Psicofarmacología

Farmacocinética - Farmacodinamia

Dr. Álvaro Provoste Lecannelier

Médico Psiquiatra
Programa de Especialización en Psiquiatría del Adulto UCSC
Principios Básicos de la Farmacología
• Fármaco: Toda sustancia química propia o ajena al organismo que al ser administrada produce un
efecto (terapéutico o tóxico)
Farmacocinética (FK): Engloba todos los procesos que concurren en el organismo desde la
administración del fármaco hasta su eliminación.
Involucra procesos de:
A: Absorción
D: Distribución
M: Metabolismo
E: Excreción

Farmacodinamia (FD): Se ocupa del estudio de los mecanismos de acción de fármacos, así como
los efectos que ocasionan.
Afinidad a receptores
Actividad Intrínseca
Salazar Vallejo. Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009
Farmacocinética
Farmacocinética
• Absorción: Paso de vía de administración a la circulación general (único
proceso en que fármaco ingresa).

• Distribución: Salida del fármaco desde la circulación general a todos los

tejidos (incluido tejido blanco). Proceso dinámico en equilibrio.

• Metabolismo: Proceso de biotransformación del fármaco, algunos no lo

sufren.

• Eliminación: Proceso de salida del fármaco o metabolitos.

Rang & Dale. Farmacología.

Conceptos Básicos en Farmacocinética
• Lag time es el tiempo de latencia: entre que el fármaco se ingiere o
entra y empieza a entrar a la circulación.
• Curva absorción fase 1: ascendente desde que comienza a entrar a la
circulación hasta que alcanza la concentración máxima c max.
• T max: tpo en q se alcanza la concentración máxima.
• Reduccion 50 % en la concentración del medicamento, vida media.
Absorción
• Vías de administración: Existe absorción cuando fármaco se administra vía
extravascular (no hay absorción en adm EV)
• V.O
• IM
• SC Para Absorción, fármaco debe atravesar
membranas biológicas
• SL
• Rectal
• Biodisponibilidad: es % relativo de medicamento que entra y que actúa.
Solo por via ev es 100% Otras vías nunca es 100%
• Velocidad de Absorción: Reflejada en Área ascendente de la curva
(CMAX/TMAX)

A mayor velocidad de Absoción: Menor tiempo de latencia, efecto más

intenso por mayor CMAX y Efecto más duradero, porque se demora mas en
bajar desde la parte mas alta de la curva.
Factores que influyen en Absorción
• Propios del fármaco
1. Solubilidad: Liposolubilidad = a la Carga eléctrica polar vs Hidrosolubles. Las moléculas q no
están ionizadas son mas liposolubles (las mb son fosfolípidos), pasan mas fácil a través de las
membranas y se absorben mejor.
2. Tamaño de Dosis: A mayor dosis absorción más rápida (Δ). Los psicofármacos en general son
liposolubles que se absorben mediante difusión pasiva (simple) (leyes de concentración), si
en el comp intraluminal GI hay mas concentración de fármacos y en la circulación hay menos
va a pasar mas rápido si hay un delta mas grande. Intoxicado con dosis mas alta va a tener
una concentración plasmática mas alta y se va a alcanzar en menos tiempo.

3. Disociación (pkA): Importante en fármacos que son Ac/Bases Débiles (difunde versión no
ionizada)
4. Forma Farmacéutica: Principio Activo + Excipientes o Vehículo
Ej: Jarabes se absorbe mas rápido que… Suspensión … Cápsula …. Comprimido … Grágeas
Factores que influyen en Absorción
• Propios de la vía
1. Superficie de Absorción: A mayor, mayor velocidad de absorción.
2. Irrigación de Tejido: A mayor, mayor velocidad de absorción
3. pH: relacionado con pKA
Absorción
• La mayoría de psicofármacos se administran V.O. debido a alta
liposolubilidad y bajo tamaño.
• Atraviesan barreras biológicas mediante difusión pasiva siguiendo Ley
de Flick:
• “Aumento de velocidad para atravesar barreras biológicas mientras
más”
1. Pequeña
2. Liposoluble
3. Δ Concentración
Biodisponibilidad
• % de dosis que llega inalterada desde vía de administración hasta circulación sistémica
• Depende de vía de administración
Ej: EV: 100% (no hay absorción)
V.O: Más factores que reducen la biodisponibilidad
Biodisponibilidad (AUC V.O cm2 / AUC EV cm2)
Diazepam V.O: 100%
Imipramina V.O: 40%

• Causas de baja biodisponibilidad V.O.

- Poco liposoluble
- Complejos con alimentos en TGI
- Destruído en TGI (HCl, Ez, Bacterias)
- Primer Paso Hepático: Circ. Porta-Hepática: Biotransformación antes de circ. Sistémica.
Biodisponibilidad
• ¿Por qué puede bajar biodisponibilidad V.O?

1. Aumento de motilidad G-I (no alcanza a estar en contacto con las

mb).
2. Aumento de actividad de Ez Biotransformadores (ej: Inducc Cyp
450).
3. Diferente Manufactura “Bioequivalentes”
• Bioequivalencia: Equivalente Farmacéutico no implica igual eficacia y
seguridad (diferencias en absorción, disolución)
Bioequivalencia
• Innovador: Primero en el mercado, patentado y registrado con estudios clínicos.
Generalmente los únicos con evidencia terapéutica garantizadas.
- Estudio clínico-farmacológico
- Efectividad terapéutica garantizada
• Genérico: Aparece cuando vence la patente(en EEUUes por 10 años). Bioequivalencia
demostrada
• Similar o Copia: Se registra sin estudios de bioequivalencia
• Genérico de Marca: Copia/similar con nombre comercial.
• Bioequivalencia: Estudios de biodisponibilidad in vivo, la cruva tiene que ser igual o muy
parecida y llegar a la misma cmax y t max.
- Mismo fármaco, dosis y forma farmacéutica
- Misma CMAX, TMAX y Biodisponibilidad.
Sistemas de Liberación prolongada
• Pretenden reducir tomas/día, prolongar tmax, prolongar efecto de
fármacos y reducir ram al reducir CMAX. Todos los con vida media 24
horas se dejan 1 vez.
Ej:
- Venlafaxina
- Metilfenidato
- Quetiapina
- Litio
Distribución
• Proceso de distribución del fármaco a diferentes tejidos mediante la circulación sistémica.
• Proceso de difusión depende de:
1. Proporción unida a Prot. Plasmáticas (y afinidad): Fracc Libre/ Unida a Proteínas
Solo Fracc. Libre es capaz de continuar con procesos farmacocinéticos.
Proceso Dinámico, Competitivo: Fuente de posibles interacciones (ej: AV)
Reducción Cp Proteínas: Aumento de Fracc Libre del Fármaco (toxicidad) hipoalbuminemia por ej en
adultos mayores, desnutrición.
Baja afinidad a sitios de unión de Prot. Plasmáticas: Aumenta eliminación y mayor fracción libre y su
eliminación es mas rápido. Tb si el órgano esta poco irrigado llega menos.
- Albúmina: Ácidos débiles
- Alfa-1-glicoproteína ácida: Bases débiles (ADT, AP)
2. Capacidad de alcanzar tejidos diana (Flujo sanguíneo FS, Proteínas tisulares que son capaces de
unir ese medicamento.)
3. Propiedades físico-químicas del fármaco (mismos principios que absorción… liposoluble,
pequeño peso molecular)
Salazar Vallejo. Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009
Volumen de Distribución
• Valora la capacidad de un fármaco para distribuirse por el organismo
• Vd (L/Kg): Dosis x Biodisponibilidad/Con. pl
• A mayor Vd, fármaco se distribuirá mejor en tejidos. Es mas liposoluble.
• Mayoría de psicofármacos tiene Alto Vd por carácter lipofílico, y parte importante
quedará retenido en compartimiento graso. Es muy relevante en las drogas, la
marihuana es muy lipofílica puede estar en concentración hasta un mes dp por las
reservas en tejido graso. Tb pasa con LSD (pueden pasar años y tener nueva
experiencia, por reservas grasas.)
• Condiciones en que se reduce agua corporal pueden aumentar Cp de fármacos
hidrofílicos, xq se distribuyen en sistema acuoso.
Ej: Litio (vómitos, fiebre, diarrea, AM, reduce contenido acuoso y aumenta la litemia e
intoxicarse. )

Salazar Vallejo. Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009
Modelos Compartimentales
• Monocompartimental: Fármacos se distribuyen homogénea e inmediatamente
en 1 compartimiento (central), integrado por Circulación Sistémica + Órganos
muy vascularizados (Cerebro, Corazón, Hígado, Riñones, etc). Eliminación se
produce a velocidad constante (Constante de Eliminación Ke)
• Bicompartimental: Fármacos pasan a Compartimento central y luego se
distribuyen rápidamente a otros compartimentos (periféricos), compuestos por
tejidos menos vascularizados que cumplen función de reservorio (ej: tej.
Lipídico)
• Equilibrio entre compartimientos es dinámico.
• Barreras Biológicas: BHE, BP … seleccionan los componentes capaces de
atravesar. Son relativas, no absolutas

Salazar Vallejo. Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009
Barrera Placentaria
• Determinantes del paso a través de
la placenta.
1. Unión a proteínas plasmáticas
2. Peso Molecular
3. Liposolubilidad
4. FS Placentario
5. Período de Gestación: porque la
placenta está mas o menos
vascularizada
Barrera Hematoencefálica (BHE)
• SNC protegido para evitar entrada de tóxicos
(fármacos)
• Bajo nivel de Permeabilidad
- Células endoteliales: Tight Junctions (prot. MEC)
- Astrocitos (procesos astrocitarios) células
cerebrales no nerviosas.
- Pericitos
- Transportadores Polares
Pero, SNC muy vascularizado y Psicofármacos muy
liposolubles, permite amplia distribución
No Liposolubles: Sistemas Transporte
(Litio: Pasivo / L-Dopa activos)
Salazar Vallejo. Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009
Barrera Hematoencefálica
• Zonas del SNC no protegidas por BHE
1. Eminencia Media
2. Órgano subcomisural
3. Área Postrema
4. Epífisis

Destaca Área postrema: Quimiorreceptores vómito.

A mayor edad: Se debilita BHE (importancia clínica, ej: Litio) Va perdiendo
funcionabilidad y por lo tanto hay que regular las concentraciones.

Salazar Vallejo. Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009
Metabolismo
• Metabolismo y Excreción son los mecanismos básicos de eliminación
de drogas del organismo
• Mayoría de psicofármacos son lipofílicos: Deben ser transformados
para eliminación, para salir por la orina.
• Metabolismo genera metabolitos: Principalmente inactivos pero a
veces activos. Importante
Ej: Codeína Morfina
Tamoxifeno Endoxifeno
Hígado: Principal ubicación de sistemas enzimáticos

Salazar Vallejo. Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009
 Metabolismo
• Reacciones de Fase I/Funcionalización:
Se añaden radicales. Puede generar
metabolitos activos.
Sistema Cyp450
Mediante procesos de Oxidación,
Reducción, Hidrólisis

• Reacciones de Fase II/Conjugación:

Se produce conjugación del fármaco. Solo
genera metabolitos inactivos
Ej: Glucuronización, Aminación,
Metilación/Acetilación

Salazar Vallejo. Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009
Citocromo p-450 (Fase I)
• Principal sistema enzimático metabolizador de fármacos (90% drogas
en clínica)
• Estan ubicadas en Mitocondrias y RE, fundamentalmente hígado.

• Formado por
1. Hemoproteína (Cyp450): Une y cede O2 al fármaco.
2. Flavoproteína (Cyp450 Reductasa): Facilita oxigenación mediante
transporte de electrones de NADPH al complejo Cyp450.
CYP 1 A2 (4% fármacos)
SUBSTRATOS INDUCTORES INHIBIDORES
Cafeína Cafeína Paroxetina
Clozapina (mayoría) Cigarrillo Ciproflaxacino
Fluvoxamina (parcial) Omeprazol Eritromacina
Haloperidol (parcial)   Fluvoxamina (potente)
Mirtazapina (parcial)   Jugo de Uva
Olanzapina (parcial)    
Teofilina    
Triciclicos    
Verapamilo    
Silva H. Manual de Psicofarmacología Clínica. 2da edición. Clínica Psiquiátrica Universitaria 2016
CYP 2D6
SUBSTRATOS
(30% fármacos)
INDUCTORES INHIBIDORES
Propanolol   Potentes
Clofernamina   Fluoxetina
Clorpromacina   Norfluoxetina
Codeina (o morfina)   Paroxetina
Haloperidol    
Paroxetina    
Risperidona    
Tioridacina   Moderados
Tramadol   Citalopram
Trazadona   Escitalopram
Triclclicos   Clorpromacina
    bupropion
Tamoxifeno   duloxetina
Dulxetina   Tioridacina
Venlafaxina   Sertralina (en dosis mayores de
100 mg/dia)

Silva H. Manual de Psicofarmacología Clínica. 2da edición. Clínica Psiquiátrica Universitaria 2016
CYP 3 A4 (50% fármacos)
SUBSTRATOS INDUCTORES INHIBIDORES
    Potentes
Amiodorona Carbamacepina Fluconazol (fuerte)
Benzodiacepinas (excepto el Cortisol Ltraconazol (fuerte)
Lorazepam)
Bloq. De canales de Calcio Dexametazona Ketoconazol (moderado)
Carbamacepina Fenitoína Macrólidos (fuerte)
 Etinilestradiol Prednisona Fluoxetina (a través de metabolito
norfluoxetina)
Citalopram    
Clozapina   Moderados
Codeina   Fluvoxamina (moderada)
Cortisol   Triciclicos (moderados)
Fluoxetina    
itraconazol    
Ketoconacazol    
Lidocaína    
Loratadina    
Macrólidos (eritromicina y    
claritromicina)
Omeprazol    
Quetiapina    
Zolpidem    
Diferencias Metabólicas
• Polimorfismos genéticos son la principal causa de diferencias metabólicas interpersonales
Minoría de la población se comporta como metabolizadores lentos: Requieren menos dosis, más
RAM
Ej: Hipoactividad 2D6: 5-10% caucásicos.

• Sujetos con duplicaciones genéticas ocasionalmente producen mayor producción enzimática:

Metabolizadores Ultrarrápidos (menor respuesta clínica, menor dosis, menos rams)

• Otros factores
1. Edad (AM: prolonga metabolismo Fase I puesto que los citocromos empiezan a fallar)
2. Influencias hormonales
3. Género
4. Fact. Del Huésped
5. Dieta
6. Etnia (ej: reducción de metabolismo de OH en asiáticos)
Fase II
• Metabolismo de fase II compuesto por transferasas
• Objetivo es generar metabolitos inactivos hidrosolubles para posterior eliminación

• Enzimas de fase II
- Sulfotransferasas
- UDP Glucurunil-Transferasa (ej: LMT) metaboliza lamotrigina
- Glutatión-S-Transferasa (intoxicación por paracetamol)
- N-Acetil-trasnferasa
- Metiltrasnferasas
- Reductasas (ej: OH-Deshidrogenasa, Aldehido-Deshidrogenasa) blanco clínico del
disulfiram.
Excreción
• Principal órgano responsable de excreción de fármacos es el Riñón.
Sistema Biliar contribuye y en mucho menor medida: Pulmones, leche
materna y saliva.

• Renal:
1. Mediante Filtración Glomerular: Fracción Libre del fármaco pasa a
sistema de eliminación renal: 20%
Durante trayecto por túbulos renales parte del fármaco filtrado es
reabsorbido. Proceso depende de ph urinario
2. Secreción Tubular (activa o pasiva): 80%
Excreción
• Alteraciones de función
renal reducen
eliminación de fármacos.

Ej: ERC, Edad

Especialmente relevante
con fármacos hidrofílicos
(ej: Litio)
Tiempo vida 1/2 Eliminación
•• T1/2e:
  Velocidad en que Cp se reduce en 50%
• Depende de Clearence del fármaco y de su capacidad de distribución.
• Elemento importante porque determina posología
T1/2E: Mayor a 24 hrs: Innecesario Ej: Litio

• Steady State (Equilibrio Estable): se alcanza este equilibrio cuando Cantidad de fármaco
eliminado es similar a dosis administradas.
• SS: 5-10 t1/2e
Ej: Litio, AV, CBZ: Aprox. 1 semana

Nota: Cp confiable solo en SS.

 Cinéticas de Eliminación
• Lineal, Orden 1 o Independiente de Dosis: Fármaco
se elimina en proporción constante de
concentración plasmática/tiempo
Ej: Mayoría de psicofármacos, Litio

• No Lineal, Orden 0 o Dependiente de Dosis:

Eliminación de cantidad fija de fármaco,
independientemente de dosis.
Ej: Algunos ISR (Fluoxetina, Paroxetina)

Cinética Mixta: Orden 1 que se satura, uno de 1er

orden puede transformase a orden 0.
Cuando el mecanismo de eliminación se satura, la
cinética de orden cero elimina menos fármacos y
puede ser peligroso en las intoxicaciones.
Que saber de farmacocinética.
• Porque es importante los metabolitos de los citocromos
• Porque es importante la cinética de eliminación.
• Saber lo clínicamente relevante.
FARMACODINAMIA
Farmacodinamia
• Parte de la farmacología que se ocupa del estudio de mecanismos de acción de fármacos, así
como los efectos que estos ocasionan. Cuando ya están en el organi blanco.

• Efectos de fármacos pueden ser

1. Terapéuticos
2. No deseados/Colaterales

Mecanismos de Acción
• Enzimáticos: ej. IMAO, Disulfiram
• Moléculas Transportadoras: ej. Antidepresivos
• Canales Iónicos: ej. BZP, AC
• Otro mecanismo de acción el mas importante ???? NO ENTIENDO Q DICE
 Interacciones Fármaco-Receptor
• Especificidad: Capacidad discriminativa entre moléculas.
• Afinidad: Grado de atracción y unión entre fármaco-receptor específico.
- Generalmente uniones reversibles
Ej: Puentes H, van der Waals, Enlaces Iónicos

Luego de período de unión el fármaco se separa de receptor: Kd (Constante de Disociación

)
• Actividad Intrínseca
- Agonistas
- Agonista Parcial
- Antagonistas
- Agonista Inverso Parcial
- Agonista Inversos
Actividad Intrínseca
• Agonista
  Total: Afinidad x por receptor y es capaz
de activarlo generando respuesta biológica al
100%.
ej: Dopamina, llega al receptor (r-D) y lo activa. BZP
r-BZP esta en el canal de cloro y este canal se abre.

• Antagonista: Afinidad x y no tiene actividad

intrínseca (no genera respuesta biológica): 0%
Ej: AntiPsicot (r-D)desplaza a la dopamina.
Flumazenil es mas afin al receptor q la bzd por eso
lo desplaza para que deje de actuar.(r-BZP).
 Actividad intrínseca
Agonista Parcial: Posee afinidad por receptor pero mayor al agonista (si esta
el agonista lo desplaza) y es capaz de activarlo, pero generando respuesta
biológica menor 100%. Tiene act intrínseca.

Ej: Aripiprazol (r-D) llega al receptor de dopamina y desplaza a la dopamina.

Pero si hay mucha dopamina x ej como en la psicosis, se va a comportar como
agonista.

En presencia de Agonista: se va a comportar como Antagonista, porque lo

desplaza pero actúa como modulador, genera un efecto, menor que el del
agonista.
Sin presencia de Agonista: Agonista menor a Agonista Total. Lo activa pero
menos que el agonista.
 Actividad intrínseca

Agonista Inverso: Afinidad x pero efecto desencadenado

es opuesto al del Agonista. No se usa en clínica.

Ej: r-BZP (Receptor acoplado a Canal de Cl)

Agonista: BZP
Antagonista: Flumazenil, canal vuelve a su estado normal
Agonista Parcial: Abecarnilo, act menor al agonista total.
Depende si le hemos dado o no el
Agonista Inverso: Dimetilmetoxicarbonil-β-carbolina
Modulación Alostérica
•  Fenómeno descrito en receptores
con 1 locus de unión, en que uno
de ellos regula la acción de otro.

• Ej: BZP (PAM: Positive Alosteric

Modullator)