kg. Llega a la leche y atraviesa la
placenta. Se metaboliza en el hígado y se elimina por la orina. La vida media de la
cimetidina es de aproximadamente 2 h, pero su efecto permanece hasta por 8 h. En el
caballo, se recomienda un valor terapéutico de 1.0 pg/ml de plasma para suprimir de
manera eficaz la secreción ácida.
Indicaciones y dosis. La cimetidina aumenta los valores de prolactina. No afecta las
funciones del estómago como vaciamiento, secreción de factor intrínseco o tono,y para
tal fin se requiere la aplicación de metoclopramida o cisaprida, que son fármacos no
relacionados con los antihistamínicos.

La cimetidina se ha utilizado en pacientes con deficiencia exocrina pancreática

(esteatorrea, mala digestión y pérdida de peso). Incrementa el pH del estómago y evita
la destrucción del extracto pancreático exógeno administrado de manera conjunta; los
pacientes así tratados recuperan peso rápidamente y no presentan esteatorrea.
PERROS: para tratar gastritis crónica, úlceras y en casos de esofagitis: 5-10 mg/kg/6 h
por YO o subcutánea.
Para prevenir irritación gástrica, hiperacidez y ulceración secundaria a mastocitomas: 5
mg/kg/8 h por VO y subcutánea.
En casos de gastrinoma: 5-15 mg/kg/6 h porvía IV, se u oral.
Para supresión de linfocitos T (como inmunomodulador): 10-25 mg/kg/12 h por vía
oral.
GATOS: la dosis es de 5-10 mg/kg/6-8 h por VO o 10 mg/kg por vía IV en infusión
lenta.
CABALLOS: se ha estimado que es eficaz para reducirla secreción de HCl como en el
ser humano, y hay pruebas de su utilidad clínica en el tratamiento de úlceras gástricas en
esta especie con dosis de 4 mg/ kg/ 12 h por vía IV, u 11 mg/kg/12 h por VO durante el
tiempo que se requiera.
Se ha usado la cimetidina en el control de la melanomatosis multifocal progresiva y
otros tipos de melanoma,en dosis de 2.5 mg/kg/8 h por VO durante meses. Se ha usado
también para esofagitis y reflujo en dosis del g por YO, IM o IV dividido en dos o tres
tomas. No se conoce el mecanismo preciso de acción, pero se sugiere una eficacia
clínica notable. En potros se usa también para el tratamiento de úlceras gásnicas en
dosis de 20 mg/ kg/1-3 veces al día por YO, o bien 8-10 mg/ kg/ 4-6h por vía
intravenosa.
Bovinos: para el tratamiento de úlceras abomasales la dosis es de 8-16 mg/kg cada 8 h;
el tratamiento es costoso.
CERDOS: para el tratamiento de úlceras gástricas la dosis es de 300 mg/animal.
La DL en ratones es de 2.6 g/kg YO, 150 mg/ kg vía IV y 470 mg/kg vía IP; en ratas es
de 5 g/kg YO, 106 50 mg/ kg vía IV y 650 mg/ kg vía intraperitoneal
Efectos adversos.
En ratas y perros que recibieron cimetidina en grandes dosis durante periodos de uno a
tres meses se redujo el tamaño de los testículos,las vesículas seminales y la próstata,
aunque no hubo efecto alguno sobre la fertilidad ni la capacidad sexual de dichos
animales.
Se debe usar con cuidado en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Ocasionalmente provoca agranulocitosis si se administra con rapidez por vía IV;
además puede provocar arritmias cardiacas y dolor en el sitio de aplicación.
Interacciones. La cimetidina inhibe el sistema microsómico hepático y aumenta la
permanencia de algunos fármacos,como bloqueadores adrenérgicos beta, metronidazol,
lidocaína, benzodiazepinas, etanol, fenitoína,teofilina, warfarina y difenilhidantoína. La
cimetidina no puede evitar la úlcera inducida por ácido acetilsalicílico o naproxeno en
perros. La cimetidina disminuye la depuración de la procainamida.La cimetidina
inyectable es compatible con sulfato
de amikacina, sulfato de atropina, carbenicilina disódica,cefoxitina sódica, clorotiazida
sódica, fosfato de clindamicina, fosfato sódico de dexametasona, digoxina, adrenalina,
eritromicina, furosemida, sulfato de gentamicina,heparina sódica, insulina, clorhidrato
de isoproterenol, clorhidrato de lidocaína, clorhidrato de lincomicina, succinato sódico
de metilprednisolona, noradrenalina,penicilina G potásica y sódica, sulfato de
polimixina B, NaCl, clorhidrato de tetraciclina, clorhidrato de vancomicina y vitamina
B.
Es incompatible con anfotericina B, ampicilina sódica, cefamandol, cefazolina sódica,
cefalotina sódica y pentobarbital sódico.

Clorhidrato de ranitidina
Son fármacos que son capaces de bloquear la acción de la histamina sobre la secreción
gástrica. Químicamente son análogos de la histamina con una cadena lateral modificada.
El mecanismo de estos fármacos consiste en bloquear la acción de la histamina a nivel
de receptores ubicados en las glándulas del estómago y el corazón, ejerciendo un
antagonismo de tipo competitivo.
Por lo tanto, sus efectos principales consisten en reducir el volumen y acidez de la
secreción gástrica independiente del estímulo para la secreción o del estado fisiológico
del individuo. Es decir, en sujetos normales y en pacientes con enfermedad péptica, la
secreción del estómago puede ser estimulada más allá del nivel basal por la insulina
(mediada vagalmente), los alimentos, la gastrina, los medicamentos
parasimpaticomiméticos, la cafeína y la histamina, los que son bloqueados por los
antagonistas H2 como Cimetidina.
Farmacodinámica. Inhibe la histamina y tiene afinidad por los receptores H2 que se
encuentran en las células parietales; su efecto final es la reducción de las secreciones
gástricas. Es tres a 13 veces más potente que la cimetidina. Retarda el vaciamiento
gástrico e inhibe la liberación de vasopresina.
Farmacocinética. Al administrarse por VO, la biodisponibilidad es de 81%, la vida
media plasmática de 2 h y el Vd de 2.6 L/ kg. Se metaboliza en el hígado y se elimina
en la orina por filtración glomerular y secreción tubular.

Indicaciones y dosis
En perros: para el tratamiento de esofagitis, gastritis crónica, úlceras, gastrinomas (entre
otras) y en gatos para tratamiento de úlceras. En caballos para reducir la secreción de
HCL como en el ser humano, la dosis es de 2mg/kg/8h por vía oral.
Gatos: para el tratamiento de úlceras la dosis es de 2.5 mg/ kg/ 12 h por vía IV, o 3.5
mg/ kg/ 12 h por vía oral.
Caballos: es tan eficaz para reducir la secreción de HCl como en el ser h umano y ha
mostrado su utilidad en el tratamiento de úlceras gástricas en esta especie. La dosis es
de 2.2-6.6 mg/ kg/ 6-12 h por VO, o 1.5 mg/ kg por vía intravenosa.

Efectos adversos. Al igual que la cimetidina, se debe administrar con precaución en

pacientes con insuficiencia renal o hepática. Ocasionalmente la ranitidina provoca
agranulocitosis si se administra con rapidez por vía IV, y además puede provocar
arritmias cardiacas y dolor en el sitio de aplicación. Cuando se sobredosifica, sólo puede
removerse del organismo con hemodiálisis.
Interacciones. A diferencia de la cimetidina, al parecer no afecta el metabolismo
hepático de otros fármacos.
Los antiácidos disminuyen la absorción de la ranitidina,y se sugiere administrarla 2 h
antes o después de antiácidos a base de gel de aluminio.
Famotidina
La famotidina es un antagonista de la histamina que actúa en los receptores H2;se
encuentra en forma de polvo inodoro con sabor amargo y es soluble en agua. Su nombre
químico es 3-[ [ [2-[ (aminoiminometil)-amino ]-4-tiazolil ]-metil]-tio]-N-
(aminosulfonil)-propanoimidamida; tiene peso molecular de 337.4 Da y su fórmula
condensada es C8H15N702S3.
Se recomienda en el tratamiento de úlceras en: perros, gatos y caballos.
Farmacodinamica: Actúa en los receptores H2 que se encuentran en las células
parietales; reduce las secreciones gástricas.
No afecta el tiempo de vaciamiento gástrico ni la cantidad de secreciones biliares o
pancreáticas.
Farmacocinética. Al administrarse por VO su absorción no es completa, y una parte de
la dosis sigue el efecto de primer paso. En ratas tiene afinidad por hígado, riñón y
páncreas y llega a la leche. El 15% se une a proteínas plasmáticas. Se ha demostrado
que en ratas no atraviesa la barrera hematoencefálica.
Al administrarla por vía IV en caballos tiene vida media de 2-3 h; su Vd es de 4.28 L/
kg y la biodisponibilidad oral es de 73%. Se metaboliza en el hígado y se elimina por la
orina.
Indicaciones y dosis. Se recomienda para el tratamiento de úlceras gástricas en las
siguientes especies:
PERROS: 0.5 mg/ kg/ 12-24 h por VO, SC, 1M o intravenosa.
GATOS: 0.5 mg/kg/12-24 h por VO, se o intramuscular.
CABALLOS: 1.8 mg/kg/8 h por VO o 0.2-0.4 mg/kg/ 12 h por vía intravenosa.
La DL en ratón es de 244.4 mg/kg por vía intravenosa.
Efectos adversos. Se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia
renal o hepática.
Tiene efectos inotrópicos negativos y puede producir arritmias; es de empleo delicado
en pacientes con enfermedades cardiacas. En ratas hembras gestantes puede afectar la
ganancia de peso y el consumo de alimento.
Ocasionalmente produce anorexia, vómito, diarrea, dolor de cabeza y sequedad de piel o
boca. En gatos puede provocar hemólisis si se administra por vía intravenosa.
Interacciones. No debe administrarse junto con antiácidos, metoclopramida ni cisaprida;
deben transcurrir al menos 2 h, o disminuirá su absorción. La digoxina y el ketoconazol
modifican su cinética fomentando su depuración . .Puede acentuar el efecto de fármacos
que produzcan supresión de la médula ósea. Al parecer no inhibe el sistema
microsómico enzimático.
Usos Terapeuticos
Los bloqueadores H2 se han utilizado en perros y gatos como medicamentos esenciales
en la terapéutica de ulceras gástricas y síndrome acidopeptico. En gastritis irritativa
inducida por analgésicos no narcóticos. En caballos la cimetidina y la ranitidina se usan
para reducir la secreción de HCL, al igual que en el ser humano, también se ha usado
cimetidina en pacientes con deficiencia exócrina pancreática.
Los inhibidores de la liberación de histamina en cambio tienen su particular uso en el
asma bronquial, rinitis alérgica, urticaria, dermatitis atópica, etc.

Inhibidores de la liberación de histamina

Son fármacos que intervienen a nviel de células cevadas (mastocitos), impidiendo que la
histamina se libere y haga su efecto dañino. Estos efectos de inhibición de la liberación
de histamina, pueden darse por las siguientes acciones:

 Estabilización de las células cebadas.

 Alteración de la movilización intracelular de calcio
 Inhibición de la quimiotaxia
 Bloqueo de la fosfodiesterasa
 Inhivicion de los receptores de la irritación
 Modificación de las respuestas vagales

Cromoglicato sódico

El primero de los inhibidores de la liberación de histamina que se descubrió fue el

cromoglicato sódico, que a pesar de que no es un broncodilatador ni bloquea la acción
de los mediadores de la inflamación, tiene uso clínico en el tratamiento del asma
alérgica. Cuando se utiliza regularmente, reduce la respuesta a la histamina de las vías
respiratorias de los asmáticos, lo que disminuye la necesidad de otros fármacos, en
especial de los corticosteroides. Además se recomienda para el tratamiento del
broncoespasmo por inhalación de agentes contaminantes, rinitis alérgica, conjuntivitis
alérgica y mastocitosis.

Farmacodinámica
Su mecanismo de acción no está bien definido, aunque se piensa que modifica la
interacción entre las células cebadas y el complejo anúgeno-IgE, previniendo la
desgranulación de d ichas células y la liberación de los mediadores inflamatorios. Esto
no ha podido comprobarse ya que existe una gran variación en el grado en que previene
la liberación de los mediadores, que va desde 100% en estudios en ratas hasta casi la
ineficacia total en estudios realizados con células cebadas de la piel y basófilos
circulantes
en seres humanos. Además, se han desarrollado agentes con igual o mayor poder
estabilizador de las células cebadas que el cromoglicato sódico,que sin embargo no
tienen su eficacia terapéutica. Algunos mecanismos de acción sugeridos para el
cromoglicato sódico son:
1. Estabilización de las células cebadas
2. Alteración de la movilización intracelular de Ca
 3. Inhibición de la quimiotaxia
4. Bloqueo de la fosfodiesterasa
5. Inhibición de los receptores de la irritación
6. Modificación de las respuestas vagales
Indicaciones y dosis
En estudios clínicos realizados en seres humanos con cromoglicato sódico, el fármaco
impidió la respuesta aguda y la tardía al estímulo antigénico en pacientes con asma
atópica. En asmáticos, se bloqueó la reacción broncoconstrictora provocada por
ejercicio, inhalación de adenosina, aerosol hipotónico salino, aire frío e
hiperventilación, así como por dióxido de sulfuro y dioscanato de tolueno. Cuando se
utiliza regularmente,reduce la respuesta a la histamina de las vías respiratorias de los
asmáticos, lo que disminuye la necesidad de otros fármacos, en especial de los
corticosteroides.
Además se recomienda para el tratamiento del broncospasmo por inhalación de agentes
contaminantes, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica y mastocitosis.
La DLde cromoglicato sódico en ratones es >1 g/kg administrada por vía parenteral; la
dosis terapéutica 50 en seres humanos es de 0.1 mg/ kg, por lo que resultamuy bien
tolerado.
Efectos adversos
Sólo se ha informado de reacciones tóxicas idiosincrásicasdespués de dosis parenterales
altas. En seres humanos, la inhalación de la solución causa algunas veces tos transitoria,
lo cual se previene tomando un vaso de agua antes de inhalar el fármaco. También se
han
informado casos de anafilaxia, dermatitis generalizada,dermatitis facial, miositis y
gastroenteritis. Se puede presentar infiltración de eosinófilos en pulmones como efecto
colateral. En ratas, conejos y ratones, las dosis altas de cromoglicato sódico no
originaron malformaciones fetales cuando se administraron durante la gestación.
Nedocromil
El nedocromil es un ácido piranoquinolínico dicarboxilado con propiedades
antialérgicas parecidas a las del cromoglicato sódico. Su nombre químico es 9-etil-
6,9dihidro-4,().dioxo-l O-propil-4H-pirano-[3,2y]-quinolina2,8-ácido dicarboxílico;
tiene peso molecular de 371.3 Da y su fórmula condensada es C19H17N07.
Se ha probado en ratas con anafilaxia pasiva cutánea o pulmonar y modelos de
liberación de mediadores de células cebadas peritoneales, así como en monos
sensibilizados contra Ascaris suum. En estos estudios se observó igual o más eficacia
que la del cromoglicato sódico.
En estudios clínicos disminuyeron la broncoconstricción y la necesidad de tratamiento
con agonistas beta y teofilina y en menor grado, la de suplantar los esteroides. Estudios
a largo plazo muestran que es un fármaco bien tolerado. Los efectos adversos más
comúnmente informados incluyen náusea, dolor de cabeza y vómito, aunque sólo
ocurren en 5% de los pacientes.
Ketotifeno

El ketotifeno es un fármaco de administración oral que se utiliza en el tratamiento del

asma y estados alérgicos. Los usos terapéuticos de este fármaco incluyen rinitis alérgica,
conjuntivitis, urticaria por frío o ejercicio, dermatitis atópica, alergia alimentaria y
mastocitosis sistémica.

Farmacodinámica
Aunque este fármaco inhibe los efectos relacionados con los receptores H1 no bloquea
la acción de la histamina sobre estos receptores de manera competitiva. También inhibe
la contracción del músculo liso inducida por otros agentes como 5-hidroxitriptamina
(serotonina),bradicinina, leucotrienos y acetilcolina. El ketotifeno puede bloquear la
producción de radicales de oxígeno por los macrófagos alveolares, la desgranulación y
la
liberación de mediadores de las células cebadas y de los eosinófilos de ratas y seres
humanos, pero algunas veces se requieren altas dosis.
Farmacocinética
El ketotifeno se absorbe bien tras su administración por VO y alcanza la Cpmáx en 2-4
h. Aunque se absorbe muy bien. su biodisponibilidad es sólo de 50%, debido a un
metabolismo de primer paso.
Indicaciones y dosis
El ketotifeno es un fármaco de administración oral que se utiliza en el tratamiento del
asma y estados alérgicos. In vitro, puede bloquear la contracción del músculo liso de las
vías respiratorias inducida por la histamina. Estudios realizados en animales muestran
que e l ketotifeno tiene propiedades antihistamínicas y antialérgicas. Los usos
terapéuticos de este fármaco incluyen rinitis alérgica, conjuntivitis, urticaria por frío o
ejercicio, dermatitis atópica, alergia alimentaria y mastocitosis sistémica.
La dosis normal de ketotifeno es de 1 mg/ 12 h , aunque si se requiere puede aumentarse
a 2 mg/ 12 horas.
En pacientes asmáticos adultos es necesario un mes de tratamiento para lograr efectos
terapéuticos tangibles, que van en aumento durante un periodo de seis meses.
Comparado con la teofilina y el cromoglicato sódico,produce iguales o mejores
resultados.
Efectos adversos
Los preparados orales se toleran bien, y el efecto adverso más común es la sedación,
que se presenta en 10 a 20% de los pacientes y que se reduce en una a dos semanas de
uso continuo. En 1-2% de los pacientes ocurre aturdimiento, sequedad bucal, náusea y
cefalea en los primeros tres meses de tratamiento. Algunos efectos todavía más raros
son aumento de peso, alteración GI (diarrea y vómito) y urticaria.
[ CITATION Var09 \l 12298 ]

Bibliografía
 Paredes, V. (2009). Farmacologia Veterinaria II. Managua, Nicaragua:
Universidad Nacional Agraria.

 SUMANO H y OCAMPO L. Farmacología Veterinaria

 PÉREZ ZAMORA G.; Manual de Farmacología Veterinaria; Instituto Superior
de Ciencias Agropecuaria, La Habana, Cuba, 1991