INTOXICACION POR FENOTIAZINAS

1. INTRODUCCIÓN:
El advenimiento de la fenotiazinas en el tratamiento de graves psicosis, como la
esquizofrenia o el síndrome maníaco-depresivo, a partir de 1952, revolucionó el campo
de la terapéutica e inauguró partir de esos años la era de la psicofarmacología.
Las fenotiazinas neurolépticas, fueron los primeros agentes utilizados con éxito en el
tratamiento de las psicosis, y los que inauguraron la era de la psicofarmacología.
En la actualidad tienen una utilización clínica sumamente amplia como antipsicótico,
antiemética, antihipertensivos, antihistamínicos y otros usos terapéuticos. El núcleo
químico fenotiazina, fue sintetizado en 1803, no demostrando poseer acciones
terapéuticas de utilidad clínica. Se encuentra relacionado con colorantes sulfurosos del
tipo del azul de metileno, que poseen acciones antisépticas en árbol urinario y aparato
digestivo. Por dicha razón la fenotiazina, ha sido utilizada a partir de 1934 como
antihelmíntico y antiséptico urinario, con pobres resultados. Sin embargo, la
investigación para la síntesis de nuevos derivados fenotiazínicos se estimuló en esos
años, y como resultado se obtuvieron algunos agentes con interesantes propiedades
farmacológicas, como la prometazina y la piritiazina (potentes antihistamínicos), la
dietazina y etopropazina (antiparkinsonianos) y otros.
FENOTIAZINA es un núcleo heterocíclico formado por tres anillos resultantes de la
unión de dos anillos benzénicos a través de un puente de N y S. En el grupo de
tioxantenos, el puente de N se reemplaza por un puente de C, siendo el clorprotixeno
el análogo de la CPZ. El núcleo fenotiazina no posee acciones ps icofarmacológicas,
pero los adquiere por sustituciones en posiciones 2 y 10 (R1 y R2) . En los
neurolépticos, derivados fenotiazínicos, la cadena lateral en R1 posee siempre 3
átomos de C seguidos de 1 átomo de N. Esta cadena lateral, es indispensable para el
mantenimiento de las propiedades antipsicóticas. La adición de un cloro en R2 origina
una asimetría en el núcleo fenotiazínico, con lo que se incrementa la acción
farmacológica.

2. CLASIFICACIÓN DE FENOTIAZINAS
3. MECANISMO DE ACCIÓN
Los neurolépticos clásicos o típicos (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantinas) bloquean
diferentes tipos de receptores, lo que condiciona tanto su acción terapéutica como sus
efectos secundarios: el bloqueo de receptores dopaminérgicos de la vía nigro-estriada
da lugar a aparición de cuadros extrapiramidales; el bloqueo dopaminérgico vía tubero-
hipofisaria puede causar galactorrea; el bloqueo dopaminérgico a nivel bulbar efecto
antiemético; el efecto bloqueante α-adrenérgico central y periférico, hipotensión
ortostática; el efecto anticolinérgico central y periférico: menor incidencia efectos
extrapiramidales, sequedad boca, atonía gastrointestinal, confusión mental y finalmente
el bloqueo de receptores histaminérgicos (H1) produce sedación.
Los neurolépticos considerados nuevos o atípicos (análogos de las fenotiazinas,
metoclopramida, sulpiride, reserpina, risperidona) pretenden incrementar la eficacia y
eficiencia de los clásicos, actuar sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia y
disminuir los efectos secundarios de los neurolépticos clásicos, principalmente los
extrapiramidales. Los neurolépticos atípicos actúan bloqueando receptores específicos
DA del área mesolímbica (sulpiride, olanzapina, clozapina, risperidona) y algunos de
ellos también son capaces de bloquear receptores 5-HT2A (clozapina, olanzapina,
risperidona). Este segundo mecanismo de acción es responsable de la reducción o
ausencia de efectos extrapiramidales, así como, de la mayor eficacia para controlar la
sintomatología negativa de la esquizofrenia observada con estos tres fármacos.
Por otra parte, la clozapina tiene un importante efecto anticolinérgico y es bloqueante
de los adrenoceptores-alfa y de los receptores H1.

4. FARMACOCINÉTICA
Muchos de estos fármacos se absorben de manera irregular en el tracto
gastrointestinal (40-80%), alcanzando el pico sérico a las 2-4 horas.
Se fijan en un 90-99% a las proteínas plasmáticas. Tienen un volumen de distribución
de 10-20 L/Kg debido a su liposolubilidad. Presentan un tiempo de semivida de 16-30
horas. Son metabolizados por el hígado y una pequeña cantidad es excretada casi sin
 cambios por el riñón y por las heces. Su paso por el hígado puede producir metabolitos
activos (como la mesodirazina, que es un metabolito activo resultante de la tioridazina).
En situaciones de insuficiencia renal puede aumentar la toxicidad de estos fármacos
por aumento de los niveles plasmáticos

5. CUADRO CLÍNICO
Dado que los neurolépticos son fármacos de lenta absorción la aparición de los
síntomas puede estar retardada. Producen una disminución del nivel de conciencia,
con ausencia de depresión respiratoria, alteraciones del ritmo cardíaco, conservación
del tono muscular y reflejos, o bien, hipertonía / hiperreflexia.
Cambios electrocardiográficos: son frecuentes en la intoxicación aguda, en forma de
taquicardia sinusal y trastornos de la repolarización (alargamiento del QT, que puede
degenerar en Torsade de Pointes). La tioridazina puede producir bradicardia,
trastornos de la conducción intraventricular y con menos frecuencia Torsades de
Pointes y riesgo de parada cardíaca.
Signos anticolinérgicos: son muy frecuentes en la intoxicación aguda, aunque no
siempre están presentes, generalmente son: midriasis, sequedad de boca,
hipoperistaltismo, retención urinaria, febrícula o taquicardia sinusal.
Bloqueo α-adrenérgico: produce hipotensión y miosis.
Rabdomiolisis: resultante de la rigidez muscular.
Signos extrapiramidales: estos signos son frecuentemente signos secundarios al uso
crónico de neurolépticos, no se suelen observar en la intoxicación aguda
Reacción distónica aguda. Se caracteriza por presentar un inicio agudo, intermitente
y repetitivo. Aunque estas reacciones no son mortales, en el caso de afectar a los
músculos de la lengua, mandíbula, cuello y tórax pueden comprometer las vías aéreas
superiores. Responde rápidamente a la administración de fármacos colinérgicos.
Acatisia. Imposibilidad para mantenerse de pie o sentado, intranquilidad. Son
movimientos no intencionados, temblor y movimientos mioclónicos bruscos, sobre todo
de las extremidades inferiores.
Parkinsonismo. Rigidez motora con bradicinesia, temblor en reposo e inestabilidad
postural. El temblor se produce de forma característica a nivel de antebrazos y manos,
 está presente en reposo y empeora con la agitación o la excitación, desaparece con el
sueño.
Las fasciculaciones y mioclonías son frecuentes con el uso de tioridazina. Tras la
recuperación del nivel de consciencia, son frecuentes los temblores, mioclonías y
disartria de 3-4 días de duración.
Síndrome neuroléptico maligno: debe sospecharse siempre ante la presencia de
disminución del nivel de consciencia, rigidez muscular, hipertermia > 40ºC o
rabdomiolisis. Se trata de una complicación grave de la intoxicación aguda por
fármacos antipsicóticos como los neurolépticos (los más frecuentes haloperidol,
fenotiazinas, butirofenonas y tioxantinas), IMAO´s, simpaticomiméticos o succinilcolina.
El cuadro se caracteriza por la tétrada de rigidez muscular, hipertermia, alteración del
estado mental similar a la catatonia y disfunción autonómica.
La temperatura acostumbra a oscilar entre 38,5 - 42ºC, aunque puede no estar
presente. Otros signos son temblor, sialorrea, bradicinesia, distonía, corea, trismus,
opistótonos y disfagia. La alteración del estado mental puede variar desde confusión y
agitación a letargia, estupor y coma. Las manifestaciones autonómicas son en forma
de taquicardia, inestabilidad hemodinámica, taquipnea, incontinencia urinaria,
diaforesis y parada cardíaca.
Otras complicaciones son el embolismo pulmonar, edema de pulmón, SDRA, sepsis,
CID, IAM, neuropatía periférica y muerte. Puede aparecer también íleo paralítico e
incluso enterocolitis necrotizante, asociado al efecto anticolinérgico que poseen los
neurolépticos.

6. DIAGNÓSTICO
Se debe realizar la determinación de la glucosa, la gasometría arterial y un ECG. En
general, los niveles plasmáticos de estos medicamentos se correlacionan poco, tanto
con los efectos terapéuticos como tóxicos. Esto es debido al gran número de
metabolitos activos y a la alta liposolubilidad de los neurolépticos. Los análisis
cualitativos confirmarán la ingestión pero las decisiones del tratamiento deben ser
individualizadas según la clínica. Las radiografías abdominales raramente visualizan
los comprimidos de neurolépticos o alteran el tratamiento del paciente. Debería
descartarse la rabdomiolisis mediante la hemoglobina urinaria (reacción cruzada de la
mioglobina) o la creatin-quinasa sérica en los pacientes con depresión del SNC grave
que dura horas, que tienen convulsiones, o que tengan una rigidez que implique a
 grandes grupos musculares. Además, en estos pacientes se deberían hacer pruebas
de función renal, electrolitos y coagulación. En los pacientes que ingieren clozapina de
forma terapéutica se deben hacer análisis de la serie blanca para determinar la posible
aparición de agranulocitosis.

7. TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIÓN AGUDA POR BARBITÚRICOS

 No existe antídoto específico.
 A los pacientes con historia de ingesta elevada de neurolépticos se les debe
realizar control de las constantes vitales, temperatura, electrocardiograma,
equilibrio ácido-base y niveles séricos de CK.
 Se realiza vaciado gástrico tras la ingesta de dosis elevadas en un intervalo de
tiempo < 4-6 h y se administra carbón activado como alternativa o complemento al
vaciado, en monodosis de 25 - 50 g. El elevado volumen de distribución y unión a
proteínas plasmáticas hacen que la hemodiálisis y la diuresis forzadas sean
inefectivas.
 En el tratamiento de las alteraciones ECG la quinidina, procainamida y
disopiramida están contraindicadas. Si el paciente presenta QRS ancho se
realizará alcalinización y sodificación mediante bicarbonato 1/6 M 500 ml /6 h
hasta que, orientativamente, el pH > 7,55, Na+ > 150 mmol/L, PVC > 15 cm H2O o
aparezcan signos de hiperhidratación.
 La Torsade de Pointes se tratará con atropina, isoproterenol y/o marcapasos de
alta frecuencia. En algunos casos se ha visto respuesta al sulfato de magnesio
1,5-3 mg iv.
 Para la hipertermia maligna, el dantroleno debe ser administrado a dosis iniciales
de 2,5 mg/Kg hasta un máximo de 10 mg/kg. La dosis de mantenimiento es de 2,5
mg/Kg/6 h hasta la desaparición de los síntomas. Debe monitorizarse los gases
arteriales, electrolitos y niveles de CK. Por vía oral el 70% del dantroleno es
absorbido.