TERAPEUTICA EXPERIMENTAL.

De la investigación a la práctica: cómo se descubrieron los primeros agentes

quimioterapéuticos.

Los efectos del gas mostaza en los glóbulos sanguíneos y la médula ósea
fueron descritos por primera vez por el doctor Edward Krumbhaar en 1919
después de haber tratado pacientes expuestos a este agente químico en
Francia. Se dio cuenta de que incluso si el curso clínico inicial de estos
pacientes estaba acompañado por un aumento en el número total de
leucocitos, aquellos individuos que sobrevivían durante varios días
desarrollaban una disminución profunda de los glóbulos sanguíneos. Durante la
Segunda Guerra Mundial, la Oficina de Investigación Científica y Desarrollo de
los Estados Unidos (OSRD, por sus siglas en inglés) financió una investigación
secreta acerca de agentes químicos llevada a cabo en la Universidad de Yale.
El equipo de investigación fue liderado por el farmacólogo Alfred Gilman y el
médico y farmacólogo Louis Goodman. En estos estudios se corroboraron las
observaciones anteriores acerca de la leucocitopenia (recuento bajo de
leucocitos) al demostrar una reducción espectacular del tamaño de los linfomas
en los animales de experimentación expuestos al gas mostaza.

Sin embargo, lo que atrajo la atención de la comunidad médica hacia los

estudios del grupo de Yale y realmente inició la era de la quimioterapia
antineoplásica fue un incidente con gas mostaza que ocurrió durante la
Segunda Guerra Mundial. Cientos de habitantes fueron expuestos
accidentalmente al gas mostaza durante el bombardeo de la ciudad italiana de
Bari el 2 de diciembre de 1943. El SS John Harvey, un buque de carga que
estaba atracado en el puerto de Bari, tenía una reserva de 100 toneladas de
gas mostaza. Como resultado de los bombardeos de la noche, se hundieron
diecisiete barcos, entre ellos el SS John Harvey, que derramó las reservas de
gas mostaza. Ningún tripulante del SS John Harvey sobrevivió, por tanto los
habitantes de Bari no sabían de la exposición al gas mostaza. En los días y
semanas siguientes a la catástrofe, las otras víctimas, militares y civiles, del
accidente presentaron las manifestaciones comunes de la intoxicación con gas
mostaza. El Teniente Coronel Stewart F. Alexander, médico estadounidense
instruido en guerra química confirmó la exposición al gas mostaza basándose
en los resultados de las autopsias de las víctimas que presentaban lesión
medular intensa, en particular, leucocitopenia.

Dado que los leucocitos pueden dividirse rápidamente se dedujo que este
agente químico podría ser útil para destruir las células cancerosas que también
presentan división rápida. Como consecuencia, el suceso de Bari reforzó la
hipótesis de que el efecto del gas mostaza en los glóbulos sanguíneos podría
tener utilidad terapéutica.

El primer estudio clínico con uso de gas mostaza fue llevado a cabo por Louis
Goodman y Alfred Gilman en 1942, justo antes de los acontecimientos de Bari.
En el estudio un paciente identificado como JD diagnosticado con linfosarcoma
avanzado recibió el primer tratamiento experimental con una mostaza
nitrogenada (mecloretamina, también llamada clormetina) en dosis bajas (10
dosis intravenosas de 0,1 a 1,0 mg/kg). Para sorpresa de todos, el tamaño del
tumor se redujo en forma impresionante, pero los efectos fueron transitorios.

En 1946, se publicaron los resultados y las conclusiones y se llevaron a cabo

nuevas investigaciones acerca de las mostazas nitrogenadas lo que dio lugar a
la síntesis de los primeros agentes alquilantes como la mecloretamina. Esto
motivó otras investigaciones relativas al cáncer, como el estudio sobre el ácido
fólico que dio origen al metotrexato. Estos acontecimientos cambiaron la
percepción del tratamiento contra el cáncer. A finales de la década de 1960,
con la introducción de la quimioterapia combinada como el protocolo MOMP
(mecloretamina, vincristina, metotrexato y prednisona) más y más pacientes
con cáncer lograron la remisión, lo que permitió concebir esta enfermedad
como una enfermedad curable, en particular para los linfomas y las leucemias.

James Stephen Ewing

Nació el tercero de cinco hijos el día de Navidad de 1866, en una influyente

familia de Pittsburgh. Su padre era un juez destacado. Cuando tenía 14 años,
sufría de osteomielitis del fémur y pasó la mayor parte de varios años en
reposo en cama. Fue instruido durante ese tiempo, aprendió a usar un
microscopio (quizás influyendo en su elección posterior de carrera como
patólogo) y participó en varias competiciones para entretenerse. Asistió al
Amherst College, recibió un AB en 1888. Ewing luego estudió en el College of
Physicians de Nueva York, donde desarrolló su interés en la patología, y recibió
un MD en 1891. Se desempeñó como instructor en histología desde 1893 hasta
1897, luego en patología clínica desde 1897 hasta 1898. Ewing se ofreció
como voluntario para el ejército de los EE. UU. en 1898 durante la Guerra
Hispanoamericana, tratando a muchos soldados que regresaban con malaria
desde Cuba y Filipinas. En 1899, fue nombrado primer profesor de patología en
el Colegio Médico de la Universidad de Cornell.

Entre sus primeros hallazgos experimentales, publicados en 1906, estaba la

transmisión del linfosarcoma de un animal a otro por coito. Cofundó la
Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer en 1907 y se
convirtió en Presidente de la Junta Médica del Hospital General Memorial para
el Tratamiento del Cáncer y las Enfermedades Afines (el nombre de la
institución evolucionó, como es el caso de muchos de esos hospitales) en
1931. Trabajó allí hasta su retiro en 1939.

Ewing fue uno de los primeros defensores de la radioterapia para el cáncer,

quizás relacionado con su sentido de la triste experiencia con la cirugía: “Solo
dos épocas definidas aparecen en la historia de la terapia contra el cáncer. Uno
comenzó con los Antiguos y continuó, prácticamente sin cambios en su
concepción, hasta principios del siglo XX. Su principio consistía en la
eliminación completa de todo el tejido canceroso, y para este propósito la
confianza se ha basado principalmente en el cuchillo ... En cuanto a los
resultados, y la capacidad de este método terapéutico para hacer frente al
cáncer, pocos negarán que el veredicto sea "insatisfactorio". '”
 James Stephen Ewing

Paul Ehrlich

Nació en Strehlen, Silesia (hoy Strzelin, Polonia) un 14 de marzo de 1854. Su

padre era Ismar Ehrlich y su madre Rosa Weigert, cuyo sobrino fue el
bacteriólogo Karl Weigert. A él se debe la demostración de la existencia de la
barrera hematoencefálica al tintar con anilia la sangre de un ratón y demostrar
que esta sustancia no tintaba el cerebro. Se doctoró en 1878 con una tesis
sobre el análisis de colorantes histológicos (Die Praxis und die Theorie del zur
de Beiträge histologischen Färbung). En concreto se fijó en los colorantes
azoicos, descubiertos por Wiliam Henry Perkin en 1853. Entonces ya se sabía
que, según la afinidad de los tejidos por determinados colorantes, se podía
estudiar su estructura. A mediados del siglo XIX ya eran habituales los estudios
histológicos, pero el número de colorantes disponibles era limitado.
Trabajo en la clínica Frerichs como asistente. Pronto se percató de su talento y
le dejó trabajar libremente. Aplicó sus técnicas a la hematología. Hizo
preparaciones secas de sangre y las coloreó con diferentes tintes. Pudo
comprobar que la morfología de la sangre era más rica de lo que se suponía.
Unas células tenían afinidad por los colorantes básicos, otras por los ácidos y
otras por los neutros. Este hecho tuvo una rápida aplicación a la clínica, ya que
se aprendió a diferenciar mejor las distintas enfermedades de la sangre.

Una de sus mayores innovaciones consistió en el uso de diferentes tintes

(azules de metileno y de indofenol), como tintes selectivos para diferentes tipos
de células. En este sentido, fue el primero en investigar las vías del sistema
nervioso, inyectando azules de metileno en las venas de conejos vivos,
obteniendo extraordinarios resultados experimentales al tratar con un derivado
azoico a animales que sufrían la enfermedad del sueño. En 1904 curó un ratón
infectado de tripanosomiasis, inyectándole en la corriente sanguínea el
colorante hoy conocido como rojo trípano.

Su principal contribución a la medicina fue la teoría de la inmunidad de cadena

lateral, que establecía la base química para la especificidad de la respuesta
inmunológica y que explica cómo los receptores de la parte externa de
las células se combinan con toxinas para producir cuerpos inmunes capaces de
combatir la enfermedad. Su teoría era que las células tienen en su superficie
moléculas receptoras específicas (cadenas laterales) que sólo se unen a
determinados grupos químicos de las moléculas de toxina; si las células
sobreviven a esta unión, se produce un excedente de cadenas laterales,
algunas de las cuales son liberadas a la sangre en forma de antitoxinas
circulantes (lo que hoy llamamos anticuerpo).

También hizo importantes aportaciones en el campo de la quimioterapia, que

incluyen el descubrimiento -en 1901- del 606 (por ser fruto de 606
experimentos), la que él mismo llamó bala mágica o salvarsán (arsfenamina),
una preparación de arsénico orgánico empleada en el tratamiento de la sífilis y
de la fiebre recurrente, y del neosalvarsán (neoarsfenamina). El neosalvarsán
fue conocido durante mucho tiempo como «Ehrlich 914» por tratarse del 914º
compuesto preparado por Ehrlich y su ayudante para combatir esas
enfermedades.
Logró eliminar así a los gérmenes causantes de enfermedad sin lesionar al
organismo mediante la inyección de un producto en la sangre. Es lo que antes
se ha llamado "balas mágicas". Este conjunto de trabajos significó su gloria y el
comienzo de una fase revolucionaria para la farmacología y, por tanto, para la
terapéutica. En poco tiempo siguieron las sulfamidas y después los antibióticos,
y toda una serie de productos orgánicos con eficacia terapéutica.

Ehrlich dividió la terapéutica experimental en tres categorías:

 la organoterapia o estudio de los órganos o sus extractos, o lo que se

podría llamar hormonas;
 la bacterioterapia o el uso de agentes inmunológicos; y
 la quimioterapia experimental, la más nueva y, quizás, la más difícil de las
tres.

Para él ésta última se basaba en el concepto de afinidad selectiva. Para que

una droga actuara sobre un microorganismo, primero debía fijarse a él. Lo que
pasa es que estas sustancias también suelen "fijarse" a las células normales.
De ahí la extraordinaria dificultad en encontrar moléculas que no dañaran al
organismo pero sí actuaran sobre la causa.

Paul Ehrlich