Neoplasias Mieloproliferativas

Crónicas(NMP)
Aspectos generales y clasificación
R1Hematologia Marlene I. Martínez Vivanco
 Recuento Histórico

Hematologo William
Dameshek
Se acuñó en 1951 el término
síndromes mieloproliferativos
crónicos

Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):161-168.

Definición
● Conjunto de hemopatías con origen en una célula madre
pluripotencial de la hematopoyesis

● Mimetizan fenotípicamente Comparten

características hematológicas, clínicas y evolutivas

● Enfermedad Clonal

● Proliferación exagerada de las líneas eritrocitica,

granulocítica, tombocitica o fibroblástica

● Aislada o Combinada

N Engl J Med 2017; 376:2168-2181

 Célula progenitora multipotente (MPP)

Precursor megacariocito-
eritroide (MEP)

Precursor de granulocitos-
monocitos (GMP)

Haemopoiesis.
Medicine 2019. Elsevier
37(3).
 Strategy Map

Mexico EUU
primer estudio recolectaron 2001 a 2003
24 casos
calcularon incidencia de 2.1
Neoplasias por cada 100,000
mieloproliferativas crónicas
durante el periodo 1989-
2001

Caucásica > mestiza mexicana

Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):161-168.

Sociedad Americana Contra El Cáncer en los Estados
Unidos son:

Aproximadamente 8,860 nuevos casos de CML

• 5,120 hombres y 3,740 mujeres
• .1,220 personas morirán a causa de CML (670
hombres y 550 mujeres).

Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):161-168.

 Historia natural

Mimetismo fenotípico Evolucion

Mutaciones
impulsoras 90 %

VARIACIÓN GENÉTICA
DEL HUÉSPED N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
 Leucemia mieloide crónica (LMC)
Fusion BCR :: ABL1
Resultante de t(9;22)(q34;q11)

Gen codifica una tirosina quinasa anormal que estimula la

proliferación no regulada de células mieloides

Tasa de supervivencia general a 10 años para la LMC es del 80% al

90%

doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
doi:10.1016/s0304-5412(12)70452-3 
 Activación de vías moleculares aguas abajo de BCR-ABL1

Autofosforilacion
tirosina 177

doi: 10.1016/j.ccell.2020.03.006
 VARIACIÓN GENÉTICA DEL HUÉSPED
Fusión BCR :: ABL1 -

Variantes que aumentan el riesgo de neoplasia

Coexistencia de clones de células
madre que albergan mutaciones JAK2,
Un solo nucleótido MPL o CALR 
46/1 ( GGCC )

Esporadicas

Cis en el alelo Receptor de

Calreticulina
Janus kinase 2 trombopoyetina
( CALR )
( JAK2 ) ( MPL)

DOI: 10.1056/NEJMra1406186
 "triple negativos"

Aquellos que tienen un fenotipo de neoplasia

mieloproliferativa.

No tienen mutaciones conductoras canónicas

de JAK2, MPL o CALR

Trastorno clonal sin una mutación conductora

definida

N Engl J Med 2017; 376:2168-2181

 Variantes que aumentan el riesgo de neoplasia
Coexistencia de clones de células
madre que albergan mutaciones JAK2,
Un solo nucleótido MPL o CALR 
46/1 ( GGCC )

Efecto aditivo sobre la

susceptibilidad a las
Forma
neoplasias mieloproliferativas.
TERT familiar

DOI: 10.1056/NEJMra1406186
 Mutaciones JAK2

• tirosina quinasa Janus quinasa 2 ( JAK2 )

brazo corto del cromosoma 9 (9p)

• hipersensibilidad de las células

progenitoras hematopoyéticas

Clinical manifestations and diagnosis of chronic myeloid leukemia. 2022 UpToDate

 Mutaciones JAK2

• tirosina quinasa Janus quinasa 2 ( JAK2 )

brazo corto del cromosoma 9 (9p)

• hipersensibilidad de las células

progenitoras hematopoyéticas

haplotipo constitucional común

de JAK2 (denominado 46/1 o GGCC)

Clinical manifestations and diagnosis of chronic myeloid leukemia. 2022 UpToDate

 Mutaciones JAK2 v617f

Clinical manifestations and diagnosis of chronic myeloid leukemia. 2022 UpToDate

 Mutaciones de calreticulina (CALR)
También conocida como calregulin Retículo endoplásmico (ER), núcleo, las membranas
cromosoma 19p13.2  celulares y la matriz extracelular

mutaciones en CALR

• nichos de las
células madre
hematopoyéticas

Rev Hematol Mex. 2021; 22 (2): 88-96.

afectan al dominio C terminal

la unión y afinidad por el Ca2

Proteína mutante CALR

participa en la vía MPL-
JAK2

Rev Hematol Mex. 2021; 22 (2): 88-96.

Mutaciones de
MPL:
codifica el receptor de
trombopoyetina
(TPO-R)
afecta la vía JAK-STAT
JAK2
 Nichos de médula ósea de células madre
hematopoyéticas
Nicho proliferativo (sinusoidal)

Nicho quiescente
osteoblastos (endóstico)

Adhesión a Osteoclastos
proteínas adhesivas y
receptore, trombopoyetina
y su receptor, (MPL)
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
 Nichos de médula ósea de células madre
hematopoyéticas
Nicho proliferativo (sinusoidal)

Nicho quiescente
osteoblastos (endóstico)

Megacariocitos:
Quiescencia
CXCL4 (factor plaquetario 4)

TGF-β1 s
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
 Nichos de médula ósea de células madre
hematopoyéticas
Nicho proliferativo (sinusoidal)

Nicho quiescente
osteoblastos (endóstico)

expresión superficial del receptor de

trombopoyetina involucrado (MPL)

Salida de células madre hematopoyéticas

N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
 Nichos de médula ósea de células madre
hematopoyéticas
Nicho proliferativo (sinusoidal)

Aceleración
quimiocina CXCL12
células reticulares
osteoblastos abundantes en CXCL12
(CAR)

Diferenciación

Respuesta a la trombopoyetina (THPO)

N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
 • promoviendo la mielofibrosis
osteoblastos • Daña fibras nerviosas simpáticas
• células de Schwann

Citocinas inflamatorias
Altera el microambiente
• TNF
• CCL3 (inflamatoria de macrófagosproteína 1α)
• Osteonectina (SPARC)
• lipocalina 2 (LCN2)
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
Arquitetura clonal de células madre
Población mieloide de linaje
restringido (MyRP).  JAK2, CALR y MPL surgen
mutaciones conductoras en HSC
a largo plazo

Receptor de trombopoyetina
(MPL), es el único receptor del
factor de crecimiento
hematopoyético expresado en
HSC a largo plazo 

N Engl J Med 2017; 376:2168-2181

Arquitetura clonal de células madre
Población mieloide de linaje
restringido (MyRP).

No alteran la jerarquía de
células madre hematopoyéticas

Expanden el grupo de células

progenitoras mieloides

N Engl J Med 2017; 376:2168-2181

Repoblación
Pueden diferenciarse
Largo plazo directamente e
• Células progenitoras
megacariocíticas
• Megacariocíticas-eritroides
• Mieloides

Presentaciones fenotípicas variables

N Engl J Med 2017; 376:2168-2181

Mutaciones Genéticas Asociadas

Mutaciones patogénicas > 90%

50 a 60% de los pacientes tienen solo una mutación

conductora: JAK2 V617F, CALR, MPL o LNK

Codifican para la transducción de señales

Proteínas reguladoras epigenéticas

Supresoras de tumores

Corte y empalme

N Engl J Med 2017; 376:2168-2181

N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
 Riesgo a progresión de LMA
La metilación alterada del ADN+ edad + edad como mutaciones

Rotura del ADN, 31 lo que lleva a deleciones de genes

(del5q, del7q y del17p) y duplicaciones (8q y MYC ).
DOI: 10.1056/NEJMra1406186
 EDAD, SEXO Y FENOTIPO
Mutación conductora de una neoplasia
mieloproliferativa

Expansión clonal

JAK2 V617F

> 50 años > 60 años

• Policitemia vera • neoplasias mieloides
• Trombocitosis esencial • mieloproliferativas

Mayor incidencia de DNMT3A, TET2, ASXL1,

JAK2 V617F yMutaciones TP53
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
Cuadro clínico
• Dolor abdominal
● Fatiga – 81 por ciento
• Plenitud posprandial
●Prurito – 52 por ciento • Diarreas

●Diaforesis nocturnos: 49 por ciento • Hemorragias

• Crisis de gota
●Dolor: 44 por ciento
• Litiasis renal
●Fiebre – 14 por ciento
• Priapismo
●Pérdida de peso – 13 por ciento • Ssíntomas de leucostasis por hiperleucocitosis
(cefalea, obnubilación, insuficiencia respiratoria

Presente en el 85, 72 y 84 por ciento de angina)

las personas con PV, ET y PMF, LMC
respectivamente.

Clinical manifestations and diagnosis of chronic myeloid leukemia. 2022 UpToDate

 Abordaje • Concentraciones séricas de TPO

Biometría Hemática : • Concentraciones séricas de EPO

hemoglobina/hematocrito/glóbulos rojos
Leucocitos • Expresión del receptor de TPO ( MPL )
en plaquetas y megacariocito

Clinical manifestations and diagnosis of chronic myeloid leukemia. 2022 UpToDate

Trombocitosis
Eritrocitosis
 Perfiles de expresión génica y microARN
● TET2 (miembro 2 de la familia del oncogén TET)
●ASXL1 (peines sexuales adicionales 1)
●DNMT3A (una ADN metiltransferasa)
Fusion BCR :: ABL1 ●CBL (linfoma de linaje B de Casitas)
●TP53 (proteína tumoral p53)
●PPMD1 (proteína fosfatasa 1 inducible por p53)
●SRSF2 (factor de empalme, rico en arginina/serina 2)
●U2AF1 (factor de empalme U2AF1)
Mutación JAK2 ●KMT2C/MLL3 (Lisina N-metiltransferasa 2C/proteína 3 de
V617F, Calreticulina leucemia de linaje mixto)
[ CALR ] y MPL
●SF3B1 (factor de empalme 3b 1)
●NFE2 (factor nuclear E2)
●EZH2 (histona H3 lisina 27 metiltransferasa)
●LNK (Src homología 2 B3, SH2B3)
●IDH 1/2 (Isocitrato deshidrogenasa 1/2)
●IKZF1 (dedo de zinc de la familia IKAROS 1)
Clasificación
(WHO)
WHO - 2016
Leucemia mieloide crónica (LMC), BCR-ABL1 +

Leucemia neutrofílica crónica (LNC)

Policitemia vera (PV)

•PMF, etapa prefibrótica/temprana

Mielofibrosis primaria (PMF) • PMF, etapa fibrótica manifiesta

Trombocitemia esencial (TE)

Leucemia eosinofílica crónica, no especificada (NOS)

MPN, inclasificable

doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
WHO 2022
Leucemia mieloide crónica fusión BCR :: ABL1

Policitemia vera

Trombocitemia esencial

Mielofibrosis primaria

Leucemia neutrofílica crónica

Leucemia eosinofílica crónica

Leucemia mielomonocítica juvenil

Neoplasia mieloproliferativa, no especificada de otro modo

doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
Fusión BCR :: ABL1
 Historia Natural de la Enfermedad

Fase crónica Inicial Fase indolente

Fase blástica (BP) +/- Fase acelerada

intermedia (AP)

 Tx ITK: mutaciones de quinasa y/o

Se omite en la clasificación
anomalías citogené ticas adicionales 
Actual

doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
 Criterios: Fase Blástica

1) ≥20% de blastos mieloides en la sangre o la médula ósea

o
2) la presencia de una proliferación extramedular de blastos
o
3) la presencia de linfoblastos aumentados en sangre periférica o médula ósea.
- punto de corte óptimo para los linfoblastos

doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
Sin fusión BCR :: ABL1
Policitemia vera (PV)

Trombocitemia
esencial (ET)

Mielofibrosis primaria
(PMF) 

doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
Policitemia vera

Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento •

2017
Trombocitemia esencial

Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento •

2017
Mielofibrosis primaria

Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento •

2017
Leucemia neutrofílica crónica (LNC)

Neutrofilia en sangre periférica sostenida

• Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 25 × 10 9 / L

• ≥80 % de neutrófilos segmentados y bandas

Hipercelularidad de la médula ósea por

proliferación de granulocitos neutrofílicos

Hepatoesplenomegalia.

Las mutaciones de CSF3R >60% de los

casos

doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
Leucemia eosinofílica crónica (CEL)

Trastorno multisistémico

Proliferación clonal sostenida

de eosinófilos y precursores
• morfológicamente anormales

Hipereosinofilia persistente en
la sangre y la médula ósea

doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
 Leucemia mielomonocítica juvenil
Neoplasia mieloproliferativa de la primera
infancia

asociación frecuente con variantes genéticas

patogénicas de la línea germinal

Activació n no controlada de la vía RAS 90%

doi: 10.1038/s41375-022-01613-1