XXVI Congreso Nacional

Federación ASEM
Santander, 6 y 7 de noviembre de 2009

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
en la era molecular

José Berciano
Servicio de Neurología
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
UC y CIBERNED
Santander
 Objetivo y esbozo de la sesión

Objetivo
• Revisar la nosología de CMT

Bosquejo
• Breve análisis histórico, clasificación y epidemiología de CMT
• Bases moleculares de CMT
• Algoritmo diagnóstico de CMT
• Tratamiento de CMT
1886: Tooth*; Charcot y Marie**
•Diez casos: seis esporádicos, uno con
transmisión vertical, y los tres restantes con
hermanos afectos
•Inicio, 3 a 35 años
•Atrofia muscular progresiva con predominio en
musculatura peroneal
*The peroneal type of progressive muscular atrophy. London:
HK Lewis; 1886
**Rev Med 1886; 6: 97-138

Tooth, 1886, Caso 2 (Berciano et al,

Muscle Nerve 2003; 28: 251-2)
Dejerine y Sottas, 1893*
•Hermano y hermana con grave
síndrome polineuropático de inicio
infantil
•Padres no afectos
•Autopsia: neuropatía hipertrófica**
*CR Soc Biol (Paris) 1893; 45: 63-96
**Dejerine y Thomas Nouv Iconogr Salpêt
1906; 19: 477-506 Dejerine y Sottas, Caso Hug… (Fanny)
(Berciano et al, Muscle Nerve 2003; 28: 251-2)
CMT desmielinizante

VCM n. mediano
<38 m/s

Combarros et al, J Neurol Sci 1983; 61: 181-91

VCM n. mediano
>38 m/s (axonal)
25-45 m/s (intermedia)

CMT Axonal/intermedia
Berciano et al, Brain 1986; 109: 897-914
 Dyck et al

Types IV to VII
Prevalencia: 28.2 por 100,000 (~12,000
CMT pacientes de CMT en España)
 Clasificación actual de CMT
Sin incluir HMN y HSAN, 36 loci con defectos moleculares conocidos en 29
Clasificación simplificada:
• CMT1A a CMT1F (seis genotipos): herencia autosómica dominante (AD)
y conducción nerviosa en rango desmielinizante
• CMT2A a CMT2L (14 genotipos): herencia AD or autosómica recesiva
(AR) (comprende el antiguo acrónimo AR-CMT2) y conducción nerviosa
en rango axonal
• CMT4A a CMT4J (10 genotipos): herencia AR y conducción nerviosa en
rango desmielinizante (incluye la enefermedad de Dejerine-Sottas [DSD]
y la neuropatía hipomielinizante congénita)
• CMTX (dos genotipos): herencia ligada al sexo y conducción nerviosa en
rango axonal, intermedio o desmielinizante
• DI-CMT (cuatro genotipos): herencia AD y conducción nerviosa en el
rango intermedio

Szigeti y Lupsky, EJHG 2009; 17: 703-10

 Objetivo y esbozo de la sesión

Objetivo
• Revisar la nosología de CMT

Bosquejo
• Breve análisis histórico, clasificación y epidemiología de CMT
• Bases moleculares de CMT
• Algoritmo diagnóstico de CMT
• Tratamiento de CMT
 Visión esquemática de las
proteínas mutadas en CMT

CMT: vías y factores implicados

• regulación y mantenimiento de la mielina,
• biosíntesis, transporte y degradación de las proteínas,
• dinámica de endocitosis, membranas y vesículas incluyendo mitocondrias, y
• citoesqueleto axonal.

Muchos de estos procesos están dinámicamente interconectados y no debieran ser

considerados aisladamente
Niemann et al, NeuroMolecular Med 2006; 8: 217-41
 CMT demielinizante: componentes mielínicos
mutados y factores transcricción

• Peripheral myelin protein 22 (PMP22)

• Myelin protein zero (P0/MPZ)
• Connexin 32 protein (Cx32/GJB1)
• L-periaxin protein
• Early growth response 2 factor (EGR2)
Chromosome 17p11.2

Peripheral myelin protein 22 (PMP22)

•PMP22: proteína estructural necesaria mielinización fisiológica
•Duplicación → incremento dosis génica → mayor cantidad de
PMP22 con mielina inestable → estrés RE
•Deleción → disminución dosis génica → expresión reducida
de PMP22 con regiones de mielina mal compactada
•Mutaciones puntuales, excepcionales
•Fenotipos: CMT1A con duplicación (~70% CMT1), HNPP and DSD

Suter y Scherer, Nat Rev Neurosci 2003; 4: 714-26

Semiología de CMT-1A
 Midroni and Bilbao,
1995

Proteína P0
•P0: componente fundamental mielina
compacta; juega papel fundamental
mielinización y adhesión mielina
•Mutaciones puntiformes: alteración transporte
(estrés RE), disrupción mielínica, o
modificación interacción neurona/célula de
Schwann
•Fenotipos (~3% de CMT1): CMT1B, DSD y
CMT2
Suter and Scherer, Nat Rev Neurosci 2003; 4: 714-26
CMT2J: MPZ Thr124Mt

Caso III-1: pupila en reposo

Tras pilocarpina 0.1%

Gallardo et al 2009 (en prensa)

 Proteína conexina 32 (Cx32)
• Cx32: proteína de las uniones gap en la mielina paranodal e
incisuras de Schmidt-Lanterman
• Seis conexones oligomerizan → hemicanal (conexón); dos
conexones → canal
• Mutaciones puntuales (~8% CMT): interacciones anormales
célula de Schawnn/axón → CMTX (predominantemente
axonal o intermedio)

Suter and Scherer, Nat Rev Neurosci 2003; 4: 714-26

30 años 58 años

CMTX
Arg164Lis
Probando y su
madre asintomática
Proteína L-periaxin
•L-periaxin, proteína de la célula de Schwann, que
forma parte del complejo que une la membrana
basal al citoesqueleto
•Mutaciones puntuales: CMT4F (con predominio
semiología sensitiva)

Niemann et al, NeuroMolecular Med 2006; 8: 217-41

CMT por alteración síntesis, transporte o degradación proteica

• Myotubularin-2 related protein (MTMR2): tirosín fosfatasa

• SBF2/MTMR13: fosfatasa de señalización
• FIG4: PtdIns(3,5)P2 5-fosfatasa (endosoma-lisosoma)
Fosfatasas,
• Dynamin 2 (DNM2): GTPasa (fusión-fisión de membranas) GTPasas, o
hidrolasas
• Rab7: GTPasa (transporte vesicular)
• Frabin: factor de intercambio Rho GDP/GTP (citoesqueleto de actina)
• NDRG1: hidroxilasa α/β
• SIMPLE/LITAF: RING-finger motif, transcription factor (¿ligasa ubicuitinizada?)
• SH3TC2: proteína adapter/docking
• GARS (sintetasa glicil-tRNA)
Síntesis proteica
• YARS (sintetasa tirosil-tRNA)
Myotubularin-related phosphatase 2
•MTMR2 y SBF2, fosfatasas que regulan la dinámica y el
enroscamiento de la mielina
•Mutaciones puntuales: CMT4B1/B2 con plegamientos focales
de la mielina
•Síndrome con especificidad tisular: ¡en músculo, miopatía
miotubular!

Niemann et al, NeuroMolecular Med 2006; 8: 217-41

Proteína DNM2
• DNM2: GTPasa neuronal/célula Schwann que hidroliza
GTP actuando como una proteína mecano-química
constriñendo membranas y liberando vesículas
• Mutaciones: ID-CMTB (con neutropenia)

Niemann et al, NeuroMolecular Med 2006; 8: 217-41

Family GP: DNM2 disorder with axonal phenotype without neutropenia
Missense mutation DNM2 gene: G›A exon 7; Gly358Arg
Gallardo et al, J Neurol 2008; 205: 986-92

A B C

32 years
23 years 55 years

Median nerve
A. MCV, 47 m/s; CMAP, 8 mV
B. MCV, 52 m/s; CMAP, 10 mV
C. MCV, 33 m/s; CMAP, 0.1 mV
with normal morphology
Trastorno niveles fosfoinosítidos

Disfunción SNP

Suter, Cell Mol Life Sci 2007; 64: 3261-5

 Otros mecanismos moleculares de CMT

Alteración del citoesqueleto axonal

• Kinesin family member 1B (KIF1B)
• Light chain of neurofilaments (NF-L)
• Heat-shock proteins: 27-kDa protein 1 (HSPB1/HSP27) and 22-kDa protein 8 (HSPB8/HSP22)
• Ras associated protein (Rab7)

Alteración dinámica mitocondrial

• Mitofuscin 2 (MFN2)
• Ganglioside-induced differentiation-associated protein 1 (GDAP1)

Alteración membrana nuclear

• Lamin A/C (LMNA)
KIF1Bβ, NEFL y Rab7
•Microtúbulos y neurofilamentos: rieles del transporte axonal
•Rab7: GTPase reguladora dineínas
•Mutaciones puntuales: disfunción axonal
•Fenotipos: CMT2A, CMT2E y CMT2B

Suter and Scherer, Nat Rev Neurosci 2003; 4: 714-26

 •MFN2: proteina fusión mitocondrial
•CMT2A con atrofia óptica
•Mutaciones MFN2: ¡1/3 de CMT2!

Nat Genet 2004

Linked to 1p36.2

Suter and Scherer, Nat Rev Neurosci 2003; 4: 714-26

 2004 2004

Dalakas 2000

HSP22 o HSP 27
•Desmina: filamento intermedio esencial para
mantener andamiaje citosólico
•HSP/αβ protege desmina del estrés
•Desminopatías: complejo grupo miopatías
•Mutaciones HSP: disrupción citoesqueleto
•Fenotipos: CMT2F y HMN

Suter and Scherer, Nat Rev Neurosci 2003; 4: 714-26

 GDAP1
•Proteína antioxidante neuronal/célula Schwann
•Regula adherencia mitocondrial
•Mutaciones puntuales: CMT4A (AR-CMT2C) con
paresia cuerdas vocales

Suter and Scherer, Nat Neurosci 2003; 4: 714-26

 CMT4A (GDAP1)

Sevilla et al, Brain 2003; 126: 2023-33, y Brain 2008; 131: 3051-61
 Proteína Lamin A/C
• Provee anclaje para la cromatina que contiene ADN
• Otro ejemplo de síndrome tejido específico: mutaciones
en el gen pueden causar miopatía de Emery-Dreifuss
• Mutaciones puntuales: AR-CMT2A con afectación rápida y
grave musculatura pélvica

Suter and Scherer, Nat Rev Neurosci 2003; 4: 714-26

 Objetivo y esbozo de la sesión

Objetivo
• Revisar la nosología de CMT

Bosquejo
• Breve análisis histórico, clasificación y epidemiología de CMT
• Bases moleculares de CMT
• Algoritmo diagnóstico de CMT
• Tratamiento de CMT
 Professor Anita Harding
IX Congress of the Spanish Neurological Society
Santander, May 27, 1993

Harding, comentando los siete subtipos de

CMT en la clasificación de Dyck, escribió:

“I do not find this very useful,

having difficulties in remembering
any classification of disease
with numbers greater than three”

Harding, Brain 1995: 118: 809-11

 Sospecha de CMT

Historia clínica y árbol genealógico

Estudio neurofisiológico

CMT desmielinizante CMT axonal intermedio

AD AR Ligado X Esporádico AD AR Ligado X Esporádico

 CMT desmielinizante

AD AR Ligado X Esporádico

Duplicación 17p Gitano Restantes

Si No

Po
PMP22
♂ ♂ ♂Š♂ EGR2
MTMR2
MTMR13
KIAA
Cx32 Frabin
Po Po FIG4
PMP22 PMP22 L-Periaxin Genes
EGR2 EGR2 GDAP1 implicados
LITAF/ LITAF/ SBF2 CMT1 y
CMT1A SIMPLE SIMPLE NDRG1 SH3TC2 Cx32 CMT4
 CMT axonal/intermedio

AD
AR Ligado X Esporádico

♂ ♂ ♂Š♂

Cx32
MFN2 MFN2
Po Po
NF-L NF-L
KI1Bβ KI1Bβ
Rab7 Rab7
DNM2 DNM2
HSP27 HSP27
HSP22 HSP22 Genes
GARS GARS GDAP1 implicados
YARS YARS LMNA Cx32 en CMT2
 Tratamiento de CMT

• Multidisciplinario: pediatras, neurólogos, fisioterapeutas y

ortopedistas

• CMT1A in modelos animales: mejora onapristona (un

antagonista de la progesterona), vitamina C , neurotrofina-3,
curcumina o ayuno intermitente

• 136th ENMC International Workshop CMT-1A (Naarden, 2005)

(Reilly et al, Neuromuscul Disord 2006; 16: 396-402): visto
bueno para el inicio de ensayos con vitamina C
 N=81

Lancet Neurol 2009; 8: 537-44

 N=179

Lancet Neurol 2009 Oct 7. [Epub ahead of print]

 Agradecimientos

•Miembros de la Plantilla del Servicio de Neurología del HUMV y

particularmente al Prof. O. Combarros

• HUMV (Servicio de Neurofisiología Clínica): Drs. A. García y J.

Calleja

•UC (Dpto. Anatomía y Biología Celular): Prof. M. Lafarga y M.T.

Berciano

•HUMV (Unidad de Neuropatología): Dr. J. Figols y Dra. NT Villagrá

y Técnicos de laboratorio
José Berciano. Arco iris sobre la Bahía de Santander