MIASTENIA GRAVIS Y OTROS

TRASTORNOS DE LA UNIÓ N
NEUROMUSCULAR
1. MIASTENIA GRAVIS
En neurología, fue un reto saber lo que era esto, y hoy en día es el paradigma de enfermedad
neurológica de causa inmunológica, pero todavía confunde a mucha gente. Por ejemplo, ante alguien que
venga a urgencias viendo doble, hay que pensar en la miastenia. Actualmente deberíamos eliminar el
término “gravis”, ya que ahora con el armamento que tenemos, las UCIs, etc., ya no es tan grave.

1.1 Definiciones

 Miastenia: Debilidad muscular que, propiciada por un fallo en la transmisión neuromuscular,

afecta a una parte o a la totalidad de la musculatura esquelética, y que, aunque puede estar
presente en reposo, característicamente empeora o se desencadena con la actividad muscular.
Es esa fatigabilidad muscular característica de una persona que se levanta bien, con energía, y
llega la tarde y se le bajan los ojos, ve doble, etc.
 Miastenia Gravis: Enfermedad autoinmune causada por anticuerpos que se unen al receptor de
Ach y producen debilidad más proximal que distal, focal (sobre los ojos o la musculatura
faríngea) o generalizada, habitualmente simétrica, en la mayoría de los casos con afectación de
musculatura ocular (ptosis palpebral y diplopía con respeto pupilar). Es la causa fundamental del
1 Prof. Arias NEUROLOGÍA E33: Miastenia gravis
síndrome miasténico.

1.2 Historia

 La primera descripción se atribuye a Thomas Willis (1667): De anima brutorum.

 Más claras las descripciones de Erb y Oppenhein en la segunda mitad del XIX, que perfilaron el
cuadro clínico.
 Friedreich Jolly en 1894 introduce el término de myastenia gravis pseudoparalytica.
 Dale y Feldberg (1934) descubrieron que el neurotransmisor que provoca la contracción muscular es
la Ach.
 J. Simpson (1960) propone la hipótesis autoinmune, que corroborarían 10 años después Patrick y
Lindstrom, cogiendo el órgano eléctrico del pez torpedo de California e inyectándolo a un conejo, y
cual le caían las orejas y se quedaba sin fuerza; y luego inyectaban suero del conejo a otro conejo, al
cual le pasaba lo mismo. Así se llegó a saber que era una enfermedad autoinmune.

1.3 Epidemiología
 Incidencia: 8-10 casos por millón de habitantes y año. Es decir, cada año diagnosticamos unos 20 y
tantos casos en Galicia.
 Prevalencia: 150-250 casos por millón (alrededor de 450 en Galicia).
 Picos de incidencia: Hay dos tipos: 20-40 (predominio de mujeres), 60-80 (igualdad de sexos).
 Síntomas oculares (diplopía y ptosis palpebral) en más de 95%; un 85% tiene MG generalizada (que
es más grave) a los 3 años del inicio.

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 CASO CLÍNICO: Nos cuenta el caso de una señora que había ido dos veces al oculista porque no veía
bien y veía doble, pero iba de mañana, cuando estaba bien. Le dijeron que era una “neurótica” y le
dieron lexatin, con el que se ponía mucho peor. Además, si se reía mucho “se le ponía cara de tonta”. Eso
es una miastenia. A esa paciente se le hizo timectomía, remitió la miastenia y estuvo muy bien, hasta que
un día apareció con un derrame pleural e hizo un lupus. Vemos el “shift” entre una enfermedad
inmunológica y otra.

1.4 Fisiología de la acetilcolina

Esto es una fibra nerviosa motora. El

estímulo nervioso va saltando de nódulo
de Ranvier en nódulo de Ranvier, llega al
final del nervio y se mete dentro por los
canales del calcio. Se pone en marcha la
enzima colina-acetil-transferasa, que a
una colina le añade un grupo acetilo y
sintetiza la acetilcolina.
Después hay unas proteínas que la
empaquetan en vesículas, llegan a la
membrana presináptica y por exocitosis
se vierten a la hendidura. Luego va a
acoplarse a los receptores de acetilcolina
de la placa motora, y al lado hay unos
receptores que son como estaciones
eléctricas que proporcionan suministro
para que todo esto funcione bien.
2 Prof. Arias NEUROLOGÍA E33: Miastenia gravis

Con los avances del conocimiento médico se supo que el receptor de acetilcolina tiene varias
subunidades, unas fetales y otras no, y se sabe la reacción que provoca y el sitio donde se acopla la Ach.

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 Esta imagen es del New England de
hace poco. Vemos como esto se ha
complicado: están los anti-musk, el
receptor de la lipoproteína 4 al lado, la
agrina, y varias cosas más que se han
descubierto ahora.

1.5 Anticuerpos

 Antirreceptor de Ach (ARAC): Son policlonales de tipo IgG1 e IgG3, se unen a la subunidad alfa del
receptor.
3  Anti-MuSK: Dirigidos contra proteína-quinasa
Prof. Arias muscular cercana al receptor deE33:
NEUROLOGÍA la Ach.
Miastenia gravis
 Anti-receptor de lipoproteína 4 (LRP4): Se descubrieron hace poco.
Todos estos son específicos y sensibles para el diagnóstico de la miastenia gravis, y caracterizan a
diversos subgrupos.
1.5.1 Anticuerpos marcadores

Son otro tipo de anticuerpos que no son patogénicos, sino marcadores:

 Anti-titin: Se dirigen contra la proteína titin, que es una proteína estructural muscular de gran
tamaño, cercana a bandas A e I (importante en las distrofias de cinturas). Estos anticuerpos no
provocan miastenia, pero nos están dando información.
 Antireceptor de rianodina (ARR): Dirigidos contra este receptor, que media la liberación e Ca en el
retículo sarcoplásmico.
 Antirapsina: Dirigidos contra esta proteína, que interviene en el agrupamiento y anclaje de los
receptores de Ach.
 Los neurofilamentos de tamaño intermedio comparten epitopo con el receptor de acetilcolina y se
expresan en casos de timoma.

1.6 CLASIFICACIÓN DE LOS SÍNDROMES MIASTÉNICOS

 MIASTENIA GRAVIS (enfermedad autoinmune). Hay dos tipos de miastenia:
o Con anticuerpos patogénicos (en 85%): MG seropositiva (miastenia autoinmune de
verdad).
o Sin anticuerpos patogénicos (15%): MG seronegativa (aunque sigue siendo miastenia
gravis)

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 El subgrupo anti-Musk no afecta a la musculatura ocular, al contrario de ARAC y anti-LRP4. Son
gente que le cae la cabeza, tienen debilidad de cinturas y son un 10% de los enfermos. Este grupo no se
conocía hasta hace unos 10 años; antes se tenían miastenias diagnosticadas con ARAC que se pedían desde
primaria, pero no se podían determinar los anti-Musk, y ahora sí que los tenemos.
La presencia de anticuerpos supone riesgo de que la miastenia focal se generalice. Los anticuerpos
anti-titin se asocian con timoma y comienzo temprano. Los anticuerpos anti-rianodina también se asocian
con timoma, pero van a ser más graves y el comienzo es variable. Se usan como marcador de gravedad.

 SÍNDROMES MIASTÉNICOS CONGÉNITOS: Es una enfermedad genética que afecta a la

acetiltransferasa de colina, Dok7 (las mutaciones de Dok7 pueden producir miopatías de
cintura), Rapsina, acetilcolinesteras... Pueden ser presinápticos, sinápticos o postsinápticos.
Algunos pueden aparecer en edad adulta. Son muy raros, por lo que el problema está en
pacientes que se quejan de cansancio o dolor, que se nos pase y diagnosticarlas de fibromialgia.
 SÍNDROME DE EATON-LAMBERT: Este sí que se ve con más frecuencia. Es un síndrome
paraneoplásico que es como una miastenia invertida (en la miastenia
 MIASTENIA PRODUCIDA POR FÁRMACOS (penicilamina, aminoglucósidos, relajantes
musculares): Las benzodiacepinas lo empeoran (recordar el caso mencionado anteriormente).
 BOTULISMO: es un tipo de miastenia. Es una de las toxinas más importantes, usada para el
tratamiento de las distonías, y en estética.

1.7 Patogenia de la Miastenia Gravis

Es la enfermedad inmunológica mejor conocida dentro de la neurología.
Predisposición genética: asociación a determinados antígenos HLA (DR3 y B8) y padecimientos
autoinmunes en familiares. A lo mejor una chica tiene miastenia, y la madre tiene gastritis atrófica
4 Prof. Arias contra las células parietales gástricas)
(anticuerpos NEUROLOGÍA
o tiroiditis de Hashimoto. E33: Miastenia gravis
Aquí intervienen tres protagonistas principales:
 Timo: Glándula que se va atrofiando con la edad, situada detrás del esternón. Es donde los linfocitos
tienen que aprender a reconocer lo que es suyo y lo que no pertenece al organismo.
 Inmunidad humoral
 Inmunidad celular
Sobre una predisposición
genética, hay daño tisular que
favorece la exposición de
autoantígenos. Intervienen las
células presentadoras de
antígenos, que presentan los
antígenos a los linfocitos T para
que produzcan citoquinas; estos
a su vez activan a los linfocitos B,
que sintetizan los anticuerpos
ARAC. Estos anticuerpos
bloquean el receptor, y junto
con el daño producido por el
complemento, se acelera la
degradación y endocitosis de la
acetilcolina.

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 Las hendiduras sinápticas donde se acoplan
los anticuerpos tienen mucha superficie, y
pasa un poco como en la enfermedad
celíaca, se quedan casi planas.

1.8 Cuadro clínico

 Alteraciones oculomotoras con respeto pupilar: Fluctúan a lo largo del día.

 Debilidad facial, masticatoria y faringolaríngea: Hay que tener cuidado, porque la arteritis de la
temporal puede dar también esta debilidad, debido a la isquemia.
 Debilidad generalizada
 Debilidad axial
 Debilidad proximal y/o distal
En el cuadro vemos algunas maniobras que ponen de manifiesto la fatigabilidad:
5 Prof. Arias NEUROLOGÍA E33: Miastenia gravis

1.9

Subtipos de miastenia gravis

 Comienzo temprano: Suelen tener anticuerpos contra el receptor de Acetilcolina e hiperplasia
tímica, pero no tumor de timo.
 Comienzo tardío: Igual que el anterior, pero en lugar de hiperplasia suelen tener el timo atrófico.
 Timoma: Suelen tener ARAC, pueden ser a cualquier edad y el tumor suele ser un linfoepitelioma.
 Anti-Musk: No tienen nada en el timo.
 Anti-LPR4: Tampoco tienen nada en el timo.
 Seronegativos: Puede haber de todo.
 Ocular: También puede haber de todo.

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 U n p o r c e n t a j

trastornos autoinmunes, etc. El grupo más frecuente es la miastenia de comienzo tardío, la de las personas
mayores, incluso con 90 años.

1.10
Di

6 Prof. Arias NEUROLOGÍA E33: Miastenia gravis

agnóstico de miastenia gravis

El primer paso es sospechar que estemos ante un caso de miastenia gravis, y luego, se pide:
 Determinación de anticuerpos antireceptor de Ach
 Test del Tensilon: El tensilon o edrofonio es una sustancia que se le pone al paciente y se cura,
empieza a hablar bien, le pasa la ptosis, etc., pero es transitorio y a los 5 minutos vuelve a estar
igual. No se debe hacer en una consulta privada, porque el tensilon es un inhibidor muy potente de
la acetilcolinesterasa, por lo que se queda la acetilcolina en la sinapsis, pero también en el corazón,
produciendo bradicardia e incluso asistolia, por lo que se debe hacer siempre en el hospital con
atropina al lado.
 Test del hielo: Se pone en los ojos y mejora la ptosis. Se puede hacer en urgencias fácilmente.
 Electromiografía: Hay dos técnicas:
o Estimulación repetitiva
o Electromiografía de fibra aislada
 TAC torácico: Es obligatorio, por si hay timoma.

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  RM craneal: Por ejemplo, hubo un caso de un chico con una oftalmoplejia completa que mejoró al
test de tensilon y tenía un tumor de hipófisis.
 Otros: Función tiroidea, densitometría ósea, Mantoux , test de tolerancia a la glucosa (los 3 últimos
son necesarios debido a que se van a utilizar corticoides en el tratamiento).

1.10.1 Electromiografía de estimulación repetitiva

Se ve cómo va bajando
la amplitud de los potenciales.
Estudios anormales en
50-70% de las formas
generalizadas, pero suelen ser
normales en las formas oculares
puras (es difícil hacer la EMG de
los músculos oculares).

1.10.2 Electromiografía de fibra simple

Introducida por Ekstedt y Stalberg en la década de los 80.
Se usan electrodos muy pequeños (registros de fibras musculares aisladas), que son capaces de
meterse en una fibra muscular aislada. Se mide la variación del intervalo de la conducción distal (jitter) entre
7 fibras
Prof.de una misma unidad motora, que aparecerá
Arias incrementado o incluso con bloqueos.
NEUROLOGÍA E33: Miastenia gravis
Una unidad motora es una fibra nerviosa y las fibras musculares correspondientes, y deberían tardar
el mismo tiempo en activarse. El jitter es la variación del intervalo de conducción distal, que está registrando
en varias fibras de la misma unidad motora. Se da el estímulo y más o menos debería ser igual en todas, pero
en la miastenia garvis el jitter es muy variable (se ve en la gráfica como una fibra se contrae casi
inmediatamente y otra tarda mucho).
Esta técnica se dice que es mucho mejor que la anterior, el problema es saber hacerla. Ahora aquí ya
se utiliza.

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 1.10.3 Estadios de Osserman

 I: Ocular pura
 IIA: Síntomas bulbares y generalizada leve
 IIB: Generalizada moderada
 III: Fulminante aguda
 IV: Generalizada tardía

1.10.4 Claves para el diagnóstico de MG

 Evidencia electrofisiológica de disfunción de la placa motora (con la estimulación repetitiva o con la

fibra única).
 Defecto que mejora con anticolinesterásicos (test del tensilon)
 Investigar naturaleza autoinmune.
 Investigar enfermedades autoinmunes asociadas.
 Investigar presencia de timoma.
 Excluir otras entidades que cursen con síntomas parecidos.

1.10.5 Diagnóstico diferencial

Es muy amplio:
 Tumores del tronco cerebral, hipófisis y base craneal
 Cavernomas de tronco
 S. De Miller Fisher
 Esclerosis múltiple
8  Arias
Prof. Ictus de territorio posterior y EM NEUROLOGÍA E33: Miastenia gravis
 Citopatías mitocondriales
 Oftalmoplejia externa progresiva
 Distiroidismo
 Síndrome de fatiga crónica o fibromialgia
 Cuadros psicógenos

1.10.6 Problemas en la clínica

 No pensar en la enfermedad ante sintomatología “extraña” sugestiva de debilidad muscular. Esto
puede llevar a fallos en el diagnóstico, por ejemplo, en el caso de gente que no ve bien, pero en el
momento de la exploración oftalmológica es todo normal. En neurología hay una serie de
enfermedades paroxísticas: migraña, epilepsia, neuralgia del trigémino, distonías paroxísticas,
ataxias paroxísticas, y la miastenia.
 Anticuerpos anti-receptor de Ach:
o Raros los falsos positivos (LES, ELA, enfermedad de Graves, asintomáticos). Cuenta el caso de
un señor mayor que empezó a no tener fuerza para sostener la cabeza, y al pedir los
anticuerpos eran positivos, por lo que se diagnosticó de miastenia. No iba bien con el
tratamiento, y unos meses después la neurofisióloga dijo que la estimulación repetitiva era
normal, pero había denervación, y lo que tenía era ELA.
o Negatividad
 Test del Tensilon:
o Falsos positivos (tumores, Guillain-Barré, Lambert-Eaton, ELA, miastenia congénita,
botulismo, citopatía mitocondriales).
o Peligroso (en edades avanzadas más).
 EMG (ER y FU):

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 o No disponibilidad de EMG-FU en todos los centros.
o Molestias para realizarla en músculos extraoculares.
o Falsos positivos (cistopatías mitocondriales).
o Falsos negativos.
Sin embargo, en general es una enfermedad fácil de diagnosticar si se piensa en ella.

1.11 Crisis miasténica:

Crisis de debilidad aguda que pone en riesgo la vida por insuficiencia respiratoria, que precisa de
ingreso en UCI y ventilación asistida.
Causas:
 Infecciones (respiratorias, urinarias, sepsis…)
 Retirada o introducción de esteroides
 Fármacos: los más importantes son los aminoglucósidos y relajantes musculares (benzodiacepinas y
baclofeno).
 Hipotiroidismo
 Estrés físico y/o emocional
 Embarazo y puerperio
 Cirugía con anestesia general

FÁRMACOS QUE PUEDEN AGRAVAR LA MIASTENIA GRAVIS:

9 Prof. Arias NEUROLOGÍA E33: Miastenia gravis

Para tratarla se recurre a plasmaféresis o inmunoglobulinas.

1.12 Tratamiento de la Miastenia Gravis

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 1.12.1 Pilares de la terapéutica actual de la MG
 Potenciar la transmisión colinérgica: inhibidores de la acetilcolinesterasa. Los de acción muy rápida
solo son para el diagnóstico, la piridostigmina y la neostigmina son los que utilizamos.
 Suprimir el estímulo antigénico tímico: timectomía. Fue muy discutido durante muchos años. Por
ejemplo, en un paciente joven con miastenia generalizada IIA se le quitaba el timo, y antes se hacía
por cirugía abierta (esternotomía media); hoy en día se hace por mediastinoscopia. Se publicó en el
New England no hace mucho un ensayo que demostró que es efectiva.
 Eliminar los anticuerpos: plasmaféresis. En los casos muy agudos.
 Bloquear los anticuerpos: inmunoglobulinas.
 Suprimir la producción de anticuerpos: inmunosupresores.

10 Prof. Arias NEUROLOGÍA E33: Miastenia gravis

A largo plazo lo primero que se pone son esteroides, luego la azatioprina (aunque puede tardar
meses en ser eficaz), y luego otros (micofenolato de mofetilo, tacrolimus, ciclosporina, ciclofosfamida) hasta
llegar al rituximab, que es el más potente.

1.12.2 Algoritmo de tratamiento de la Miastenia Gravis:

En paciente con confirmación diagnóstica de MG, se opta por inhibidores de la Acetilcolinesterasa y
timectomía (si timoma o comienzo temprano, es decir, paciente joven). Si existe remisión se continua con el
tratamiento pautado (Mestinon), si no, se añade prednisolona y azatioprina. Si hubiese mejoría se continua
el tratamiento con la menor dosis posible; si por el contrario sigue sin haber mejoría se optará por
micofelonato de mofetilo para síntomas moderados y rituximab para síntomas severos. Si continua sin
haber efecto se usaran otros inmunosupresores (metotrexato, ciclosporina o tacrolimus) y revaluación de
diagnóstico.
En las crisis, se dan inmunoglobulinas y se mete en la UCI para tratar la infección o lo que la haya
causado. Si no fuese suficiente con las inmunoglobulinas, se hace plasmaféresis, y si no acaba de llegar, a lo
mejor le damos otra pauta de rituximab.

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11 Prof. Arias NEUROLOGÍA E33: Miastenia gravis

2. SÍNDROME DE EATON-LAMBERT
2.1 Concepto y etiología
Padecimiento autoinmune adquirido, producido por anticuerpos de tipo IgG, dirigidos contra los
canales de calcio dependientes de voltaje: impiden la síntesis y liberación de vesículas de Ach.
Se asocia en el 80% de los casos a carcinoma de pulmón de células pequeñas. Hay casos no
relacionados con cáncer y asociados a vitíligo, Sjögren, hipotiroidismo, anemia perniciosa.
Los anticuerpos son anti-SOX1, y se asocian síndrome paraneoplásico.

2.2 Clinica, diagnóstico y tratamiento:

 Debilidad proximal, dolorimiento, rigidez muscular y calambres.
 Trastornos vegetativos: boca seca, impotencia, estreñimiento
 Hipotensión ortostática, midriasis.
 ENMG: disminución del potencial evocado motor, que aumenta con estimulación repetitiva (pueden
reaparecer algunos tendinosos). Puede pasar que un paciente esté casi arrefléxico, y al hacerle esta
prueba le salgan los reflejos.
 Tratamiento: inmunoglobulina, esteroides, piridostigmina y 3,4-diaminopiridina.

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 Caso clínico:
Chica de 30 y pico años, que estando de vacaciones en Lanzarote presenta una fotofobia muy
importante. Llega a Santiago con sensación de parálisis intestinal. Primero en digestivo se le atribuye a
helycobacter, después a pancreatitis. La paciente perdía peso rápidamente, por lo que luego se le diagnostica
una anorexia nerviosa. Da positivo a la prueba del tensilon, sin embargo, al presentar midriasis no se le
atribuye a miastenia gravis (es descrita como una enfermedad de anticuerpos antirreceptor del músculo
estriado, no del músculo circular que inerva el parasimpático). Era un síndrome paraneoplásico, tenía un
timoma maligno. Fue a quirófano, se le dio quimio y radio. Empezó a ganar peso y se recuperó. Años después
presentó un derrame pleural y el timoma había recidivado.
Como conclusión, puede haber miastenia con la pupila dilatada, y ante un paciente con fotofobia hay
que mirar si tiene reflejo fotomotor.

3. BOTULISMO
Síndrome miasteniforme producida por la toxina (A, B, E) del Clostridium botilinum alimentos
contaminados (conservas, miel), infecciones de heridas.
 Clínica: A las 12 horas (si es por ingestión) o hasta 2 semanas (heridas) aparece clínica digestiva,
midriasis, seguidos de debilidad de oculomotores, facial y generalizada.
 EMG: similar al S. de Eaton Lambert.
 Diagnóstico diferencial: miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré, poliomielitis (es un enterovirus
que puede dar una diearrea, gastroenteritis, y luego la parálisis, que hoy en día no se ve gracias a las
vacunas).
 Diagnóstico: hallazgo de toxina en sangre o heces.
12 Prof.
 Arias
Tratamiento: Lavado gástrico, antitoxina,NEUROLOGÍA
3-4-diaminopiridina. E33: Miastenia gravis

Si no se diagnostica pronto, puede ser mortal. La toxina botulínica es una de las toxinas más potentes, y
se usa para producir una leve parálisis en las fibras en las distonías o en las arrugas.

Vídeo:
Señor que presenta oftalmoplejia, no es capaz de cerrar los ojos, tiene diplopía, disartria y disfagia,
no tiene dolor de cabeza y va perdiendo la voz. Luego se ve al mismo paciente, que ya traga, ya mueve bien
los ojos y habla mejor (efecto del Tensilon).

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 A partir de aquí no lo dio en clase, pero viene en las diapositivas. Se trata de una descripción de
fármacos empleados en el tratamiento de las enfermedades anteriormente descritas:

13 Prof. Arias NEUROLOGÍA E33: Miastenia gravis

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