NUEVOS

ANTIDEPRESIVOS
1051909004

EN DESARROLLO
DR. ALVANO, SEBASTIÁN

• Médico Diploma de Honor, UBA
• Médico Psiquiatra Universitario, UBA
• Cofundador, Director y Profesor Estable
de la Maestría en Psiconeurofarmacología,
Universidad Favaloro
• Doc. adscripto, 1a Cát. de Farmacología,
Facultad de Medicina, UBA
• Fellow of the American Psychiatric Assoc., APA
• Fellow of the International College
of Neuropsychopharmacology, CINP
• Presidente honorario y Miembro del Consejo
Asesor de la Asoc. de Psicofarmacología y
Neurociencia Argentina, APNA
• www.sebastianalvano.com.ar

NUEVOS
ANTIDEPRESIVOS
EN DESARROLLO
El 14 y 15 de septiembre de 2018, se realizaron,
en el Palacio San Miguel de la Ciudad Autónoma
de Buenos Aires, las XIII Jornadas de Actualiza-
ción de la Asociación de Psicofarmacología y
Neurociencia Argentina (APNA).
En dicha oportunidad tuvimos el honor y placer de
contar con la presencia de los profesores Doctores
Alan Schatzberg y Charles Nemeroff. El Doctor
Schatzberg, de la Universidad de Stanford, expuso
acerca del desarrollo de nuevos antidepresivos,
mientras que el profesor Nemeroff, de la Universidad
de Texas, conferenció sobre la predicción de la
vulnerabilidad a la enfermedad y de la respuesta al
tratamiento en los trastornos del estado de ánimo y
en el trastorno de estrés postraumático.
En los siguientes artículos presentaremos un
resumen de estos dos temas, tomando como guía
las conferencias de nuestros prestigiosos invitados.
Para la sinopsis que desarrollaremos en este primer
artículo sobre “Nuevos antidepresivos en
desarrollo”, tomaremos también información del
libro Trastornos del estado de ánimo y de ansiedad.
Aspectos neurobiológicos clínicos y terapéuticos
(segunda edición), que se encuentra en prensa al
cierre de esta publicación.
El desarrollo de los antidepresivos ha ido evolucio-
nando desde la década del cincuenta.
El último antidepresivo aprobado
por la Administración de Alimentos
y Medicamentos (Food and Drug
Administration -FDA-) de los EE.UU.
ha sido la vortioxetina, el 30/9/2013.
Describiremos a continuación las principales líneas
de investigación que se están estudiando sobre los
fármacos antidepresivos. Sin embargo, debemos
considerar que, hasta que estos medicamentos no
reúnan la suficiente cantidad de evidencia de alta
calidad, mostrando eficacia y seguridad, y por lo
tanto a través de esta se hayan sido aprobados por
la FDA y/o por la Agencia Europea de Medicamentos
(European Medicines Agency -EMEA-) y en nuestro
país por la Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), su uso no
es recomendado.
Moduladores
glutamatérgicos
Antipsicóticos atípicos El glutamato (Glu) es el principal neurotransmisor
excitatorio en el Sistema Nervioso Central (SNC).
Cumple un rol central en el cerebro de los mamíferos
en un amplio rango de aspectos, tanto fisiológicos
Diferentes antipsicóticos atípicos están aprobados
como anormales. Interviene en el neurodesarrollo y
por la FDA en la Depresión Unipolar (DUP) para
juega un papel predominante en la neuroplasticidad.
aumentar la eficacia de los antidepresivos, como es
Esta acción se vincula con el aprendizaje y con la
el caso del aripiprazol, la quetiapina y el brexpiprazol;
memoria, mientras que las fallas en esta se relacionan
o en la Depresión Resistente al Tratamiento (DRT),
con la fisiopatología de la depresión, entre otras
como ocurre con la combinación fija de fluoxetina
con olanzapina (OFC). Por otro lado, en la Depre-
enfermedades. Bajo ciertas condiciones, el Glu
también puede producir neurotoxicidad y llevar a la
sión Bipolar (DBP) están aprobadas la OFC, la
quetiapina y la lurasidona. La aprobación de la FDA
muerte celular.(3)(4)
generalmente requiere, para los trastornos psiquiá-
Se han observado reducciones rápidas en los sínto-
tricos más frecuentes, por lo menos 2 o más ensayos
mas depresivos en respuesta a dosis subanestésicas
controlados y aleatorizados (ECA) de tolerabilidad y
de ketamina, tanto en la DUP como en la DBP.
eficacia positivas y de alta calidad, considerándose
este sustento científico en la mayoría de las guías
Estos resultados han motivado a que se comiencen
de tratamiento como un nivel de evidencia 1 o A
a investigar diferentes moduladores glutamatérgicos
para estas indicaciones. La lurasidona es en parte
que, al igual que la ketamina, tengan un rápido efec-
la excepción, ya que presenta un nivel de evidencia
to antidepresivo, pero de mayor duración y sin los
2 o B como monoterapia en DBP (por tener un solo
efectos adversos que esta provoca. Estos fármacos
ECA) y un nivel de evidencia 2 o B en la terapia
en investigación se están ensayando como
coadyuvante con litio o divalproato, para la DBP,
monoterapia y/o como coadyuvante de otros
donde también presenta un solo ECA.
tratamientos.(5)
Entre los fármacos aún no aprobados por la FDA
figuran la olanzapina como monoterapia también
con un nivel de evidencia 2 o B, tanto en la DBP Existen en la actualidad aproximadamente
como coadyuvante en la DUP. (1)
25 moduladores glutamatérgicos que se
En la actualidad se están investigando, como trata- están desarrollando para ser utilizados
miento coadyuvante para la DUP, la resperidona, y
la caripiprazina y, para la DUP con características como antidepresivos.
mixtas, la lurasidona. Todos estos muestran, hasta
el presente, un nivel de evidencia 2 o B (1); existen
también trabajos para la ziprazidona como coadyu- Estos moduladores actúan regulando los diferentes
vante para la DUP con un nivel de evidencia 3.(2) sitios de unión del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato),
o sobre otros targets glutamatérgicos como los
receptores AMPA, los receptores metabotrópicos, o
modulando la liberación, captación y/o disponibilidad
de GLU en el espacio intersináptico.(5) En esta sín-
tesis mencionaremos los dos fármacos que han sido
más desarrollados hasta el presente: la ketamina y
la esketamina.
Ketamina
La ketamina es el primer modulador glutamatérgico
que se ha comenzado a investigar como antidepresivo.
Se trata de un derivado del anestésico fenciclidina
con conocidos efectos disociativos, alucinógenos y
neurotóxicos.
Sintetizada en 1962 por Calvin Lee Stevens
y aprobada por la FDA en 1970 como anes-
tésico, la ketamina fue usada inicialmente
como anestésico intravenoso destinado a
los soldados de Vietnam.
Luego se comenzó a utilizar para aplicaciones off
label como analgésico para el dolor crónico refrac-
tario o para el dolor postquirúrgico. Demostró, en
los últimos tiempos, un rápido efecto antidepresivo,
aunque no sostenido en el tiempo, y algunos resul-
tados positivos en el Trastorno Obsesivo Compulsivo
refractario (TOC).(6)(7)
Hasta la actualidad, el mecanismo de acción y las
acciones farmacológicas relacionadas con el efecto
antidepresivo de la ketamina más aceptadas serían
las siguientes:
- Aumenta el número y función de las conexiones
sinápticas, lo cual es central para el efecto antide-
presivo.(8)
Una única dosis de ketamina activa vías de señaliza-
ción y factores neurotróficos implicados en un aumento
rápido del número y función de las espinas sinápticas
en la lámina V de las neuronas piramidales en la CPFm.
De esta manera invierte los déficits sinápticos causados
por el estrés crónico, lo cual coincide con la respuesta
terapéutica.(9)
- Se postula que los cambios neuroplásticos, con
aumento de la sinaptogénesis, y el efecto antidepresivo
estarían relacionados con los receptores AMPA (ya
que los antagonistas de este lo bloquean) y con la
vía de señalización mTORC1.
La relación entre el bloqueo de los R-NMDA, la acti-
vación de los R-AMPA y la consiguiente activación
de la vía mTORC1 sería la siguiente:
- La ketamina causa una rápida y transitoria ráfaga
(burst) de glutamato, probablemente debido a la alta
afinidad y bloqueo (no competitivo) de los R-NMDA
que se expresan en interneuronas gabaérgicas.
El bloqueo de estos receptores lleva a una disminución
de la inhibición tónica de las interneuronas gabaérgicas
sobre las neuronas glutamatérgicas, con el consi-
guiente aumento de la liberación en ráfaga de
glutamato, lo cual podría estar relacionado con la
activación de los receptores AMPA y la resultante
estimulación de la vía mTORC1.(9)
Drogas con baja afinidad sobre el R-NMDA
(como la memantina y la lanicemina) han fallado
en demostrar efecto antidepresivo.
La vía mTORC1 también se puede activar por la vía
de señalización BDNF/TrkB, tal como ha sido publi-
cado en 2009 por un equipo de investigación, en el
que participó el profesor Doctor Jorge Medina, Codi-
rector de la maestría en Psicofarmacología de la
Universidad Favaloro. (10)
También se ha postulado que el efecto de la
ketamina sería a través de su metabolito
Hidroxinorketamina (HNK).
Si bien el mecanismo de acción y las acciones far-
macológicas previamente descriptas, relacionadas
con el efecto antidepresivo de la ketamina, son las
más aceptadas, un trabajo reciente ha involucrado
fuertemente dicho efecto con el agonismo que la ke-
tamina produce sobre los receptores opioides mu (μ).
En el 2018 un equipo de investigadores en el cual
ha participado el Profesor Alan Schatzberg demostró,
a través de un ECA doble ciego de 30 pacientes
adultos con DRT, la importancia de la activación
opioide para el efecto antidepresivo de la ketamina.(11)
A nivel clínico, se ha observado que, a diferencia
de los antidepresivos actuales (que requieren de sema-
nas a meses para producir el efecto antidepresivo),
una sola dosis subanestésica de ketamina racémica
de 0,5 mg/kg/40´, por vía intravenosa produce un
rápido efecto antidepresivo.
La droga se ensayó en estudios abiertos y en dife-
rentes estudios controlados aleatorizados (ECA)
para el tratamiento tanto de la DUP como de la DBP.
Principalmente en los casos de DUP resistente, en
los que fracasó la respuesta a dos o más antidepresivos,
y en pacientes que no han respondido a la terapia
electroconvulsiva (TEC).
Su eficacia antidepresiva se demostró también en
diferentes metanálisis. En la mayoría de estos estu-
dios, el número de pacientes incorporados (N) fue
pequeño. En la DBP, la ketamina generalmente ha
sido utilizada como tratamiento coadyuvante del litio
o del divalproato. A diferencia de otros antidepresivos,
su riesgo para producir un viraje a hipomanía sería
similar a placebo.(5)
Estos trabajos demostraron que el efecto antidepre-
sivo se comienza a manifestar dentro de las 2 horas,
con un pico a las 24 horas. Como contrapartida, la
respuesta antidepresiva disminuye al tercer día y
es sostenida solo de 7 a 10 días.(12)
La ketamina también ha demostrado una disminución
de la ideación suicida a través de diferentes estudios
abiertos, estudios naturalistas, ECA y metanálisis.
Este efecto también comienza rápidamente entre el
primer y el tercer día y, si bien su duración es incierta,
en algunos estudios ha durado hasta 10 días.(5)
Como Reacciones Adversas a los Medicamentos
(RAM), la droga puede causar síntomas psicóticos y
alterar la percepción con cuadros de despersonali-
zación, lo que provoca además fallas cognitivas y
alteración de la presión arterial. En dosis anestésicas
(1-3 mg/kg), las RAM más frecuentes (> 10%) son
alucinaciones, delirium y diplopía, a las cuales les
siguen (< 10%) hipertensión, taquicardia, inflama-
ción de la piel o rash y vómitos.
Menos comunes (< 1%) son hipotensión, bradicardia,
arritmias cardíacas y depresión respiratoria. Las
RAM raras (< 0,1%) son anafilaxia, espasmo laríngeo,
cistitis y disfunción renal. En las dosis subanestésicas
previamente mencionadas, usadas para el tratamiento
de la depresión, pueden aparecer hipertensión,
taquicardia y una leve depresión respiratoria, así
como también leves efectos neuropsiquiátricos, como
disociación, disturbios neurocognitivos, sensoriales y
motores, que no persisten en el tiempo, aunque se
requiere mayor cantidad de estudios para esta
confirmación, sobre todo cuando se utilizan dosis
repetidas. La administración crónica de ketamina
puede ser neurotóxica, aunque esto depende también
de la dosis administrada.(13)(14)
El agonismo que produce sobre los receptores
opioides mu (μ), y/o su acción dopaminérgica a nivel
mesencefálico se ha relacionado con su riesgo poten-
cial de abuso.(7) Aunque dicho riesgo es bajo cuando
la droga se utiliza en investigaciones clínicas
controladas.(13)
En resumen, tomando en cuenta los trabajos realiza-
dos hasta el presente, podemos concluir que se
cuenta con pocos estudios clínicos con diseños de
alta calidad y número de pacientes (N) adecuados
sobre la ketamina. Estos hechos, sumados a las RAM
mencionadas, determinan que en la actualidad sea
prematuro y difícil de argumentar su uso en la
depresión refractaria.(13)(15)(16)(17)
Sin embargo, el hecho de que la droga provoque
un rápido efecto antidepresivo ha llevado a que se
evalúen diferentes estrategias de administración
y distintos moduladores glutamatérgicos, con el
objetivo de lograr un efecto más duradero y una
mejor tolerancia. Dentro de estos, los mejores
resultados hasta la actualidad se han obtenido
con esketamina intranasal.
Esketamina
La esketamina es el enantiómero S de la ketamina.
Tiene una afinidad de tres a cuatro veces mayor por los
receptores NMDA y una mayor potencia anestésica que
la R-ketamina.(18)
Hasta el presente la esketamina es el modulador
glutamatérgico que presenta la mayor evidencia de
alta calidad, hecho que motivó su reciente aprobación
por la FDA.
En noviembre de 2013, la FDA le otorgó una designación
de “Terapia Avanzada” a la esketamina intranasal, para
la indicación en DRT y, el 16 de agosto de 2016, para
la indicación en TDM con riesgo inminente de suicidio.
La designación de “Terapia Avanzada” pretende agilizar
el desarrollo y revisar los plazos cuando la evidencia clí-
nica preliminar indica que el medicamento puede demostrar
una mejora sustancial en uno o más puntos clínicamente
significativos sobre las terapias disponibles para condicio-
nes que amenazan la vida.(19)
El martes 12/2/19, un panel asesor independiente de la
FDA concluyó que los beneficios de la esketamina supe-
ran los riesgos y sugirió aprobar el aerosol nasal del
antidepresivo de acción rápida, para el tratamiento de
adultos con DRT.
La votación positiva de este comité sobre la seguridad y
eficacia de la esketamina se basó en los resultados de
cinco estudios de la esketamina en pacientes con DRT.
Las RAM más comunes informadas por los pacientes
incluyeron sedación, disociación y aumentos en la presión
arterial. Los síntomas se presentaron con mayor frecuencia
en las dos horas posteriores a la administración del fármaco.
Debido a que la esketamina es un compuesto similar a
la ketamina, algunos expertos han expresado su preocu-
pación por los riesgos de uso indebido y abuso.
El 5/3/19 la FDA aprobó la esketamina intranasal como
tratamiento coadyuvante para la DRT bajo un programa
de Evaluación de Riesgo y una Estrategia de Mitigación
(REMS, de sus siglas en inglés: Risk Evaluation and
Mitigation Strategy) de posibles RAM .
De esta manera la esketamina es uno de los primeros
fármacos no monoaminérgicos aprobados en los últimos
60 años para el tratamiento de la depresión.
Antiinflamatorios
Diferentes citoquinas proinflamatorias se relacio-
naron con el trastorno depresivo (como la interleu-
quina (IL) 6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α).
De acuerdo a esto, diferentes estudios demostraron
que drogas con acción antiinflamatoria pueden tener
efecto antidepresivo. Hasta la actualidad, los diferentes
fármacos estudiados han presentado resultados incon-
sistentes,(22) incluyendo los estudios realizados con
el ácido graso poliinsaturado omega 3, el cual ha
demostrado, en estudios preclínicos, tener efecto
antiinflamatorio.(23)(24)
Opiáceos
Ya mencionamos que algunos trabajos recientes
relacionan, por lo menos en parte, el efecto antide-
presivo de la ketamina con el agonismo que esta
produce sobre el receptor opioide mu (μ).
Otro fármaco que se está investigando es la
buprenorfina. Se trata de una medicación aprobada
para la adicción a opiáceos con agonismo parcial
sobre los receptores opioides μ y kappa. La droga
posee muy baja actividad intrínseca sobre los
receptores kappa, con lo cual, en dosis altas, se
comporta como un antagonista de estos, mecanismo
que se relacionó con el incremento de dopamina a
nivel del núcleo accumbens (NAc) y con el aumento
de la motivación. El fármaco se está probando para
el tratamiento coadyuvante del TDM.(15)(25)(16)
Moduladores monoaminérgicos
Dentro de estos se están desarrollando Inhibidores
de la Recaptación de Noradrenalina (IRN) e Inhibidores
Triples de la Recaptación Neuronal (ITR) capaces
de bloquear tanto el trasportador de Serotonina
(SERT- serotonin transporter-), como el de
Noradrenalina (NET-norepinephrine transporter-)
y el de Dopamina (DAT-dopamine transporter-).
Estos últimos en la actualidad se encuentran en
fase II o III inicial para depresión o enfermedad
de Parkinson. Todos requieren mayor cantidad
de trabajos.(5)
Reguladores hormonales Moduladores de neuropéptidos
Se están desarrollando distintos antagonistas del Se están investigando diferentes moduladores de
eje Hipotálamo Pituitario Adrenal (HPA), capaces de neuropéptidos para la depresión y para la ansiedad;
contrarrestar los efectos neuroendocrinos del estrés. un ejemplo de estos son los antagonistas de los recep-
tores NK1, en los cuales se une la sustancia p (SP).(15)(16)
La mifepristona es un antagonista de diferentes recep-
tores hormonales, como los de la progesterona, los Además de las mencionadas, otras líneas de inves-
de los glucocorticoides y los de los andrógenos. La tigación más discutidas y menos desarrolladas son:
afinidad relativa de este fármaco sobre el receptor a antagonistas del micro ARN, antagonistas
los glucocorticoides es diez veces más que la del muscarínicos, células madre mesenquimales,
cortisol. La droga se está evaluando en la depresión antagonistas 5HT2A con acciones alucinógenas
con síntomas psicóticos (15)(16)(26) y en la DBP. (27) y la aplicación de la toxina botulínica tipo A, también
llamada “OnabotulinumtoxinA” (OBA). De forma
similar a lo que está ocurriendo con los fármacos
glutamatérgicos, estas líneas de investigación
podrían servir para el desarrollo de antidepresivos
que no presenten las RAM de los agentes
precursores de cada una de estas y exhiban un
comienzo de acción más rápido y/o una mayor
eficacia que los antidepresivos aprobados hasta
la actualidad.(5)
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