16/07 2018

CLASE Nº 4
SEROTONINA

Concepto farmacológico: 5-Hidroxitriptamina

Abreviatura: 5-HT

Localización: actúa básicamente en el S.N.C, neuronas del plexo mientérico; células enterocromafines y en
plaquetas
 Sitios donde se sintetizan la mayor cantidad de serotonina: SNC y en las células enterocromafines (se
encuentran en el duodeno)
 Las plaquetas no tienen capacidad de síntesis pero si de almacenamiento; que genera la formación de un
trombo.

SÍNTESIS

 La serotonina necesita de TRIPTÓFANO (aminoácido esencial) no se sintetiza de manera endógena y por

ende debe ser dado exógenamente. Cuando una persona entra en depresión puede ser porque sufra de
ansiedad o porque consume poco triptófano y si no lo hace; puede sufrir de insomnio. La mayor fuente de
triptófano es el chocolate mayor fuente de serotonina.

 Una vez que se absorbe el triptófano, ella va

a competir con la enzima TRIPTÓFANO- Triptófano1
HIDROXILASA (compite porque
ella también es trasportadora y conversora Hidroxilasa de triptófano2
de otros tipos de aminoácidos), entonces
dependiendo de la cantidad de triptófano
que nosotros consumimos; va a competir L-5-hidroxitriptófano3
con otros aminoácidos esenciales que tienen
que ser trasformados. Por ejemplo: en
histamina u otros neurotransmisores a nivel Descarboxilasa de los
central, por eso necesitamos ingerir dosis aminoácidos L-aromáticos
importantes de triptófano para que la
enzima triptófano-hidroxilasa pueda 5-hidroxitriptamina
sintetizar la serotonina, si no se encuentra
esta enzima, no se puede producir
serotonina, los demás pueden utilizar otros
caminos alternos. N-acetilasa MAO4
de la 5-HT5
 Una vez que la triptófano-hidroxilasa actúa
Acetaldehído del
sobre el triptófano lo trasforma en hidroxi- N-acetilo-
5- hidroxiindol
triptófano (5-OH-TRIPTOFANO) y él va a 5-HT
ser el sustrato de la amino-descarboxilasa, y
esta es la que va a producir la serotonina o
0-metiltransferasa
la 5-HIDROXITRIPTAMINA. Deshidrogenasa de Reductasa
del hidroxiindol
 Sintetizada la serotonina, se almacena, se aldehído de
va hacia la hendidura pre-sináptica o es
Melatonina 5-HIAA6 5-hidroxitriptofol7
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metabolizada. Son 3 situaciones que pueden ocurrir: REPASO: se forma serotonina→ se almacena → se va la
1. Almacenarse hendidura o se metaboliza por la MAO-A → si va a la
2. Ir a la hendidura para tener un efecto hendidura actúa sobre el receptor → se libera el receptor
farmacológico. y otra vez la MAO-A la transforma en aldehído Indol una
3. Ser metabolizada por la MAO-A. vez transformada en aldehído Indol → la aldehído
deshidrogenasa → la transforma en 5-HIAA → el cual se
libera en la orina.
 Una vez que llega a la hendidura sináptica va a actuar
a nivel de los RECEPTORES POST-SINÁPTICOS LOS 5-HT2 que son post-sinápticos, (todos los 5-HT1
son pre-sinápticos y van a tener otra función). Ellos van a actuar una vez que llegan a la hendidura actúa la
serotonina, una vez que disminuye su efecto se separa de su receptor y ACTÚA LA MAO-A metabolizándola
a ACETALDEHÍDO DEL 5-HIDROXIINDOL este va a ser el sustrato de la ALDEHÍDO-
DESHIDROGENASA; la cual va a formar el Acido 5-HIDROXI-INDOLACETICO (5-HIAA).

Cuando quieran saber si no se está produciendo, o es una persona que sufre de Hipertensión Arterial Sistémica
o tiene un comportamiento agresivo; se le pide a ese individuo la cantidad de 5-HIAA, porque este se va a
liberar en orina y LCR, (también en sangre pero es más fácil una muestra de orina) y podemos ver si esta
persona está produciendo mucho 5-HIAA o tiene un tumor o tiene una hipersecreción lo que puede generar un
trastorno del comportamiento. Si se produce poca serotonina la persona vive con sueño y si además produce
mucha histamina se intensifica el sueño. Esto es a nivel central.

 A nivel del duodeno: están las células enterocromafines que van a realizar el mismo procedimiento, llega el
triptófano la triptófano-hidroxilasa la transforma en hidroxi-triptófano (5-OH-TRIPTOFANO) actúa la
amino-descarboxilasa se produce la serotonina; pero este puede almacenarse o liberarse a la sangre a través de
la vena porta, va a la porta y lleva la serotonina al hígado, donde es extensamente metabolizada por el
principal laboratorio transformador de cualquier sustancia endógena o exógena, actúa la MAO, la aldehído-
deshidrogenasa y se produce el 5-HIAA. Si el efecto a nivel del hígado no es suficiente, la cantidad que sale a
circulación y el endotelio pulmonar termina de metabolizar a la serotonina y las plaquetas; de lo poco que
logra llegar a circulación lo captan y almacenan, que va a ser el estimulante o neurotransmisor que va a ser que
las plaquetas se inviertan y se reutilicen en un trombo.

RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS

Hay aproximadamente 7 u 8
 5-HT1 (1A, 1B, 1D, 1E, 1F) siempre es presináptico actúa a través de la Adenilatociclasa de forma inhibidora,
es decir, si se estimula ese receptor no se permite la liberación de serotonina.
 5-HT2 (2A, 2B, 2C) es postsináptico, es mediado por Diacilglicerol que tiene que ver con el calcio; por lo
tanto tiene un efecto vasoconstrictor.
 5-HT3 es mediado por compuertas de canales de calcio o potasio, está en relación con la ansiedad, con el
vómito (emesis). Cuando un paciente toma Irtopan® esta antagonizando el receptor 5-HT3. Tiene que ver con
la emesis, a nivel central con el centro postremo y el plexo mientérico a nivel del diafragma.
 5-HT4 está en los plexos mientéricos del tubo digestivo, tiene que ver el procinético. Si tenemos una persona
con estreñimiento utilizamos un procinético; el cual aumenta el peristaltismo del tubo digestivo.
 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7 no se conoce efecto farmacológico.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
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A NIVEL CARDIACO: Facilita la liberación de
5HT2 vasoconstricción de la musculatura,
noradrenalina por estimulo de 5-HT1A que es organización muscular.
presináptico; tiene una acción inotrópica y cronotrópica. 5HT4 aumento del plexo mientérico para que la
El 5-HT1A tiene ese efecto. musculatura se mueva de manera descendente; por lo
tanto existe una buena correlación cuando usamos
A NIVEL GASTROINTESTINAL: fármacos que actúan sobre la 5HT4 para aumentar el
peristaltismo y la parte procinética.
 5-HT2 en la fibra muscular lisa gastrointestinal tiene
que ver con contracción.
 El estimulo del 5-HT3 en los ganglios parasimpáticos a nivel gastrointestinal:
 Produce liberación de Adenilciclasa que tiene que ver con el receptor muscarínico M3.
 Aumenta la liberación de Adenilciclasa en las células enterocromafines aumentando la secreción de
serotonina
 Actúa sobre las células mientéricas que secretan serotonina y aumenta el peristaltismo (contracción de la
fibra muscular).
 El 5-HT4 que es presináptico actúa sobre las fibras postsinapticas del parasimpático; el cual produce aumento
de la liberación de Adenilciclasa, aumenta la actividad peristáltica coordinando entonces una acción
procinética. Buena correlación con agonismo 5-HT4

A NIVEL BRONQUIAL: 5-HT2 produce broncoconstricción de la musculatura bronquial, aumenta la

hiperactividad vascular.

A NIVEL DE PLAQUETAS:
 Las plaquetas no tienen capacidad de síntesis de serotonina, sino de almacenamiento, lo que logra escapar del
hígado, que no es metabolizada y no llega todavía al pulmón, las plaquetas los guardan, por si acaso hay una
herida, sangramiento.

 Aumenta la formación de trombos mediada por 5-HT2A.

 Aumenta la agregación reversible. 5-HT2A. Aumenta la producción de trombina. Si se le da a un paciente un

acido acetilsalicílico, bloquea esta situación y no se puede producir la agregación plaquetaria.

 Si el endotelio está intacto, la estimulación de serotonina a nivel de las células endoteliales va a producir
aumento de la producción de óxido Nítrico, y eso va a producir vasodilatación. En un endotelio sano, persona
no diabética y personas que tienen un Proteína C reactiva ultrasensible (no es la que se refiere a infección; esta
es menor de 3, máximo 6; si es mayor de 6 tenemos que pensar en infección. Por eso cuando pidan PCR
tienen que ver que le especificaron si Proteína C US; que es la que se utiliza para evaluar desde el punto de
vista cardiaco; se dice que una PCUS menor de 1 es un endotelio sano; es decir; la serotonina va a producir
aumento de la producción de oxido nítrico, si está entre 1 y 3 es moderadamente sano. Ahora si existe alguna
infección el valor debe ser mayor de 6.

 Si el endotelio está lesionado, bloquea la producción de óxido nítrico, va a actuar sobre receptores 5-HT2, y α1,
y eso es igual a vasoconstricción e hipertensión arterial. Esto hay que tomarlo en cuanta para evitar una
Insuficiencia Cardiaca, Hipertrofia del Ventrículo Izquierdo o una EVC.
 Si sigue la agregación de las plaquetas, se puede hacer irreversible por la conjunción con:
* ADP
* Noradrenalina
* Colágeno
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 Aumenta el riesgo en pacientes con eventos cardiovasculares

SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

A nivel sensorial: 5-HT3
 Estimula la sensación dolorosa si se inyecta a la piel, por lo tanto es un amplificador del dolor junto con la
histamina (cuando actúa sobre la epidermis produce prurito y cuando actúa sobre la dermis produce dolor)

En terminaciones vegetativas: inyectadas a nivel central

 Aferentes 5-HT3
 Activa reflejos diversos
 Vasodilatación local o general
 Bradicardia
 Apnea
 Coartación a nivel de tallo cerebral

 Eferentes 5-HT1A
 En terminaciones adrenérgicas va a producir inhibición de la noradrenalina

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

 Inhibe la transmisión del dolor a nivel espinal y cerebral 5-HT1.
 Bloquea la producción del dolor a nivel espino-talámico y cerebral mediado por 5HT-1
 Produce la inducción del sueño, tiene que ver con la regulación espacial y el tono muscular mediado por
receptores 5-HT1 y 5-HT2
 Regulación de la presión arterial y función respiratoria, por 5-HT1.
 Regulación de la secreción de ACTH, FSH, LH, Hormona de crecimiento y prolactina, mediado por 5-HT1 y
5-HT2.
 Inhibidor del apetito por 5-HT1 y 5-HT2
 Estimulador del vomito mediado en área postrema por 5-HT3
 Génesis de la ansiedad por estimulación de 5-HT1A
 Génesis de ciertas psicosis por disminución de estimulación de 5-HT2A
 Génesis de la depresión por disminución de la estimulación de 5-HT2
 Génesis de la Migraña receptores presinápticos 5-HT1 y 5-HT2

ANTAGONISTAS 5-HT2
CIPROHEPTADINA: es un antihistamínico
 Efectos:
 Bloqueo mayor de 5-HT2 que sobre los H1 y M1;
 Previene la vasoconstricción inicial, porque bloquea 5-HT2 que tiene que ver con contracción de la
musculatura lisa, por esta razón tiene gran acción antimigrañosa. Previene la inflamación perivascular que
puede producir migrañas.
 Bloqueo de receptores H1 en SNC  Produce aumento del apetito, es decir tiene un efecto Orexígeno y
también participa en el bloqueo 5-HT2 pero en menor cantidad.

 Reacciones Adversas
 Sedación que tiene que ver con el bloqueo H1, todo lo que atraviesa la barrera hematoencefálica de primera
generación producen sedación en mayor o en menor grado.
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 Xerostomía que significa resequedad y tiene que ver con bloqueo M1, por lo tanto dijimos que todos los H1
de primera generación tienen efecto anticolinérgico.

 Usos Clínicos: Se utilizan en profilaxis de la migraña, estimula el apetito y se producen reacciones alérgicas
porque se producen bloqueos H1.

AGONISTAS 5-HT1
BUSPIRONA (Buspar®)
 Se utilizan para la ansiedad.
 Es un agonista parcial 5-HT1A.
 Actúan sobre pre y postsinápticos pero preferentemente sobre los PRESINÁPTICOS.
 Tiene que ver con el estado ansioso: aumenta la secreción de 5-HT1, reducción del número de receptores a
nivel presináptico, por lo tanto inhibe la hiperestimulación crónica, acuérdense que si aumenta gran cantidad
de neurotransmisores en la hendidura sináptica, va a producir un efecto de regulación en bajada (down-
regulation) y el efecto será disminuir a través de la curva de efectividad y estimulación receptorial.

 Inicio con Buspirona:

 Es un antagonista protector de receptores presináptico.
 Recuperación progresiva del número de receptores presinápticos. ¿Si Ud. tiene un receptor presináptico, que
pasa con la liberación de ese neurotransmisor? Disminuye, si no disminuye la captación del neurotransmisor,
¿qué va a pasar con la oferta del neurotransmisor? baja, y si baja la oferta del neurotransmisor ¿qué va a
pasar con los receptores? Aumenta. Entonces una vez que hay una gran cantidad de receptores que se han
ligado a una gran cantidad de neurotransmisores.

Aumenta la presencia del neurotransmisor en el receptor y va a ver un efecto en contra la ansiedad. Por lo
tanto el efecto ansiolítico no lo vemos inmediatamente sino 2 semanas después. Cuando se utiliza un
antidepresivo de tipo Serotoninérgico para la ansiedad o la depresión no se debe dar sólo hay que dar
obligatoriamente una benzodiacepinas, que sea de acción rápida; porque los primeros 15 días cuando se
comiencen a activar todos los antidepresivos y actúen en la segunda y tercera semana. Inicialmente a las dos
semanas Ud. debe retirar las benzodiacepinas para que no genere adicción, porque siempre el problema de los
pacientes es la adicción a las benzodiacepinas; excepto que sean hipnóticas (no producen adicción).

SUMATRIPTAN: otro antimigrañoso (Imigran®, Imitrex®)

 Tiene un efecto vasoconstrictor de las arterias cerebrales, actúan sobre receptores 5-HT1B por lo tanto tiene un
agonismo 5-HT1D y 5-HT1F
 Predominantemente 5-HT1D
 Va a actuar inhibiendo las neuronas perivasculares y excitación de las terminaciones nociceptivas.
 Es muy eficaz en ataques agudos migrañosos.
 Su vía de administraciones es oral, su absorción es irregular (1-3 horas), su efecto es de corta duración y puede
aparecer vómitos y debilidad.
 Dolor en el punto de inyección si se administra intramuscular.
 Dolor torácico por espasmo en las arterias coronarias, por eso está contraindicado en pacientes cardiópatas.
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 De reserva en refractarios al tratamiento.

Génesis de la migraña:

Cuando empieza la cefalea hay vasoconstricción periférica y vasodilatación intracraneal. Aquí actúa el
SUMATRIPTAN

Después cuando ya se instala; hay vasoconstricción intracraneal y vasodilatación periférica

ZOLMITRIPTAN y RIZATRIPTAN: otros antimigrañosos.

 Actúan más rápido, tienen mejor absorción oral, mayor duración del efecto (12 horas) y producen menos
vómitos y debilidad que el SUMATRIPTAN.

ANTAGONISTA 5-HT3

METOCLOPRAMIDA: Irtopan
 Produce un bloqueo 5-HT3 y un débil agonismo de los receptores 5-HT4; por lo tanto bloque la emesis y
efecto procinético cefalocaudal.
 Efecto antiemético y débil procinético.
 Usos: vómitos, anticancerosos, radioterapia, embarazo, etc.

CISAPRIDE
 Débil bloqueo 5-HT3 y agonismo 5-HT4
 Por lo que actúa de antiemético y es un procinético gastrointestinal cefalocaudal. Salió del mercado.

GRANISETRON o GRANISETRONA:
 Parecido al Ondansetron, tiene un MUY potente efecto bloqueador de 5-HT3, incluso más que la
metoclopramida; pero con menos efectos extrapiramidal.
 Se usa básicamente para quimioterapia y radioterapia.

Por lo tanto en España y países europeos; está prohibida la metoclopramida por los efectos extrapiramidales
que produce, es decir, no existe Irtopan, no está permitido, se usa tachipirin y acetaminofén para los vómitos
en los infantes.

ANTAGONISTA 5-HT2

PIZOTIFENO:
 Antimigrañoso, profiláctico, con agonismo parcial 5-HT2.
 A nivel central predomina bloqueo 5-HT2 frente 5-HT.
 Previene la vasoconstricción inicial y la inflamación periférica o perivascular.
 Bloqueo H1: por lo tanto produce sueño, aumento del apetito. Efecto orexígeno.
 Reacciones adversas: sedación, ganancia de peso, xerostomía y mareo, prácticamente igual al fármaco que
habíamos visto.
 Uso clínico: profilaxis de la migraña.
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Este cuadro muestra como se puedo modular la liberación o síntesis de serotonina.

 Podemos bloquear la 5-hidroxitriptofano, haciendo que compita con el mismo, no se produce la transición
del triptófano.
 La para-cloro-fenilalanina va a bloquear a la triptófano-hidroxilasa que es la enzima limitante del proceso.
 La benserazida que va a bloquear la descarboxilasa de los aminoácidos, disminuyendo la generación de
serotonina.
 La reserpina no inhibe la producción, pero aumenta la liberación de la almacenada, se usa como
antihipertensivo, pero tiene el efecto que al actuar a este nivel no permite que se almacene.
 La Clorgilina que es un bloqueador de la MAO-A por lo que no se metaboliza la serotonina y hay mayor
cantidad.
 Amitriptilina fluoxetina es un antidepresivo que inhibe la recaptación de serotonina.