Farmacología 1

TP 1: FARMACOCINÉTICA I
Desgrabado del seminario de cátedra 3. Con amor, @glomerulito
Ramas de farmacología general:
- Farmacocinética: Es la rama que estudia los procesos farmacocinéticos. Son los que
sufren el fármaco una vez que es administrado hasta que es eliminado del organismo.
Sufre 4 procesos:
● Absorción
● Distribución
● Metabolismo
● Excreción
Me intenta decir por cuánto tiempo y en qué concentraciones del fármaco está en contacto con la
biofase (zona del organismo donde el fármaco ejerce su acción farmacológica).
- Farmacodinamia: Se encarga de estudiar todos los procesos que llevan a que el fármaco
genere una respuesta. Describe todos los procesos que sufre el fármaco una vez en la
biofase y todos los mecanismos por los que se generan los efectos.
Cambios que alteran las funciones normales del organismo.

FARMACOCINÉTICA
Al principio hay que administrar el fármaco. Se da por
dos mecanismos distintos:
- Requiere que el fármaco sea absorbido, es
extravascular.
- Independiente de la absorción, es
intravascular.
Independiente de la administración, hay un sitio donde
el fármaco tiene que ser absorbido para llegar a la
circulación. Sitio de pérdida, no todo fármaco es
absorbido.

Una vez en la circulación, puede viajar:

- Libre
- Unido a proteínas

En general una fracción permanece libre y otra unida a proteínas. Dependiendo de la naturaleza
del fármaco, esta fracción será mayor o menor.
Se distribuye por todo el organismo, llega a un tejido llamado biofase donde ejerce su efecto.
Esto se debe a que en ese lugar están los receptores o la enzima blanco en la cual actúa.
Puede estar en contacto con órgano de biotransformación, que es el órgano donde el fármaco
va a cambiar y formar otro compuesto, metabolismo. Principalmente el hígado, aunque hay otros.

Para llegar a varios lugares tiene que atravesar barreras, que tienen naturaleza lipídica
(membranas plasmáticas de células) → Cuanto más liposoluble es el fármaco, más fácilmente
atraviesa esas barreras y más fácilmente puede distribuirse. Cuanto más hidrosoluble o menos
liposoluble es, más le cuesta atravesarlas.

MECANISMOS PARA PASAJE DE MEMBRANAS

Hay dos mecanismos que son los más sencillos, que se dan a favor de gradiente de
concentración→ De donde está más concentrado al lugar menos concentrado.
- Difusión simple: A favor del gradiente de concentración. No hay gasto energético. No
utiliza transportadores. Es fundamental la liposolubilidad de la droga (+ liposoluble es,
 más rápida es la velocidad de pasaje, mucha cantidad atraviesa la barrera). Depende del
tamaño, moléculas más pequeñas difunden más rápido que moléculas más grandes.
El % de fracción no ionizada (pKa droga, pH medio) → La gran mayoría de las drogas en el
organismo están al menos parcialmente ionizadas. La gran mayoría son de naturaleza
ácida o básica, en un medio acuoso como el organismo, están en parte cargadas. La
descargada, es decir neutra, tiene mayor facilidad para atravesar la barrera.
- Difusión facilitada: Utiliza un transportador. Este se puede saturar o hay competencia
entre sustancias similares. No hay gasto energético.

Otros transportes:
- Sodio dependiente: Es un transporte activo secundario. Requiere de la participación de la
bomba Na+/k+ ATPasa para que genere el gradiente.
- Transporte activo: Con consumo de ATP, es contra gradiente. Va del lugar de menor
concentración al de mayor concentración.
- Ultrafiltración: Ocurre a nivel del glomérulo renal y se debe a un gradiente de potencial
hidrostático. Va de sitio de mayor presión a uno de menor presión, corriente de agua y
arrastra al compuesto junto con ella. Limitada por el tamaño del poro.
Procesos complejos:
- Endocitosis: Hay gasto de energía. Requiere que se ensamblan varias proteínas.
- Exocitosis: Hay gasto de energía. Requiere que se ensamblan varias proteínas.

La velocidad por la cual una sustancia atraviesa la membrana por difusión simple
depende de propiedades de:
● La membrana:
- Composición química
- Espesor
- Superficie
● La droga:
- Tamaño molecular
- Liposolubilidad
- Fracción no ionizada
Todo compuesto que se disuelve en agua es ácido o base,
y podemos calcular pKA (-log de la constante de acidez de
ese compuesto). Dependiendo de la estructura de la droga,
tiene su pKa propio→ Drogas tendrán naturaleza ácido/base dependiendo de su estructura y
además un pKa. Esto dará, según el pH en el que se encuentren, que porcentaje de fracción
ionizada habrá en ese momento.

EJEMPLOS:
CH3COO- + H+ ← → CH3-COOH
Ácido acético, en agua tiende a perder un protón, queda su base conjugada que es el acetato.
NH3 + H+ ← → NH4-
Amonio, en agua tiende a perder un protón y queda amoniaco (base conjugada).

Ecuaciones que nos permiten estimar, cuando una fracción no ionizada aumenta o
disminuye, dependiendo del pH del medio y su pKa. Tiene 2 formas:

- ÁCIDO: NI (droga no ionizada) / I (droga ionizada) = 10 elevado a la pKa droga - pH

A medida que aumenta el pH del medio, por encima de su pKa, predomina la

fracción ionizada.
 ● Para un ácido a medida que aumenta el pH del
medio, es más difícil que atraviese las
barreras, está más ionizado.
● Para un ácido a medida que disminuye el pH del
medio, es más fácil que atraviese las barreras,
está menos ionizado (aumenta fracción no
ionizada).

- BASE: NI (droga no ionizada) / I (droga ionizada) = 10 elevado al pH - pKa

A medida que disminuye el pH del medio, por debajo de su pKa, predomina

la fracción ionizada.

● Para una base a medida que disminuye el pH del

medio, es más difícil que atraviese las barreras,
está más ionizado.
● Para una base a medida que aumenta el pH del
medio, es más fácil que atraviese las barreras,
está menos ionizado (aumenta fracción no
ionizada).

Algunos pH importantes para recordar

Sangre: 7.4
Citosol: Aprox. 6.8-7.0
Luz estómago: Aprox. 1.5
LCR: Aprox. Sangre 7.4
Orina: Aprox. 6.4

Órgano de excreción por excelencia: el riñón, pulmones, a veces tubo digestivo.

ATRAPAMIENTO IÓNICO
Fenómeno que está determinado por la existencia de 2
compartimientos con un pH distinto separados por una barrera
lipídica, la cual puede ser traspasada por la droga→ Se llama
atrapamiento iónico.
El resultado de este fenómeno es que la droga va a quedar con
más concentración:
- Si es un ácido, en el compartimiento de mayor pH.
- Si es una base, en el compartimiento de menor pH.

Ejemplo: Aspirina (ÁCIDO) la ingiere por vía oral y llega a la luz del estómago, que tiene pH más
bajo que el citoplasma de la mucosa.
La aspirina al estar en un medio ácido posee una fracción no ionizada más alta que la ionizada→
Las no ionizadas son las que pueden atravesar la membrana.

Al principio por el gradiente, las no ionizadas van al citoplasma de la célula de la mucosa.

En un momento, estas dentro del citoplasma empiezan a ionizarse porque están en un pH
determinado→ Va a terminar habiendo mayor fracción ionizada que no ionizada.
Cuando se llega al equilibrio/estado estacionario (estado que no varia) va a haber 2
condiciones que se tienen que cumplir:
- Condición 1: En cada uno de los lados, la proporción ionizada y no ionizada toma el valor
que dan su pKa y el pH del medio.
- Condición 2: Las no ionizadas tienen que ser la misma cantidad en ambos
compartimientos, para que no haya gradiente de
concentración.

Al final donde quedan mayor cantidad de moléculas es en

el citoplasma, el lugar con mayor pH→ En cambio, con una
base, queda la mayor cantidad de moléculas en la luz del
estómago, el lugar con menor pH

Una droga ácida, como la aspirina, se absorbe más rápido

en un pH ácido, porque la fracción no ionizada es mayor,
esto ocurre a nivel del estómago→ por cuestión de superficie se absorbe más en intestino.

ABSORCIÓN
La absorción de un fármaco a nivel del organismo
depende de varios factores:
- Gradiente de concentración entre el sitio de
absorción y la sangre: Mayor es el gradiente,
más rápido es absorbido.

Este gradiente de concentración depende de:

● Cantidad de droga por absorberse (si hay
mucha, gradiente grande)
● Distribución del fármaco administrado (hay
fármacos que se quedan en el plasma, no tienen
distribución profunda, y hay otros que si, bajan
su concentración en plasma y su gradiente es mayor, se absorben más rápido)
● Velocidad de eliminación del fármaco administrado (si se elimina más rápido, hay baja
concentración en sangre, hay mayor gradiente)
- Tamaño e irrigación de la superficie disponible para la absorción: A mayor irrigación y
tamaño, mayor es la absorción.
- Propiedades fisicoquímicas (tamaño, liposolubilidad, pKa) del fármaco: A mayor
tamaño del fármaco se absorbe despacio, a menor liposolubilidad se absorbe despacio.

SITIOS DE ADMINISTRACIÓN Y SU LUGAR DE ABSORCIÓN

Si la administración es por vía intravenosa, NO se absorbe.
VÍA ORAL: CONSUMO UNA ASPIRINA → Viaja hacia estómago, de ahí a intestinos, lugar
donde se absorbe. El sistema portal lo recoge, este desemboca en el hígado y allí se metaboliza
una parte.
Hay 2 sitios de pérdida: a nivel de la absorción y en el primer paso hepático (primera vez que
pasa por el hígado) antes de llegar a circulación sistémica y distribuirse por todo el organismo.
También otro lugar de pérdida es el primer paso pulmonar, aunque la mayoría de las drogas no
son muy volátiles.

VÍA SUBLINGUAL: Hay un sitio de pérdida: a nivel de la absorción. También hay un primer paso
pulmonar.

INHALATORIA: Hay sitios de pérdida: a nivel de absorción. También hay un primer paso
pulmonar. Vía local, la biofase está antes de llegar a la circulación sistémica. Es más rápida,
bajos efectos adversos, etc.

VÍA RECTAL: Hay sitios de pérdida: hay un plexo que va a vena cava y otro va a vena porta,
entonces uno sufre pérdida a nivel paso hepático y el otro no.

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Se distribuyen por agua de plasma que comunica los diversos compartimientos anatómicos, la
droga libre pasa al líquido intersticial por poros.
La droga en plasma puede estar:
- Libre
- Unida a proteínas→ Este % unido a proteínas depende en parte de la naturaleza del
fármaco y puede variar según distintas condiciones.

La unión del transportador (principalmente la albúmina, es básica, liga compuestos ácidos con
alta afinidad) con la droga es mayoritariamente reversible.
Hay otros transportadores, pero se encuentran en menor cantidad, como lo son las alfa 1
glicoproteínas ácidas. Son ácidas, se unen con mayor afinidad a los compuestos básicos. Hay
otros más específicos. como la globulina ligadora de corticoides (CBG).
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: A veces hay competitividad por el transportador entre
distintas drogas. Como, por ejemplo: aspirina vs. anticoagulante orales. Estos son compuestos
ácidos que se unen con gran afinidad por la albúmina. Situación hipotética donde consumo
anticoagulantes orales constantemente y un día me duele la cabeza y consumo dos aspirinas.
Estas últimas desplazan a los anticoagulantes de su unión con la albumina. Estos anticoagulantes
orales cuando están en fracción libre tienen mayor efecto y aumenta su metabolización→ Puede
haber una hemorragia.
También hay saturación. Si por algún motivo la cantidad de proteínas plasmáticas disminuye y
hay menos albúmina, se saturan los transportadores de forma rápida y una gran cantidad queda
libre.

Droga con mayor cantidad unida a proteínas puede distribuirse menos en el organismo, tener
menor efecto y mayor vida media.

REDISTRIBUCIÓN
Ejemplo droga intravenosa→ La droga cuando alcanza el pico en el plasma empieza a distribuirse
a todos lados. Llega primero a los lugares más irrigados (ej: SNC), luego va a los tejidos menos
irrigados (tejido adiposo). Cuando va a los menos irrigados sale del de mayor irrigación, tiene un
pico en plasma y luego desciende.
Siempre ocurre cuando se da una droga.
Hay zonas donde hay barreras que impiden el pasaje de ese líquido intersticial a esa zona,
ejemplos: BHE, barrera placentaria, BHT, etc.

En estas barreras hay espacios intercelulares muy estrechos y uniones densas. Diferentes a los
espacios intercelulares de múltiples capilares del cuerpo, que son fenestrados.

Estas se encargan de proteger estos tejidos nobles.

Las drogas que tendrán mucha dificultad o directamente no podrán pasar son aquellas que
son:
- Menos liposolubles
- Muy grandes
- Fracción no ionizada muy chica o fracción ionizada muy grande
En casos de inflamación, las barreras están mucho mas permeables, puede pasar cualquier
cosa→ Hay que tener cuidado.

ELIMINACIÓN
Es la pérdida del fármaco en el organismo.
Puede hacerse por:
- Excreción: Salga el fármaco del
organismo por cualquier vía de excreción
que tengamos.
- Metabolización/Biotransformación:
Transformación enzimática en otro
compuesto.
Supone la participación de enzimas y sigue las
leyes de la cinética enzimática. Variaciones en
esta (por ej: inhibición competitiva) tiene
consecuencias sobre la vida media (medida de
cuanto tiempo permanece el fármaco en el
organismo y es el tiempo que tarda en disminuir su concentración plasmática a la mitad) del
fármaco.
- Degradación espontánea.

METABOLISMO DE FÁRMACOS
El diseño de vías metabólicas en cadena permite que haya puntos de retroalimentación negativa,
es decir puntos de control.
A veces pueden existir vías alternativas, donde el mismo fármaco se metaboliza por distintas vías
y genere varios metabolitos→ Puede haber ventajas y desventajas:
 - Las ventajas serían que, si una vía está saturada o una enzima deficiente, el fármaco
puede metabolizarse por otra.
- Las desventajas serían que a veces algunas de estas vías pueden acumular metabolitos
tóxicos y aumentar la citotoxicidad del fármaco.

Metabolitos: Son los productos de la vía de transformación enzimática de los fármacos. Por lo
general se encuentra más oxidado y es más hidrosoluble que el fármaco. Se distribuye menos
ampliamente, ayuda a la excreción.

El sitio donde se metaboliza la mayor cantidad de fármacos es el hígado. La estrategia general

posee 2 fases:
● FASE I: Fase donde el compuesto sufre oxidoreducción o hidrólisis, quedando más
oxidado o hidrolizado. La oxidación se logra a nivel del sistema microsomal de los
citocromos P450 (CYP). Pueden ocurrir en diversos lugares, pero en general tienen lugar
en la fracción microsomal del hepatocito.
● FASE II: Reacciones de síntesis, el compuesto se hace más grande. El intermediario
anterior se conjuga con ácido glucurónido, glicina, sulfatos, glutatión, etc. Principalmente
ocurren en la fase soluble o citoplasmática del hepatocito (fracción no microsomal)

Estos citocromos tienen:

- INDUCTORES: Hay muchísimos, pero recordar→ fenobarbital (barbitúrico), fenitoína (se
usa como anticonvulsivante), rifampicina (antibiótico), etanol.
La inducción es un mecanismo de respuesta a la presencia del xenobiótico. Lleva tiempo porque
se tiene que sintetizar más cantidad y esto implica transcripción de genes y traducción de
proteínas.
- INHIBIDORES: Hay muchísimos, pero recordar→ cimetidina, ketoconazol,
fluoroquinolonas.
La inhibición del sistema CYP se puede producir porque hay un compuesto inhibidor competitivo
que se está uniendo al mismo citocromo (inhibición competitiva)

En ambos casos la vida media del fármaco metabolizado por el sistema CYP se ve modificada:
- Inhibido el CYP→ Vida media mayor.
- Inducido el CYP→ Vida media menor, se metaboliza más rápido.

FLORA BACTERIANA DEL COLON

Hay múltiples bacterias y tienen enzimas que no tenemos en el resto del cuerpo y pueden
metabolizar cosas que en otros lados no. También tienen, algunas de ellas, la capacidad de
revertir y transformar el metabolito en el fármaco original→ Si es reabsorbido por la mucosa del
colon, en vez de excretar el fármaco vuelve a entrar en circulación (circuito enterohepático)

EXCRECIÓN DE DROGAS
PEQUEÑO RECUERDO DE EXCRECIÓN RENAL:
- La filtración ocurre a nivel del
glomérulo. Depende del flujo
glomerular y de la unión a proteínas
que tenga ese fármaco. Proceso
prácticamente insaturable.
- La secreción tubular se produce a
nivel del túbulo proximal. Es un
cotransporte dependiente del sodio y
otro dependiente de protón (pero a su
vez dependiente del sodio). Es un
transporte activo contragradiente.
Los factores importantes son el flujo
sanguíneo renal, la afinidad de la droga
por el portador (hay para ácidos y
bases y se produce competencia entre las distintas drogas).
- La reabsorción se produce en todo el túbulo y se produce generalmente por difusión
simple, acompañando a la entrada de agua. Los factores importantes son el pH urinario,
pKa de la droga (estos determinan la fracción no ionizada→ A mayor fracción no ionizada,
más se reabsorbe. A menor fracción no ionizada, menos se reabsorbe y más se elimina) y
la solubilidad de la droga.

Se puede estimar la fracción de droga que se secreta usando un competidor y midiendo la

cantidad de esta que se pierde en orina→ Si con el inhibidor se elimina menos, se está
secretando.
Se puede firmar que se reabsorbe en el túbulo proximal cuando en ausencia de secreción su
clearance es menor que el de creatinina (sustancia que no se reabsorbe).

El organismo puede modificar el pH de la orina, permitiendo que se elimine más o menos una
droga→ Si la orina es más ácida se elimina más una base.