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JULIO DAVID SILVA LEON

ENFERMEDADES DE LA NEURONA MOTORA


La esclerosis lateral amiotrófica (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) es la
formamás frecuente de enfermedad progresiva de la neurona motora. Puede
considerarse el prototipo de enfermedad neuronal y es, probablemente, el más
devastador de todos los trastornos neurodegenerativos. En la anatomía patológica
de los trastornos degenerativos de las neuronas motoras, el rasgo distintivo es la
muerte de neuronas motoras inferiores (células del asta anterior de la médula
espinal y sus homologas del tallo encefálico que inervan la musculatura bulbar) y
las neuronas motoras superiores o corticoespinales (cuyo cuerpo se encuentra en
la quinta capa de la corteza motora y cuyas prolongaciones descienden a través
de la vía piramidal para establecer sinapsis con las neuronas motoras inferiores,
sea de manera directa o indirecta a través de interneuronas).

Aunque inicialmente la ALS puede suponer la pérdida de función selectiva sólo de


las neuronas motoras superiores o sólo de las inferiores, con el transcurso del
tiempo produce la pérdida progresiva de ambas clases de neuronas motoras. De
hecho, si no hay una clara afección de ambos tipos de neuronas motoras, el
diagnóstico de ALS puede ser cuestionable.

En todas estas enfermedades, las neuronas motoras afectadas sufren una


retracción, por lo general acumulando una excesiva cantidad de un lípido
pigmentado, la lipofucsina, que normalmente aparece en ellas con el
envejecimiento. En la ALS, tiene lugar una afección precoz del citoesqueleto de
las neuronas motoras. Es frecuente la presencia de engrosamientos focales en la
porción proximal de los axones motores; a nivel ultraestructural, estos "esferoides”
están formados por cúmulos de neurofilamentos y otras proteínas. También se
observa en la proliferación de la astroglia y la microglia, acompañamiento
inevitable de todos los cuadros degenerativos en el sistema nervioso central
(SNC). La muerte de las neuronas motoras periféricas del tallo encefálico y de la
médula espinal provoca la desnervación y la consiguiente atrofia de las fibras
musculares correspondientes. A medida que progresa la desnervación se hace
evidente la atrofia muscular, tanto en la biopsia muscular como en la exploración
clínica. Este es el motivo por el que el término amiotrofia aparece en el nombre de
la enfermedad. La pérdida de las neuronas motoras corticales provoca un
adelgazamiento de los fascículos corticoespinales que descienden a través de la
cápsula interna y del tallo encefálico hasta los cordones laterales de la sustancia
blanca de la médula espinal. La pérdida de fibras de los cordones laterales y la
gliosis fibrilar secundaria proporcionan a la médula una mayor consistencia
(esclerosis lateral).
Manifestaciones clínicas. Las manifestaciones clínicas de la ALS pueden variar,
según sean las neuronas corticoespinales o las neuronas motoras inferiores del
tallo encefálico y de la médula espinal las que más se afecten. De manera
característica, cuando se produce una disfunción de las neuronas motoras
inferiores con desnervación temprana, el primer signo de la enfermedad es una
pérdida de fuerza asimétrica de desarrollo gradual, que suele comenzar en la zona
distal de una de las extremidades. A menudo, una anamnesis clínica detallada
revela la reciente aparición de calambres al hacer movimientos voluntarios, sobre
todo durante las primeras horas de la mañana (p. ej., al estirarse en la cama). La
pérdida de fuerza secundaria a la desnervación se acompaña de una atrofia
progresiva de los músculos y, sobre todo en las fases iniciales de la enfermedad, a
contracciones espontáneas de las unidades motoras o fasciculaciones. En las
manos, es muy frecuente que la pérdida de fuerza sea mayor para la extensión
que para la flexión. Cuando la desnervación inicial afecta más a la musculatura
bulbar que a la de las extremidades, los primeros síntomas consisten en dificultad
para deglutir, masticar y hacer movimientos con la cara y la lengua. La afección
precoz de la musculatura
respiratoria puede provocar la muerte antes que la enfermedad haya podido
progresar en otras zonas del cuerpo. Cuando predomina la afección
corticoespinal, hay hiperreflexia y, a menudo, aparece una resistencia espástica a
la movilidad pasiva de las extremidades afectadas. Los pacientes con hiperreflexia
se quejan de rigidez muscular que no suele ser proporcional a la pérdida de
fuerza. La degeneración de las proyecciones corticobulbares que inervan el tallo
encefálico ocasiona disartria y una exageración de la expresión motora de la
emoción. Esta última provoca la aparición involuntaria de llanto o risas exagerados
(afección seudobulbar,). Cualquier grupo muscular puede ser el primero en
mostrar los signos de la enfermedad pero, con el tiempo, cada vez se afectan más
y más músculos hasta que el trastorno adopta una distribución simétrica en todas
las regiones. En la ALS, es característico que, independientemente de que al
principio se hayan afectado primero las neuronas motoras superiores o las
inferiores, acaban afectándose ambos tipos. Las funciones sensitiva, intestinal,
vesical y cognitiva se conservan incluso en las fases más avanzadas del proceso.
De igual modo, incluidos casos de afección grave del tallo encefálico, la movilidad
ocular está preservada hasta las últimas fases de la enfermedad.

La enfermedad es inexorablemente progresiva y conduce a la muerte por parálisis


respiratoria, siendo la supervivencia media de tres a cinco años. Se han publicado
algunos casos raros de estabilización o incluso de regresión de una ALS.
Existen varias formas hereditarias de enfermedad selectiva de la neurona motora
(cuadro 369-3). Dos de ellas afectan tanto a las neuronas motoras
corticoespinales como a las neuronas motoras inferiores. La más frecuente es la
ALS familiar (familial ALS, EALS), que se hereda de forma autosómica dominante
y es clínicamente indistinguible de la ALS esporádica.

TRASTORNOS PARTICULARES DE NEURONA MOTORA INFERIOR


En estas enfermedades de neurona motora, las de tipo periférico son afectadas
sin que haya signos de ataque del sistema motor corticoespinal.
A t r o f i a muscular bulboespinal ligada al cromosoma X ( e n f e r m e d a d
de K e n n e d y ) . La enfermedad de Kennedy es un trastorno de la neurona
motora inferior ligado al cromosoma X, que se manifiesta por un cuadro de pérdida
de fuerza y atrofia progresivas de los músculos de las extremidades y de los
dependientes del bulbo raquídeo; afecta a los adultos de mediana edad y cursa
con insensibilidad a los andrógenos, que se manifiesta por la aparición de
ginecomastia y disminución de la fecundidad. Además de la ginecomastia, que
puede ser de grado leve, dos características que permiten distinguir esta
enfermedad de la ALS son la ausencia de signos de afección piramidal
(espasticidad) y la presencia, en algunos pacientes, de una neuropatía sensitiva
leve.

Enfermedad de Tay-Sachs del a d u l t o . Se han descrito algunos casos de


enfermedad con afección predominante de las neuronas motoras inferiores, que
se manifiestan en el adulto y están producidas por un déficit de la enzima
hexosaminidasa beta (hex A). Se diferencian de la ALS en que su curso tiene una
progresión muy lenta y pueden cursar con disartria y atrofia cerebelosa evidente
radiográficamente, muy manifiestas. En raros casos, también puede haber
espasticidad, aunque lo habitual es que no esté presente

A t r o f i a muscular espinal (SMA). Las SMA constituyen una familia de en


fermedades de neurona motora inferior selectivas de comienzo temprano en lá
vida. A pesar de que hay moderada variabilidad fenotípica (predominante en la
edad de comienzo), el defecto en la mayor parte de las familias con atrofia
muscular espinal se sitúa en un locus del cromosoma 5 que codifica una supuesta
proteína de supervivencia de neuronas motoras ([survival motor neurona, SMN],
para dicha función) que es importante en la formación y "desplazamiento" de los
complejos del RNA a través de la membrana nuclear.
Desde el punto de vista neuropatológico, los trastornos referidos se caracterizan
por la pérdida extensa de grandes neuronas motoras; en las biopsias de músculo
se observan signos de atrofia por desnervación. Existen varias formas clínicas. La
SMA infantil (SMA I, enfermedad de Werdnig-Hoffmann) es la forma de
presentación más precoz y la que sigue un curso más rápidamente fatal. En
algunos casos es ya evidente incluso antes del nacimiento, como indica la
disminución de los movimientos fetales al final del tercer trimestre del embarazo.
Los lactantes afectados, aunque se mantienen conscientes, son débiles y flácidos
(hipotónicos) y no tienen reflejos de estiramiento muscular. La muerte suele
producirse en el primer año de vida. La SMA infantil crónica (SMA II) se manifiesta
más tarde en la infancia y su curso progresa con mucha más lentitud. La SMA
juvenil (SMA III, enfermedad de Kugelberg-Welander) se manifiesta al final de la
infancia y sigue un curso lento, indolente. A diferencia de la mayor parte de las
enfermedades que producen desnervación, en este trastorno crónico la pérdida de
fuerza es mayor en los músculos proximales; de hecho, el modelo de la pérdida de
fuerza puede sugerir una miopatía primaria del tipo de la distrofia de cinturas. La
electrofisiología y la biopsia muscular revelan la presencia de desnervación, hecho
que permite distinguir
la SMA III de los síndromes miopáticos.

Neuropatía motora multifocal con bloqueos de la conducción. En este


trastorno se produce una alteración crónica y localizada de la función de las
neuronas motoras inferiores, debido a la presencia de bloqueos focales de la
conducción nerviosa. Muchos pacientes presentan también elevación de los títulos
séricos de anticuerpos monoclonales y policlonales contra el gangliósido GM1; se
ha dicho que estos anticuerpos podrían producir una desmielinización selectiva
paranodal local de las neuronas motoras. La MMCB no suele cursar con signos de
afección corticoespinal. Al contrario que la ALS, en la MMCB puede haber una
respuesta espectacular a tratamientos como la administración intravenosa de
inmunoglobulinas o la quimioterapia; por tanto, es imprescindible descartar esta
enfermedad cuando se esté considerando el diagnóstico de una esclerosis
amiotrófica lateral.

Otras f o r m a s d e e n f e r m e d a d d e la n e u r o n a m o t o r a i n f e r i o
r. En algunas familias, se han descrito otros síndromes caracterizados por
alteraciones selectivas de la neurona motora inferior con un modelo similar al de
las SMA. En estos raros trastornos similares a la SMA, se han encontrado formas
ligadas al cromosoma X y autosómicas dominantes. También se ha descrito una
variante de ALS de aparición juvenil, el síndrome de Fazio-Londe, que afecta
sobre todo a la musculatura inervada por el tallo encefálico. En algunos pacientes
con trastornos degenerativos multidiseminados, como la enfermedad de Machado-
Joseph y las degeneraciones olivopontocerebelosas, existe también un
componente de alteración funcional de la neurona motora inferior

ENFERMEDADES SELECCIONADAS DE LA NEURONA MOTORA SUPERIOR

Esclerosis lateral primaria (PLS). Esta enfermedad extraordinariamente rara


aparece de manera esporádica en adultos de edad media o avanzada. Se
caracteriza por pérdida de fuerza y espasticidad progresivas de las extremidades,
precedidas o seguidas de disartria y disfagia espásticas, lo que indica la
existencia de una afección combinada de los fascículos corticoespinales y
corticobulbares. No hay fasciculaciones, amiotrofia ni alteraciones sensitivas, ni
signos de desnervación en la electromiografía ni en la biopsia muscular. En el
estudio neuropatológico, se observa una pérdida selectiva de las grandes células
piramidales de la circunvolución precentral y degeneración de las proyecciones
corticoespinales y corticobulbares. Las neuronas motoras periféricas
y otros sistemas neuronales no se ven afectados. La evolución de la esclerosis
lateral primaria (PLS) es variable y, aunque se han descrito casos de
supervivencia prolongada, puede ser tan agresiva como la ALS, con una
supervivencia de unos tres años entre el comienzo de la enfermedad y la muerte.
En las primeras fases de la enfermedad, la PLS plantea el diagnóstico diferencial
conla esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes, como la
adrenoleucodistrofia. En raras ocasiones puede encontrarse una mielopatía
parecida a la PLS en casos de infecciones por el retrovirus denominado virus
linfotrópico de la leucemia de células T humano (human T cell lymphotropic virus,
HTLV-I) (cap. 372). La evolución clínica y las pruebas complementarias
permiten diferenciar estas dos enfermedades.

Paraplejía espástica f a m i l i a r (FSP). En su forma pura, esta enfermedad se


transmite en la mayor parte de las familias como carácter autosómico dominante;
una gran parte de los casos de comienzo en el adulto tiene una herencia
dominante. Los síntomas casi siempre comienzan en el tercero o cuarto decenio
de edad, se presenta con debilidad espástica progresiva que comienza en la parte
distal de las extremidades interiores. Sin embargo, hay variantes con inicio tan
temprano que el diagnóstico diferencial incluye parálisis cerebral. La supervivencia
de estos pacientes suele ser larga, seguramente porque no
afecta a la función respiratoria. En fases más avanzadas, suelen aparecer
incontinencia y micción imperiosa, a veces acompañadas de incontinencia fecal,
aunque la función sexual suele conservarse. En las formas puras de paraplejía
espástica familiar (FSP), la debilidad espástica de las piernas a menudo se
acompaña de pérdida sensitiva del cordón posterior medular, así como trastornos
en la función intestinal y vesical. Algunos integrantes de la familia presentan
espasticidad sin síntomas clínicos. Por otro lado, y sobre todo cuando se hereda
en forma recesiva, la FSP puede tener formas complejas o complicadas en las que
la alteración funcional corticoespinal y del cordón dorsal se acompaña de
compromiso significativo de otras regiones del sistema nervioso, como amiotrofia,
retraso mental, atrofia óptica y neuropatía sensitiva. Desde el punto de vista
neurológico, en la FSP hay degeneración de los haces corticoespinales, que
parecen normales en el tallo encefálico, pero muestran atrofia creciente en niveles
más caudales de la médula. En efecto, el cuadro patológico es el de una
axonopatía con anormalidad retrógrada o distal de las fibras neuronales largas
dentro del sistema nervioso central. Hay defectos en numerosos loci subyacentes
a las formas dominantes y recesivas de FSP. Ya se identificaron 11 genes de
FSP. El implicado con mayor frecuencia en la FSP heredada en forma dominante
es espastina, que codifica una proteína de interacción con los microtúbulos. La
forma dominante de inicio en la infancia más frecuente se debe a mutaciones en el
gen atlastina. La cinesina, una proteína de cadena pesada que según algunos
autores interviene en la función motora de microtúbulos, muestra deficiencia en la
familia con FSP heredada por mecanismos dominantes con una edad de
comienzo variable. Una forma recesiva ligada a X de FSP de inicio en la infancia
se produce por mutaciones en el gen para la proteína del proteolípido mielina.
Este es un ejemplo de variación alélica muy llamativa, ya que la mayor parte de
las otras mutaciones en el mismo gen no causan FSP, sino enfermedad de
Pelizaeus-Merzbacher, un trastorno difundido de la mielina del SNC. Otra variante
recesiva se produce por defectos en el gen paraplegina. La paraplegina tiene
homología con las metaloproteinasas, importantes en la función mitocondrial de la
levadura.