Fisiopatología de la Inflamación

Material correspondiente al capitulo 2 del Libro: “Patología Estructural y Funcional” de Robbins y Cotran (7ª Edición)
paginas 48-68; y diapositivas.
Yirianis Lozada
IX Semestre
Enero 2012

Generalidades
La inflamación es una reacción compleja ante agentes lesivos, que consta de respuestas
vasculares, migración y activación de leucocitos, y reacciones sistémicas. La característica única del
proceso inflamatorio es la reacción de vasos sanguíneos, que produce acumulación de líquido y
leucocitos en los tejidos extravasculares.

Su función es destruir o diluir al agente agresor, además de curar y reconstruir el tejido dañado.
Durante la reparación el tejido lesionado es reemplazado mediante regeneración, rellenando el defecto
con tejido de fibrosis (cicatriz). La inflamación y su reparación pueden ser dañinos, como ocurre en
enfermedades crónicas como artritis reumatoide, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, y en las reacciones
de hipersensibilidad.

Componentes principales de la respuesta inflamatoria:

 Reacción vascular
 Reacción celular

Tejidos y células implicados1 en la respuesta:

 Células circulantes: neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos, basófilos, y plaquetas.
 Células del tejido conectivo: mastocitos, fibroblastos, macrófagos, linfocitos.
 Matriz extracelular: proteínas estructurales (colágena, elastina), glucoproteínas adherentes
(fibronectina, laminina, colágeno no fibrilar, tenascina), proteoglucanos. En la membrana basal
hay glucoproteínas y proteoglucanos.

Patrones de inflamación:
 Infl. Aguda: comienzo rápido, duración corta. Hay edema y
migración de leucocitos (neutrófilos ppalmente).
 Infl. Crónica: duración más larga. Hay linfocitos y
macrófagos, angiogénesis, fibrosis y necrosis tisular.

Proceso de la inflamación:
 Iniciación: Mecanismos que localizan las sustancias
extrañas, estimulados por el reconocimiento de las mismas.
 Amplificación: Activación de respuesta celular y humoral,
luego del reconocimiento de la lesión.
 Terminación: Mediante inhibidores específicos de los
mediadores generados, luego de eliminado el estímulo nocivo.
La inflamación c termina cuando el agente agresor es eliminado y los mediadores segregados son
fragmentados o se disipan. También hay mecanismos activos antiinflamatorios.

Celso describió 4 signos cardinales de la inflamación, rubor, tumor, calor, y dolor; Virchow más
tarde agrega un 5º signo  pérdida de la función (functio laesa).

Inflamación aguda (IA)

1
La inflamación tiene lugar en el tejido conjuntivo vascularizado.

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Es una respuesta rápida que sirve para liberar mediadores de defensa en el sitio. Sus componentes
mayores son:
 Alteraciones en el calibre vascular
 Cambios estructurales (de la microvasculatura) que permiten que las proteínas y leucocitos
salgan de la circulación.
 Migración de los leucocitos, su acumulación y activación.

Algunos conceptos
 Exudado: líquido extravascular inflamatorio con una alta concentración de proteínas, restos
celulares y densidad específica > 1.012. Implica alteración en la permeabilidad.
 Trasudado: líquido con bajo contenido en proteínas y densidad < 1.012. Es un ultrafiltrado del
plasma.
 Edema: exceso de líquido en el intersticio o en las cavidades serosas.
 Pus: exudado inflamatorio rico en leucocitos, restos de células muertas y microbios.

Estímulos de la IA
 Infecciones y toxinas microbianas
 Traumatismo
 Agentes físicos y químicos (lesión térmica, irradiación).
 Necrosis tisular
 Cuerpos extraños
 Reacciones inmunitarias (hipersensibilidad)

Cambios vasculares
Están diseñados para maximizar el movimiento de proteínas plasmáticas y células circulantes.
Cambios en el flujo y calibre:
 Vasodilatación: luego de una vasoconstricción transitoria de arteriolas (segundos)   flujo
sanguíneo  calor y eritema. Inducida por histamina (H), ácido nítrico y otros mediadores.
 Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura  derrame.
 Hemoconcentración (por pérdida de líquido, trasudación)   viscosidad sanguínea 
enlentecimiento del flujo (estasis).
 Acumulación de leucocitos a lo largo del endotelio  marginación y adherencia  migración a
través de la pared al intersticio.

Aumento de permeabilidad:
 Pérdida de proteínas del plasma (exudado)  P intravascular  flujo de salida  edema.
 El recambio normal de líquidos y la permeabilidad dependen de la integridad del endotelio.
 Mecanismos para el  permeabilidad del endotelio -goteo vascular:
o Formación de hiatos endoteliales en las vénulas2: producido por H, bradicinina (BK),
leucotrienos (LT), neuropéptido P. Es una respuesta transitoria inmediata que usualmente
afecta a vénulas de 20 – 60 m. Histamina  fosforilación de proteínas contráctiles y
citoesqueléticas  contracción de células endoteliales  separación de las uniones
intercelulares. En contraste, citocinas como TNF, IL-1, IFN- inducen reorganización del
citoesqueleto pero de larga duración ( 24 h.)

2
¿Por qué en vénulas? No se sabe, pero usualmente los acontecimientos tardíos (adhesión y migración) de la
inflamación predominan tbn en ellas. OJO: en los pulmones también ocurre en capilares.

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o Lesión endotelial directa: produce necrosis y desprendimiento de la célula endotelial;

ocurre en quemaduras graves o infecciones bacterianas líticas. Es una respuesta
inmediata mantenida. No se afectan exclusivamente las vénulas. El desprendimiento de la
célula endotelial puede asociarse a adhesión plaquetaria y trombosis.
o Extravasación prolongada retardada: dura horas o días e implica vénulas y capilares.
Ocurre en lesión térmica, radiación X o UV, toxinas bacterianas, quemadura solar de
aparición tardía. El daño puede ser por apoptosis o el efecto de citocinas.
o Lesión endotelial mediada por leucocitos: los leucocitos se pegan al endotelio  activación
 ROS (especies reactivas de O2), enzimas proteolíticas  desprendimiento endotelial.
Está bastante restringida a vénulas y capilares pulmonares y glomerulares.
o Aumento de la transitosis (canales transmembrana): la transitosis consiste en vesículas y
vacuolas interconectadas no revestidas (organelas vesiculovacuolares), están cerca de las
uniones intercelulares. Factores como VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular)
aumentan el tamaño y # de canales  extravasación vascular.
o Extravasación de los nuevos vasos sanguíneos: los esbozos de los nuevos vasos son
permeables aún. Factores como VEGF aumentan la permeabilidad y las células
endoteliales en los focos angiogénicos tienen + receptores para mediadores vasoactivos
(H, sustancia P, VEGF).

Acontecimientos celulares: extravasación de leucocitos y fagocitosis

1. Migración, rodadura y adhesión al endotelio. El endotelio tiene que activarse.
2. Transmigración (diapédesis)
3. Migración a los tejidos intersticiales (por quimiotaxis).

En el flujo sanguíneo normal los eritrocitos están en posición central en la luz del vaso desplazando
a los leucocitos hacia la pared. La estasis hace que más leucocitos se pongan periféricamente y se
acumulen:
1. Marginación.
2. Rodadura: ruedan y se adhieren
transitoriamente.
3. Pavimentación: se adhieren fijamente y
luego el endotelio queda revestido de
leucocitos.
4. Inserción de pseudópodos: los leucocitos
se exprimen entre por las uniones
interendoteliales y se colocan entre el
endotelio y la membrana basal.
5. Atraviesan la membrana basal y escapan
del vaso.

Adhesión y transmigración
Están reguladas por la unión de moléculas
complementarias y por los mediadores químicos (que a su vez modulan la expresión de esas moléculas
de adhesión).
Los receptores de adhesión implicados son:
 Selectinas: tienen un dominio N-terminal relacionado con las lectinas. Fijan las formas sialil de
los oligosacáridos.
o Selectina E: endotelio
o Selectina P: endotelio y plaquetas.
o Selectina L: leucocitos.

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 Inmunoglobulinas: ICAM-1 y VCAM-1, sirven como ligandos para las integrinas de los leucocitos.
 Integrinas: receptores leucocitarios que se unen a ligandos de las células endoteliales, otros
leucocitos y la matriz extracelular.
o Para ICAM-1 = 2, LFA-1, Mac-1.
o Para VCAM-1 = 1 (como VLA-4).
 Glucoproteínas tipo mucina: son ligandos para CD44 (del leucocito); están en la matriz
extracelular y la superficie celular. Incluyen el heparán sulfato.

¿Cómo actúan estas moléculas?: en respuesta al estímulo agresor...

1. Inducción de las moléculas de adhesión por las células endoteliales:
a. Histamina, trombina, PAF: estimulan selectina P (sitios de depósito  a superficie
celular).
b. Macrófagos mastocitos, células endoteliales: segregan TNF, IL-1 y quimiocinas.
c. TNF, IL-1: en las vénulas poscapilares adyacentes al sitio de infección inducen
expresión de varias moléculas. Primero selectina E (a las 1-2 horas). Inducen expresión
endotelial de ICAM-1 y VCAM-1
2. Expresión de ligandos para las selectinas para formar interacciones de baja afinidad que les
permiten rodar.
3. Quimiocinas: se unen a proteoglucanos de la célula endotelial y activan a los leucocitos
rodadores. Se produce un estado de alta afinidad.
4. Leucocitos dejan de migrar, su citoesqueleto se reorganiza y se extienden.
5. Quimiocinas: estimulan a las células a migrar a través de los espacios interendoteliales hacia
un gradiente de concentración (sitio de lesión o infección). Otras moléculas implicadas en la
migración son las PECAM-1 o CD31 (homofílicas) presentes en la unión intercelular.
6. Los leucocitos perforan la membrana basal mediante secreción de colagenazas.
7. Adhesión a la matriz extracelular: por medio de integrinas 1 y CD44 son retenidos en el sitio.

LAD1: deficiencia de adhesión leucocitaria tipo 1, hay defecto en la síntesis de la cadena 2 de LFA y Mac-1.
LAD2: por ausencia de sialil-Lewis X (ligando de selectina E), debido a un defecto en la fucosil transferasa.

En la mayoría de las formas de inflamación aguda predominan los neutrófilos durante las
primeras 6-24 horas, luego monocitos en 24- 48 horas. En infecciones víricas los linfocitos pueden
aparecer primero, como los eosinófilos en reacciones de hipersensibilidad.
Los neutrófilos son más numerosos, responden más rápido y se unen más firmemente a
selectinas P y E. Tienen vida corta (apoptosis). OJO: en infecciones por Pseudomonas predominan
durante 2 - 4 días.

Quimiotaxis
Es la locomoción orientada por un gradiente químico. Las células que reaccionan son los
granulocitos, monocitos y linfocitos. Diferentes sustancias pueden actuar como quimioatrayentes:
 Exógenas: productos bacterianos como los péptidos con el aa terminal de N-formil-metionina, y
algunos lípidos.
 Endógenas: complemento (C5a), productos de la vía de lipooxigenasa (LTB4), citocinas (IL-8).
Estos agentes se unen a receptores acoplados a proteína G (GPCRs) en la superficie de los
leucocitos.
Se produce activación de moléculas como la PLC, PI3K (IP3K, trifosfato de inositol kinasa), y
tirosin-cinasas. PLC y PI3K aumentan el calcio citosólico y activan GTPasas (y cinasas) que inducen la
polimerización de la actina en el borde conductor de la célula, de modo que el leucocito se mueve
extendiendo filopodios.

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La locomoción implica polimerización de actina (borde director)  entrecruzamiento 

desensamblaje (fuera del borde director).

RESUMEN = unión al receptor (GPCRs) activación de prot. G  activación de PLC y PI3K  Ca citosólico +
activación de GTPasas y cinasas  polimerización de actina (borde director)  entrecruzamiento 
desensamblaje (fuera del borde director).

 Proteínas reguladoras de actina: filamina, gelsolina, profilina, y calmodulina.

Activación leucocitaria
Es resultado de señales que producen el Ca citosólico y
activación de enzimas como PKC y PLA2.

Respuestas funcionales:
 Producción de metabolitos del ácido
araquidónico.
 Degranulación / secreción de enzimas
lisosomales,
 Activación del estallido oxidativo / fagocitosis.
 Secreción de citocinas, que amplifican y regulan
las reacciones inflamatorias. Principalmente por
los macrófagos.
 Modulación de moléculas de adhesión del
leucocito (integrinas).

Receptores de superficie leucocitarios implicados:

 TLR (receptores tipo Toll): responden a
componentes microbianos (LPS, proteoglucanos, nucléotidos CpGno metilados, RNA de doble
cadena viral). Están asociados a cinasas.
 7 -helicoidales transmembrana: reconocen microbios y algunos mediadores de la respuesta a
infecciones y lesión tisular. Reconocen N-formilmetionil, quimiocinas, fracciones del
complemento (C5a), mediadores lipídicos de la inflamación (PAF, PGE, LTB 4). Se induce la
migración celular (motilidad por cambios en citoesqueleto) y la producción de sustancias
microbicidas por activación del estallido respiratorio.
 Receptores para citocinas: para IFN-, secretado por NK y LT activados, y principal citocina
activadora de macrófagos.
 Receptores para opsoninas: la opsonización es el proceso de revestimiento de una partícula
para transformarla en diana para su fagocitosis. Las opsoninas incluyen anticuerpos, proteínas
del complemento, lectinas, y algunas proteínas plasmáticas (MBL, fibronectina, fibrinógeno,
proteína C reactiva)
o FcRI: reconoce IgG
o CR1: reconoce C3 (vía clásica o alterna).
o C1q: reconoce MBL (lectina fijadora de manosa).
o Integrinas: reconocen fibrinógeno.

Fagocitosis
La fagocitosis se potencia con las opsoninas (FcIgG, C3b, MLB -colectinas).
Pasos:
1. Reconocimiento y unión: receptores de manosa y los scavenger (limpiadores) están implicados.
a. Rt de manosa: en el macrófago; fija manosa y fucosa (de paredes microbianas)

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b. Rt scavenger: en el macrófago; media la endocitosis de LDL oxidado o acetilado. También se

une a microbios.
c. Integrina Mac-1: del macrófago; une microbios para fagocitarlos.
2. Interiorización y formación de una vacuola fagocítica: seudópodos fluyen encierran la partícula y
la vacuola formada se funde con un granulo lisosomal, produciéndose la descarga del contenido
en el fagolisosoma. Hay degranulación.
(neutrófilo y monocito).
3. Muerte o degradación: se estimula el 
consumo de O2, glucogenolisis y oxidación
de glc.
a. Mecanismos dependientes de oxígeno
(estallido oxidativo): se generan
intermediarios reactivos de oxigeno
mediante NADPH oxidasa. O2 se reduce a
superóxido (O*2)  peróxido (H2O2)  OH.
Sistema H2O2-mieloperoxidasa-haluro.
b. Mecanismos independientes de oxígeno:
proteína bactericida de aumento de la
permeabiliad (BPI, activa fosfolipasas),
lisozima (hidroliza ácido murámico N-
acetilglucosamina), lactoferrina (fija Fe),
proteína básica mayor (citotóxica en
parásitos), defensinas, y elastasa.

Liberación de productos y lesión tisular inducida por el leucocito

Productos:
 Enzimas lisosomales
 Intermediarios reactivos de oxígeno
 Metabolitos del ácido araquidónico (PG, LT)

Mecanismos de liberación:
 Regurgitación durante la alimentación: vacuola queda transitoriamente abierta.
 Fagocitosis frustrada: inmunocomplejos en superficies planas inmóviles (p.ej. m. basal
glomerular).
 Liberación citotóxica: por fagocitosis de sustancias membranolíticas (p. ej. cristales de urato).
 Exocitosis: de proteínas de gránulos específicos de neutrófilos.

Cuando el infiltrado leucocitario está descontrolado se convierte en ofensor, pueden inducir lesión
endotelial y daño tisular. Los neutrófilos sufren apoptosis luego de la fagocitosis y son ingeridos por los
macrófagos.

Ejemplos clínicos de lesión inducida por leucocitos:

Aguda Crónica
Síndrome de distress respiratorio agudo, rechazo Artritis, asma, aterosclerosis, neumopatía crónica,
agudo de transplante, asma, glomerulonefritis, rechazo crónico.
lesión por reperfusión, shock séptico, vasculitis.

Defectos en la fx de los leucocitos

Deficiencias genéticas clínicas en los pasos críticos del proceso:

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 D. en la adhesión: LAD 1 (infecciones bacterianas recurrentes y curación defectuosa) y LAD 2

(clínicamente más leve).
 D. en la función del fagolisosoma: Síndrome de Chédiak-Higashi; enfermedad autosómica
recesiva caracterizada por neutropenia, degranulación defectuosa y muerte microbiana
realentizada. Los neutrófilos tienen gránulos gigantes, hay transferencia reducida de enzimas
lisosomales a las vacuolas fagocíticas, anomalías en los melanocitos (albinismo), células del
SN, plaquetas (trastornos hemorrágicos), LTC (inmnodeficiencia). El gen codifica una proteína
involucrada en el tráfico vesicular.
 D. en la actividad microbicida: afecta los mecanismos dependientes de oxígeno. Enfermedad
granulomatosa crónica, hay defectos en los genes q’ codifican los componentes de la NADPH
oxidasa; tiene variantes ligadas a X y autosómicas recesivas.
 Supresión de la médula ósea: el más frecuente. Se ve tras radiación y quimioteratpia, y en MTX
tumorales q’ ocupan el espacio medular.

Papel de las células residentes en la iniciación de la inflamación aguda

 Mastocitos: reaccionan al traumatismo físico, complemento, productos microbianos y
neuropéptidos.
 Macrófagos: reconocen los productos microbianos y secretan la mayoría de las citocinas.

Terminación de la respuesta inflamatoria aguda

La inflamación disminuye por:
 Semividas cortas de los mediadores
 Degradación de los mediadores
 Producción de rápidos estallidos (mientras está el estímulo)
Señales de parada: mecanismos activos
 Cambio en la producción de leucotrienos proinflamatorios a lipoxinas antiinflamatorias.
 Liberación de TGF- (macrófagos, etc.)
 Impulsos neurales que inhiben la producción de TNF (macrófagos).

Mediadores químicos de la inflamación

Principios generales sobre los mediadores:

 Se originan en el plasma (como precursores; complemento y cininas) o en las células (en
gránulos –histamina– o sintetizados de novo –PG, citocinas–). Las células mesenquimales y los
epitelios pueden inducirse para elaborar mediadores.
 Su producción la desencadenan microbios y tejidos dañados.
 La mayoría actúa mediante la unión inicial a receptores específicos, otros tienen actividad
enzimática directa o causan daño oxidativo.
 Uno puede estimular la liberación de otro (idéntico, similar, opuesto). Mecanismo de
amplificación o de contrarrestar.
 Actúan sobre uno o varios tipos de células. Pueden tener efectos diferentes.
 La mayoría tiene vida media corta; decaen, se inactivan, son inhibidos o eliminados.
 La mayoría pueden ser dañinos.

Aminas vasoactivas
Histamina
 Se encuentra en mastocitos*, basófilos y plaquetas. Se libera en respuesta a: agresión física,
reax inmunitarias, anafilotoxinas, proteínas liberadoras de H derivadas de los leucocitos,
sustancia P, IL-1, IL-8.

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 Produce dilatación de las arteriolas (contrae grandes arterias)

 Aumenta la permeabilidad de las vénulas.
 Principal mediador de la fase transitoria inmediata.

Serotonina
 Presente en plaquetas y células enterocromafines.
 Las plaquetas la liberan cuando se agregan, evento estimulado por PAF (del mastocito) en reax
mediadas por IgE.

Proteínas plasmáticas
Complemento
Las proteínas se convierten en enzimas proteolíticas formando una cascada con gran amplificación
enzimática. El paso crítico es la activación de C3: formación de C3 convertasa
 Vía clásica: por fijación de C1 al anticuerpo combinado por el antígeno.
 Vía alternativa: por las moléculas microbianas (LPS), polisacáridos complejos, veneno; en
ausencia de anticuerpos.
 Vía de lectinas:
lectina fija manosa de los
microbios y activa
directamente a C1.

C3b se une a la célula o

molécula  C3b se une a los
fragmentos generados  C5
convertasa  C5 se une a
los últimos componentes (C6-
C9)  formación del
complejo de ataque a la
membrana (CAM).

Funciones del complemento:

 Lisis celular por CAM
 Efecto de los fragmentos:
o Fenómenos vasculares: las
anafilotoxinas (C3a, C4a, C5a)
estimulan la liberación de H. C5a
estimula la vía de la lipoxigenasa
con liberación de mediadores
inflamatorios.
o Adhesión, quimiotaxis y activación
de leucocitos: C5a.
o Fagocitosis: C3b (opsoninas)

C3 y C5 pueden ser activados por enzimas

del exudado inflamatorio como la plasmina

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(asociada con el sistema de cininas) y enzimas lisosomales. Se inicia un ciclo autoperpetuado de

migración de neutrófilos.

Cinina
Produce péptidos vasoactivos conocidos como cininógenos por la acción de calicreínas (tienen
actividad quimiotáctica y.
La bradicinina (BK):
 Aumenta la permeabilidad vascular
 Produce contracción del músculo liso
 Dilata los vasos sanguíneos
 En la piel, causa dolor.
 Es de vida corta: inactivada por la cinasa o por ECA en el pulmón.

Coagulación
Trombina:
 Principal eslabón entre este sistema
y la inflamación.
 Escinde el fibrinógeno en fibrina.
 Proteasa más importante de la
coagulación.
 Se une a receptores activados por
proteasa (PAR), donde PAR-1 es el
que desencadena respuestas q’
inducen inflamación: movilización de
selectina P, producción de
quimiocinas, expresión de moléculas
de adhesión en el endotelio,
inducción de COX-2, producción de
PG, PAF y NO, cambios en la
configuración endotelial.

El factor XIIa puede activar el sistema

fibrinolítico, que contribuye a la
inflamación. El activador del
plasminógeno escinde el plasminógeno
en plasmina que se une al coágulo y lo
lisa. Plasmina degrada fibrina dejando productos con propiedades inductoras de permeabilidad,
también puede activar al factor XII y C3.

Importante:
 In vivo, los más importantes como mediadores de permeabilidad vascular son BK, C3a, C5a;
como quimiotáctico C5a; sobre las cel endoteliales la trombina.
 El factor XIIa inicia el sistema de cinina, el de coagulación, el de fibrinolisis, y el del
complemento.

Metabolitos del ácido araquidónico

El AA se libera de los fosfolípidos de membrana mediante enzimas como la fosfolipasa A2, la
cual se activa por aumento del Ca citoplasmático y la acción de cinasas. A los metabolitos del AA se les
llama eicosanoides y son sintetizados por ciclooxigenasas y lipooxigenasas.

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Producción de los mediadores:

 Ciclooxigenasas: la COX-1 (constitutiva, fx homeostática) y COX-2 (inducida) producen
prostaglandinas, de las cuales las + importantes en la inflamación son PGE2, PGD2, PGF2, PGI2,
TxA2.
o TxA2: mediante la tromboxano sintetasa se produce en las plaquetas (mas no en endotelio
vascular). Es un agregador plaquetario y vasoconstrictor.
o PGI2: mediante la prostaciclina sintetasa se produce en el endotelio vascular. Es
vasodilatador y antiagregante plaquetario. Además potencia el permeabilidad vascular y la
quimiotaxis.
o PGE2: es hiperalgésica. Junto con
PGD2 y PGF2 produce
vasodilatación y permeabilidad de
vénulas poscapilares  edema.
 Lipooxigenasa: 5-LO predominante en
neutrófilos tiene como producto ppal 5-
HETE que se convierte en leucotrienos.
Se unen a receptores CysLT1 y CysLT2
(asma bronquial).
o LTB4: quimiotáctico y activador de
agregación y adhesión de
leucocitos, produx de radicales
libres, y liberación de enzimas
lisosomales.
o LTC4, LTD4, LTE4: vasoconstricción,
broncoespasmo, permeabilidad
venular.
 Lipoxinas: LXA4, LXB4; su síntesis implica 2 poblaciones celulares –neutrófilos (producen los
intermediarios, LTA4) + plaquetas y leucocitos (convierten las lipoxinas, 12-lipoxigenasa). Son
inhibidoras del reclutamiento leucocitario y de los componentes celulares de la inflamación;
pueden tener un papel en la resolución de la inflamación.
 Resolvinas: inhiben el reclutamiento leucocitario y su activación.

Terapia antiinflamatoria
 Inhibidores de COX: los anti COX-2 tienen menor toxicidad.
 Inhibidores de LO: se unan en el tx del Acción Metabolito
asma. Vasoconstricción TxA2, LTC4, LTD4, LTE4.
 Glucocorticoides:  expresión de genes Vasodilatación PGI2, PGE1, PGE2, PGD2.
para COX-2, PLA2, iNOS, IL-1, TNF, mientras permeabilidad vascular LTC4, LTD4, LTE4.
que  la de lipocortina que inhibe Quimiotaxis, adhesión LTB4, HETE, LX.
liberación de AA. leucocitaria
 Aceite de pescado: modifica captación de lípidos de la dieta.

Factor activados de plaquetas (PAF)

 Derivado de fosfolípidos
 Producido por plaquetas, basófilos, neutrófilos, mastocitos, monocitos/macrófagos, y células
endoteliales.
 Produce: la mayoría de las características cardinales de la inflamación.
o Vasoconstricción y broncoconstricción.
o Vasodilatación y permeabilidad venular en, [bajas].
o  adhesión de leucocitos al endotelio, quimiotaxis, degranulación, estallido oxidativo.

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Enero 2012

Citocinas y quimiocinas
 Producidas ppalmente por linfocitos y macrófagos activados, tbn por cel endoteliales,
epiteliales y del tejido conectivo.
 TNF e IL-1: son las ppales citocinas, su secreción es estimulada por productos microbianos,
inmunocomplejos, agresión física. Sus acciones + importantes son sobre el endotelio
(activación endotelial), leucocitos y fibroblastos, y la inducción de “reacciones sistémicas de
fase aguda”.Inducen síntesis de moléculas de adhesión endotelial, citocinas, quimiocinas, ON,
factores de crecimiento y eicosanoides, enzimas de la remodelación de la matriz, 
trombogenicidad del endotelio.
o TNF es responsable de los efectos hemodinámicos del shock séptico, regula la masa
corporal (movilización de lípidos y proteínas, supresión del apetito  caquexia).
 Quimiocinas: son quimioatrayentes de leucocitos específicos, estimulan reclutamiento y
migración normal de células.
o CXC (): IL-8, sobre los neutrófilos
o CC (): MCP-1, eotaxina (sobre eosinófilos), MIP-1 y RANTES; actúan sobre monocitos,
eosinófilos, basófilos y linfocitos.
o C (): linfotactina, para linfocitos.
o CX3C: fractalcina, promueve adhesión de monocitos y células T.
Sus receptores son: CXCR y CCR. CSCR4 y CCR5 son correceptores para una glp de la cubierta
del VIH-1.

Óxido nítrico (NO)

 Producido por las células endoteliales, macrófagos y algunas neuronas del cerebro.
 Se sintetiza a partir de L-Arg por la óxido nítrico sintasa (NOS), estimulada por el aflujo rápido
de Ca a la célula.
 Acción paracrina.
 Induce GMP que produce relajación del músculo liso vascular.
 Reduce la agregación y adhesión plaquetaria
 Semivida de segundos.
 Su producción es un mecanismo endógeno compensatorio q’ reduce las respuestas
inflamatorias.
 El NO y sus derivados son microbicidas  defensa del huésped contra infección.
 Anomalías en su producción se ven en aterosclerosis, diabetes e hipertensión.

Constituyentes lisosomales de los leucocitos - neutrófilos

 Gránulos específicos (secundarios): se secretan extracelularmente con facilidad y a menores
[agonista]. Tienen lactoferrina, lisozima, fosfatasa alcalina, colagenasa IV, PLA2, activador del
plasminógeno, moléculas de adhesión leucocitaria.
 Gránulos azurófilos (primarios): más destructivos, liberan su contenido a los fagosomas y
requieren mayores [agonista] para liberarse extracelularmente. Tienen mieloperoxidasa,
lisozima, proteínas catiónicas, hidrolasas ácidas (contra bacterias), elastasa (contra factores de
virulencia bacterianos), colagenaza inespecífica, BPI, defensinas, catepsina G, PLA 2. Las
proteasas neutras degradan componentes extracelulares.
 Hay un sistema de antiproteasas como la 1-antitripsina (ppal inhibidor de elastasa) y 2-
macroglobulina, que controlan a las proteasas dañinas.

Radicales libres derivados de oxígeno

 Su producción depende de la activación del sistema oxidativo NADPH.
 Las principales especies son: O*2, OH, H2O2.

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 Fisiopatología de la Inflamación
Material correspondiente al capitulo 2 del Libro: “Patología Estructural y Funcional” de Robbins y Cotran (7ª Edición)
paginas 48-68; y diapositivas.
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 Su liberación extracelular puede aumentar la expresión de quimiocinas, citocinas y moléculas

de adhesión de leucocitos al endotelio.
 Su fx es destruir microbios fagocitados.
 Están implicados en:
o Daño de la cel endotelial  aumento de permeabilidad vascular.
o Inactivación de antiproteasas  destrucción de matriz extracelular.
o Agresión a otras células.
 Mecanismos antioxidantes: ceruloplasmina, superóxido dismutasa, catalasa, glutatión
peroxidasa.

Neuropéptidos
 Participan en la iniciación y propagación de la respuesta inflamatoria.
 Son taquicininas: sustancia P (pulmón, TGI) participa en la transmisión del dolor, regulación de
la Pa, estimulación de secreciones endocrinas y  permeabilidad vascular. Otra es neurocinina
A.

Otros mediadores
 Respuesta a la hipoxia: mediada por el factor 1 inducido por hipoxia que activa VEGF 
permeabilidad vascular.
 Respuesta a las células necróticas: los cristales de ácido úrico estimulan inflamación; es la
base de la enfermedad gotosa.

Papel de los mediadores químicos en las reacciones de la IA (Tabla 2-6)

Vasodilatación PG, NO, H
Aminas vasoactivas, C3a, C5a, BK, LT (C4, D4,
Aumento de permeabilidad vascular
E4), PAF, sustancia P.
Quimiotaxis, reclutamiento y activación C5a, LTB4, quimiocinas, IL-1, TNF, productos
leucocitaria bacterianos.
Fiebre IL-1, TNF, PG
Dolor PG, BK
Enzimas lisosomales del neutrófilo y
Daño tisular
macrófago, metabolitos de O2, NO.

Resultados de la inflamación aguda

 Resolución completa: con la neutralización y eliminación del estímulo agresor  restauración

del sitio. Ocurre cuando la agresión es limitada,
hay poca destrucción tisular y las cel pueden
regenerarse. Implica la neutralización o
eliminación de mediadores químicos, vuelta a la
permeabilidad vascular normal y cese del
infiltrado leucocitario. Participan los linfáticos y
fagocitos.
 Fibrosis (curación por remplazo de tejido
conectivo): ocurre luego de destrucción tisular
cuantiosa en tejidos incapaces de regeneración
o cuando hay mucho exudado de fibrina. El
conectivo crece dentro del área de exudado
(organización)  masa de tejido fibroso.

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 Inflamación crónica: puede ser crónica desde el principio, pero cuando pasa de aguda a crónica
no puede resolverse, cuando persiste el agente nocivo o hay interferencia con el proceso
normal. Ej. absceso pulmonar, úlcera péptica.

Patrones Morfológicos de la IA
 La intensidad de la reacción, causa, tejido y sitio afectados introducen variaciones:
 Inflamación serosa:
o Hay derrame: vertido de fluido fino del plasma o secreciones de cel mesoteliales, al
exterior.
o Ej. la vesícula de una quemadura o infección vírica.
o Característico de inflamación en revestimiento de cavidades corporales como meninges,
pericardio y pleura.
o Puede haber organización.
 Inflamación supurativa o purulenta:
o Se produce mucha pus: exudado q’ consiste en neutrófilos, cel necróticas y líquido de
edema.
o Ej. apendicitis aguda, abscesos (colecciones localizadas de tejido inflamatorio purulento).
o Se produce por diseminación profunda de bacterias piógenas en un tejido.
o Constitución (regiones): centro (leucocitos y cel necróticos), intermedio (neutrófilos),
periférico (dilatación vascular y proliferación parenquimatosa y fibroblástica).
 Úlceras: es un defecto local o excavación de la supf de un órgano o tejido, debido a
desprendimiento de tejido necrótico inflamatorio. Se ve usualmente en:
1. Mucosa oral, estómago, intestinos o tracto genitourinario. La úlcera péptica es el mejor
ejemplo.
2. Inflamación subcutánea de MsIs en ancianos.

Inflamación Crónica (IC)

Es una inflamación de duración prolongada (semanas o meses) donde ocurre simultáneamente:
 Inflamación
 Destrucción celular
 Intento de reparación.
Puede seguir a la inflamación aguda o tener inicio insidioso.

Causas de IC
 Infecciones persistentes por microorganismos: generan una respuesta de hipersensibilidad
retardada por su baja toxicidad.
 Exposición a agentes potencialmente tóxicos:
o Exógenos: sílice  silicosis (neumonía inflamatoria).
o Endógenos: aterosclerosis por componentes lipídicos endógenos tóxicos.
 Autoinmunidad: autoantígenos q’ producen una reacción autoperpetuada. Ej. artritis
reumatoide y LES.

Características morfológicas
 Infiltración por células mononucleares (macrófagos, linfocitos, células plasmáticas) vs. neutrófilos de la
IA.
 Destrucción tisular: signo distintivo de la IC.
 Intentos de curación del tejido dañado: angiogénesis y fibrosis.

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Material correspondiente al capitulo 2 del Libro: “Patología Estructural y Funcional” de Robbins y Cotran (7ª Edición)
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Patrones de IC: según el profesor (no aparece en el libro).

 Clásica
 Granulomatosa
 Esclerosis
Células de la IC
Mononucleares

El dominante es el macrófago, que pertenece al sistema

fagocítico mononuclear (monocitos sanguíneos y macrófagos tisulares).
Se incluyen las cel de Kupffer (hígado), histiocitos sinusales (g. linfáticos y
bazo), macrófagos alveolares (pulmón).

El monocito viaja por la sangre (semivida de 1 día) se agranda y al

llegar al tejido extravascular se transforma en el macrófago (semivida de
meses o años). Los macrófagos son activados por: citocinas (IFN-),
endotoxinas bacterianas, y otros mediadores químicos. Se induce el
aumento de su tamaño y los niveles de enzimas lisosomales,
metabolismo, y capacidad fagocítica. Si no son controlados provocan
lesión tisular y necrosis.

La acumulación de los macrófagos se da gracias a 3 factores:

 Reclutamiento de monocitos circulantes: estímulos como quimiocinas de macrófagos activados
y linfocitos, C5a, factor de crecimiento derivado de plaquetas, TGF-, fragmentos de colágeno,
de fibronectina y de fibrinopéptidos.
 Proliferación local de macrófagos: especialmente en lesiones como las placas de ateroma.
 Inmovilización de macrófagos: por citocinas y lípidos oxidados.

Los productos de los macrófagos activados sirven para eliminar agresores e iniciar la reparación,
pero también pueden causar lesión tisular mediante:
 Intermediarios reactivos de O2 y N2.
 Proteasas (matriz extracelular)
 Citocinas
 Factores de crecimiento.

El tejido necrótico puede perpetuar la inflamación mediante la activación de los sistemas de cinina,
coagulación y complemento, además de la liberación de ácido úrico. Las características de la
inflamación aguda y crónica pueden coexistir.

Otras células de la IC
 Linfocitos: los macrófagos les presentan a loa antígenos y los estimulan mediante moléculas
coestimuladoras y citocinas como la IL-12; a su
vez los linfocitos producen citocinas como el IFN-
(principal activados de los macrófagos).
 Plasmocitos: producen Ac contra Ag persistentes
en el sitio. En IC vigorosas se acumulan linfocitos,
CPA y plasmocitos formando estructuras
morfológicamente similares a ganglios linfáticos
– patrón de organogénesis linfocitaria – típico de
artritis reumatoide (en membrana sinovial).

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 Eosinófilos: producen la proteína básica mayor que induce la lisis de las células epiteliales de
mamíferos (daño tisular).
 Mastocitos: pueden producir citocinas que producen fibrosis.
 Neutrófilos: pueden estar en gran número en IC inducidos por la persistencia de microbios o
mediadores producidos por macrófagos y linfocitos T. Esto ocurre en la osteomielitis (meses),
en el daño crónico pulmonar por fumar y con otros irritantes.

Inflamación Granulomatosa
Un granuloma es un foco de IC q’ consiste en la agregación de macrófagos q’ se transforman
en células epitelioides rodeadas por un collar de mononucleares (linfocitos y plasmocitos). Los más
antiguos se desarrollan dentro de un anillo de fibroblastos y tejido conectivo; las células epitelioides se
funden formando las células gigantes (periféricas o centrales) de 40-50 m y 20 o más núcleos que
pueden estar periféricos (tipo Langhans) o al azar (tipo cuerpo extraño).

Entre las enfermedades granulomatosas están la sarcoidosis, enf. por arañazo de gato,
linfogranuloma inguinal, sífilis, infex micóticas, beriliosis, reax a lípidos irritantes, y tuberculosis
(prototipo).

Tipos te granulomas:
 G. de Cuerpo extraño: por cuerpos relativamente inertes como el
talco (drogas IV) y las suturas, que no provocan respuesta
inflamatoria o inmunológica “específica”.
 G. Inmunitario: producidos por partículas insolubles (microbios)
que pueden inducir respuesta inmunitaria celular. Los
macrófagos procesan las partículas, las presentan  los
linfocitos activan a los macrófagos y éstos se transforman en
células epitelioides y células gigantes multinucleadas. El
prototipo es el producido por Mycobacterium tuberculosis; el
granuloma se llama tubérculo y c caracteriza por necrosis
caseosa central.

Linfáticos en la IC
Tanto el líquido como los linfocitos y residuos celulares pueden abrirse paso a la linfa. En
lesiones graves el drenaje puede transportar al agente agresor produciéndose una inflamación
secundaria de los vasos (linfangitis) y los ganglios (linfadenitis) linfáticos. Puede haber agrandamiento
doloroso de los ganglios, usualmente por hiperplasia de los folículos linfoides y de los histiocitos
sinusales.  Linfadenitis reactiva o inflamatoria.

Cuando el sistema linfático no puede contener la extensión de la infección (infex graves) se

produce bacteriemia. La 3ª línea de defensa son el bazo, hígado y médula ósea, pero puede haber
diseminación a tejidos distantes como las válvulas cardiacas, meninges, riñones y articulaciones (sitios
favoritos)  endocarditis, meningitis, abscesos renales, y artritis séptica.

Efectos sistémicos de la inflamación

Respuesta de fase aguda o SSRI (Síndrome sistémico de respuesta inflamatoria): cambios
sistémicos asociados con la inflamación en pt con infección. Es una respuesta a las citocinas liberadas.

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Cambios clínicos y patológicos:

 Fiebre: elevación de la temperatura corporal usualmente en 1- 4°C en respuesta a pirógenos
que actúan estimulando la síntesis de PG (PGE2) en el hipotálamo  NT como AMPc 
restablecimiento del punto de temperatura a un nivel mayor. Se cree que la fiebre induce
proteínas de choque térmico que aumentan las respuestas linfocitarias.
 Proteínas de fase aguda: la mayoría sintetizadas en el hígado.
o PCR (proteína C reactiva): estimulada por IL-6; puede actuar como opsonina y aclarar los
núcleos de células necróticas. Niveles elevados indican riesgo aumentado de IAM en
coronariópatas.
o Fibrinógeno: estimulada por IL-6; hace que los eritrocitos se sedimenten más rápidamente
 medición de VSG (velocidad de sedimentación globular).
o SAA (prot. sérica amiloide A): estimulada por IL-1 y TNF; puede actuar como opsonina y
aclarar los núcleos de células necróticas. Hace que los macrófagos usen la HDL como
fuente de energía. Su producción prolongada (IC) produce amiloidosis secundaria.
 Leucocitosis: recuento leucocitario de 15mil a 20mil cel/l, pero en las llamadas reacciones
leucemioides puede ser de 40mil a 100mil cel/l. Se libera el contingente de reserva
posmitótico de la médula ósea, elevándose así los neutrófilos inmaduros (desviación a la
izquierda). La salida de leucocitos de la médula se da para compensar la pérdida en las
reacciones inflamatorias.
o Neutrofilia: infección bacteriana
o Linfocitosis: infección vírica.
o Eosinofilia: asma bronquial, fiebre del heno, Parasitosis.
Leucopenia: común en fiebre tifoidea, infex por virus, rickettsias y ciertos protozoos; pt
debilitados por cáncer diseminado o TBC rampante.
 Otras manifestaciones de SSRI: pulso, Pa, sudor, escalosfríos, enfriamiento, anorexia,
somnolencia.
 Sepsis: son infecciones bacterianas graves. Hay aumento notable de TNF e IL-1, resultando en
la triada del shock séptico:
o CID (coagulación intravascular diseminada): LPS y TNF inducen la expresión de factor
tisular, inhiben la anticoagulación natural (vía del inhibidor de factor tisular y la
trombomodulina)  coagulación.
o Hipoglicemia: por lesión y alteración de la fx hepática (gluconeogénesis).
o Insuficiencia cardiaca: por producción de NO, tbn se produce pérdida de la presión de
perfusión  shock hemodinámico.
 SDRA (síndrome de distress respiratorio del adulto): producido por el daño del pulmón en la
SSRI, cuando la lesión endotelial por neutrófilos permite el escape de líquido al espacio aéreo.

Consecuencias de la inflamación defectuosa o excesiva

Inflamación defectuosa
 Resulta en susceptibilidad aumentada a las infecciones y curación retardada. Esto refleja que
la respuesta inflamatoria es un componente central de la inmunidad innata.

Inflamación excesiva
 Es la base de las alergias y enfermedades autoinmunitarias, ambas trastornos primarios del
sistema inmunológico. Otras como el cáncer, aterosclerosis, cardiopatía isquémica y Alzheimer,
no tienen esta característica.

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