Marihuana:"Efectos en el

Neurodesarrollo y Evidencia
sobre usos terapéuticos

Dra. Danisa Torres - Dra. Magdalena Rodriguez

Residentes de Psiquiatría del Niño y del adolescente PUC
7 de septiembre del 2016
 - Introducción
- Sistema Cannabinoide
Temario - Marco Regulatorio
- Consumo de THC en Chile
- Influencia en el neurodesarrollo
- Indicaciones y evidencia
- Epilepsia Refractaria
- Dolor Crónico
- Espasticidad
- Náuseas y Vómitos en QMT
- Apetito VIH/SIDA
- Indicaciones psiquiátricas
- Sd Tourette
Conclusiones
Introducción
Cannabis sativa es una planta, delta-9-tetrahidrocannabinol es el principal componente euforizante
activo.

Sustancia ilícita más consumida en el mundo, prevalencia anual 3,9% globalmente.

El 5,9% en América del Sur y, 11,3% en Chile (1).

Controversias: marco regulatorio, la validación de su consumo y qué pasa con la población

infantojuvenil  neurodesarrollo: períodos sensibles y críticos.

Comorbilidad y cómo nos llegan en la clínica.

1. Observatorio dChileno de Drogas. Estudio Nacional de drogas en la Pobl. General 2012-2013, Chile
Sistema Cannabinoide
Cannabinoides: Principio activo del cannabis .

En SN interfiere neurodesarrollo, plasticidad sináptica y aprendizaje, dolor y conductas

D9tetra-hidrocannabinol (THC): El principal cannabinoide, único psicoactivo efecto principal en

CB1. Libera dopamina en N. Acumbens (CB1-CB2)
Cannabinol (CBN): efecto imnunosupresor.
Canabidiol (CBD): no psicotrópico efecto antiinflamario , analgésico, antihemetico, antinauseosos,
ansiolítico, anticonvulsivante, reduce efecto psicotropico de THC, contrarresta consecuencias
funcionales de activación CB1 en cerebro.
Cannabigerol (CBG): agonista parcial de CB1 Y 2 , analgésico, antiinflamatorio, bloquea R-
serotonina y alfa2adrenérgico
Receptores Cannabinoides

Kaur, Rimplejeet ;Ambwani, Sneha R; Singh, Surjit

Endocannabinoid System: A Multi-Facet Therapeutic Target. Curr Clin Pharmacol; Volume: 11, Issue: 2, Date: 2016 , Pages: 110-7.
Receptores Cannabinoides
Marco Regulatorio
En julio de 2015 la Cámara de Declaración conjunta sobre el cannabis:
Diputados aprueba la modificación «la marihuana no es saludable» 29 oct
de ley N° 20.000, sobre Tráfico 2014
Ilícito de Estupefacientes y
Sustancias Psicotrópicas, con el
objeto de legalizar el autocultivo de Declaración Conjunta sobre
cannabis para el consumo privado y Cannabis
medicinal. Sociedades Médicas de Chile
Academia de Medicina
Asociación de Facultades de Medicina
Colegio Médico
Consumo de THC en Chile
Sustancia ilícita más consumida en el mundo, prevalencia anual 3,9% globalmente,
5,9% américa del Sur, 11,3% Chile (1)

Mayor consumo de marihuana entre los 13 y los 17 años en Latinoamérica según la

OEA (2).

Consumo en escolares de 8°B a 4°M

2011 19,5%
2013 30,6% Aumento de 56,9% (3)

1. Estudio Nacional de drogas en la Pobl. General 2012-2014, Chile

2. Informe sobre el uso de drogas de las Américas 2015 (Comisión Interamericana para el Control de Abuso de Drogas
3. Décimo estudio Nacional de Drogas en Población Escolar de Chile 2013, SENDA
 Evolución de la prevalencia de consumo de consumo de marihuana una vez en la vida, en el
último año y último mes en población escolar de Chile entre 2001-2013

Evolución de la prevalencia de consumo de consumo de marihuana en el último año según

sexo, curso y dependencia administrativa, Chile 2001-2013

Tipo de Marihuana consumida entre prevalentes de último año según sexo y dependencia administrativa Chile, 2013
Conducta adaptativa y circuito de recompensa

Aumento de la liberación de Dopamina (DA) a nivel de Núcleo accumbens

Neurobiología del uso de sustancias
en el adolescente
Distintas velocidades de maduración
Los procesos de recompensa subcorticales son más fuertes.
Los sistemas de control ejecutivo en CPF son más débiles.
La influencia de los pares mejora las respuestas neurales relacionadas con la recompensa
y aumento de la búsqueda de sensaciones y comportamientos de riesgo.
Los adolescentes son más susceptibles al estrés  marihuana como estrategia de
afrontamiento.
Los adolescentes son menos sensibles a algunas de las consecuencias negativas agudas
del uso, pero más sensibles a los problemas a largo plazo tales como:
Neurodegeneración y déficits cognitivos.
¿Existe evidencia que avale el uso
medicinal de la Marihuana?
Tipos de intervenciones
Marihuana o Cannabis Sativa → Contiene numerosos cannabinoides en distintas
concentraciones. Vaporizada o fumada.
Cannabidiol → Cannabinoide activo. Cápsulas y spray oral.
THC → Cannabinoide activo. Cápsulas, spray oral y fumada.
Dronabinol (Marinol) → THC sintética. Cápsulas.
Aprobada en EEUU y Alemania para uso en anorexia en pacientes con SIDA, y
para náuseas y vómitos en Cáncer.
Nabilona (Cesamet) → Canabinoide sintético.
Aprobada en EEUU para náuseas y vómitos que no responden a tratamiento
habitual. También aprobado en UK, Austria y México.
Tipos de intervenciones
Levonantradol → Análogo sintético de dronabinol. Cápsulas e intramuscular.
Sin uso clínico actual.
Nabiximols (Sativex)→ Contiene 27 mg THC y 25 mg de canabidiol. Spray oral.
Aprobado en muchos países de la UE y Canadá para espasticidad en esclerosis
múltiple.
ECP002A → Delta 9-THC pura natural (>98%). Cápsulas.
Sin comercialización actual.
THC/CBD → Combinación de concentración variable de THC y canabidiol.
Cápsulas.
Ácido ajulémico → Canabinoide no psicoactivo sintético. Derivado de metabolito
de THC 11 nor- 9 carboxi THC. Cápsulas.
EPILEPSIA
REFRACTARIA
Epilepsia Refractaria
Definición → Aquella que no responde a tratamiento con dos fármacos
(monoterapia/combinación) correctamente indicados y adecuadamente tolerados para
alcanzar una remisión mantenida (1).
1/3 de las Epilepsias.

Cannabis usada medicinalmente en EPL desde hace miles de años.

Su uso en EPL ↓ con la introducción del Fenobarbital (1912) y la fenitoína (1937).
El descubrimiento de un sistema de señalización cannabinoide endógeno en los 90´ renueva
el interés por demostrar los efectos de su uso.
Evidencia preclínica del efecto AC:
GABAérgico → débil anticonvulsivante.
Antagonista indirecto del Rc CB1 → ↓ liberación pre sináptica de glutamato
Efectos antioxidantes y antiinflamatorios
(1) Guía Clínica AUGE Epilepsia Infantil, Minsal 2014
- Grupo de Facebook integradopor padres de niños con EPL refractaria en tto con
aceite de cannabis.
- Rango de edad de 2 – 16 años
- Todos con > de 3 años de EPL refractaria y con uso de 12 FAE en promedio
previamente
- Dosis de cannabidiol entre 0,5 mg/kg/dia – 28,6 mg/kg/dia
16 padres repostaron disminución de las crisis:
2 libres de crisis
8 disminución > 80%
3 disminución > 50%
3 disminución > 25%
Objetivo:
Determinar la seguridad y efectividad del tto con cannabinoides para EPL
Criterios de Inclusión:
Estudios clínicos controlados randomizados
Incluyen estudios con THC y CBD
Outcomes:
Primario: Sin crisis.
Secundario: disminución de 50% de crisis, mejoría de calidad de vida

4 estudios cumplen criterios de inclusión: 48 pacientes en total

 RESULTADOS DISCUSIÓN

Los estudios existentes presentan

Ningun estudio logro el outcome
primario.
El único outcome secundario
logrado:
El tto es seguro en dosis de 200-300 mg
al dia de cannabidiol
multiples fallas.
La evidencia disponible es de baja
calidad y no es posible determinar
efectividad del cannabidiol en el tto
de la EPL.
Necesarios nuevos estudios.
Pacientes (edades 1-30 años) con Dg de EPL refractaria, de inicio en la infancia, que
estaban recibiendo dosis estables de fármacos antiepilépticos antes del ingreso al
estudio.
Inscripción en programa de acceso ampliado a los 11 centros de epilepsia en los
EE.UU.
Los pacientes recibieron cannabidiol oral a 2-5 mg / kg/dia hasta dosis máxima de 25
-50 mg/kg.
Objetivo principal → establecer la eficacia (mediana cambio porcentual en la
frecuencia mensual media de convulsiones motoras a las 12 semanas) y la seguridad
y tolerancia del cannabidiol.
 Resultados
214 pacientes inscritos (15/1/14 – 15/1/15)
- 162 pacientes incluidos en el análisis de seguridad y
tolerancia
- 137 (64%) pacientes se incluyeron en el análisis de
eficacia.

Efectividad → La mediana mensual de frecuencia de

las crisis motoras fue de 30 (IQR al inicio del estudio y
de 15 sobre la 12 semanas de tratamiento (↓ 54%)
54 pacientes (39%) ↓ del 50% o más en crisis
motoras
29 pacientes (21%) ↓ del 70% o más en crisis
motoras
12 pacientes (9%) ↓ del 90% o más en crisis motoras
 Resultados

Efectos adversos reportados en 128 pacientes (79%)

de los 162.

“Nuestros hallazgos sugieren que el

cannabidiol puede reducir la frecuencia de las
crisis y podría tener una adecuado perfil de
seguridad en niños, adolescentes y adultos
jóvenes con epilepsia altamente resistente al
tratamiento”
Dolor Crónico
Revisión sistemática British Journal of Clinical Pharmacology (2011): 18
estudios, 766 participantes.
Dolor crónico no relacionado a cáncer.
Intervenciones: cannabis, THC/canabidiol, nabilona, dronabinol, canabidiol.
Resultados:
Canabinoides son modestamente efectivos y seguros para el manejo de dolor,
Principalmente neuropático.
Dolor Crónico
Meta-análisis JAMA (2015)→ 28 estudios, 2454 pacientes.
Dolor Crónico
El número medio de pacientes que informaron una ↓ en el dolor con cannabinoides
vs placebo fue de al menos 30% (OR, 1.41 [95% CI, 0.99-2.00]
Espasticidad por Esclerosis Múltiple o
Parálisis por daño medular
Meta-análisis JAMA (2015): 14 estudios, 2280 participantes.
11 en Esclerosis Múltiple y 3 en Paraplejía por daño medular.
Intervenciones
Nabiximol: 6
THC/canabidiol: 4 (2 de ellos también con dronabinol)
Dronabinol: 3
ECP002A y THC fumada: 1
Todos comparados con placebo.
Espasticidad
Sólo los estudios en EM informaron datos suficientes para permitir estimaciones → Los
cannabinoides (Sativex, dronabinol, y el THC/CBD) se asociaron con un > promedio de
mejora en la escala de Ashworth para espasticidad VS placebo, NS (OR, -0,12 [IC del
95%, -0,24 a 0,01]
16 pacientes con Espasticidad Refractaria y en Unidad de cuidados paliativos (niños,
adolescentes y adultos jóvenes) → rango de edad 1.3 - 26.6 años, mediana de 12,7 años.
Dronabinol 2,5% solución.
Resultados:
12 pacientes → abolición o marcada ↓ de espasticidad resistente grave → Rango de dosis en
pacientes con → 0,08 a 1,0 mg/kg/d con una mediana de 0,33 mg/kg/d
2 pacientes → No se puedo determinar resultados
2 pacientes → sin beneficios .
La duración media del tratamiento fue de 181 días (rango 23 - 1429 días).
Uso de dosificación escalada → efectos secundarios raros (vómitos e inquietud).
Conclusiones → En la mayoría de los pacientes el tratamiento con dronabinol mostró efectos
prometedores en el tratamiento de la espasticidad resistente en el contexto de cuidados paliativos.
Náuseas y vómitos en Quimioterapia
Meta-análisis JAMA (2015)→ 28 estudios, 1772 participantes.
Náuseas y vómitos en Quimioterapia
Resultados:
Todos sugieren mejoría con canabinoides, pero no sería significativo en
todos los estudios.
Sólo 3 estudios vieron como outcome la respuesta completa;
- 2 con dronabinol, 1 con nabiximol (102 pacientes).
- Los 3 fueron comparados con placebo.
- OR 3,82, IC 1,55-9.42.
Estimulación del apetito en
VIH/SIDA
4 estudios, 255 participantes.
Intervención → Todos con dronabinol, 1 también con marihuana
Comparado con → placebo (3) y acetato de megestrol (1).
Resultados:
↑ de peso al comparar con placebo. Sin asociación significativa.
>2 kg en 6 semanas (1 estudio)→ OR 2,2 (IC 0,68-7,27).
Evidencia de menor calidad→ ↑ de apetito, ↑ de grasa corporal, ↓ de náuseas,
mejoría funcional.
> ↑ de peso al comparar con acetato de megestrol. NS
Al combinarlos no se logran mayores aumento de peso.
Depresión
5 estudios → 4 que evaluaban dolor crónico y 1 espasticidad, evaluaban depresión
como un outcome.
Intervenciones:
Dronabinol 1, Nabilona 1, Nabiximol 3.
Resultados:
3 estudios no encontraron diferencias.
1 reporto efecto negativo de spray de nabiximol en altas dosis (11-14 spray por
día).
Ansiedad
1 estudio, 24 participantes.
TAG.
Intervención: cannabidiol.
Resultados: mejoría en ansiedad en escala visual análoga durante un discurso
público. p <0,01.

Otros 4 estudios evaluaban de forma indirecta ansiedad, con beneficio de

canabinoides (dronabinol, nabilona y nabiximol), pero no se restringían a pacientes
ansiosos.
Trastornos del Sueño
2 estudios, 54 participantes.
Intervención: nabilona.
Resultados:
Vs placebo: mejoría en índice de apnea/hipoapnea. p= 0.02.
Vs amitriptilina: nabilona mejora el insomnio, pero amitriptilina proporciona un
sueño más reparador.

19 estudios (EM y Dolor crónico) lo incluyen como outcome, mejorando la calidad

del sueño y la mantención de este, NS. No habría diferencia entre canabinoides.
Psicosis
2 estudios, 71 participantes.
Intervenciones:
Canabidiol.
Comparado con amisulpride o placebo.
Resultados: sin diferencias entre ambos grupos.
Síndrome de Tourette
2 estudios aleatorizados, doble
ciego, controlado con placebo.
35 participantes:
1. 12 pacientes adultos
(11H/1M, edad 34 + 13 (SD)
años, rango18-66), tratados
con dosis única de 5, 7.5 o 10
mg de THC.

2. 24 pacientes adultos (19H/5M, edad 33 + 11 (SD) años, rango 18-68 años) tratados durante 6
semanas a partir de 2,5 mg de THC/día. La dosis se aumentó en 2,5 mg cada 4 días hasta dosis
objetivo de 10 mg.
Síndrome de Tourette
Intervención → THC en cápsulas.
Resultados → mejoría en la severidad de los tics v/s placebo, sin causar efectos
adversos significativos.
Los datos disponibles sobre el efecto de THC en los síntomas obsesivo-compulsivos
son inconsistentes.
Conclusiones →
A pesar que aún no existe evidencia concluyente sobre la eficacia de los
cannabinoides en ST, los autores recomiendan en base a opinión de otros expertos,
considerar el uso de THC para el tratamiento de ST en pacientes adultos, cuando
los tratamientos de primera línea no producen mejoría.
Conclusiones

La mayoría de los estudios muestran que los cannabinoides se asocian a

mejoría sintomática, pero en general no son estadísticamente significativos.
Moderada calidad de evidencia:
Epilepsia Refractaria: Dronabidiol
Dolor crónico neuropático o por cáncer → nabiximol y THC fumada.
Espasticidad en EM → nabiximol, nabilona, dronabinol y
THC/canabidiol en cápsulas.
Conclusiones
Baja calidad de evidencia
Náuseas y vómitos en QT: dronabinol y nabiximol.
Aumento de peso en VIH/SIDA: dronabinol.
Problemas del sueño: nabilona y nabiximol.
Sd de Tourette: THC en cápsulas.

Muy baja calidad de evidencia:

Ansiedad: canabidiol en discurso público.
Conclusiones
Se requieren:
Mayor número de estudios con mayor número de pacientes.
Mediciones más estandarizadas.
Tipo, dosis y vía de administración.
Comparación con tratamiento usual, no sólo placebo.
Reporte de efectos adversos y otros resultados no favorables como síndromes de
privación.
Randomización y ciego de forma adecuada.
MUCHAS
GRACIAS