ANTIPSICÓTICOS

Definición

Grupo de fármacos que 0enen en común la capacidad de mejorar manifestaciones psicó0cas como
las alucinaciones, los delirios y los trastornos del pensamiento. Otras u0lidades que se han descrito
en los úl0mos años son su u0lidad como estabilizadores del ánimo, manejo de trastornos ansiosos
y en el manejo de trastornos de la impulsividad y conducta.

Los an0psicó0cos (AP) fueron descubiertos por casualidad en el año 1950 con el uso de
clorpromazina, un an0histamínico, que lograba tranquilizar a los pacientes psicó0cos, sin sedarlos
y sin modificar su conciencia. Debido al efecto de enlentecimiento psicomotor y tranquilidad
emocional se les llamó neurolép0cos. Posteriormente se demostró que éste sería más bien un
efecto adverso. Su uso permi0ó aproximarse a la neurobiología de la psicosis, principalmente
mediante el conocimiento de la función dopaminérgica. Durante los años 70’ se desarrollan un
grupo de AP a lo que se les llamó de segunda generación o “aTpicos” debido a la menor
proporción de síntomas extrapiramidales. Este concepto de a0picidad también hacía alusión a una
mayor efec0vidad en síntomas nega0vos, lo cual no ha sido replicado en los estudios. De estos, la
clozapina es el AP mas revolucionario dado que 0ene una alta eficacia en el control de la psicosis
refractaria. Durante fines de los 90’ aparece nuevo grupo, con un perfil de efectos diferentes, por
lo que se les domina de tercera generación (aripiprazol y paliperidona).

Mecanismo de acción general de los an;psicó;cos

El mecanismo de acción de estos fármacos es mediante el bloqueo de receptores de D2 en el SNC,
clave para el manejo de los síntomas posi0vos que en teoría se deben a hiperac0vidad
dopaminérgica en vía mesolímbica. También 0enen una acción en otros receptores no
relacionados a la psicosis, como alpha 1, muscarínico 1, H1 y canales de calcio (ver Tabla 1).

TABLA 1: Consecuencias del bloqueo D2 por área de acción

Vía o estructura Dopa Efectos adversos Efecto terapéu;co
Mesolímbica
An;psicó;co
(ATV – NAcc en ganglios de la
base)
Mesocor;cal Síntomas Nega0vos
secundarios An;psicó;co
(ATV – corteza límbica)
Nigro – estriada SEP Tto enf hun;ngton
Túbero infundibular Hiperprolac0nemia ___
(hipotálamo – hipófisis)
Zona quimioreceptora ga;llo ___ An;emé;co

(bulbo)

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Podemos clasificar los AP en clásicos o Ppicos y de segunda generación o aPpicos:

An;psicó;cos clásicos
Los an;psicó;cos clásicos, Ppicos o neurolép;cos (llamados así por su capacidad de neurolepsis,
disminución de la inicia0va y desinterés por el entorno), podemos clasificarlos según su familias de
clases químicas y según su potencia en el bloqueo D2 (entendiendo por potencia la can0dad de
droga requerida para alcanzar el efecto terapéu0co).

Clasificación:
De acuerdo a su clase química:

Tabla 2
Clase Ejemplo
Feno;azinas Clorpromazina
Levomepromazina
Tioridazina (Meleril)
Trifluperazina
Bu;rofenonas Haloperidol (Haldol)
Tioxantenos Zuclopen0xol (cisordinol)
Indoles Molindona
Dibenzoxasepinas Loxapina

De acuerdo a su potencia: la mas usada en la clínica, tenemos los de alta y baja potencia,
clasificación que no solo aporta la eficacia clínica del fármaco, sino su perfil como agonista/
antagonista de los diferentes receptores. Así, los de BAJA potencia 0enen mayor afinidad con
receptores H1, alpha1, muscarínicos y canales de Calcio y los de ALTA potencia menor afinidad con
los receptores y canales descritos, pero mayor afinidad a D2, receptor dopaminérgico, asociado a
la psicosis. Esta diferenciación 0ene gran relevancia clínica, dado que nos da el perfil de efec0vidad
y el perfil de efectos adversos.

Tabla 3
Potencia An;psicó;cos Ppicos Dosis Equivalentes
(mg)
Alta Potencia Haldol 2

Trifluperazina 5

Zuclopen0xol 8

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Baja Potencia Clorpromazina 100

Levomepromazina 100

Tioridazina 100

Algunos aspectos farmacociné;cos generales de estos fármacos son que se absorben de manera
irregular en el tracto diges0vo, en cuanto a su distribución son muy lipoflicos por lo que atraviesan
la placenta y se excretan por la leche. Su metabolismo es hepá0co en el Cit P450 y se excreta por la
orina y bilis.

En cuanto a la Dosis y administración dependerá de la evaluación costo/efec0va dado que

presentan importantes efectos adversos, por lo que debe considerarse la respuesta anterior a uso
de AP y monitorizar la tolerancia del fármaco, siempre usar la menor dosis que sea eficaz y la
suspensión debe ser gradual.

Dentro de los efectos adversos, los podemos clasificar por NT o por el sistema afectado.

Bloqueo Efecto Clínico

D2 SEP, hiperprolac;nemia
a1 Hipotensión, taquicardia refleja, eyaculación
retrógrada
H1 Sedación, aumento de peso
M1 Boca seca, cons;pación, visión borrosa,
retención urinaria, taquicardia, síntomas
cogni;vos.
Efectos adversos cardiovasculares, eyaculación
Canales de calcio retrógrada.

à ;oridazina, trifluperazina, pimozida.

Efectos adversos por sistema involucrado, los mas significa0vos por su riesgo clínico son los
neurológicos, cardiovasculares y endocrinos.

1. Dentro de los Neurológicos, encontramos la distonía aguda, la aca0sia, la diskinesia tardía,

el parkinsonismo y el síndrome neurolép0co maligno. Otras son las convulsiones y la
sedación.

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 a. Distonía aguda: Son contracciones musculares involuntarias del cara, ojos, boca, y
cuello, suelen aparecer al inicio y al aumentar dosis, se da mas en Hombres
jóvenes. Se tratan con an0colinérgicos.

b. Aca;sia: Es la sensación subje0va y obje0va de intranquilidad motora. Es

frecuente, suele aparecer al comienzo y al aumentar dosis. Se da mas en mujeres
en edad media. Se tratan disminuyendo el AP y/o agregando benzodiacepinas,
propanolol o an0colinérgicos según el caso.

c. Síndrome parkinsoniano: Síntomas de la enfermedad de parkinson como

bradicinesia (disminución de movimiento espontáneo, marcha pasos cortos,
hipomimia y sialorrea), temblor perioral, Rigidez. Se tratan bajando las dosis o
cambiando el AP, se puede usar an0colinérgicos para la rigidez y amantadina para
la akinesia.

d. Disquinesia Tardía (DT): Es una de las complicaciones graves y potencialmente

irreversible que aparecen tras una exposición crónica. Son movimientos coreicos
oromandibulares (lo más frecuente), tronco y en extremidades. Los principales
factores de riesgo son: Mujeres, mayores de 65, daño orgánico cogni0vo,
antecedente de trastornos afec0vos, uso crónico de an0colinérgicos. Tratamiento:
Prevención, detección precoz, suspender LENTAMENTE el an0psicó0co que esta
actualmente u0lizando o cambiar a Clozapina. Se puede usar Reserpina o
tetrabenazina. No usar an0colinérgicos. Ojo, se han descrito casos con
metoclopramida y domperidona.

e. Síndrome Neurolép;co Maligno (SNM): Se presenta en el 1% de los pacientes y es

potencialmente mortal. Puede aparecer en cualquier etapa del tratamiento. Se
caracteriza por fiebre, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y confusión. En
laboratorio hay leucocitosis y aumento de CK > 2000. Progresa en 2 o 3 días hacia
un desenlace fatal por arritmia, neumonía aspira0va, tromboembolismo pulmonar,
falla respiratoria, insuficiencia renal aguda por rabdomiolisis. El tratamiento
consiste en la suspensión del neurolép0co, manejo en UCI (soporte, hidratación,
an0piré0cos) y fármacos (dantroleno, bromocrip0na, amantadina).

f. Sedación: su intensidad es variable, todos la producen. Los de baja potencia (CPZ)

son los más sedantes.

g. Convulsiones: por reducción del umbral convulsivo. > riesgo en epilép0cos,

abs0nencia OH - BZD. Precaución con Clorpromazina.

2. Endocrinos: A destacar la Hiperprolac0nemia, Disminución de la liberación de insulina

(CLorpromazina y 0oridazina) y el Sindrome inapropiado de secreción de ADH.

3. Cardiovasculares:

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 Hipotensión por bloqueo a-1 (precaución en ancianos) y arritmias por prolongación
de QT, que puede llegar a la Torsión de la punta (0oridazina, pimozida).

4. Hematológicos

a. Eosinofilia, leucocitosis, leucopenia

b. Agranulocitosis 1:2000 con Clorpromazina -> no asociar con clozapina.

5. Urinarios: Retención urinaria por efecto an0colinérgico.

6. Diges;vos: Sequedad bucal, cons0pación, vómitos.

7. Obalmológicos: principalmente aumento de la presión intraocular y visión borrosa.

8. Cutáneos: derma00s de contacto

9. Sexuales: Disminución de la líbido.

10. Metabólicos: Aumento de peso y dislipidemia.

Un caso especial es el uso en embarazo y lactancia, ya que en general cruzan la placenta y la leche.
La Clorpromazina no es teratogénica, se asocia a ictericia y se deben suspender 2 semanas previo
al parto.

An;psicó;cos aPpicos o de segunda generación

Los AP aPpicos, son así llamados por su alta afinidad por 5HT2 por sobre la afinidad a D2, lo que
permi0ría una modulación del sistema dopaminérgico, propiedad que se ha visto no aplica
necesariamente a todos estos fármacos, como el caso de Amisulpiride (bloqueo parcial D2).

Históricamente la primera en ser descrita fue la clozapina en los años 60´s.

El concepto de “a0picidad” se basa en algunas condiciones: la escasa incidencia de síntomas

extrapiramidales, baja producción de prolac0na y en la eficacia en manejo de síntomas más
amplios que sólo los posi0vos: síntomas nega0vos, afec0vos y cogni0vos de esquizofrenia, con
resultado de un mejor funcionamiento global.

Dentro de los mecanismos por los cuales el bloqueo D2 puede acompañarse de baja incidencia de
síntomas extrapiramidales esta explicado principalmente por la baja afinidad, rápida disociación y
agonismo parcial por los receptores D2, por el bloqueo M1 (Cuando hay bloqueo D2 aumenta la
ACh en la vía nigro estriatal) y por el bloqueo 5HT2 (Bloqueo 5HT2 aumenta la dopamina en los
ganglios de la base, disminuyendo la ACh). También encontramos una afinidad por receptores D4.
El equilibrio de estas funciones se traduciría teóricamente en menores síntomas extrapiramidales,

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generando una estabilización de la transmisión Dopa, actuando como un modulador del sistema
dopaminérgico. Esto también incide en una menor incidencia de síntomas neurocogni0vos
derivados de los efectos del bloqueo de D2, principal vía cor0cal asociada a la capacidad de
atención y planificacion a nivel frontal. Es por esto que se pensó que mejoraban los síntomas
nega0vos de la esquizofrenia, cuando mas bien, en la mayoría de los casos, es que no neurolep0za
a los pacientes, resultando en pacientes mas ac0vos versus aquellos con fármacos Tpicos. Esto no
es así para la Clozapina, único fármaco al que se le atribuye mejoría de los síntomas nega0vos, lo
que se explica por su baja potencia D2 y su alta potencia como bloqueador 5HT2.



Clasificación:

• Bloqueantes 5-HT2A/D2:

o Clozapina

o Olanzapina

o Risperidona

o Que0apina

o Ziprasidona

• Agonistas parciales D2/ Bloqueantes 5-HT2A

o Aripiprazol

• Antagonistas D2 selec0vos

o Sulpirida y amisulpirida.

Tabla 4: conversión dosis equivalentes

Droga Dosis equivalente

(mg)
Clorpromazina 100
Olanzapina 5
Risperidona 2
Quetiapina 75
Ziprasidona 60
Aripiprazol 7.5

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Dentro de los Efectos Adversos, se encuentran los mismos sistemas afectados, pero dada la
heterogeneidad en el perfil neuroquímico de estos fármacos, cada AP aTpico 0ene su perfil de
efectos adversos:

• Síntomas extrapiramidales: risperidona sobre 6 mg.

• Hiperprolac;nemia: La risperidona > 3 - 4.5mg.

• Sedación: principalmente con Clozapina y que0apina (por efecto an0 H1), especialmente
desde dosis mas bajas.

• Aumento de peso (antagonismo 5HT2A, antagonismo H1, hiperprolac0mnemia),

principalmente Clozapina, olanzapina.

• Hiperglicemia: muy frecuente con clozapina y Olanzapina.

• Hematológicos: Agranulocitosis con Clozapina. Descrito también con Olanzapina y Que0apina.

• Convulsiones: En general 1 %, con clozapina dependiendo de la dosis hasta un 5 %.

Su Uso terapéu;co dependerá de los Efectos adversos, y en especial la elección debe guiarse, en
caso de tener el dato, por el perfil de respuesta anterior a esta familia de fármacos. Siempre usar la
menor dosis eficaz.

Indicaciones:
• Esquizofrenia.
• Trastorno bipolar:
• Manía: como monoterapia o en combinación a estabilizador del ánimo en agudo.
• En fase mantención (especialmente que0apina)
• Depresión Bipolar
• Depresión psicó0ca:
o Efec0vos en combinación con an0depresivos (de primera línea)
• Esquizoafec0vo y esquizofreniforme
• Trastorno delirante:
o Más efec0vos cuando los síntomas son de inicio reciente.
• Delirium:
o El tratamiento es de soporte para agitación, psicosis y regular el dormir, mas
estudiado Haloperidol y Risperidona. No son efec0vos en delirium por abs0nencia
de OH (BZD) o por an0colinérgicos.
• Demencia
o Tratamiento sintomá0co paranoides y agitación
o Úl0mos estudios demuestran mayor mortalidad en ancianos con an0piscó0cos
• T. Personalidad
o Tratamiento sintomá0co de episodios psicó0co en limítrofes, impulsividad, rabia,
violencia.

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 CLOZAPINA : bloqueo débil del receptor D2 y más fuerte de los D1 y D4. Potente bloqueo
5HT2, 5HT3, a1, a2, H1 y Ach M1 (*).

o Eficacia superior en el tratamiento de la EQZ resistente.

o Ha demostrado ↓ suicidalidad en ESQUIZOFRENIA.

o Administrable VO

o Dentro de sus efectos presenta sedación, convulsiones, aumento de peso e hiperglicemia,

pero la mas importante es el Riesgo de agranulocitosis (bajo 500 xmm3) -> mortalidad de
50%.

➡ El 80% de los casos se presenta en los primeros 6 meses de tratamiento. El 20%

restante se suele presentar en el transcurso de 1 año.

➡ Incidencia: 1- 2%

o Programa vigilancia hematológica Clozapina:

• Debe realizarse vigilancia con hemograma semanal las primeras 18 semanas, hemograma
mensual durante el resto del tratamiento.

• Alarmas:
1. Grado 1: Leucocitos 3000-3499 ó PMN 1500-2000
2. Grado 2: Leucocitos 2000-2999 ó PMN 1000-1499
3. Grado 3: Leucocitos <2000 ó PMN <1000

• Conducta según nivel de alarma:

1. Controlar Hgma dentro de los 4 días siguientes y con0nuar con exámenes de sangre 2
veces/semana hasta normalización.
2. Interrumpir tratamiento. Hemogramas diarios hasta asegurar evolución posi0va del
cuadro. Puede en el futuro volver a usar clozapina, pero con 3 Hemogramas /sem.
3. Interrumpir tratamiento. Hospitalización. Equipo: psiquiatra, hematólogo e infectólogo.
Usar es0mulantes de médula ósea (filgras0m). No puede volver a usar clozapina en el
futuro.

OLANZAPINA:

• Similar a la clozapina, Es un antagonista D2 más potente que Clozapina

• Con menos efectos an0colinérgicos y alfa adrenérgicos.

• Menor riesgo de agranulocitosis (alterna0va de elección en caso de contraindicación de uso de

Clozapina por agranulocitosis).

• Riesgo moderado de sedación

• Riesgo alto aumento de peso e hiperglicemia

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• Administrable VO, bucodispersable, IM. U0l en agitación.

RISPERIDONA:

• Bloqueo potente 5-HT2/D2, con pocos efectos an0H1.

• Riesgo de SEP si > a 6 mg día

• Hiperprolac0nemia

• Sedación moderada

• Aumento de peso moderado

• Riesgo menor de hiperglicemia

• Administrable VO en comprimidos y gotas, de depósito I.M. (2 semanas de duración)

QUETIAPINA:

• Baja afinidad por D1, D2 y 5-HT2.

• Sedación elevada por an0H1

• Aumento de peso moderado. Riesgo bajo de hiperglicemia. (dosis dependiente)

• Riesgo moderado de prolongación QT

• Posible riesgo de cataratas

ARIPIPRAZOL:

• Agonista parcial D2/ Bloqueantes 5-HT2A

• Riesgo bajo de aumento de peso e hiperglicemia.

• Riesgo bajo de sedación

• Principal efecto adverso: aca0sia.

ZIPRASIDONA:

• Antagonista potente de receptores 5-HT2 y D2.

• Efectos inhibitorios sobre recaptura de serotonina y noradrenalina.

• No produce sintoma extrapiramidales

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• No induce aumento de peso. No afecta metabolismo de glucosa ni lípidos.

• Riego alto de aumento del QT

• Tiene poca interacción con otros fármacos. (Incluyendo a la carbamazepina)

Lectura recomendada:

- Stahl`s Essen0al pharmacology. 4d Edi0on. : hxps://stahlonline.cambridge.org/

common_home.jsf
- Kaplan & Sadock. Sinopsis de Psiquiatria. 11th Revised edi0on. Edición en español.
- Stahl`s Essen0al pharmacology, Prescriber´s Guide. 5d Edi0on

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