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Enfermedad de La Neurona Motora Superior e Inferior - Julio David Silva León

Enfermedad de La Neurona Motora Superior e Inferior - Julio David Silva León

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JULIO DAVID SILVA LEON

ENFERMEDADES DE LA NEURONA MOTORA La esclerosis lateral amiotrófica (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) es la formamás frecuente de enfermedad progresiva de la neurona motora. Puede considerarse el prototipo de enfermedad neuronal y es, probablemente, el más devastador de todos los trastornos neurodegenerativos. En la anatomía patológica de los trastornos degenerativos de las neuronas motoras, el rasgo distintivo es la muerte de neuronas motoras inferiores (células del asta anterior de la médula espinal y sus homologas del tallo encefálico que inervan la musculatura bulbar) y las neuronas motoras superiores o corticoespinales (cuyo cuerpo se encuentra en la quinta capa de la corteza motora y cuyas prolongaciones descienden a través de la vía piramidal para establecer sinapsis con las neuronas motoras inferiores, sea de manera directa o indirecta a través de interneuronas). Aunque inicialmente la ALS puede suponer la pérdida de función selectiva sólo de las neuronas motoras superiores o sólo de las inferiores, con el transcurso del tiempo produce la pérdida progresiva de ambas clases de neuronas motoras. De hecho, si no hay una clara afección de ambos tipos de neuronas motoras, el diagnóstico de ALS puede ser cuestionable. En todas estas enfermedades, las neuronas motoras afectadas sufren una retracción, por lo general acumulando una excesiva cantidad de un lípido pigmentado, la lipofucsina, que normalmente aparece en ellas con el envejecimiento. En la ALS, tiene lugar una afección precoz del citoesqueleto de las neuronas motoras. Es frecuente la presencia de engrosamientos focales en la porción proximal de los axones motores; a nivel ultraestructural, estos "esferoides” están formados por cúmulos de neurofilamentos y otras proteínas. También se observa en la proliferación de la astroglia y la microglia, acompañamiento inevitable de todos los cuadros degenerativos en el sistema nervioso central (SNC). La muerte de las neuronas motoras periféricas del tallo encefálico y de la médula espinal provoca la desnervación y la consiguiente atrofia de las fibras musculares correspondientes. A medida que progresa la desnervación se hace evidente la atrofia muscular, tanto en la biopsia muscular como en la exploración clínica. Este es el motivo por el que el término amiotrofia aparece en el nombre de la enfermedad. La pérdida de las neuronas motoras corticales provoca un adelgazamiento de los fascículos corticoespinales que descienden a través de la cápsula interna y del tallo encefálico hasta los cordones laterales de la sustancia blanca de la médula espinal. La pérdida de fibras de los cordones laterales y la gliosis fibrilar secundaria proporcionan a la médula una mayor consistencia (esclerosis lateral).

Manifestaciones clínicas. Las manifestaciones clínicas de la ALS pueden variar, según sean las neuronas corticoespinales o las neuronas motoras inferiores del tallo encefálico y de la médula espinal las que más se afecten. De manera característica, cuando se produce una disfunción de las neuronas motoras inferiores con desnervación temprana, el primer signo de la enfermedad es una pérdida de fuerza asimétrica de desarrollo gradual, que suele comenzar en la zona distal de una de las extremidades. A menudo, una anamnesis clínica detallada revela la reciente aparición de calambres al hacer movimientos voluntarios, sobre todo durante las primeras horas de la mañana (p. ej., al estirarse en la cama). La pérdida de fuerza secundaria a la desnervación se acompaña de una atrofia progresiva de los músculos y, sobre todo en las fases iniciales de la enfermedad, a contracciones espontáneas de las unidades motoras o fasciculaciones. En las manos, es muy frecuente que la pérdida de fuerza sea mayor para la extensión que para la flexión. Cuando la desnervación inicial afecta más a la musculatura bulbar que a la de las extremidades, los primeros síntomas consisten en dificultad para deglutir, masticar y hacer movimientos con la cara y la lengua. La afección precoz de la musculatura respiratoria puede provocar la muerte antes que la enfermedad haya podido progresar en otras zonas del cuerpo. Cuando predomina la afección corticoespinal, hay hiperreflexia y, a menudo, aparece una resistencia espástica a la movilidad pasiva de las extremidades afectadas. Los pacientes con hiperreflexia se quejan de rigidez muscular que no suele ser proporcional a la pérdida de fuerza. La degeneración de las proyecciones corticobulbares que inervan el tallo encefálico ocasiona disartria y una exageración de la expresión motora de la emoción. Esta última provoca la aparición involuntaria de llanto o risas exagerados (afección seudobulbar,). Cualquier grupo muscular puede ser el primero en mostrar los signos de la enfermedad pero, con el tiempo, cada vez se afectan más y más músculos hasta que el trastorno adopta una distribución simétrica en todas las regiones. En la ALS, es característico que, independientemente de que al principio se hayan afectado primero las neuronas motoras superiores o las inferiores, acaban afectándose ambos tipos. Las funciones sensitiva, intestinal, vesical y cognitiva se conservan incluso en las fases más avanzadas del proceso. De igual modo, incluidos casos de afección grave del tallo encefálico, la movilidad ocular está preservada hasta las últimas fases de la enfermedad. La enfermedad es inexorablemente progresiva y conduce a la muerte por parálisis respiratoria, siendo la supervivencia media de tres a cinco años. Se han publicado algunos casos raros de estabilización o incluso de regresión de una ALS. Existen varias formas hereditarias de enfermedad selectiva de la neurona motora (cuadro 369-3). Dos de ellas afectan tanto a las neuronas motoras corticoespinales como a las neuronas motoras inferiores. La más frecuente es la ALS familiar (familial ALS, EALS), que se hereda de forma autosómica dominante y es clínicamente indistinguible de la ALS esporádica. TRASTORNOS PARTICULARES DE NEURONA MOTORA INFERIOR En estas enfermedades de neurona motora, las de tipo periférico son afectadas sin que haya signos de ataque del sistema motor corticoespinal.

A t r o f i a muscular bulboespinal ligada al cromosoma X ( e n f e r m e d a d de K e n n e d y ) . La enfermedad de Kennedy es un trastorno de la neurona motora inferior ligado al cromosoma X, que se manifiesta por un cuadro de pérdida de fuerza y atrofia progresivas de los músculos de las extremidades y de los dependientes del bulbo raquídeo; afecta a los adultos de mediana edad y cursa con insensibilidad a los andrógenos, que se manifiesta por la aparición de ginecomastia y disminución de la fecundidad. Además de la ginecomastia, que puede ser de grado leve, dos características que permiten distinguir esta enfermedad de la ALS son la ausencia de signos de afección piramidal (espasticidad) y la presencia, en algunos pacientes, de una neuropatía sensitiva leve. Enfermedad de Tay-Sachs del a d u l t o . Se han descrito algunos casos de enfermedad con afección predominante de las neuronas motoras inferiores, que se manifiestan en el adulto y están producidas por un déficit de la enzima hexosaminidasa beta (hex A). Se diferencian de la ALS en que su curso tiene una progresión muy lenta y pueden cursar con disartria y atrofia cerebelosa evidente radiográficamente, muy manifiestas. En raros casos, también puede haber espasticidad, aunque lo habitual es que no esté presente A t r o f i a muscular espinal (SMA). Las SMA constituyen una familia de en fermedades de neurona motora inferior selectivas de comienzo temprano en lá vida. A pesar de que hay moderada variabilidad fenotípica (predominante en la edad de comienzo), el defecto en la mayor parte de las familias con atrofia muscular espinal se sitúa en un locus del cromosoma 5 que codifica una supuesta proteína de supervivencia de neuronas motoras ([survival motor neurona, SMN], para dicha función) que es importante en la formación y "desplazamiento" de los complejos del RNA a través de la membrana nuclear. Desde el punto de vista neuropatológico, los trastornos referidos se caracterizan por la pérdida extensa de grandes neuronas motoras; en las biopsias de músculo se observan signos de atrofia por desnervación. Existen varias formas clínicas. La SMA infantil (SMA I, enfermedad de Werdnig-Hoffmann) es la forma de presentación más precoz y la que sigue un curso más rápidamente fatal. En algunos casos es ya evidente incluso antes del nacimiento, como indica la disminución de los movimientos fetales al final del tercer trimestre del embarazo. Los lactantes afectados, aunque se mantienen conscientes, son débiles y flácidos (hipotónicos) y no tienen reflejos de estiramiento muscular. La muerte suele producirse en el primer año de vida. La SMA infantil crónica (SMA II) se manifiesta más tarde en la infancia y su curso progresa con mucha más lentitud. La SMA juvenil (SMA III, enfermedad de Kugelberg-Welander) se manifiesta al final de la infancia y sigue un curso lento, indolente. A diferencia de la mayor parte de las enfermedades que producen desnervación, en este trastorno crónico la pérdida de fuerza es mayor en los músculos proximales; de hecho, el modelo de la pérdida de fuerza puede sugerir una miopatía primaria del tipo de la distrofia de cinturas. La electrofisiología y la biopsia muscular revelan la presencia de desnervación, hecho que permite distinguir

la SMA III de los síndromes miopáticos. Neuropatía motora multifocal con bloqueos de la conducción. En este trastorno se produce una alteración crónica y localizada de la función de las neuronas motoras inferiores, debido a la presencia de bloqueos focales de la conducción nerviosa. Muchos pacientes presentan también elevación de los títulos séricos de anticuerpos monoclonales y policlonales contra el gangliósido GM1; se ha dicho que estos anticuerpos podrían producir una desmielinización selectiva paranodal local de las neuronas motoras. La MMCB no suele cursar con signos de afección corticoespinal. Al contrario que la ALS, en la MMCB puede haber una respuesta espectacular a tratamientos como la administración intravenosa de inmunoglobulinas o la quimioterapia; por tanto, es imprescindible descartar esta enfermedad cuando se esté considerando el diagnóstico de una esclerosis amiotrófica lateral. Otras f o r m a s d e e n f e r m e d a d d e la n e u r o n a m o t o r a i n f e r i o r. En algunas familias, se han descrito otros síndromes caracterizados por alteraciones selectivas de la neurona motora inferior con un modelo similar al de las SMA. En estos raros trastornos similares a la SMA, se han encontrado formas ligadas al cromosoma X y autosómicas dominantes. También se ha descrito una variante de ALS de aparición juvenil, el síndrome de Fazio-Londe, que afecta sobre todo a la musculatura inervada por el tallo encefálico. En algunos pacientes con trastornos degenerativos multidiseminados, como la enfermedad de MachadoJoseph y las degeneraciones olivopontocerebelosas, existe también un componente de alteración funcional de la neurona motora inferior ENFERMEDADES SELECCIONADAS DE LA NEURONA MOTORA SUPERIOR Esclerosis lateral primaria (PLS). Esta enfermedad extraordinariamente rara aparece de manera esporádica en adultos de edad media o avanzada. Se caracteriza por pérdida de fuerza y espasticidad progresivas de las extremidades, precedidas o seguidas de disartria y disfagia espásticas, lo que indica la existencia de una afección combinada de los fascículos corticoespinales y corticobulbares. No hay fasciculaciones, amiotrofia ni alteraciones sensitivas, ni signos de desnervación en la electromiografía ni en la biopsia muscular. En el estudio neuropatológico, se observa una pérdida selectiva de las grandes células piramidales de la circunvolución precentral y degeneración de las proyecciones corticoespinales y corticobulbares. Las neuronas motoras periféricas y otros sistemas neuronales no se ven afectados. La evolución de la esclerosis lateral primaria (PLS) es variable y, aunque se han descrito casos de supervivencia prolongada, puede ser tan agresiva como la ALS, con una supervivencia de unos tres años entre el comienzo de la enfermedad y la muerte. En las primeras fases de la enfermedad, la PLS plantea el diagnóstico diferencial conla esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes, como la adrenoleucodistrofia. En raras ocasiones puede encontrarse una mielopatía parecida a la PLS en casos de infecciones por el retrovirus denominado virus

linfotrópico de la leucemia de células T humano (human T cell lymphotropic virus, HTLV-I) (cap. 372). La evolución clínica y las pruebas complementarias permiten diferenciar estas dos enfermedades. Paraplejía espástica f a m i l i a r (FSP). En su forma pura, esta enfermedad se transmite en la mayor parte de las familias como carácter autosómico dominante; una gran parte de los casos de comienzo en el adulto tiene una herencia dominante. Los síntomas casi siempre comienzan en el tercero o cuarto decenio de edad, se presenta con debilidad espástica progresiva que comienza en la parte distal de las extremidades interiores. Sin embargo, hay variantes con inicio tan temprano que el diagnóstico diferencial incluye parálisis cerebral. La supervivencia de estos pacientes suele ser larga, seguramente porque no afecta a la función respiratoria. En fases más avanzadas, suelen aparecer incontinencia y micción imperiosa, a veces acompañadas de incontinencia fecal, aunque la función sexual suele conservarse. En las formas puras de paraplejía espástica familiar (FSP), la debilidad espástica de las piernas a menudo se acompaña de pérdida sensitiva del cordón posterior medular, así como trastornos en la función intestinal y vesical. Algunos integrantes de la familia presentan espasticidad sin síntomas clínicos. Por otro lado, y sobre todo cuando se hereda en forma recesiva, la FSP puede tener formas complejas o complicadas en las que la alteración funcional corticoespinal y del cordón dorsal se acompaña de compromiso significativo de otras regiones del sistema nervioso, como amiotrofia, retraso mental, atrofia óptica y neuropatía sensitiva. Desde el punto de vista neurológico, en la FSP hay degeneración de los haces corticoespinales, que parecen normales en el tallo encefálico, pero muestran atrofia creciente en niveles más caudales de la médula. En efecto, el cuadro patológico es el de una axonopatía con anormalidad retrógrada o distal de las fibras neuronales largas dentro del sistema nervioso central. Hay defectos en numerosos loci subyacentes a las formas dominantes y recesivas de FSP. Ya se identificaron 11 genes de FSP. El implicado con mayor frecuencia en la FSP heredada en forma dominante es espastina, que codifica una proteína de interacción con los microtúbulos. La forma dominante de inicio en la infancia más frecuente se debe a mutaciones en el gen atlastina. La cinesina, una proteína de cadena pesada que según algunos autores interviene en la función motora de microtúbulos, muestra deficiencia en la familia con FSP heredada por mecanismos dominantes con una edad de comienzo variable. Una forma recesiva ligada a X de FSP de inicio en la infancia se produce por mutaciones en el gen para la proteína del proteolípido mielina. Este es un ejemplo de variación alélica muy llamativa, ya que la mayor parte de las otras mutaciones en el mismo gen no causan FSP, sino enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, un trastorno difundido de la mielina del SNC. Otra variante recesiva se produce por defectos en el gen paraplegina. La paraplegina tiene homología con las metaloproteinasas, importantes en la función mitocondrial de la levadura.

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