Modelo Genético de Prevención en

Atención Temprana.

1.- Estructura y función del ADN. Genes y genomas. Mutaciones.

2.- Transcriptómica y epigenética.
3.- Meiosis y gametos. Embrión. Células madre.
4.- Neurodesarrollo y neurogenética del desarrollo.

5.- Características generales de los defectos congénitos en el SNC.

6.- Farmacología. Contraindicaciones durante la gestación.
8.- Pautas de prevención de defectos congénitos.
 el conocimiento

Genética funcional
DOSIS GENICA
Transcriptoma (exoma)
El genoma
El epigenoma

Epigenética
 Contribución
genética
y ambiental al TEA
es del 50%

3
Proposed mechanism underlying the relationship between epilepsy and ASD.
The comorbidity of ASD with other neurodevelopmental disorders; epilepsy, can be conceptualized in two main
ways. In pathway 1, a genetic variant or mutation causes aberrant brain development or function, leading to
seizures, which in turn impair early cognitive and social development. In pathway 2, ASD and epilepsy
represent two sequelae of a common process, starting from a genetic variant or mutation that leads to aberrant
brain development. These scenarios are not mutually exclusive. Abbreviation: ASD, autism spectrum disorder.
Genetic factors
Most people who develop ASD have
no reported family history of autism,
suggesting that random, rare, and
possibly many gene mutations are
likely to affect a person's risk.
GxG

Environmental factors
As with genes, it's likely that more
than one environmental factor is
involved in increasing risk for ASD.
And, like genes, any one of these risk
factors raises the risk by only a small
amount.

GxE
1.
Estructura y
función del
ADN.
Genes
Genomas.
Mutaciones.
 ADN
Acido DesoxiriboNucleico

pares
de bases
complementarias

Adenina -Timina
Ganina - Citosina
Funcionamiento del còdigo genetico

Secuencia
Secuencia de bases CODON=
complem.
aminoácido
de bases:
Triplete=CODON

aa
aa aa aa

proteína
Características del código genético
- Existen 64 tripletes distintos y 20
aminoácidos diferentes, de manera que
un aminoácido puede venir codificado
por más de un codón. Este tipo de
código se denomina degenerado.

- Un nucleótido solamente forma parte

de un triplete y, por consiguiente, no
forma parte de varios tripletes, lo que
indica que el código genético no
presenta superposiciones

- Teniendo en cuenta que la lectura se

hace de tres en tres bases, a partir de
un punto de inicio la lectura se lleva a
cabo sin interrupciones o espacios
vacíos, es decir, la lectura es seguida
"sin comas” (direccional).
Definición de Gen
Un gen es una unidad de información
dentro del genoma, que contiene todos
los elementos necesarios para su
expresión de manera regulada.
También se conoce como una secuencia
de nucleótidos en la molécula de ADN
(o ARN, en el caso de algunos virus)
que contiene la información necesaria
para la síntesis de una macromolécula
con función celular específica,
habitualmente proteínas
proteína
El genoma humano es el conjunto
de información genética del Homo
sapiens, es decir, la secuencia de
ADN contenida en 23 pares de
cromosomas en el núcleo de cada
célula humana diploide.

DE los 23 pares, 22 son

cromosomas autosómicos y un par
determinante del sexo (dos
cromosomas X en mujeres y uno X
y uno Y en varones).

El genoma haploide (es decir, con

una sola representación de cada par)
tiene una longitud total aproximada
de 3200 millones de pares de bases
de ADN (3200 Mb) que contienen
unos 20 000-25 000 genes
Solo el 1-2% del genoma humano son secuencias que
codifican proteinas
 Mutaciones
Una mutación se define como cualquier
cambio en la secuencia de un nucleótido o
en la organización del ADN (genotipo) de
un ser vivo,1 que produce una variación
en las características de este y que no
necesariamente se transmite a la
descendencia. Se presenta de manera
espontánea y súbita o por la acción de
mutágenos. Este cambio estará presente
en una pequeña proporción de la
población (variante) o del organismo
(mutación). La unidad genética capaz de
mutar es el gen, la unidad de información
hereditaria que forma parte del ADN.2

En los seres pluricelulares, las mutaciones solo pueden ser heredadas cuando afectan a las
células reproductivas.3 Una consecuencia de las mutaciones puede ser, por ejemplo, una
enfermedad genética. Sin embargo, aunque a corto plazo pueden parecer perjudiciales, las
mutaciones son esenciales para nuestra existencia a largo plazo. Sin mutación no habría
cambio, y sin cambio la vida no podría evolucionar.
Mutación somática y mutación en la línea germinal
 20 HORAS PLAN MORFOGENETICO
LOS GENES CONTROLAN
EL DESARROLLO DE
ORGANOS Y SISTEMAS
30 HORAS
PERSONA ADULTA

2 DIAS

GENOMA HUMANO
20.000-25.000 GENES, solo!!!
La complejidad molecular y celular
estriba en el marco de lectura (expresión)
durante el desarrollo filogenético y
5 SEMANAS ontogenético
 Síntesis de ADN
(REPLICACION)
Reparación del ADN
2. Transcriptómica y
epigenética.
 Síntesis de ARN
(TRASNCRIPCIÓN)
 Exones (2%)
secuencias que se transcriben

Intrones
(98%)
regulan
la
trascripcción
Expresión selectiva:
Regulación transcripcional y postranscripcional

Expresión diferencial de genes:

 CROMATINA

Nucleosomas:
DNA + histonas
El síndrome de Rett es una
enfermedad congénita con compromiso
neurológico que afecta la gran mayoría
de las veces a el sexo femenino.
La enfermedad no es evidente en el
momento del nacimiento, se manifiesta
generalmente durante el segundo año
de vida, y en todos los casos antes de
los 4 años. Afecta aproximadamente a 1
niña de cada 10.000. Puede observarse
retraso grave en la adquisición del
lenguaje y de la coordinación motriz,
así como retraso mental grave o severo.
La pérdida de las capacidades es por lo
general persistente y progresiva.
La causa del síndrome
de Rett es una alteración
(mutación) en el gen
MECP2 (methyl-CpG-
binding protein 2),
localizado en el locus
(posición de un gen
dentro de un cromosoma)
q28 del Cromosoma X.
Genes, morfología
del cerebro y
Enfermedadad
mental
 Europa
21.856 SCZ
NATURE GENETICS
29.839 controles
1p21.3,
2q32.3,
6p21.32-p22.1
8p23.2,
8q21.3
10q24.32-q24.33
18q21.2
15q11.2, 13.3
16p13.1
17q12
(Malhotra&Sebat, 2012)

Europa
16.374 BPD
14.044 controles
CACNAC1C
ANK3
ITIH·-ITIH4
Transcriptome study of differential expression in schizophrenia
Other neural cells (glia) and factors in mental diseases
The relationship between autism and EN2 gene En2
polymorphism and mutations has been suggested E18.5
since 1995

EN2-g: those who presented mutations in EN2 gene, n=12; OTHER-GENES-g

(OG-g): those who showed abnormalities in the other genes studied in the
panel available to our laboratory facilities (LIS1, HLIS1-8, PTAFR, ALFA1,
ALFA2, FGF8, PAX2, D17S79, D17S1866 and D17S5) etc….) except EN2,
n=20; and eventually NON-MUTATION-g (NM-g): those whose genetic
studies were normal, n=62 (Table 3).

In conclusion, the EN2 polymorphism and mutations, altogether with the other
genes analyzed in the present study showed a high prevalence of unspecific clinical
pictures as well as a major comorbidity before those who showed a normal genetic
background, without clear differences in the prevalence of behavioral disturbances,
especially ASD.
SMD-12 años
Mut. LIS1
 Question:
•How prevalent Lis 1 (LCR) gene abnormalities are
among patients suffering from structural anomalies of
CNS?

Hypothesis:
•Patients suffering from structural CNS anomalies in
MRI studies showed a high prevalence of Lis 1 (LCR)
gene mutations.
 Genética molecular

Figura 2: Localización de microsatéltes y marcadores de ADN genómico

 PATIENTS AND INTERVENTIONS

• Descriptive Series: 10 patients (2 girls and 8

boys).
• Inclusion criteria:
–Mental Retardation, Neurodevelopmental Delay
–Epilepsy
–Abnormal MRI Images
• Exclusion criteria:
–Acquired symptoms
–Known genetic abnormality justifying symptoms
• Analysis of Lis1 (LCR) DNA sequence, throughout
microsatellite probes and transcription studies of
cDNA:
• Based on normal sequences of 400 voluntaries.
 Results (II)
Patient Anomaly
MJBR (F) Deletion D17S1866
Transcription, LIS1,
HLIS2

OMP (M) Deletion D17S1866

LMLL (M) Insertion D17S5

Transcription, HLIS2

AST (M) Insertion D17S5

MF GE (F) Normal
PTAFR

TKL (M) Insertion D17S79-2

PTAFR

DAC (M) Insertion D17S79-2

Transcription, HLIS2

ÁEG (M) Transcription, HLIS2

YVB (M) Normal

BAZ (M) Normal

 CONCLUSIONS

• The LIS 1 gene mutations are highly

prevalent among different phenotype
expressions of cortical dysplasia.

• The most frequent clinical feature was

epilepsy, followed by different degrees of
mental retardation.

87 casos estudiados Hospital San Juan Alicante

PTE RETRASO AFECTACION EPILEPSIA ALTERACION GENETICA
MENTAL MOTORA

1 Severo Tetraparesia Espástica Multifocal controlada con 2 FAE Del MS 17S379 160 B
HLis6 190 B

2 Severo Tetraparesia Espástica Multifocal controlada con 2 FAE Del HLis8 190 B

3 No Normal Focal controlada 1FAE Del HLis8 206 B

4 Moderado Hemiparesia derecha Focal controlada 2FAE Del HLis6 190 B

5 Moderado Normal Focal/Multifocal Del HLis1 250 B

Farmacorresistente
Del HLis4 203 B
Del Hlis7 190 B

6 Severo Tetraparesia Espástica Multifocal Farmacorresistente Del HLis6 190

Hlis7 190
HlLs8 206
HLis1 498

7 Moderado Tetraparesia Espástica No Epilepsia Heterozigoto HLis8 Del 56 Bases

Del PAFR 533 B DNA genómico/Codificante

8 Severo Normal Focal controlada con 2FAE Del MS D17S1566 65 B

HLis7 190 B
Alfa1 180 B

9 Normal bajo Hemiparesia Derecha Focal controlada con 1FAE Del HLis7 190 B
 Miller Dieker (3 años 6 meses)

Deleción de 190 bases HLIS6

Deleción de 190 bases HLIS7
Deleción de 206 bases HLIS8
Deleción de 498 basesHLIS1
• Edad 11 años

•Complejo Agiria/Paquigiria

•E n g r o s a m i e n t o c o r t i c a l
difuso con mayor afectación
de la región posterior

Deleción de 250 bases HLIS1

Deleción de 203 bases HLIS4
Deleción de 190 bases HLIS7
 TIPO DE MUESTRA: Cultivo de líquido amniótico

Historia de un caso:
MADRE: Anca Nicoleta Pintican

HERMANO: Ioan Marcus Alexandru Pintican (NHC: 212384). Diagnosticado de

Observed genetic alterations in LIS1 cDNA

deleción del marcador HLIS5 (199 bases) que corresponde a las bases 2839-3037 de la
secuencia codificante del gen LIS1.

RESULTADOS: Se realizan 9 determinaciones independientes de la amplificación de

la región HLIS5 de la secuencia codificante del gen LIS1, NO DETECTANDOSE LA
BANDA EN NINGUNO DE LOS CASOS. Se realiza análisis en paralelo de otros
marcadores de cDNA (HLIS3 y HLIS6), en los que se observa la amplificación normal
del fragmento.

DIAGNÓSTICO: Deleción de 199 bases de la secuencia codificante del gen LIS1,

correspondiente al marcador HLIS5 (bases 2839-3037 de esta secuencia). Es la misma
deleción detectada en el hermano.
Amniotic
sample Probando

mother father
45
 REELIN PATHWAY

46
Frequent genetic alterations in LCR!

Alu sequences are the most abundant mobile elements in the human genome

47
 Dimerization Functional bindin domains
Mutations generating disfunctioanal alleles that once
Haploinsufficency incorporated in a dimer with the wild-type protein may have a
dominat-negative effect, resulting in more severe phenotypes

g-p correlation ALR (Esquis. B129)

n=154 PVC (?-B85)

KTC (TMCx. B145)
CMF (Displ. Occ. Izq.. B132)
IBO (TM, RPSM -B253)
APL (TM, RPSM, Esquis.Bilat., PQG -B257)
Regulators of the cytoplasmic dynein motor
Julia R. Kardon & Ronald D. Vale
LIS1
Nature Reviews Molecular Cell Biology 10, 854-865 (December 2009)
Regional difference in DMN activation between the control and schizophrenia groups in the delta
(top left), theta (top right), alpha (bottom left), and beta (bottom right). With a permutation t-test,
only significant vertices (p < 0.01) were colored.

50
Schematic summary of putative alterations
in DLPFC circuitry in schizophrenia.
 Question:
•How prevalent Lis 1 (LCR) gene abnormalities are
among patients suffering from psychosis?

Hypothesis:
•Patients suffering from psychosis howed a high
prevalence of Lis 1 (LCR) gene mutations.
(Prychiatric Enquiry of a Murcia WMH Survey
General populAtion of
SoUtheast Spain) “ PEGASUS-Murcia
Project”
Investigadores
S. Epidemiología
DG Salud Pública

FFIS
Carmen Navarro
Mª José Tormo Response Biol Biol
R. Murcia
AREAS
Guadalupe Ruíz Merino Interv
Diego Salmerón
Rates
BIOBANC-Mur Samples Donation
SG Salud Mental
Teresa Escámez Rates
I :JavierM. Oeste
Otros (ADP Salud)
Júdez
SMS 464 65% 418 90% May 11,
II: Cartagena 397(IP) Salvador
Fernando Navarro-Mateu 65%
IMIB-FFIS 348 88%
IMIM-H.del Mar Martínez 2011
III: Barcelona
IV: Gemma
LORCA
Noroeste
Jordi Alonso
Participación en PEGASUS-Murcia
415
115
71%
68%
346
105
83%
91%
Vilagut
V: Altiplano 92 70% 84 Response 91%
Biol Samples Biol Donation
WMH Survey Initiative
VI: Vega Media 518AREAS 69% Interv 438 Rates 85% Rates
VII: M. Este 405 70% 364 90%
VIII: M.Menor I : M.161
Oeste 66% 464 147 65% 91% 418 90%
IX: Vega Alta 69
II: Cartagena 62% 397 61 65% 88% 348 88%
TOTALES III: 2,621
LORCA 68% 415 2,311 71% 88% 346 83%
IV: Noroeste 115 68% 105 91%
V: Altiplano 92 70% 84 91%
VI: Vega Media 518 69% 438 85%
VII: M. Este 405 70% 364 90%
VIII: M.Menor 161 66% 147 91%
IX: Vega Alta 69 62% 61 88%
TOTALES 2,621 68% 2,311 88%
Perinatal
stress and
epigenetics
DNA methylation at
the region 1F
of the NR3C1 gene.

57
 genome
epigenome
environment

psichopharmacology
psychitherapy
Experimentos en modelos animales sugieren que el aprendizaje del condicionamiento de
recompensa (abuso de drogas) o miedo (ansiedad) en la infancia depende de la formación de
nuevas sinpasis en el sistema límboco (amigdala-hipotalamo-cortex) de forma irreversible y
permanente. Cuando se compensan estas condiciones mediante el aprendizaje de nuevos
paradigmas, no se pierden la sinapsis originales (que subyacen a la tendencia adictiva o ansiosa),
sino que se DESARROLLAN NUEVAS QUE INHIBEN A LAS EXISTENTES.
Estructura y función
del hipocampo
Fig.18 Immunohistochemical analysis of in vivo GFP transplants
Fig.21 Immunohistochemical analysis of in vivo GFP electroporated brains at different
postnatal stages
 FGFR1-DAPI-GFP

14dpi pGK-GFP

A’

A’’
Fi
A A’
14dpi pGK-GFP

hilus

DG

B A’’
 modula
la expresión

ΑΜΒΙΕΝΤΕ
Genoma

Expresión

Función cerebral
Aprendizaje
Respuesta adaptativa

70
 EPIGENETIC MECHANISMS HEALTH ENDPOINTS
are affected by these factors and processes: t
Cancer
t
Development (in utero, childhood) t
Autoimmune disease
t
Environmental chemicals t
Mental disorders
t
Drugs/Pharmaceuticals t
Diabetes
t
Aging
t
Diet EPIGENETIC
CHROMATIN FACTOR

METHYL GROUP
CHROMOSOME

DNA

DNA methylation
Methyl group (an epigenetic factor found
in some dietary sources) can tag DNA
and activate or repress genes. HISTONE TAIL

GENE HISTONE TAIL

DNA accessible, gene active

Histones are proteins around which
DNA can wind for compaction and
gene regulation.
Histone modification
The binding of epigenetic factors to histone “tails”
HISTONE alters the extent to which DNA is wrapped around
DNA inaccessible, gene inactive histones and the availability of genes in the DNA
to be activated.
 Each nucleosome comprises an octamer of histone molecules, which consists of an H32–H42 tetramer and
two H2A–H2B dimers

G
EPIG. FACTORS
E PHENOTYPE

N
O
M
E

The first 30 amino acids in the N terminus of the human histone H3 are illustrated. Many sites in the N terminus can be targets for epigenetic tagging by, for example, acetylation,
phosphorylation and methylation
 Procesos que afectan los
mecanismos epigenéticos: Estados patológicos:

Las histonas son proteinas que La modificación de las histonas: los factores
compactan el ADN y regula la epigenéticos, atuando sobre las histonas
expresión génica. modifican el grado de enrollamiento del ADN
y se pueden activar genes que estaban ocultos
La evolución del cerebro de hominidos

74
 GENOMA HUMANO
20.000-25.000 GENES: solo el 1.2% del genoma son secuencias codificantes
IMPORTANCIA DE LOS ELEMNETOS REGULADORES, factores de
transcirición que regulan variantes de expresión por procesamiento alternativo y la
interacción GxE. IMPORTANCIA DE LOS EFECTOS EPIGENETICOS

genetica
ambiental
edad

0
Gracias

Cuadro de Eduardo Kingman