RECEPTORES ACOPLADOS

A ENZIMAS

FISIOLOGÍA MOLECULAR
UAM CUAJIMALPA
Prof. M en C MANUEL GUTIÉRREZ VILLÁN
RECEPTORES
ACOPLADOS A
ENZIMAS
PROTEÍNAS TRANSMEMBRANALES CON UN
DOMINIO EXTRACELULAR DE UNIÓN A
LIGANDO.
El dominio de unión al ligando

El dominio citoplásmico del receptor

1 sóla cadena polipeptídica

PROTEÍNAS TRANSMEMBRANALES CON UN
DOMINIO EXTRACELULAR DE UNIÓN A
LIGANDO.

Formar un complejo con otra proteína

ENZIMA ó que actúa como enzima

El dominio citoplásmico del receptor

RECEPTORES DE TIROSINA CINASA

RECEPTORES
CON ACTIVIDAD
DE TIROSINA
CINASA
TYROSIN KINASE RECEPTORS (RTKS)
 RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE
TIROSINA CINASA

 Intervienen en funciones importantes como

PROLIFERACIÓN, DIFERENCIACIÓN,
SUPERVIVENCIA, entre otras.
 Entre sus ligandos se encuentra:
 NGF: Factor de Crecimiento Neuronal
 PDGF: Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas
 FGF: Factor de Crecimiento Fibroblástico
 EGF: Factor de Crecimiento Epidérmico
 HORMONAS
 Insulina
 Prolactina

 Eritropoyetina

 Hormona del crecimiento

 ¿COMO FUNCIONA?
El receptor recibe un ligando

Se activa su dominio intracelular

con actividad enzimática

Activa una proteína asociada

con actividad enzimática
Son receptores monómeros cuando inactivos Se forman dímeros cuando contactan con su ligando

aunque!!!!

El ligando puede estar ya en forma de dímero

Son receptores monómeros cuando inactivos Se forman dímeros cuando contactan con su ligando

Los dominios citoplásmicos se “autofosforilan” uno a otro

 AUTOFOSFORILACIÓN

SE FOSFORILAN TIROSINAS ESPECÍFICAS EN LAS COLAS

CITOPLÁSMICAS DE LOS RECEPTORES
Son receptores monómeros cuando inactivos Se forman dímeros cuando contactan con su ligando

El dominio citoplásmico ya activo

puede fosforilar otras proteínas y activarlas Los dominios citoplásmicos se “autofosforilan” uno a otro
 LAS TIROSINAS FOSFORILADAS SIRVEN
COMO SITIO DE UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS
 LAS TIROSINAS FOSFORILADAS SIRVEN
COMO SITIO DE UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS
 LAS TIROSINAS FOSFORILADAS SIRVEN
COMO SITIO DE UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS
 LAS TIROSINAS FOSFORILADAS SIRVEN
COMO SITIO DE UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS

Estas proteínas pueden ser fosforiladas O pueden servir como adaptadores para
y propagar la señal la unión de otras proteínas al receptor
 LAS TIROSINAS FOSFORILADAS SIRVEN
COMO SITIO DE UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS

Mientras las proteínas se mantengan en el complejo, activadas, siguen

transmitiendo la señal hacia varias rutas simultáneamente.
Para que las proteínas
se inactiven deben ser
desfosforiladas por
FOSFATASAS DE
TIROSINA.

En algunos casos, los

receptores son endocitados y
destruídos por digestión
lisosomal
RTKs también activan
Fosfolipasa C
 Ras
y
CASCADA DE MAP
CINASAS
Cascada
de
MAP cinasas
 Ras – Proteína G pequeña
(GTPasas monoméricas)

Similares a la subunidad a de las proteínas G

heterotriméricas
Ras – Proteína G pequeña
Identificada primero como un ONCOGENE

Regulador central de
PROLIFERACIÓN y DIFERENCIACIÓN

Su actividad desregulada provoca el

crecimiento descontrolado en el cáncer
RTKS ACTIVAN RAS

Proteína adaptadora Proteína activadora de Ras (GEF)

 Ejemplo de activación de Ras Ligandos:
EGFR, PDGFR, IRS-1, SHC and LNK

Sos:
Son of Sevenless (proteína GEF)

Grb2:
Growth factor receptor-bound
protein 2 (Proteína adaptadora)

Frontiers in Bioscience 16, 1693-1713, January 1, 2011

 Ras está unido a
membrana a través
de una cola lipídica

Sos es citosólico y está

unido a Grb2

Lim W, et al (2015). Cell Signaling, GS

 Cuando el receptor es activado, se
crean sitios de unión a Grb2

Grb2 y Sos son entonces reclutados a la

membrana, y activan a Ras
Lim W, et al (2015). Cell Signaling, GS
RAS ACTIVA LA CASCADA DE Proteínas
MITOGENOS:
de señalización secretadas
MAP CINASAS que se unen a receptores
de superficie y estimulan
la División Celular

MAP = Mitogen-
activated protein

Las MAP cinasas

son cinasas de
Serina/Treonina.

Se fosforilan en
cascada, una a la
otra.

Se puede finalmente estimular

Proliferación
Celular, Sobrevivencia
Celular o Diferenciación
Nombres genéricos

Cascada
de
MAP cinasas
 4 CASCADAS DE MAP CINASAS SE HAN
IDENTIFICADO

Se nombran de acuerdo a la
MAPK involucrada:

1. ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase 1/2)

2. JNK (c-Jun N-Terminal Kinase)

3. p38

4. ERK5

Cada cascada con sus 3 MAP cinasas

Methods in Mol Biol. 661:3-38, 2010.

 4 CASCADAS DE MAP CINASAS SE HAN
IDENTIFICADO

Cada cascada está regulada a través de

distintos componentes en
cada ruta.

El sistema completo de MAPK está

codificado
por cerca de 70 genes,
con sus respectivas isoformas de splicing
Methods in Mol Biol. 661:3-38, 2010.
4 CASCADAS DE MAP CINASAS SE HAN
IDENTIFICADO
VÍA PI-3-CINASA-
Akt
FOSFORILA FOSFOLÍPIDOS DE INOSITOL
EN LA MEMBRANA

ENZIMA PI 3-CINASA
 PIP2 PIP3
Y ESTOS FOSFOLÍPIDOS
SIRVEN COMO SITIO DE
UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS
QUE RELOCALIZAN DEL
CITOSOL A LA MEMBRANA

ENZIMA PI 3-CINASA
 ACTIVACIÓN DE Akt (PKB)

PDK1=Proteína Cinasa Dependiente de PIP3

PDK1 y Akt son reclutadas

a PIP3

PDK1 fosforila y activa Akt

Akt activada se disocia de

la membrana para fosforilar
sustratos en otro lugar
AKT TIENE MUCHAS FUNCIONES
DIFERENTES

PROMUEVE SUPERVIVENCIA CELULAR

FOSFORILANDO LA PROTEÍNA Bad
¿RECUERDAN AL RECEPTOR DE
INSULINA?

¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?

¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?

P P

Actividad de tirosina cinasa

¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?

El Receptor de Insulina
fosforila al “Sustrato del
Receptor de Insulina 1”
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?

Recluta fosfatidil
Inositol 3 cinasa,
activándola
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?
Catalizando la
formación de
PIP3 a partir de PIP2
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?

3- phosphoinositide
dependent protein
kinase-1
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?

Que fosforila Akt

 EJERCICIO
ESCRIBE LO QUE SEPAS DE LOS
SIGUIENTES TÉRMINOS
1. GPCR
2. COMUNICACIÓN PARÁCRINA
3. COMUNICACIÓN YUXTÁCRINA
4. PROTEÍNAS EFECTORAS
5. PROTEÍNAS G HETEROTRIMÉRICAS
6. GEFs
7. GAPs
8. ADENILATO CICLASA
9. PKA
10. RUTA DE ACTIVACIÓN DE PKA
11. FOSFOLIPASA C
 EJERCICIO
ESCRIBE LO QUE SEPAS DE LOS
SIGUIENTES TÉRMINOS
12. IP3 Y DAG
13. RTKs
14. DIMERIZACIÓN DE RTKs
15. AUTOFOSFORILACIÓN
16. RAS
17. SOS
18. CASCADA DE MAP CINASAS
19. MAPKKK
20. PI3 CINASA
21. AKT
 BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

Los temas de GPCRs y TKRs pueden consultarlos

de manera muy clara en:

Alberts B, et al (2010). Essential Cell Biology.

Garland Science, USA. 3rd ed.