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Dr. Hermida ENFERMEDADES INFECCIOSAS

TEMA 1: INMUNIDAD INNATA Y

ADAPTATIVA:
Hay dos tipos de inmunidad:

- Congénita o innata: nacemos con ella y es genérica, es de especie. El factor genético influye de
manera determinante. Es inespecífica e independiente del tipo de germen.
- Adquirida o adaptativa: necesitamos la exposición al Ag para desarrollarla. Puede ser activa (el
propio organismo genera anticuerpos de forma artificial (vacunación) o natural) o pasiva (por
ejemplo sería el caso de los recién nacidos que adquieren Ig a través de la madre). Es específica de
un agente infeccioso y genera memoria inmunológica.

Características:
- Innata: es independiente del número de contactos que se tenga con el agente infeccioso, siempre va
a ser igual. Los agentes efectores (factores solubles) son: lisozima, proteínas de fase aguda,
complemento, etc. Las células efectoras implicadas son los PMN, macrófagos (sobre todo estos dos)
y las células NK (es una excepción ya que los linfocitos son las células de la inmunidad adquirida).
- Adquirida: la resistencia mejora notablemente tras una infección repetida. Tiene memoria
inmunológica (la respuesta es mejor y más rápida según las exposiciones se vayan sucediendo; al
principio es más lenta y con las sucesivas exposiciones se va haciendo más rápida). Tiene una acción
muy específica contra agentes patógenos. Los factores solubles son los anticuerpos y las células
efectoras son los linfocitos (Th1, Th2, Th0) y linfocitos Tc.

El sistema inmunitario innato no solo se compone de estos factores solubles, mencionados anteriormente,
sino que también se compone de:

- Barreras físicas: piel, mucosas, epitelio ciliado, moco…

- Barreras químicas: pH de los fluidos, lípidos, poliaminas…
- Bioquímicas: encimas, proteínas de fase aguda, interferones…
- Microambientales: flora saprófita intestinal, vaginal…
- Células: fagocitos, PMN, macrófagos.

Las barreras físicas y químicas son el primer muro, son la primera línea de defensa frente a los patógenos.

A parte de los antibióticos, mucha de la estrategia de tratamiento de las infecciones y de la respuesta a las
mismas, que hay hoy en día y que va a haber en el futuro, va encaminada al proceso de reconocimiento de
antígenos y de respuesta efectora. Hasta ahora se creaban una serie de antibióticos que destruían el
germen. Ahora también se investiga, y ya hay productos comercializados (con mayor o menor éxito) que
buscan regular la respuesta inmune como otra manera de atacar las infecciones.

Hay células que pueden participar tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa, todo esto no son
compartimentos estancos sino que está relacionado entre si.
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Cuando uno coge una infección el que hace daño no siempre es el germen sino que a veces es la respuesta
inmune la que provoca el daño y no el germen en si mismo. En el caso de la alergia, el alérgeno no siempre
es el que acaba provocando el shock anafiláctico sino que, a veces, éste es causado por nuestra respuesta
inmune. La manera de atacar esto es regular esta respuesta que a veces está descontrolada y, hoy en día,
muchas líneas terapéuticas van encaminadas a esto.

Reconocimiento de agentes infecciosos:

Los PAMPs (patrones moleculares asociados a patógenos) son en su mayoría péptidos (aunque también
pueden ser macromoléculas, péptidos + glúcidos + proteínas) que están en la superficie o en el citosol de los
patógenos. Son bastante elementales y compartidos por la mayoría de los patógenos. Reconocen a las
células que están en primera línea de fuego (inmunidad innata), las que luego van a presentar estos
antígenos a las células de la inmunidad adaptativa (linfocitos). El paradigma de los PAMPs son los
lipopolisacáridos que están en la pared de las bacterias Gram negativas. Son muy elementales, forman parte
de la estructura de los microorganismos y esto hace que, por mucho que mute el microorganismo, al
constituir parte elemental de su estructura, van a tener muy poca capacidad de variación y por lo tanto van a
ser siempre reconocidos por el sistema inmune, no hay forma de que se evadan.

LPS Bacterias Gram (-) Pared

Peptidoglucano Bacterias Gram (+) Pared
Ácido lipoteicoico Bacterias Gram (+) Pared
Levaduras
Flagelina Bacterias Flagelos
Pilina Bacterias Pilis
N-formylmetionina Bacterias Proteínas
CpG ADN Bacterias Virus ADN
ARN ds Virus ARN
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Si me hago un corte en la piel, los gérmenes que entren (habitualmente cocos Gram positivos) van a tener
PAMPs como por ejemplo peptidoglucanos (no LPS porque no son Gram negativos) y van a ser reconocidos
por las células pertenecientes a la inmunidad innata que están en la piel, en el tejido subcutáneo que suelen
ser macrófagos y, sobretodo, células dendríticas.

Las células de la inmunidad innata son las que reconocen los PAMPs y los reconocen a través de los TLR
(TOLL like receptors). [TOLL es una proteína que hay en la mosca Drosophila y como estos receptores se
parecían estructuralmente a esta proteína de la mosca, se les llamó así]. Hay distintos tipos y cada uno
reconoce un PAMP diferente. Los lipopolisacáridos (LPS) son reconocidos por el TLR4, la flagelina por el TLR5
y otros polisacáridos de otras bacterias que son reconocidos por el TLR2. [Solo hay que saber que hay
distintos tipos y que son específicos].

La respuesta inmune puede ser también frente a células propias (autoinmunidad). A veces los TLR no solo
reconocen proteínas de elementos externos (de bacterias, virus), sino que también reconocen proteínas o
antígenos propios que se llaman DAMPs.

Los receptores TLR tienen 3 dominios:

- Intermedio: de anclaje a la membrana de las células

de la inmunidad innata (macrófagos, células
dendríticas…).
- Extracelular: es el dominio LRR y es el encargado de
reconocer a los péptidos exógenos y endógenos.
- Intracelular o intracitoplasmático: es el dominio TIR y
es el encargado de transmitir la señal tras la unión de
los DAMPs o PAMPs con el TLR.

En el momento en el que se unen los DAMPs o PAMPs con el

TLR se transmite la señal. Este proceso es siempre el mismo. Se lleva a cabo a través de proteín kinasas, de
cambios en la configuración de la estructura terciaria o cuaternaria de las proteínas que hacen que se genere
una cascada de reacciones (una cascada de activación encimática) que da lugar a la activación de factores
nucleares como el NF-kB (es el más conocido) que inducen la transcripción del ADN de la célula dendrítica,
macrófago para que se liberen, habitualmente, citoquinas, interleuquinas. Hay cofactores que intervienen en
el ensamblaje de los TLR con los PAMPs y que permiten la transducción de la señal y la transcripción de
citoquinas. Estas citoquinas son las que luego van a hacer que migren los linfocitos hacia la zona en la que
están las bacterias.

Las citoquinas son responsables de la vasodilatación, activación del endotelio reclutamiento de los leucocitos
y su activación, coagulación y formación de la NET (formación de puentes de fibrina, de coágulos). Esta es la
respuesta frente a la entrada de un agente patógeno. Si se regula de forma ordenada, es el mecanismo de
defensa normal que permite acabar con la “infección”. El problema se produce cuando la entrada de
gérmenes (u otros agentes externos o endógenos) es masiva o cuando la respuesta es exagerada ya que se
genera enfermedad que puede ser mortal.

[Vídeo: https://www.youtube.com/watch?v=22KUHebijLs ]
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Líneas terapéuticas:
- Editoran: pretendía ser un antagonista de los TLR4 para que no estuvieran constantemente
activados ante la presencia de bacterias Gram negativas. Su objetivo era que los pacientes con estas
bacterias no generasen una sepsis (se trata de un fármaco anti-sepsis, anti-activación masiva de los
TLR4). No se llegó a comercializar porque los estudios en fase 3 mostraron que no daba beneficios
en comparación a no tomar nada. Hay otros fármacos (inhibidores de TLR4) que se están
investigando para el manejo de la sepsis.
- Extracción extracorpórea de sangre: consiste en hacer pasar la sangre por filtros con tobramicina
que bloquea la acción de los LPS en los TLR4. También puede bloquear a las citoquinas que se
generan por la activación del factor nuclear.

En la artritis reumatoide también intervienen los TLR4. De modo que si bloqueo los TLR4 de las células
sinoviales del cartílago, puedo impedir la inflamación.

En la hepatitis alcohólica, la exposición crónica al alcohol rompe la función de barrera aumentando su

permeabilidad, permitiendo el sobrecrecimiento bacteriano y permitiendo la translocación bacteriana en
la mucosa intestinal (que está alterada). A través del sistema porta, los LPS de las bacterias intestinales
activan los mecanismos inflamatorios mediados por TLR4 y provocan hepatitis. Esta hepatitis no solo
tiene que ver con el alcohol, sino que también con la manera en la que el alcohol influye en la
translocación bacteriana.

*NOTA: Para el estudio de este tema, y de los siguientes, deben mirarse también los textos, PDF,
tablas... que nos den los profesores.