¶ E – 14-018

Fisiopatología de la artrosis
X. Chevalier

Los conocimientos acerca de la fisiopatología de la artrosis han progresado de forma

considerable en los últimos años. La enfermedad se manifiesta como un trastorno
bioquímico desencadenado por diversos factores, entre los que se encuentra el estrés
mecánico. La artrosis se caracteriza por un desequilibrio entre los procesos que producen
la degradación de la matriz y los que tratan de repararla. La degradación de la matriz se
debe a la activación inflamatoria del cartílago y la membrana sinovial, notable por la
producción de citocinas, prostaglandinas, óxido nítrico y enzimas que sobrepasan los
mecanismos reguladores fisiológicos. Además de este aumento del catabolismo se
observa, por lo menos al principio, un intento de reparación de las lesiones iniciales por la
acción conjunta de distintos factores de crecimiento. Sin embargo, esta reparación
termina en la síntesis de una matriz defectuosa, con acumulación de colágenos fibrilares
(1 y 3) y fibronectina. En paralelo, el condrocito sufre una maduración celular que lo
transforma en condrocito hipertrófico y luego lo lleva a la apoptosis. La membrana
sinovial sirve de enlace a la inflamación y contribuye a la condrólisis. El hueso subcondral
también tendría un papel relevante. La evolución se caracteriza por una condrólisis total.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Cartílago; Artrosis; Citocinas; Metaloproteasas; Factores de crecimiento;

Apoptosis

Plan ¶ Sistemas contrainflamatorios 7

¶ Tentativa de reparación 7
¶ Introducción 1 Acción paradójica del TGFb 7
¶ Reseña sobre el cartílago normal 2 ¶ Modificación de la calidad de la matriz extracelular
¶ Cuándo empieza la artrosis y qué desencadena en la artrosis 8
Glucación no enzimática (GNE) 8
la enfermedad 3
Mineralización de la matriz 8
¶ Observación anatomohistológica 3
¶ Producción de osteofitos 8
¶ Modificaciones bioquímicas debidas
¶ Papel de la sinovitis 8
a las modificaciones histológicas y macroscópicas
Argumentos a favor de la acción directa de la inflamación
del cartílago 3 sinovial en la degradación del cartílago 8
Tentativa de reparación 3 Papel de la sinovitis en la génesis del dolor 8
Fase de resorción 4
¶ Modificaciones del hueso subcondral 8
Fase final 4
Esclerosis del hueso subcondral 8
¶ Evolución topográfica de la enfermedad 5 Participación del hueso subcondral en la condrólisis 9
Localización de las primeras lesiones artrósicas 5
¶ Conclusión 9
Extensión de la enfermedad 5
Variabilidad espaciotemporal de la evolución del proceso
artrósico 5
Variación temporal de la condrólisis 5
¶ Desequilibrio entre la síntesis y la degradación 5 ■ Introducción
¶ Agentes de la degradación 5 Los conocimientos sobre la fisiopatología de la artro-
Enzimas 5 sis han progresado de manera considerable. Se ha
Función de las citocinas, en especial de la IL1b 6 pasado de un enfoque puramente «mecanicista» de la
Desdiferenciación del condrocito y muerte celular 7 enfermedad, según el cual la artrosis guardaba relación
Autodestrucción de la matriz 7 con un desgaste lento e ineluctable del cartílago, a un
enfoque molecular e «inflamatorio» que considera que

Aparato locomotor 1
E – 14-018 ¶ Fisiopatología de la artrosis

Productos de Sinovial
degradación 4
del cartílago
Plasmina

Fuerzas mecánicas Fibroblastos

sinoviales
Cartílago 3 1
IL
Plasminógeno ± TNFα
activador IL6
MMP
activas Macrófago
Agrecanasas 2
2 activas TGFβ 5
MMP BMP
latentes
IL1
TIMP IL1 Chondrocyte
Osteofito
6
Hueso subcondral Osteoblasto

Figura 1. Fisiopatología de la artrosis. MMP: metaloproteinasas de la matriz; TIMP: inhibidor de las metaloproteasas y las agrecanasas; IL:
interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral; TGFb: factor transformador de crecimiento b; BMP: proteína morfogenética ósea.
1. Las fuerzas mecánicas modifican el metabolismo del condrocito, inicialmente con una tentativa de síntesis y luego mediante la liberación
de enzimas y de citocinas como la IL1b; 2. durante la evolución de la enfermedad, por acción de citocinas se producen numerosas enzimas
que son activadas en la matriz extracelular. Las agrecanasas cumplen una función clave en la degradación de los proteoglucanos. Las MMP
degradan los proteoglucanos y los colágenos, y pueden ser activadas por enzimas tales como la plasmina. El TIMP es un inhibidor de las
MMP cuya producción, aunque aumentada, es superada por la producción enzimática; 3. este hipercatabolismo conduce a la degradación
de la matriz y a la liberación de fragmentos de moléculas residentes: colágenos, proteoglucanos y fibronectina, que entran en contacto con
la membrana sinovial y activan las células de ésta (sinoviocitos y, sobre todo, macrófagos); 4. de esto resulta una producción paracrina de
citocinas y MMP, que son vertidas en el líquido sinovial y que, a su vez, activarán los condrocitos de las capas más superficiales. Es lo que
se llama el «círculo vicioso» de la artrosis; 5. de forma paralela, el propio condrocito produce factores de crecimiento tales como TGFb y
BMP, factor de crecimiento fibroblástico (FGF) y factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF). TGFb y BMP son anabólicos para
el condrocito, pero también contribuyen en la producción de los osteofitos; 6. durante la evolución de la enfermedad, quizá de forma
precoz, se producen remodelaciones del hueso subcondral. Los osteoblastos de la artrosis son activados y ayudan a activar los condrocitos
de las capas profundas merced a la liberación de mediadores.

compresión. Dentro de esta red están encerrados los

Hiperpresión agrecanos, constituidos por una parte central proteí-
Envejecimiento Genética
mecánica/traumatismo
nica en la que se ensamblan azúcares (glucosamino-
glucanos) muy hidrófilos [1, 2]. La estructura colágeno-
proteoglucano está sostenida por un alto número de
moléculas que forman la sustancia intercolágena [3].
Mediadores Estrés mecánico Fragmentos
La matriz puede sufrir una desorganización conside-
solubles de la matriz
rable si estas proteínas son víctimas de un ataque
enzimático;
Condrocito • un espacio pericelular que rodea al condrocito y
Sinoviocito regula las relaciones entre el sector celular y la
Osteoblastos matriz [4]. Los receptores transmembrana de la super-
ficie de los condrocitos, entre ellos las integrinas,
establecen un puente entre las células y los compo-
nentes de la matriz. Estos «mecanorreceptores» actúan
Arthrose
como una correa de transmisión e influyen (a través
Figura 2. Mecanismos iniciales de la artrosis.
de los mecanismos complejos de transducción de la
señal) en el metabolismo, la supervivencia celular y la
diferenciación fenotípica del condrocito [5] . Así,
el cartílago, la membrana sinovial y el hueso subcondral
cualquier transformación del espacio pericelular, ya
contribuyen en la remodelación de la articulación (Figs.
sea de índole física, química u otra, repercute sobre
1 y 2).
los enlaces entre las integrinas y la MEC, y produce
nuevas señales de transducción [5]. Éste es un factor
■ Reseña sobre el cartílago fundamental para comprender la modificación del
comportamiento del condrocito en la artrosis.
normal
El cartílago (cf Cartílago normal, EMC, 14-003-A-10)
está constituido por tres sectores:
• las células: condrocitos que, en estado normal, apenas
se dividen;
• una matriz extracelular (MEC) compuesta por dos
“ Punto importante
elementos fundamentales. Existe una red fibrilar de El metabolismo y el fenotipo del condrocito están
mallas apretadas, los colágenos de tipo II, que pro- condicionados por el medio que lo rodea.
porcionan la resistencia a las fuerzas de tensión y

2 Aparato locomotor

■ Cuándo empieza la artrosis
y qué desencadena
la enfermedad
Cuando se habla de inicio de la enfermedad artrósica,
hay que definir qué se quiere expresar: comienzo de los
síntomas, aparición de las modificaciones radiográficas
(a menudo asintomáticas) o revelación de las lesiones
anatómicas. Todo hace pensar que la enfermedad pre-
senta una larga fase asintomática que precede a los
dolores iniciales [4, 6]. Se desconoce qué desencadena el
inicio de la enfermedad anatómica y el comienzo de los
síntomas. En cambio, se sabe que existen algunos
factores de riesgo relativos a la incidencia de la artrosis
(cf EMC, 14-003-C-20). En el plano fisiopatológico, debe
insistirse en el papel de la exigencia mecánica respecto
al inicio de la enfermedad artrósica. Muchos estudios
experimentales han revelado el efecto del factor mecá-
nico sobre la viabilidad y el metabolismo del condrocito
(ya sea a favor del anabolismo o bien del catabolismo,
según las fuerzas de que se trate) [7]. Así, la aplicación de
fuerzas demasiado intensas en explantes de cartílago
.
articular lleva a la muerte celular por apoptosis y a la
degradación de la matriz, lo cual podría constituir el
lecho secundario de la artrosis [8].
“ Punto importante
El estrés mecánico puede iniciar la liberación de
citocinas y «activar» el condrocito.
■ Observación
anatomohistológica
El pinzamiento articular, la aparición de osteofitos y
la esclerosis del hueso subcondral son los signos radio-
lógicos cardinales de la enfermedad. Estos signos corres-
ponden a la degradación del cartílago, la cual se
acompaña de una especie de reacción de reparación
aberrante en los bordes de la articulación (los osteofitos)
y de una esclerosis ósea subcondral que «reaccionaría»
ante las exigencias mecánicas anómalas.
Desde el punto de vista histológico se distinguen
varias fases [4].
• Fase 1: el cartílago pierde su aspecto liso y se edema-
tiza, probablemente por infiltración acuosa, y empie-
zan a aparecer las primeras fisuras (equivalente de
una condromalacia).
• Fase 2: las fisuras superficiales se amplían en sentido
tangencial respecto a la superficie. En torno a las
fisuras se forman islotes de condrocitos proliferantes.
• Fase 3: la prolongación de las fisuras cartilaginosas
lleva al desprendimiento de colgajos de cartílago
.
hacia la cavidad articular.
• Fase 4: fase terminal de exposición del hueso
subcondral.
La inflamación de la membrana sinovial (de grado
variable) ya se observa en las fases precoces y puede
aumentar en las fases más tardías [9]. En paralelo con la
condrólisis se desarrolla la esclerosis subcondral, y los
osteofitos crecen en la periferia de las lesiones. Tras
cortar el ligamento cruzado en el perro, los osteofitos y
la esclerosis del hueso subcondral aparecen al cabo de
un año [10].
Aparato locomotor
Fisiopatología de la artrosis ¶ E – 14-018
■ Modificaciones bioquímicas
debidas a las modificaciones
histológicas y macroscópicas
del cartílago
La evolución de la enfermedad artrósica se resume en
la Figura 3. Suele equipararse a la evolución de la
condrólisis, aunque no por ello debe olvidarse que la
artrosis es una afección caracterizada por cambios del
hueso subcondral y de la membrana sinovial. El estudio
de los modelos experimentales de artrosis en el animal
ha permitido que se comprendan mejor las modificacio-
nes moleculares precoces de la artrosis. Las lesiones se
iniciarían en el mismo cartílago. Algunos autores han
formulado una teoría basada en el debilitamiento del
hueso subcondral por microfracturas de fibras de colá-
geno del hueso, lo cual formaría el lecho de las altera-
ciones secundarias del cartílago.
Es clásico (y pedagógico) dividir la evolución de la
enfermedad en una fase inicial caracterizada por una
tentativa (finalmente infructuosa) de reparación, seguida
de una fase «de resorción». Los estudios moleculares
demuestran que ambos procesos se superponen en el
tiempo y el espacio, incluso en las fases tardías de la
enfermedad.
Tentativa de reparación
En una fase incipiente hay una hipertrofia cartilagi-
nosa que se debería a la infiltración acuosa consecutiva
al incremento de la síntesis de proteoglucanos hidrófi-
los; al mismo tiempo, aparecen las primeras «rupturas»
de las fibras de colágeno. Los proteoglucanos se liberan
de la tensión de la red de colágeno [4, 6]. La cantidad de
proteoglucanos de las capas superficiales disminuirá
pronto a causa de la aceleración del recambio de éstos,
cuya síntesis, a pesar de estar inicialmente aumentada,
es insuficiente para contrarrestar el incremento de su
degradación [11]. En esta fase, todavía precoz, probable-
mente intervengan las citocinas proinflamatorias, que
actuarían como elementos desencadenantes del proceso
al liberar los factores de crecimiento, hasta entonces
.
retenidos en la MEC, que regulan la reparación tisular y
la aceleración del recambio de la MEC [12].
Todavía se desconocen los mecanismos que desenca-
denan la secreción de estos agentes, pero es probable el
papel del factor mecánico.
Condrocitos Condrocitos hipertróficos Condrocitos
apoptóticos
Fibrocondrocito
Colágeno II, agrecano
Colágeno X, colágenos I y III
Metaloproteinasas
Resistencia del cartílago
Fase normal Fase de reparación Fase de resorción
Figura 3. Evolución de las síntesis y del fenotipo del condrocito
durante la evolución de la enfermedad artrósica.
3
E – 14-018 ¶ Fisiopatología de la artrosis

En esta fase precoz, el condrocito se divide y las

células se agrupan en clones. El condrocito, hasta
entonces limitado al cartílago adulto normal, sufre un
proceso de maduración que lo hace evolucionar hacia
una forma hipertrófica con intensa actividad anabólica
Cartílago
respecto a los proteoglucanos, el colágeno de tipo II y
algunos marcadores más específicos de la transforma-
ción del fenotipo: colágeno de tipo X, colágeno de tipo
IIA, colágeno de tipo III y tenascina, con incremento de
la metaloproteinasa 13 (MMP-13) [13]. En inmunohisto- Matriz
química es posible detectar igualmente colágenos de
Cristales
tipos I y III en la zona superficial, y colágeno de tipo IV
alrededor de las células [10]. El aumento de la produc-
ción de colágeno de tipo II es más acentuado en las
capas profundas y alrededor de las primeras fisuras [10]. Membrana IL1, MMP
Esta tentativa de reparación (que puede extenderse sinovial
varios años) termina en fracaso. La producción de Cartílago
osteofitos también obedece al incremento local de la
producción de factores de crecimiento osteógenos.

Fase de resorción
La destrucción de la MEC del cartílago es producto de Figura 4. Círculo vicioso de la artrosis, mantenido por la
la combinación de varios mecanismos [4, 11, 14, 15]. inflamación de la membrana sinovial. IL: interleucina; MMP:
metaloproteinasas.

“ Punto importante IL1

IL1

Causas de la destrucción del cartílago en la Condrocito

artrosis normal
Necrosis
• Aumento del catabolismo debido a la liberación
de mediadores proinflamatorios producidos por el
propio condrocito (producción autocrina) y por la
membrana sinovial (producción paracrina) Apoptosis
• Disminución de la síntesis de los componentes
normales de la MEC Mineralización
• Producción de componentes que normalmente Condrocito de la matriz
Fibrocondrocito hipertrófico
están poco representados en la matriz normal y
que fragilizan la MEC Vesículas
• Remodelación del hueso subcondral Fibrosis de la matriz
• Muerte de los condrocitos por apoptosis o
necrosis Figura 5. Desdiferenciación del condrocito y muerte celular.
• Acumulación en la MEC de microcristales que IL: interleucina.
contribuyen a acelerar la condrólisis

cualitativo y luego cuantitativo) que ayuda a disminuir

Aumento del catabolismo
La respuesta catabólica inadecuada se genera porque
se transmiten señales anómalas hacia el condrocito que
determinan la producción de mediadores proinflamato-
rios, citocinas, radicales libres y, sobre todo, enzimas
responsables de la degradación de la MEC [12, 14]. Algu-
nos elementos dejarían entrever que la destrucción
pericelular de la red colágena sería un hecho precoz
determinante en la progresión de la enfermedad artró-
sica. La degradación avanzada de la red de fibras colá-
genas corresponde al carácter irreversible de la
enfermedad. La liberación de fragmentos de la matriz en
la cavidad articular genera un proceso de sinovitis con
liberación de citocinas y proteasas en el líquido articu-
lar, lo cual agrava la destrucción del cartílago, confor-
mando el círculo vicioso de la artrosis [4, 6, 11] (Fig. 4).
Degradación de los procesos de síntesis
Además, el condrocito, por efecto de las citocinas
proinflamatorias, sufre una degradación de los procesos
de síntesis, en especial de los agrecanos [15]. Al factor
catabólico se suma un defecto de síntesis (primero
las capacidades de resistencia mecánica del cartílago. Sin
embargo, la expresión y la producción de colágeno de
tipo II se mantienen estables mucho tiempo, incluso en
fases avanzadas de la afección, y sólo se alteran en
algunos clones celulares [10]. La producción de agrecano
está globalmente disminuida en una fase avanzada [10].
Diferenciación fenotípica del condrocito
El estado del condrocito evoluciona junto con las
fases de la enfermedad (Figs. 3 y 5). Su maduración para
convertirse en condrocito hipertrófico puede prolon-
garse hasta la muerte celular por apoptosis. En paralelo,
algunos condrocitos se diferencian en fibrocondrocitos
que sintetizan una matriz cicatrizal rica en fibronectina,
tenascina y colágenos fibrilares de tipos I y III [15].
Fase final
La fase terminal correspondería a un defecto anabó-
lico más acentuado. La presencia en un mismo paciente
de lesiones muy avanzadas de artrosis y zonas macros-
cópicamente sanas revela una expresión insuficiente del
agrecano, un aumento de la expresión de la osteopon-
tina (una proteína que interviene en la diferenciación

4 Aparato locomotor

del condrocito) y un nivel variable de la expresión del
colágeno de tipo II [16]. El condrocito muere por necrosis
y/o aceleración de la apoptosis. En la última fase, en la
periferia de las zonas expuestas del hueso subcondral, el
cartílago es sustituido por un fibrocartílago con condro-
citos desdiferenciados en fibroblastos.
“ Para recordar
El desarrollo de la enfermedad depende de un
desequilibrio entre los factores que regulan la
destrucción y los que regulan la reconstrucción.
■ Evolución topográfica
de la enfermedad
Localización de las primeras lesiones
artrósicas
La degradación de la MEC empezaría en las zonas
superficiales, alrededor del condrocito en la matriz
pericelular; el objetivo fundamental son las fibras
colágenas pericelulares [17].
Extensión de la enfermedad
Muchos argumentos están a favor de una extensión
en «capa» a partir de una lesión focal. El cartílago
adyacente a las lesiones focales artrósicas no es normal:
hay una aceleración del recambio de los colágenos, con
un aumento de la expresión de las colagenasas y varios
genes de síntesis [17].
Variabilidad espaciotemporal
de la evolución del proceso artrósico
Las lesiones artrósicas presentarían una gran variabi-
lidad espaciotemporal. Los condrocitos de las capas
superficiales no se comportan como los de las capas
profundas en términos de síntesis de las proteínas
matriciales, de nivel de expresión de los receptores de
membrana, y de respuesta a las citocinas y a los factores
de crecimiento [18]. En una misma zona topográfica, el
estado de la activación metabólica de los condrocitos
puede variar, y está condicionado por el estado de la
matriz adyacente y el nivel local de la expresión de las
citocinas.
Variación temporal de la condrólisis
La progresión de la enfermedad no es lineal y está
sometida a los episodios de inflamación de la mem-
brana sinovial. Se ha demostrado que la evolución a
corto plazo (1 año) de la gonartrosis correlaciona con el
grado macroscópico de la inflamación de la membrana
sinovial [19].
■ Desequilibrio entre
la síntesis y la degradación
La progresión de la enfermedad depende de los
múltiples desequilibrios entre los sistemas que degradan
y los que protegen el cartílago a expensas de estos
últimos: citocinas/factores de crecimiento, citocinas/
antagonistas de las citocinas, enzimas/inhibidores de
enzimas y factores proapoptósicos/factores antiapoptó-
sicos [14, 20] . El condrocito «activado» libera en una
Aparato locomotor
Fisiopatología de la artrosis ¶ E – 14-018
respuesta primaria agentes tales como fosfolípidos
proinflamatorios, óxido nítrico (NO) y radicales libres y,
en una respuesta secundaria, enzimas y citocinas [21].
Existe un bucle de amplificación y retrocontroles com-
plejos a partir de los mediadores de la respuesta prima-
ria en la activación de los genes diana. A pesar de la
activación de sistemas de control de la inflamación,
éstos son insuficientes para oponerse a la inflamación.
■ Agentes de la degradación
Enzimas
La degradación de la matriz del cartílago obedece
sobre todo a un aumento no controlado de la actividad
enzimática [14] . El condrocito contiene las enzimas
capaces de degradar todos los componentes presentes en
la matriz (Cuadro I).
La fuente de estas enzimas es en primer lugar el
propio condrocito, pero la membrana sinovial (a partir
de los sinoviocitos residentes y de las células del infil-
trado inflamatorio) también puede secretarlas.
Dos familias de enzimas proteolíticas tienen
una función preponderante
en la degradación de la matriz extracelular
• Las metaloproteasas matriciales (MMP) agrupan a las
colagenasas, las proteoglucanasas o estromelisinas y
las gelatinasas. Aunque estas enzimas se liberan en la
MEC en su forma inactiva, hay distintos sistemas de
activación extracelular por los radicales libres, las
.
serinas proteasas (sobre todo la plasmina) y, entre
ellas, las MMP [4].
Esto explica por qué la activación de una enzima
puede causar, en bucle, la activación de otras MMP.
La MMP-3 (estromelisina) es la enzima principal de la
degradación de los proteoglucanos (junto a las MMP-
10 y 11) [22]. Ratones que desarrollan una artrosis de
forma espontánea, en los que se extinguió el gen de
la MMP-3, cuando envejecen tienen lesiones menos
graves que las de sus homólogos salvajes [23] . Sin
embargo, esta enzima puede degradar también otros
elementos de la MEC: la proteína de unión (link
protein), los colágenos menores, la parte N-terminal de
los colágenos y la fibronectina. La sola acción de la
MMP-3, al atacar el enlace entre el colágeno de tipo
II y el colágeno de tipo IX, puede provocar una gran
desorganización de la matriz cartilaginosa [24]. Las
proteoglucanasas de tipo MMP cortan la zona globu-
lar G1-G2 (entre los aminoácidos Asp341-Phe342) del
agrecano que se une a la molécula de ácido hialuró-
nico [21]. La colagenasa principal del cartílago es la
colagenasa-3 (MMP-13); tiene una gran afinidad por
el colágeno de tipo II y su acción respecto a otras
colagenasas (MMP-1 y MMP-8) es predominante [25].
En este sentido, la sobreexpresión del gen de la MMP-
13 en el ratón se acompaña del desarrollo de lesiones
artrósicas [26]. La MMP-9 es una gelatinasa muy activa
en el proceso de remodelación de la MEC en la
artrosis [14].
Cuadro I.
Distribución de las enzimas proteolíticas y su pH de acción.
Intracelular De membrana Extracelular
Cisteína proteasas MT-MMP MMP, agrecanasas
(catepsinas) Serinas proteasas
Aspartato proteasas (plasmina,
elastasa, activadores
del plasminógeno)
pH ácido pH intermedio pH neutro
MMP: metaloproteinasas de membrana.
5
E – 14-018 ¶ Fisiopatología de la artrosis
• Las agrecanasas o lisinas de la familia ADAM están
implicadas en la degradación de los proteoglucanos.
Estas enzimas son activadas dentro de la célula y
tienen un patrón de inhibición distinto al de las
metaloproteasas (inhibidas por el inhibidor de las
metaloproteasas y las agrecanasas: TIMP-3). Su sitio de
corte en la región G1-G2 se localiza entre los aminoá-
cidos Glu373 y Ala374 [27]. La función respectiva de
las agrecanasas 1 y 2 se estudió en modelos murinos
knock out para uno de los genes de las agrecanasas. Así
se demostró que ADAMTS-5 cumplía una función
importante en la degradación del cartílago murino
adulto en artrosis o artritis experimentales; sería la
principal agrecanasa activada por la IL1b [28].
Junto a estas dos familias, las serinas proteasas (plas-
mina, activadores del plasminógeno y elastasa) y las
enzimas lisosómicas cumplen una función clave en la
degradación intra y pericelular.
Regulación de las metaloproteasas
de matriz
Inhibidores de las metaloproteasas y las agrecanasas:
TIMP
En estado normal, estas enzimas son autorreguladas,
incluso cuando están activadas, por sus inhibidores
naturales, los TIMP, presentes en exceso en el cartílago
normal. Hay cuatro tipos de TIMP: TIMP-1, 2, 3 y 4. El
TIMP forma un complejo equimolar con las MMP
(formas activadas y proactivas). Los TIMP tienen cierta
especificidad: el TIMP-2 bloquea con preferencia la MT1-
MP, el TIMP-1 bloquea las MMP principales y el TIMP-
3 se fija a la agrecanasa [29]. En la artrosis, aunque la
producción de los TIMP está aumentada, es insuficiente
para bloquear la actividad enzimática [14].
Control de la activación de las proenzimas
Se ha mencionado que podía haber un bucle de
autoactivación de una enzima por otra enzima: por
ejemplo, la MMP-3 (estromelisina) puede activar las
proenzimas de las MMP-1, 8 y 13 [30].
Objetivo inicial de estas enzimas
proteolíticas
Dos estudios parecen indicar que los colágenos, en
especial aquellos que están alrededor de las células, son
un objetivo precoz del ataque enzimático [31]. La pro-
teólisis de los proteoglucanos podría favorecer la desna-
turalización de los colágenos o, en otros términos, los
agrecanos intactos podrían proteger a los colágenos de
la proteólisis [32].
Enzimas glucolíticas
A semejanza de las MMP, hay un aumento de la
producción autocrina de enzimas glucolíticas (glucosi-
dasas), en especial de hexoaminidasas secretadas en el
compartimento extracelular y presentes en el líquido
sinovial. Estas enzimas también son reguladas por las
citocinas proinflamatorias y, entre éstas, por la IL1 que
interviene en su secreción [33]. La actividad hialuroni-
dasa es básicamente lisosómica o producto de la toxici-
dad de los radicales libres.
Función de las citocinas, en especial
de la IL1b
Función clave de la IL1β
La IL1b es la citocina clave en la artrosis: se expresa
en el cartílago artrósico, el condrocito expresa los
receptores funcionales de la IL1b, su acción in vitro
reproduce las modificaciones bioquímicas comprobadas
6 Aparato locomotor
in vivo, la inyección intraarticular de IL1b produce la
degradación de los proteoglucanos y, por último, su
inhibición disminuye la evolución de las lesiones
artrósicas in vivo en el animal [34]. Sin embargo, en
dosis bajas, la IL1 es proanabólica, lo que explica los
resultados paradójicos de su inhibición in vivo [35].
Función de las citocinas en el control
enzimático
La expresión de los llamados genes inducibles (no
expresados en estado normal), como los de las enzimas,
depende de citocinas proinflamatorias, sobre todo de la
IL1b y, en menor grado, del factor de necrosis tumoral
a (TNFa). En términos de actividad catabólica, el TNFa
es 100-1.000 veces menos potente que la IL1b, pero
puede ejercer una poderosa acción sinérgica con ésta.
Estas citocinas aumentan las síntesis de otras citocinas
(IL6, IL17, IL8) y del factor inhibidor de la leucemia
(LIF) en un sistema complejo [13]. Un paradigma reciente
revela que la acción de la IL1 se produce en concordan-
cia con otras citocinas, en especial con el TNFa, la IL6/
IL6R y la oncostatina M con el fin de amplificar la
degradación de la MEC [36]. La acción de la IL1b puede
añadirse a la de la sobrecarga mecánica, a la acción
perjudicial de los microcristales o a la de los fragmentos
de fibronectina [34].
Inhibición de las síntesis
El segundo papel fundamental de las citocinas es
poder bloquear (incluso en dosis muy bajas) la síntesis
de los componentes principales de la matriz (prosta-
glandinas [PG] y colágeno de tipo II) y contrarrestar la
acción de algunos factores de crecimiento [37].
La mayoría de estas citocinas actúa tras la fijación a
un receptor específico, desencadenando el reclutamiento
de complejos de proteínas de submembrana activadoras
de una cinasa: el factor transformador de crecimiento b
(TGFb) activador de cinasa (TAK-1), localizado en el
cruce de las dos grandes vías de señalización: la vía de
las cinasas de proteína activadas por mitógenos (MAP
cinasas) que comprende p38, ERK y JNK, y la vía del
NF-jb [38]. Estos factores de transcripción pueden activar
otros factores de transcripción que se unen a zonas
diana del promotor de los genes inducibles.
Otras acciones de la IL1β
Sometido a la activación celular de la IL1b, el condro-
cito también produce NO y fosfolípidos proinflamato-
rios, en esquemas de regulación extremadamente
complejos que sólo se conocen parcialmente (el NO
inhibiría la producción de PGE2) [39]. Al principio de la
enfermedad el NO puede ejercer un efecto protector,
pero este efecto se vuelve perjudicial según las dosis
producidas y el estado de activación de la célula. El NO
puede asociarse a los radicales libres producidos por
efecto de diversos estímulos, lo que conduce a la nitro-
silación de muchas proteínas, a la lipidoperoxidación de
los fosfolípidos de membrana y a una degradación del
ácido desoxirribonucleico (ADN): todo esto lleva a la
muerte de la célula [40]. El NO también contribuye a
disminuir la resistencia a los efectos favorables de
algunos factores de crecimiento como, por ejemplo, el
factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-I) [40].
“ Punto importante
La degradación de la matriz depende de dos
citocinas principales: la IL1b y el TNFa.

Desdiferenciación del condrocito
y muerte celular
La activación por la IL1 produce mensajes de inte-
rrupción de las síntesis y, en último término, la muerte
celular [4] (Fig. 5). La desdiferenciación inicial del
condrocito en condrocito proliferativo lleva a la apop-
tosis [4, 11], un proceso complejo que implica la partici-
pación del NO, algunos ligandos proapoptósicos y los
radicales libres [41]. La muerte acelerada de los condro-
citos contribuye en la alteración cuantitativa de las
síntesis de los componentes de la matriz.
“ Punto importante
• La apoptosis es un proceso capital de la artrosis.
Autodestrucción de la matriz
La degradación de algunos componentes de la matriz,
como la fibronectina, produce fragmentos que pueden
inducir la expresión de los genes de citocinas y, a
continuación, la producción de enzimas [42]. Esto forma
otro bucle perjudicial que mantiene la degradación del
cartílago.
“ Punto importante
Algunos fragmentos procedentes de la
degradación de componentes de la matriz
(fibronectina) contribuyen a estimular la
expresión de los genes proinflamatorios.
.
■ Sistemas contrainflamatorios
El condrocito y las células de la membrana sinovial
producen citocinas antiinflamatorias (IL4, IL6, IL10,
IL13) con el propósito de limitar la secreción de protea-
sas y contrarrestar los efectos de las citocinas proinfla-
matorias [43]. Sin embargo, su acción suele ser ambigua;
en especial, la de la IL6 asociada a su receptor es
catabólica. En paralelo, se activan sistemas de represión
relativos a la expresión de los genes inducibles: es el
caso de los glucocorticoides y los estrógenos, que actúan
por intermediación de los receptores nucleares activados
(probablemente los estrógenos regulen las MMP a nivel
postranscripcional) [44] . Una familia de receptores
nucleares (receptores activados por los proliferadores de
peroxisomas [PPARS a, b, c]) que tienen como ligandos
naturales los ácidos grasos poliinsaturados y algunos
eicosanoides como la 15-desoxi-delta-12,14-PG (PGJ2)
(derivada de la PGD 2 ), son potentes represores del
promotor de algunas MMP, pero también del gen de la
IL1, la ciclooxigenasa 2 y la NO sintasa [45].
■ Tentativa de reparación
En la artrosis, sobre todo en las fases iniciales, existe
una tentativa de reparación [46]. Varias observaciones
apoyan esta hipótesis.
Esta respuesta anabólica es producto de la activación
del condrocito por factores de crecimiento retenidos en
la matriz (protegidos de la proteólisis por su enlace con
las proteínas de la matriz, en especial los heparán
Aparato locomotor
Fisiopatología de la artrosis ¶ E – 14-018
“ Para recordar
Pruebas de la tentativa de reparación
• proliferación de los condrocitos alrededor de las
lesiones
• acumulación de proteoglucanos alrededor de
las células
• expresión in situ, en el cartílago, de factores
anabólicos de crecimiento
sulfatos y otros proteoglucanos, como es el caso de la
unión decorina- TGFb) [12]. Durante todo el proceso
artrósico e, incluso, en las fases avanzadas de la enfer-
medad, existe una sobreexpresión y una producción
abundante de factores de crecimiento [47].
Algunos factores son ante todo mitógenos para el
condrocito: factor de crecimiento derivado de las pla-
quetas (PDGF), factor de crecimiento fibroblástico (FGF)
y TGFb, éste sólo mitógeno para las células en fase S [47].
La susceptibilidad respecto a estos factores de creci-
miento varía según la edad del paciente; in vitro, el
TGFb es el mitógeno más potente en cartílagos de
pacientes de edad avanzada [46, 47].
Otros factores son anabólicos para el condrocito:
IGF-I y TGFb. Entre los factores de crecimiento, el IGF-I
y sobre todo el TGFb desempeñarían una acción consi-
derable. En este sentido, IGF-I está presente y se expresa
con mayor abundancia en un cartílago artrósico que en
uno sano [48, 49]. El IGF-I puede mantener in vitro el
fenotipo del condrocito, estimular intensamente las
síntesis de los proteoglucanos y del colágeno de tipo II,
y bloquear los efectos perjudiciales inducidos por la
IL1 sobre la degradación de los proteoglucanos [50].
En la superfamilia de los TGF están incluidos los TGFb
y las proteínas morfogenéticas óseas (BMP), algunas de las
cuales se han denominado proteínas morfogenéticas
derivadas de cartílago (CMDP) [51]. El condrocito expresa
las tres isoformas de la molécula TGF1b, TGF2b y TGF3b;
los condrocitos de la superficie, en especial, expresan los
receptores de membrana indispensables para su
acción [52]. El TGFb estimula la producción de proteoglu-
canos de bajo peso molecular, la producción de coláge-
nos, de fibronectinas y de pequeños proteoglucanos:
decorina y biglucanos a partir de condrocitos [53].
Acción paradójica del TGFb
Además, el TGFb ilustra perfectamente el carácter
complejo y paradójico de la acción de algunos factores
de crecimiento. Por una parte, puede aumentar o dismi-
nuir la expresión y la actividad de algunas MMP produ-
cidas por los condrocitos articulares (aumenta la MMP-
9 y reduce la MMP-2) [54]. La acción del TGFb varía
según el estado de activación de la célula. Por otra
parte, en los modelos experimentales de artrosis en el
animal, la inyección de dosis elevadas de TGFb1 o la
exposición prolongada a este factor, producen una
depleción de PG, una sinovitis y el desarrollo de
osteofitos [55].
Las BMP también serían indispensables para la
homeostasia del cartílago adulto [56]. En la familia de las
BMP, la BMP-2, la BMP-4 y la BMP-7 (también llamada
OP-1) estimulan no sólo la producción de PG, sino
también la de hialuronano y colágeno de tipo II [57].
Una nueva familia de factores de crecimiento, los
WNt, cumple una función principal en la diferenciación
del condrocito en un condrocito hipertrófico; el
aumento de su expresión podría conducir a la degrada-
ción de la matriz [58]. Sin embargo, esta tentativa de
reparación fracasa (cf recuadro) [46].
7
E – 14-018 ¶ Fisiopatología de la artrosis
“ Para recordar
Fracaso de la reparación del cartílago en la
artrosis: causas múltiples
• Síntesis de una matriz inconsistente por la
influencia nefasta de los mediadores pro-
inflamatorios, en especial la síntesis de colágenos
de tipos I y III que no tienen las propiedades
biomecánicas del colágeno de tipo II.
• Acumulación de algunas proteínas, como la
fibronectina, que conduce a la desdiferenciación
del condrocito.
• Respuesta insuficiente del condrocito a los
factores de crecimiento.
• Menor biodisponibilidad de los factores de
crecimiento.
■ Modificación de la calidad
de la matriz extracelular
en la artrosis
Además de la acumulación de colágenos inhabituales,
de fibronectina y de tenascina, dos procesos contribu-
yen a la remodelación de la matriz.
Glucación no enzimática (GNE)
Este mecanismo corresponde a una forma de glucosi-
lación aberrante de las proteínas. La formación de un
enlace aberrante entre proteínas y glúcidos es extrema-
damente compleja y produce complejos que modifican
la naturaleza de la MEC del cartílago, en especial
respecto a su rigidez. Los productos de esta GNE actúan
sobre receptores celulares denominados Rage y disminu-
yen las síntesis del condrocito. La GNE es un factor de
resistencia a la degradación enzimática y limita el
recambio de la MEC [59].
Mineralización de la matriz
El proceso de mineralización de la matriz extracelular
evoluciona de forma paralela al de la artrosis. La forma-
ción de microcristales es un proceso complejo que
consiste, sobre todo, en la liberación de vesículas
apoptósicas a partir de condrocitos hipertróficos o
apoptósicos, lo cual termina en la formación de micro-
cristales fosfocálcicos básicos o de pirofosfato de calcio
en función de la fase evolutiva de la enfermedad
(Fig. 5). Los microcristales pueden agravar la degrada-
ción de la matriz al activar los sinoviocitos y los
condrocitos [60].
■ Producción de osteofitos
La formación de osteofitos en la artrosis suele consi-
derarse un proceso de reparación aberrante en los
márgenes de la articulación [61]. Se trata de un proceso
que reproduce el de la osificación endocondral y que
sobreviene en la unión entre la sinovial, el cartílago y
el hueso [61]. El TGFb desempeña sin duda un papel
principal (más importante que el de las BMP) en la
iniciación de los osteofitos, puesto que la inyección
intraarticular de TGFb se acompaña de la producción de
osteofitos [61].
■ Papel de la sinovitis
En la artrosis se observa cierto grado de sinovitis, que
puede exacerbarse durante las llamadas crisis «congesti-
vas» de la enfermedad y se manifiesta desde el punto de
8 Aparato locomotor
vista clínico por dolores y derrame. Con frecuencia (el
70-80%) se detecta mediante resonancia magnética y es
responsable de una elevación de la proteína C reactiva
(CRP) ultrasensible [9]. El líquido sinovial de la artrosis
tiene un número elevado de células mononucleares, en
especial macrófagos y células T [62]. En la membrana
sinovial se localiza un infiltrado de células inflamatorias,
y la sinovitis puede adoptar el aspecto de un pannus
sinovial [63]. La sinovitis se acompaña de neoangiogéne-
sis como consecuencia de la producción de factores
angiogénicos (sobre todo el VEGF) por los macrófagos y
los mastocitos, y de la estimulación por la hipoxia a
través de la expresión del factor HIF-1 [9]. Los productos
de degradación de la matriz cartilaginosa y/o los micro-
cristales y/o las citocinas y/o el TGFb podrían actuar
como una «espina irritativa» respecto a la membrana
sinovial, y ser responsables de la sinovitis [9] (Fig. 4).
Sin embargo, la intensidad de la sinovitis y de la
angiogénesis varía mucho de un paciente a otro. La
sinovitis también tiene una variabilidad topográfica [9],
y se observa cualquiera que sea el grado de lesión
radiográfica.
Argumentos a favor de la acción
directa de la inflamación sinovial
en la degradación del cartílago
La intensidad del infiltrado de células CD4+ y CD68+,
y la expresión de algunos marcadores de la inflamación
en la membrana sinovial artrósica (VEGF, NF-jB, TNFa,
IL1b, Cox 2) revelada por método inmunohistoquímico,
son más acentuadas en las artrosis precoces que en las
avanzadas, lo que indicaría la acción precoz de la
sinovitis en el comienzo de las lesiones del cartílago [63].
La inflamación sinovial se expresa por la producción de
citocinas proinflamatorias y proteasas, las cuales, libera-
das en el líquido sinovial, contribuirán a la degradación
.
del cartílago y, a continuación, a establecer un círculo
vicioso entre el cartílago ya alterado y la membrana
sinovial.
Entre las células que infiltran la membrana sinovial,
se ha demostrado en estudios recientes la acción princi-
pal de los macrófagos en la producción enzimática, en
especial de la MMP-3, ya sea mediante una producción
autocrina o a partir de los sinoviocitos residentes (por la
producción de citocinas) [23]. Algunos autores señalan
incluso el papel de un componente disinmunitario (sin
medida común con el de los reumatismos inflamato-
rios), con reacción autoinmunitaria respecto a los
antígenos liberados por la condrólisis, lo que podría
contribuir a perennizar la inflamación sinovial [64].
Papel de la sinovitis en la génesis
del dolor
Es probable que la inflamación sinovial intervenga en
los fenómenos dolorosos por la liberación de PGE y de
otros mediadores como la bradicinina, la histamina y la
5HT, que sensibilizan los nociceptores de las fibras
amielínicas de tipo C [9] . Las citocinas y las PGE 2
también cumplen una función en la transmisión central
del dolor [9]. La estimulación antidrómica libera algunos
neurotransmisores, como la sustancia P y el péptido
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), que
contribuyen a la neoangiogénesis sinovial y a la pro-
ducción local de MMP [9].
■ Modificaciones del hueso
subcondral
Esclerosis del hueso subcondral
Las modificaciones del hueso subcondral consisten en
una esclerosis ósea a la altura de la condrólisis, bien
 Fisiopatología de la artrosis ¶ E – 14-018

visible en la radiografía. El problema relativo a si estas

modificaciones son la causa o la consecuencia del Condrocito
Condrocito hipertrófico
proceso artrósico es motivo de controversia. Radin fue el
primero en sugerir que la iniciación de la fibrilación del
cartílago es consecuencia de «endurecimientos» locali-
zados del hueso subcondral por densificación [65]. La Cartílago
microestructura ósea subcondral y la densidad ósea IL1
TGFβ
determinada por DXA (absorciometría dual de rayos X) IL6
IL6
OSM
han confirmado las modificaciones del hueso subcon- IGF-I
dral artrósico: aumento de la densidad ósea y menor Hueso subcondral
resistencia, incremento del volumen osteoide y escasa
mineralización como indicio de un recambio óseo
acelerado [4]. En algunos modelos experimentales de Osteoblasto normal Osteoblasto artrósico
artrosis en el animal, el aumento de la densidad del
hueso subcondral precede a las primeras lesiones Figura 6. Interrelación entre el hueso subcondral y el cartílago
.
condrales [66]. en la artrosis. IL: interleucina; TGFb: factor transformador de
En la artrosis se producen cambios del fenotipo de los crecimiento b; IGF: factor de crecimiento parecido a la insulina;
osteoblastos. OSM: oncostatina M.
Los osteoblastos de las articulaciones artrósicas,
comparados con sus homólogos normales, secretan más
factores de crecimiento de tipo TGFb y IGF-I, activador
del plasminógeno (uPA), IL6 y PGE2, sin que aumente el
inhibidor del plasminógeno ni la producción de los IGF IL1α o β
ligados a proteínas (IGFBP) [67, 68]. El desequilibrio entre TNFα
IL6 Síntesis
IL18
el activador del plasminógeno y su inhibidor podría LIF
IL8 de la matriz
favorecer la hidrólisis de los IGFBP y, por tanto, liberar OSM
más IGF-I activa que podría actuar de forma autocrina
y paracrina en el incremento de la formación ósea [68].
Los factores de crecimiento podrían ser entonces res-
ponsables de la osteosclerosis, en especial el IGF-I, pero
también el IGF-II, que tiene un papel preponderante en IGF-I
Degradación
el metabolismo óseo. Los osteoblastos artrósicos produ- del cartílago TGFβ
cen más TGFb, pero la producción de IL1 no se BMP
incrementa [68]. IL1ra PGE2
TNF-R
IL4
Participación del hueso subcondral IL10
IL13
en la condrólisis
Los medios de cultivo de osteoblastos artrósicos Figura 7. Equilibrio entre citocinas y factores de crecimiento
pueden aumentar la liberación de glucosaminoglucanos en la artrosis. IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral;
a partir de explantes de cartílago, disminuir la produc- TGFb: factor transformador de crecimiento b; BMP: proteína
ción de agrecano y aumentar la producción de algunas morfogenética ósea; LIF: factor inhibidor de la leucemia; OSM:
proteasas (MMP-3 y MMP-13), mientras que los osteo- oncostatina M.
blastos de los cartílagos normales no tendrían este
efecto [69] . Estudios recientes han revelado que los .

osteoblastos artrósicos influyen también en el fenotipo

de los condrocitos, favoreciendo la producción de un
factor inhibidor de la proliferación (OSF-1 o pleiotro-
pina) al disminuir la expresión de Sox 9 (que previene
la desdiferenciación) y de la proteína relacionada con la
hormona paratiroidea (PTHrP) (que normalmente inhibe la
diferenciación del condrocito en condrocito hipertrófico) [70].
Debido a que se producen a la vez microlesiones (micro-
cracks) en la matriz, una ruptura de la línea de demar-
cación entre la capa calcificada del cartílago y el hueso
subcondral, y una neovascularización de las capas
profundas del cartílago, se infiere la posibilidad de
contacto y de interrelación entre el hueso y el cartílago
(Fig. 6). El dolor podría resultar de esta lesión ósea
subcondral debido a la inervación del hueso y a la
presencia de edema local.
■ Conclusión
El desarrollo de la artrosis es producto de una suma
de desequilibrios entre el anabolismo y el catabolismo a
favor del último (Fig. 7). La mejor comprensión de la
enfermedad artrósica abre perspectivas terapéuticas de
dos órdenes: ya sea mediante la inhibición de los
agentes de la degradación del cartílago (por inhibición
de las citocinas o de las enzimas) o bien por la estimu-
lación de los agentes de la reparación (con factores de
crecimiento o con condrocitos).
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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Chevalier X. Physiopathologie de l’arthrose. EMC (Elsevier
Masson SAS, Paris), Appareil locomoteur, 14-003-C-10, 2008.
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legales al paciente complementarias
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